JP2013504074A5 - - Google Patents

Description

本発明は、一般的に、被検者の発散された息からサンプルを収集し、当該発散された息中の少なくとも１つの薬物の定量的な量の存在を検出又は測定するためのシステム及び方法の分野に関する。特に、本発明はそのような携帯型装置に関する。

したがって、被験者における少なくとも１つの薬物の定量的な量を検出又は測定する、非侵襲性の、試験片のないことをベースにした装置、システム及び／又は方法を提供することのニーズがある。

従って、薬物に対する被検者の実地サンプリングのためのシステム及び／又は方法は望まれる。そのような、乱用の違法医薬品及び／又は医療用薬剤に対する被験者のサンプリングのための改善された装置、システム及び／又は方法が望まれる。当該装置、システム及び／又は方法は、効率的で、嵩張らず、オペレーターと被検者の両方のためにユーザー・フレンドリーであるべきである。それはさらに立ち入らず、侵襲的であるべきでない。

本発明の一態様によれば、被検者の発散された息からサンプルを収集し、当該発散された息中の少なくとも１つの薬物の定量的な量の存在を検出又は測定するために構成された携帯型装置が提供される。

本発明の装置は、さらなる分析のために質量分析法を使用してサンプルを収集するのに適している。当該装置は、サンプリングユニットを保持するように配列されたサンプリングユニットとハウジングを含む。サンプリングユニットは、被検者から発散された息から少なくとも１つの薬物の不揮発性および揮発性有機化合物を集めるのに適している。ハウジングは、患者が当該サンプリングユニットへとハウジング内に発散するための少なくとも１つの入口と、前記発散された息を出すための少なくとも１つの出口を含む。

発散された息の体積は、息の全体積の化学的コンテンツの分析のための容積に格納されない。もっと正確に言えば、薬物の追跡は収集中の元素になされており、その後、この元素からさらに分析される。分析は息の体積からオンラインではなされないが、収集中の元素における追跡から分析される。収集要素はハウジングから除去可能であり、さらなる分析のために送られ得る。追跡の収集は迅速になされる、単一の呼息で充分であり得る。信頼できる結果を得て、当該装置のロバスト性を改善するためには、その後１０回未満の発散で充分である。これは任意の以前の息サンプル収集方法よりはるかに便利でより迅速である。

吐息で発散された化合物は、肺胞で気体を生成する機構によって血液に由来するかもしれない。あるいは、化合物は気道の他の部分に由来するかもしれない。不揮発性および揮発性物質はエアゾールによって恐らく運ばれたので、肺から転送される。ここで、不揮発性物質および揮発性物質は製剤物質であり、医療用薬剤または適法な或いは不適法な麻酔性の物質のいずれかであり得る。薬物はサンプリングユニットを含む携帯型装置を使用して、オンサイトで収集される。収集されたサンプルは、さらなる分析のために実験室に送ることができる。代替的に、コンパクトなオンサイトの分析が実行され得る。当該分析は、分光法または好ましくは質量分析法のような適切な解析方法を使用して行なわれる。サンプリングユニットは、不揮発性物質を集めるのに適した要素か、または不揮発性物質及び揮発性物質の両方を集めるのに適した要素を含むサンプリングユニットであり得る。

サンプリング要素を含むハウジングとして若しくはその一部として、またはハウジングによって覆われたサンプリングユニットとして、ＳＰＥカートリッジまたはＳＰＥカラムを使用することができる。発散された息のサンプリングのために使用された後に、ＳＰＥカートリッジは、ＳＰＥカートリッジから薬物を抽出するために、マニフォールドに直接配され得る。従って、これは分析の間の工程数が少なくされるの、でワークフローをより簡単に、より滑らかにするために提供される。したがって、ハンドリングの間にサンプルが混入する危険性は少なくされる。ＳＰＥカートリッジ／カラムとして同様の方法で収着チューブを使用することができる。

当該フィルタはある薬物に対して高度に選択的になることができる。

本発明の一実施形態では、少なくとも１つのフィルタ膜、少なくとも２つのフィルタ膜が少なくとも２つの異なる薬物を識別する。これは異なるフィルタ選択性を備えたフィルタ膜を有していることにより提供される。

これは、互いに隣接した少なくとも２つのフィルタを積み重ねるか配列することにより提供され得る。フィルタは、それぞれさまざまなメッシュタイプあるいは静電的荷電を有し得る。それゆえ、サンプリングユニットは、少なくとも２つの異なる薬物を区別することができる。これは分析を改善し得る。

ＳＰＭＥカートリッジは中空繊維であり、当該中空繊維は発散された薬物を捕捉するように配列される。その後、直接ＧＣ−ＭＳを使用して、ＳＰＭＥカートリッジを分析することができる。

発散された粒子の組成物は、気道の液状流体を反映すると考えられ、恐らく薬物の血液成分を反映する。薬物は本発明者によって、気道系の中央部位から招来するものと考えられている。不揮発性の薬物は、気道を被覆する液体を霧化する乱流によって正常呼吸の間に形成される、液滴（エアゾール）として運ばれる。エアゾール剤は発散された呼吸凝縮液として集めることができる。その理論は、麻酔の効果が脂質溶解度と相関することを示した麻酔の研究に由来する。特定の疎水性領域が塞がれると、可溶性があるほど、麻酔薬が血液中で、薬物が身体内により速く到達することを意味しており、種に拘らず真実である。薬物は、また発散された息の一部のように揮発性になりえる。

本発明の他の態様によれば、被検者の発散された息からサンプルを形態用に収集し、発散された息の中の少なくとも１つの薬物の定量的な量の存在を検出又は測定するための方法が提供される。当該方法は、被検者から本発明の前述の観点による方法を使用してサンプルを集める工程、及び、質量分析法を使用して、少なくとも１つの薬物の集められた不揮発性・揮発性物質を分析する工程を含む。

前記方法の別の実施形態では、収集することは、当該装置のハウジングの中に保持されたサンプリングユニットへ被検者から発散された息から少なくとも１つの薬物の不揮発性および揮発性物質を収集することを含む。

別の実施形態では、前記方法は少なくとも２つのサンプリング要素による少なくとも２つの異なる薬物を区別することを含む。

サンプリング要素は適切に薬物を集めるための要素として定義される。これは、フィルタまたファイバープローブチップなどのサンプリングユニット内で配列された、サンプリングユニット自体または収集要素であり得る。

実施形態では、前記方法は、サンプリングユニット内で配列された少なくとも１つのフィルタ膜を使用して、少なくとも１つの薬物を収集することを含む。

実施形態では、前記方法は、前述のサンプリングユニット内で配列された少なくとも１つのＳＰＭＥカートリッジを使用して、少なくとも１つの薬物を収集することを含む。

サンプリングユニットは、ハウジング（１２）内の流れで運搬される発散された体積の息から不揮発性物質または揮発性物質である少なくとも１つの薬物を集めるための要素（１３）を保持する配列を含む。サンプリングユニット（１４）が電子サンプリングユニットと混同することができないことは注目されるべきである。収集要素（１３）は薬物が集められる物理的な実体である。収集は、種々の実施形態において、収集要素（１３）上の不揮発性成分及び／又は揮発性成分を堆積し、捕捉し、留め、凝縮して、置くことを単独若しくは組み合わせて含む、様々な原理に基づき得る。

少なくとも１つの薬物を収集するための要素（１３）は、いくつかの実施形態において、フィルタ膜である。代替的に又は追加で、収集要素（１３）は改善された固体相のマイクロ抽出（ＳＰＭＥ）カートリッジを含む。代替的に又は追加で、収集要素（１３）はシリカ、ポリマー、印刷されたポリマーまたは分子に印刷されたポリマーを含む。

収集要素（１３）の選択性は、さまざまな型の収集要素（１３）の使用によって制御することができる。メンブレン、ビーズまたはゲルとしてシリカ（例えばＣ４、Ｃ８（親水性）、Ｃ１８など（疎水性））を使用する場合、選択性は、薬物がどれくらいの疎水性であるかに依存する。ポリマーについては、好ましくは、収集要素は高度に架橋された多孔性のビーズである。ビーズを介してろ過される粒子の大きさ、またはポリマーの表面でそれらがどのように接合するか、に依存して分子を分離するためにこれらを使用することができる。分子の印刷されたポリマーなどの印刷されたポリマーは、分子印刷のキャビティーと同じか、或いは類似した大きさ及び形状をもつ特定の分子又は基に対して高い選択性がある。キャビティーはテンプレートを使用して製造され、選択的な結合部位として作用する。

少なくとも１つの薬物は１つ以上の薬物化合物を含み得る。

さらに他の薬物では、製剤原料を収集するための要素（１３）を適切に含むサンプリングユニット（１４）は、適所に保持されるか、或いはハウジング（１２）の壁及び薬物を収集するための要素（１３）上に適切に取り付けられたサンプリングユニット（１４）若しくは薬物を収集するための要素（１３）上に直接取り付けられたスペーサー片から製造される。したがって、被験者にとって、携帯型サンプリング装置（１０）を介して容易に息を発散することができる通路が創られる。

いくつかの実施形態において、フローセンサは入口（１５）の下流に配列される。センサは、発散された息の発散された体積または流量を測定するために配列され得る。センサは、サンプリングユニット（１４）を横切る圧力差を測定するための差圧センサであり得る。差圧センサからの出力はサンプリングユニット（１４）による流れに対してリニアな非乱流であり、サンプリングユニット（１４）を通った、発散された息の体積を計算するために使用することができる。ついで、前記差圧センサからの出力は、発散された息における薬物の濃度の計算に使用することができる。代替的に、あるいは、追加的に、体積データは、充分な体積が、発散された息における薬物の存在または定量的な量を信頼できるように測定するためサンプリングユニット（１４）に達しているか否かを測定するために使用され得る。

当該装置（１０）のいくつかの実施形態は、唾液及び／又は凝縮液を集めるための少なくとも１つの区画を含む。当該区画は、少なくとも１つの入口（１５）と前記サンプリングユニット（１４）との間、及び／又は前記サンプリングユニット（１４）および少なくとも１つの出口（１６）の後に、配列され得る。当該区画は、発散された息における湿気から、収集されるサンプリングユニット（１４）上に形成された発散された息または凝縮液に含まれた唾液のために可能であり、そして、任意のネガティブな方法で、サンプリングユニット（１４）および前記構成された収集要素（１３）に影響しない。ネガティブな方法は、本明細書では薬物を収集する、濡れているか又は塞がれたサンプリングユニット（１３）、すなわちフィルタ膜又はＳＰＭＥカートリッジであり得る。

図２ｅは、サンプリングユニット（１４）の一部としてＳＰＥカートリッジ（２１）を備えた２つの部分（１２ａ）、（１２ｂ）を含むハウジングを示すさらなる実施形態である。薬物を収集するためのシリカ・ビーズ、ポリマーまたは印刷されたポリマーのいずれかを含むＳＰＥカートリッジ（２１）は、しかしながら、代替的にフィルタ膜を取り付けることができる。ＳＰＥカートリッジ（２１）はハウジング（１２ｂ）の第２の部分の出口を通って外に突出していることが見られ、およびＳＰＥカートリッジ（２２）の底部は当該装置の出口として機能する。類似の携帯型装置のさらなる実施形態では、ハウジングは修正されたＳＰＥカートリッジである。これは、当該装置が図２ｅで示された装置より小さく製造され得ることを意味する。使用後、上記の場合の両方において、ＳＰＥカートリッジ（２１）全体は密閉することができ、ついで、サンプルの取り扱いを少なくし、かつ同時に汚染される可能性を少なくすることを支援するマニフォールド上に直接配され得る実験室に送ることができる。

収集要素（１３）がフィルタの形態である装置（１０）の実施形態において、フィルタは発散された息のためのフィルタ濾過膜を備え、当該フィルタ濾過膜を通り抜けて拡散する。フィルタ膜は吸収するが、ガス透過性の適切な材料から製造される。フィルタ膜は、ガスを通り過ぎさせる間に薬物をあること、発散された粒子状物質、不揮発性または揮発性物質をつかみ集める構造を有する。好ましくは、フィルタ膜はフィルタ基質を横切って低い圧力降下を維持しながら、高い容積をもつ空気から化学物質（薬物）をサンプリングするか、あるいは取り除くために操作可能である。

本発明者は、揮発性有機化合物または不揮発性有機化合物のいずれかでありうる薬物を集めるためにフィルタ膜を使用することを可能にする、異なるメカニズムがあり得ることを信じる。

フィルタを分析するとき、抽出される小さなフィルタの容量が好ましい。この特有のフィルタ膜のために、直径をより小さくすることにより、これはなされ得る。しかし、同時に、フィルタ膜を介して発散された容量は、圧力の高い降下を発生させるべきではない。好ましくは、フィルタ膜は、できるだけ大量の深く発散された息から薬物を収集するべきであり、同時に、高い圧力降下を発生させるべきではない。健康な人は、約20水柱mmの圧力降下に対応できるはずである。図4によると、この特有のフィルタ膜のために、約16mmのフィルターサイズが使用可能であり、依然として許容可能な圧力降下を有するはずである。フィルタ膜の物理的又は化学的な特性を修正することで、又は層を取り除くことで、より小さな直径が可能となり得る。

使用されたLC/MSの方法及びこの特有のフィルタ膜の感度は、発散された息から薬物を検出することを可能にする。

被験体は、最初の機会で1分間、2回目の機会で3分間、及び3回目の機会で10分間発散した。適応しなかった被験体番号2、及び機会の1つでのそれぞれ被験体番号3及び1に対する非常に高い値を除いて、短い収集時間が可能であり、LC-MS方法の感度が測定されるより低い量の検出を可能にするので、この特有のフィルタ膜を使用して、さらに短い収集時間が実行可能となるはずであると、この結果は示す。測定される量の薬物はまた、抽出される小さなフィルタ容量によって得られ得る。これは、以前に記載されたものに従う。図5は、被験体の発散された息からサンプル（５１）を収集するように構成された、携帯型装置（５０）の実施形態を示す略図である。被検者は、少なくとも１つの入口（５３）を介してハウジング（５４）とフロー連通している、随意のマスウピース（５２）を介して発散する。ハウジングは、発散される息から薬物を収集するための、収集要素であり得るか、又は収集要素を含むかのどちらかのサンプリングユニット（５５）を含む。発散された息は、少なくとも１つの出口（５６）を通ってハウジングを出る。サンプリングユニット（５５）及び／又は収集要素は、分析されるために実験室（５７）へ送られる。携帯型装置（５０）のいくつかの実施形態において、ハウジング（５４）は、サンプリングユニット（５５）であり得る。

サンプリングユニット（５５）は、１以上の収集要素を含み得、及び／又は、ハウジング（５４）は、薬物を収集するのに適した、任意の組み合わせにおいて、１以上のサンプリングユニットを含み得る。これは、異なる薬物を区別するのを可能にし、それにより、分析を行なうのをより簡単にする。例えば、サンプリングユニット（５５）は、少なくとも１つのフィルタ膜及び少なくとも１つのＳＰＭＥカートリッジを含み得る。別の組み合わせは、異なる物理的及び／又は化学的な特性を備えた大量のフィルタ膜を含み得る。しかし、異なるフィルタ膜が取り付けられた領域を含むサンプリングユニット（５５）を使用することにより、複数のフィルタもまた使用され得る。

薬物を収集するためのサンプリング装置及び要素は、清潔に保たれ、好ましくは殺菌されるべきであるが、無菌である必要はない。

図６は、発散された息サンプルを収集するように構成された携帯型装置を使用するための（６２）、及び収集されたサンプルにおいて少なくとも１つの薬物の存在を検出する又はその定量的な量を測定するための（６３）、方法を示すフローチャートである（６０）。該方法は、以下の工程を含む：被検者が、発明された携帯型装置へ発散する（６１）；サンプリングユニットが、薬物を含むサンプルを収集する（６２）；収集されたサンプルが、質量分析法を使用して分析される（６３）。

その後、発散された息は、装置を出る前に薬物を収集するのに適した、少なくとも１つの要素を含むサンプリングユニットによる収集される（６２）。その後、サンプリングユニットは、薬物を収集するのに適した少なくとも１つの要素が、適切な質量分析法を使用して分析され得るように、取り除かれる。あるいは、以前に記載された実施形態のいくつかに関して、ハウジング全体が分析されるために送られ得る。

これらの吸着剤の各々は、停留及び選択性の特有の特性を示す。これは、薬物化合物が血液脳障壁を通ることができるなどの理由から、親油性であるという事実に基づいている。Ｃ１８などの吸着剤は、シリカ表面を親油性にする。それ故、これらの集合的な要素は、具体的な薬物のためなどの、特定の検体のための選択性を提供する。

Claims (15)

1. サンプリングユニット（１４、５５）及び前記サンプリングユニット（１４、５５）を保持するように配列されたハウジング（１２、５４）を備えることによって特徴づけられ、前記サンプリングユニット（１４、５５）は少なくも１つのフィルタ膜（１３）を有し、当該少なくとも１つのフィルタ膜（１３）は繊維から成る少なくとも１つの層を有する静電フィルタ膜であり、かつ被験者（５１）から発散された息から、少なくとも１つの薬物の不揮発性成分を収集するための携帯型装置であって、
   前記ハウジング（１２、５４）は、前記被験者が前記サンプリングユニット（１４、５５）へと前記ハウジング（１２、５４）内に発散するための少なくとも１つの入口（１５、５３）及び前記発散された息を出すための少なくとも１つの出口（１６、５６）を含み、
   前記ハウジングの要素（１２、５４）と連通する前記入口（１５、５３）と連結可能である分離可能なマウスピースの要素（１１、５２）をさらに含み、前記発散された息が前記静電フィルタ膜を通過する流量を測定するセンサが前記入口（１５、５３）の少なくとも１つの下流側又は前記マウスピースの要素（１１、５２）に取り付けられることを特徴とする、被験者（５１）から発散された息から、少なくとも１つの薬物の不揮発性成分を収集するための携帯型装置。
2. 前記フィルタ膜（１３）が合成樹脂材料、天然樹脂材料又は半合成樹脂材料製の繊維から成る少なくとも１つの層を有し、及び／又は前記フィルタ膜（１３）が不織のポリマー繊維のウェブであることを特徴とする請求項１に記載の装置。
3. ポンプを含み、前記ポンプ（１７）が、前記サンプリングユニット（１４、５５）の下流に配されることを特徴とする請求項１又は２に記載の装置。
4. 前記装置（１０）を介する圧力降下が、２水柱ｃｍより高くなく、及び／又は前記フィルタ膜（１３）が、０、２〜０、７μｍのサイズを有する、前記発散された息からの粒子を収集するためのメッシュサイズを有し、及び／又は２水柱ｃｍ未満の圧力降下が、約０〜９リットル／分の発散流速で前記入口（１５、５３）と出口（１６、５６）の間で生じるように、前記フィルタ膜（１３）が選択されることを特徴とする請求項１乃至４に記載の装置。
5. 前記少なくとも１つのフィルタ膜（１３）が、少なくとも２つの異なる薬物の間で区別するための少なくとも２つのフィルタであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の装置。
6. 唾液及び／又は凝縮液を収集するための区画が、前記少なくとも１つの入口（１５、５３）と前記サンプリングユニット（１４、５５）の間に、及び／又は前記サンプリングユニット（１４、５５）と前記少なくとも１つの出口（１６、５６）の後に配列されることを特徴とする請求項１乃至５のいずれかに記載の装置。
7. 前記発散された息における前記少なくとも１つの薬物の前記不揮発性成分が、肺膜を介して被験者（５１）の血液から招来する物質であり、及び／又は前記発散された息における前記少なくとも１つの薬物の前記不揮発性成分が、アンフェタミン、エクスタシー、大麻、ＴＨＣ及び大麻類、オピエイト、ヘロイン、モルヒネ、６−ＡＭ、コカイン、ベンゾジアゼピン、プロポキシフェン、メタドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ＬＳＤ、デザイナー／インターネット薬物、カチノン、ＧＨＢ、メプロバメート、Ｚ薬物、トリプタミン又はアナボリックステロイドを含むリストに含まれることを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の装置。
8. 被験者の発散された息からサンプルを携帯用に収集するため、及び前記発散された息における少なくとも１つの薬物の存在を検出する又はその定量的な量を測定するための方法（６０）であって、前記方法（６０）は、
   少なくとも１つのフィルタ膜を有する携帯型装置内に発散して、前記被験者から前記サンプルを収集する工程、及び質量分析法を使用して、前記少なくとも１つの薬物の前記収集された不揮発性の成分のためのサンプルを分析する工程を含むことを特徴とする方法（６０）であって、前記少なくとも１つのフィルタ膜が繊維から成る少なくとも１つの層を有する静電フィルタ膜であり、
   前記収集する工程が、前記少なくとも１つのフィルタ膜を有する携帯型装置のハウジングにおいて保持されたフィルタ膜を有するサンプリングユニットにおいて、前記被験者から前記発散された息からの前記少なくとも１つの薬物の不揮発性成分を収集する工程を含み、及び／又は
   前記収集工程は、前記被験者が、前記サンプリングユニットへと前記ハウジングの少なくとも１つの入口内に発散し、
   さらに、前記ハウジングから出すための少なくとも１つの出口へ発散する工程を含み、前記少なくとも１つのフィルタ膜を有する携帯型装置が、前記ハウジングと連通する前記入口と連結可能である分離可能なマウスピースをさらに含み、前記発散された息が前記静電フィルタ膜を通過する流量を測定するセンサが前記少なくとも１つの入口の下流側又は前記マウスピースに取り付けられることを特徴とする、被験者の発散された息からサンプルを携帯用に収集するため、及び前記発散された息における少なくとも１つの薬物の存在を検出する又はその定量的な量を測定するための方法。
9. 合成樹脂材料、天然樹脂材料又は半合成樹脂材料製の繊維から成る少なくとも１つの層を有する前記フィルタ膜を使用して、前記発散された息における前記不揮発性成分を収集する工程、及び／又は不織のポリマー繊維のウェブを前記フィルタ膜として使用して、前記発散された息における前記不揮発性成分を収集する工程を含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
10. 前記フィルタ膜の下流に配列されるポンプによる吸引を発生させる工程、及び前記発散された息を前記サンプリングユニットに通すために前記吸引によって前記被験者を援助する工程を含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。
11. 前記発散された息の流量が、前記サンプリングユニットに対して２水柱ｃｍより高くない圧力降下を発生させる工程、及び又は
    ０、２〜０、７μｍのメッシュサイズを有するフィルタ膜によって前記不揮発性成分を収集する工程、及び／又は
    前記入口と出口の間で生じる２水柱ｃｍ未満の圧力降下を有するフィルタ膜によって前記不揮発性成分を収集する工程を含む
    ことを特徴とする請求項８至１０のいずれかに記載の方法。
12. 前記発散された息から唾液及び／又は凝縮液を収集する工程、及び／又は少なくとも２つのフィルタ膜による少なくとも２つの異なる薬物の間で区別する工程を含むことを特徴とする請求項８乃至１１のいずれかに記載の方法。
13. 前記発散された息における前記少なくとも１つの薬物の前記不揮発性及び／又は揮発性成分が、肺膜を介して被験者の血液から招来する物質であり、及び／又は前記発散された息における少なくとも１つの物質の前記不揮発性成分が、アンフェタミン、エクスタシー、大麻、ＴＨＣ及び大麻類、オピエイト、ヘロイン、モルヒネ、６−ＡＭ、コカイン、ベンゾジアゼピン、プロポキシフェン、メタドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ＬＳＤ、デザイナー／インターネット薬物、カチノン、ＧＨＢ、メプロバメート、Ｚ薬物、トリプタミン、又はアナボリックステロイドを含むリストに含まれることを特徴とする請求項９乃至１２のいずれかに記載の方法。
14. 薬物に対して被験者に非侵入性の息テストを行うための、請求項１乃至７のいずれかに記載の装置の使用であって、血液又は尿のサンプリングによって前記薬物に対して前記被験者を検査するための、置換としての使用。
15. 薬物に対して被験者に非侵入性の息テストを行うための、請求項９乃至１３に記載の方法の使用であって、血液又は尿のサンプリングによって前記薬物に対して前記被験者を検査するための、置換としての使用。