JP2013500269A - αvβ5インテグリンに関連する疾患の処置および予防のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年7月24日出願の米国仮出願第61/228,416号に基づく優先権を主張し、その開示は参照によりその全体が組み入れられる。
この研究は、一部分、NIH Ro1 HL083950「インテグリンαvβ5による血管透過性の調節」により支持された。政府は、本発明における一定の権利を有する。
セプシス症候群は、感染性生物と、宿主の免疫応答、炎症応答、および凝固応答との間の複雑な相互作用により開始した炎症カスケードの激化に起因する(Hotchkiss and Karl(2003) N Engl J Med 348:138(非特許文献1))。TNF-αおよびトロンビンを含む、セプシス中に上昇する炎症性アゴニストは、内皮単層における透過性を増加させる。全身性の血管透過性の増加によって、血管外コンパートメントへの液体および溶質の再分布が起こり、血液量減少、血液濃縮、および止血がもたらされる。
I. 序論
本発明は、αvβ5インテグリンと結合する薬剤による動物の処置が、セプシスの症状を低下させるという驚くべき発見に、一部分、基づく。本発明者らは、αvβ5インテグリンと結合する抗体が、αvβ5インテグリンへのリガンドの結合を阻止することを証明した。より具体的には、αvβ5インテグリンの結合の阻止は、セプシスの重度を低下させることができる。αvβ5阻止抗体の投与が実際にセプシスを逆転させるため、当結果は著しい。標準的なセプシス治療薬は、一般に、例えば、抗生物質または抗炎症剤の使用により、セプシスを予防しようとする。一般的に、敗血症性反応の急性の性質は、緊急かつ侵襲性の医学的介入を必要とし;標準的な治療薬は効果的でない。従って、本発明は、αvβ5のアンタゴニストを、効果的な量、対象に投与することによる、対象におけるセプシスの処置、予防、または逆転の方法を提供する。
「αvβ5アンタゴニスト」とは、αvβ5インテグリン上の利用可能なリガンド結合部位について、αvβ5リガンドと競合する任意の薬剤である。αvβ5アンタゴニストには、αvβ5もしくはβ5と特異的に結合する薬剤、またはαvβ5インテグリンの活性もしくは発現を阻害することができる薬剤が含まれる。例には、抗体、低分子阻害剤、ならびにポリヌクレオチド阻害剤(例えば、アンチセンスおよびsiRNA)が含まれる。
本発明は、αvβ5インテグリンとのリガンドの結合を阻害することにより、例えば、セプシスのような、αvβ5インテグリンが関与している疾患を処置するかまたは予防する方法を提供する。αvβ5インテグリンの発現またはαvβ5インテグリンへのリガンドの結合を阻害する任意の方法が、本発明の方法により、αvβ5インテグリンが関与している疾患を処置するために使用され得る。例えば、αvβ5インテグリンと特異的に結合する抗体、β5サブユニットと特異的に結合する抗体、αvβ5インテグリンのリガンド、ならびにそのようなリガンドのペプチド、非ペプチド、およびペプチドミメティック類似体が、αvβ5インテグリンとの結合を阻害し、従って、αvβ5が関与している疾患を処置するかまたは予防するために使用され得る。さらに、β5の発現を阻害するポリヌクレオチド(例えば、siRNA分子、アンチセンス配列等)が、セプシスのような、αvβ5インテグリンが関与している疾患を処置するかまたは予防するために使用され得る。
αvβ5インテグリンまたはαvβ5インテグリンのβ5サブユニットと特異的に結合する抗体は、セプシスを処置するかまたは予防するために使用され得る。抗体は、他のリガンドと、αvβ5インテグリンまたはαvβ5インテグリンのβ5サブユニットとの結合について競合することもできる。適当な抗体には、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、および抗体断片(即ち、Fv、Fab、(Fab')2、またはscFv)が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、本発明の抗体は、他のインテグリン、例えば、αvβ3、αvβ6、またはαvβ8とは結合しない。いくつかの態様において、本発明の抗体には、ALULA、およびαvβ5結合についてALULAと競合する抗体、ならびにそれらのキメラ型および断片型が含まれる。
上述のように、本発明は、αvβ5インテグリンとのリガンドの結合の阻止が、セプシスの重度を低下させるという驚くべき発見に基づく。例えば、下記実施例に記載されるように、本発明者らは、β5-/-マウス、およびαvβ5アンタゴニスト抗体により処置されたマウスが、セプシスモデルにおいて、改善された生存を有することを証明した。αvβ3に対する抗体アンタゴニストは、実際、有害であり、敗血症性応答を悪化させた。
β5遺伝子に相当する二本鎖siRNAは、β5 mRNA転写物の分解を誘導することにより、αvβ5インテグリンの転写および/または翻訳をサイレンシングし、従って、αvβ5インテグリンの発現を防止することにより、セプシスを処置するかまたは予防するために使用され得る。siRNAは、典型的には、約5〜約100ヌクレオチド長、より典型的には、約10〜約50ヌクレオチド長、最も典型的には、約15〜約30ヌクレオチド長である。siRNA分子およびそれらを生成する方法は、例えば、Bass,2001,Nature,411,428-429;Elbashir et al.,2001,Nature,411,494-498;WO00/44895;WO01/36646;WO99/32619;WO00/01846;WO01/29058;WO99/07409;およびWO00/44914に記載されている。(例えば、ヘアピン二重鎖として)dsRNAまたはsiRNAを転写するDNA分子も、RNAiを提供する。dsRNAを転写するためのDNA分子は、米国特許第6,573,099号、ならびに米国特許出願公開第2002/0160393号および第2003/0027783号、ならびにTuschl and Borkhardt,Molecular Interventions,2:158(2002)に開示されている。例えば、Genbankアクセッション番号:AK054968;BF588784;BE208820;BE207859;またはBE206567に示された核酸配列に特異的にハイブリダイズするdsRNAオリゴヌクレオチドが、本発明の方法において使用され得る。干渉RNAの非存在下で検出される症状と比較した、セプシス症状の重度の減少が、siRNAの効力をモニタリングするために使用され得る。
β5ポリペプチドをコードする核酸配列に特異的にハイブリダイズするアンチセンスオリゴヌクレオチドも、αvβ5インテグリンの転写および/または翻訳をサイレンシングし、従って、セプシスを処置するかまたは予防するために使用され得る。例えば、Genbankアクセッション番号:BF588784(ヒト);BE208820(ヒト);BE207859(ヒト);BE206567(ヒト);NM_002213(ヒト);BC006541(ヒト);NM_174679(ウシ);AF468059(ウシ);NM_010580(マウス);BC058246(マウス);XM_147237(マウス);AF022111(マウス);AF022110(マウス);AF043257(マウス);AF043256(マウス);およびS58644(ラット)に示された核酸配列に特異的にハイブリダイズするアンチセンスオリゴヌクレオチドが、本発明の方法において使用され得る。アンチセンス核酸の非存在下で検出される症状と比較した、セプシス症状の重度の減少が、アンチセンス核酸の効力をモニタリングするために使用され得る。
αvβ5インテグリンの付加的なアンタゴニストは、米国出願第20050226865号に見出され得、または当業者に周知の方法に従って容易に同定され得る。アンタゴニストについてのスクリーニングのための一つの便利な方法は、可能性のあるアンタゴニストの、インテグリンと公知のリガンドとの結合について競合する能力を測定することを含む。例えば、ビトロネクチン、フィブロネクチン、オステオポンチン、テネイシンC、およびアデノウイルスのペントンベースは、αvβ5インテグリンの可能性のあるアンタゴニストを同定するための競合アッセイにおいて使用され得る、αvβ5インテグリンの公知のリガンドである。アミノ酸配列RGDを含むその他のポリペプチドも、競合アッセイにおいて使用され得る。さらに、αvβ5インテグリンと結合するモノクローナル抗体およびそれらの断片が、αvβ5インテグリンの付加的なアンタゴニストについてスクリーニングするために使用され得る。いくつかの態様において、ALULA、およびαvβ5への結合についてALULAと競合する抗体が、αvβ5インテグリンの付加的なアンタゴニストについてスクリーニングするために使用される。
上述のように、本発明は、αvβ5インテグリンのアンタゴニストを含む組成物も提供する。本発明の組成物は、セプシスを含む、αvβ5インテグリンが関与している疾患を処置するかまたは予防するために提供され得る。
いくつかの態様において、αvβ5インテグリンのアンタゴニストは、セプシスを処置するかまたは予防するための第二の治療剤と共に投与される。例えば、αvβ5インテグリンのアンタゴニスト(例えば、ALULA、ヒト化ALULA、ALULA断片、またはαvβ5についてALULAと競合する抗体)は、例えば、抗生物質、スタチン、ステロイド、活性化プロテインC、利尿剤、血管収縮薬、または変力薬を含む、セプシスのための標準的な処置のうちの任意のものと共に投与され得る。さらに、αvβ5インテグリンのアンタゴニストは、セプシスに関係している代謝経路を標的とする薬剤と共に投与されてもよい。例えば、αvβ5インテグリンのアンタゴニストは、TGFβ経路阻害剤、活性化プロテインC、GM-CSF、αvβ5インテグリンまたはβ5と特異的に結合する抗体、αvβ5インテグリンの第二のアンタゴニスト、αvβ6インテグリンと特異的に結合する抗体、αvβ6インテグリンのアンタゴニスト、トロンビン受容体アンタゴニスト、抗トロンビン剤、rhoキナーゼ阻害剤、ならびに、例えば、本明細書に記載されたアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびsiRNAを含む、αvβ5インテグリンの発現を阻害する核酸と共に投与され得る。
試薬および抗体:LPS(List Pharmaceuticals)、VEGFおよびTGF-β(R & D Systems)、トロンビン(Amersham Biosciences)。マウス抗ヒトαvβ3抗体(クローンLM609)(Chemicon)およびマウスIgG1アイソタイプ対照(Upstate)。マウス抗マウス/ヒトαvβ5抗体(ALULA)、Amha Atakilitの厚意(Su et al.2007 Am J Respir Cell Mol Biol 36:377)およびC7(抗ウシLDL受容体IgG2bアイソタイプ対照(ATCC)。125I標識ウシ血清アルブミン(BSA)(Jeanatope ISO-TEX Diagnostics)、14C-BSA)(Perkin-Elmer)。スフィンゴシン1-リン酸(S1P)(Sigma)。
HPAECを、インテグリンαvβ5およびαvβ3に特異的な機能阻止抗体により処理し、水腫形成性アゴニストにより誘導される透過性に対する効果を観察した。トランズウェルで培養されたコンフルエント単層を横切るC14-BSA流出を測定することにより、内皮透過性を決定した。αvβ5を阻害する抗体は、VEGF、TGF-β、およびトロンビンに対する透過性増加応答を減弱させた。対照的に、αvβ3を阻害する抗体は、これらのアゴニストの各々に対する透過性応答を増強した(図1A)。
アゴニストにより誘導される透過性に対するαvβ5およびαvβ3の阻止の反対の効果を考慮して、本発明者らは、これらの機能的な違いが差別的な細胞分布に関連しているか否かを査定するため、HPAEC内のαvβ5およびαvβ3の位置を免疫細胞化学的に決定した。驚くべきことに、両方のインテグリンが、共通の接着斑部位に概して共局在していた(図1B)。
共通の接着斑を占めているにも関わらず、αvβ5およびαvβ3が、観察された機能的な効果と一致する様式で、アクチン組織化の差別的なパターンを支持することができるか否かを本発明者らは試験した。トロンビンは、内皮透過性誘導特性について広範囲に研究されている凝血原セリンプロテアーゼである。トロンビンは、RhoAを活性化し、F-アクチンをストレスファイバーへと組織化する複雑なシグナル伝達経路を開始させるよう、PAR1 Gタンパク質共役型受容体(GPCR)を通してシグナル伝達する。スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は、膜リン脂質スフィンゴミエリンの分解により産生される脂質である。S1P1受容体の活性化は、PAR1とは対照的に、内皮関門防御応答を誘発する。S1P1活性化は、p110αホスホイノシチド3-キナーゼ(PI3K)依存性の、カベオリンリッチなミクロドメインへのTiam-1の動員、およびRac1の活性化をもたらし、それにより、表層に分布した束、即ち、「表層」アクチンへのアクチンの再組織化を誘導する。
本発明者らは、次に、S1Pにより誘導される関門防御応答に対するαvβ3阻止の効果を研究した。αvβ3またはアイソタイプ対照抗体により前処理し、次いで、S1Pにより処理したHPAECを、増加する用量のトロンビンにより刺激した。αvβ3抗体による前処理は、S1Pに対する関門防御応答を克服し、アイソタイプ対照により前処理された細胞と比較して、トロンビンに対する超透過性応答を引き起こした(図1E)。
機能阻止αvβ5抗体は、急性肺障害(ALI)の虚血-灌流モデルにおいて、肺水腫形成を減弱させ、αvβ5抗体により処理されたマウスおよびβ5サブユニットノックアウトマウスは、ALIの人工呼吸器により誘導されるモデルにおいて、肺水腫形成から防御される(Su et al.(2007) Am J Respir Cell Mol Biol 36:377)。αvβ3阻止により見られた超透過性内皮応答がALIのモデルにおいて関連するか否かを決定するため、本発明者らは、β3ノックアウトマウス、対、野生型対照において、気管内LPS投与(図2A)および腹腔内(i.p.)LPS投与(図2B)の後、肺血管透過性を測定した。これらのモデルの各々において、本発明者らは、β3ノックアウト群における肺エバンスブルー血管外漏出の有意な増加を見出された。
本発明者らは、αvβ3機能の損失が、全身性セプシスのモデルにおいて超透過性内皮応答を増強するか否かを決定することとした。i.p.LPSにより誘導される腹膜セプシスモデルにおいて、本発明者らは、β3ノックアウトマウスが、野生型対照と比較して、死亡率の増加を有することを見出した(図3A)。
β3欠損におけるLPSにより誘導される死亡率の増加が、全身性血管透過性の増加に関連しているか否かを決定するため、本発明者らは、FITC-BSA血管トレーサーを注射し、2時間後、ホールマウント画像化のため完全な小腸および腸間膜を採集した。FITC蛍光により強調された完全な血管を、顕微鏡検により観察した。本発明者らは、β3ノックアウトマウスが、i.p.LPS投与(10mg/kg)の後、WT対照と比較して、局所的な腸間膜血管トレーサーの血管外漏出の増加を有することを見出した(図3B)。
この超透過性応答を定量化するため、本発明者らは、125I-BSA血管内トレーサーを注射し、2時間後、腸間膜/小腸および結腸を一塊として採集した。臓器全体を全カウント毎分(CPM)について分析し、血清カウントに対してノーマライズした。本発明者らは、WTマウスと比較して、β3ノックアウトマウスにおいて、腸間膜/小腸および結腸の両方に、125I-BSAトレーサーの有意な増加が存在することを見出した(図3C)。
αvβ3阻止による内皮超透過性応答が、全身の血管に由来する内皮細胞において関連しているか否かを決定するため、本発明者らは、αvβ3阻止抗体によりHUVECを前処理し、水腫形成性アゴニストにより誘導される透過性に対するその効果を研究した。トランズウェルで培養されたコンフルエント単層を横切るC14-BSA流出を測定することにより、内皮透過性を決定した。本発明者らは、HPAECの場合と同様に、αvβ3を阻害する抗体が、HUVECにおいても、VEGF、TGF-β、およびトロンビンに対する透過性増加応答を増強することを見出した(図3D)。
インテグリンβ3サブユニット(CD61)は、αv(CD51)サブユニットおよびαIIb(CD41)サブユニットの両方と会合する。αIIbβ3は血小板上の主要なインテグリンであり、血小板の活性化、凝集、および機能を調節する。血小板機能異常および可能性のある出血という交絡因子を解明するため、本発明者らは、ヘマトクリットに対するi.p.LPS投与(10mg/kg)の効果を測定した。本発明者らは、β3ノックアウトマウスがヘマトクリットの有意な増加を有することを見出し、このことから、有意な出血を否定する、血管透過性の増加および血漿の血管外漏出についての証拠が提供された(図3E)。
αvβ5の阻止および欠損は、アゴニストにより誘導される透過性に対する防御を付与する。本発明者らの当研究は、αvβ5およびαvβ3が血管透過性に対して反対の調節効果を有すること、そしてβ3ノックアウトマウスが、LPSにより誘導されるセプシスにおいて、血管透過性および死亡率の増加を有することを示す。i.p.LPSにより誘導される腹膜セプシスモデルにおいて、本発明者らは、β5ノックアウトマウスが野生型対照と比較して生存率の増加を有することを見出した(図4A)。結果は、αvβ5欠損が血管透過性およびそれに関連したセプシスの有害な効果を低下させたことを証明している。
β5欠損により関門防御応答が起こるか否かをi.p.LPSにより決定するため、本発明者らは、FITC-BSA血管トレーサーを注射し、2時間後、ホールマウント画像化のため、完全な小腸および腸間膜を採集した。FITC蛍光により強調された完全な血管を、顕微鏡検により観察した。本発明者らは、β5ノックアウトマウスが、i.p.LPS投与(13mg/kg)の後、野生型対照と比較して、局所的な腸間膜血管トレーサーの血管外漏出の減少を有することを見出した(図4B)。
i.p.LPS(13mg/kg)投与の24時間後、野生型マウスは、セプシス症候群と診断された危篤状態の患者と相似の病的状態となる。この時点で、マウスをαvβ5阻止抗体、対、アイソタイプ対照抗体により処理した。本発明者らは、αvβ5阻止抗体により処理されたマウスが、アイソタイプ対照により処理されたマウスと比較して、死亡までの時間の有意な増加を有することを見出した(図4C)。
αvβ5阻止抗体のセプシスを逆転させる能力をさらに調査するため、本発明者らは、盲腸結紮穿刺術を実施し、続いて、ALULA αvβ5抗体および対照(C7)抗体を投与した。CLPは、多微生物性腹膜セプシスを研究するために使用される標準的なげっ歯類モデルである(例えば、Rittirsch et al.(2009) Nat.Protocols 4:31-36を参照のこと)。簡単に説明すると、手術は、盲腸の先端と回盲弁との間の50%の距離での盲腸の結紮、それに続く、23ゲージ針による遠位盲腸の完全穿刺を含んでいる。大便の小さなビーズ(複数の細菌種の内在性の起源)が、穿刺部位を通して表出する。盲腸の穿孔は、細菌性腹膜炎をもたらし、続いて、炎症応答の全身性の活性化およびセプシスをもたらし、最終的には死亡をもたらす。
Claims (17)
- 対象においてセプシスを処置するかまたは予防する方法であって、該方法が、αvβ5インテグリンに特異的な抗体の治療的な量を該対象に投与する工程を含み、該抗体が、αvβ5インテグリンへのリガンドの結合を特異的に阻害し、かつαvβ3、β3、αvβ6、β6、αvβ8、またはβ8のうちの少なくとも一つと有意に結合しない、方法。
- 抗体がαvβ3、β3、αvβ6、β6、αvβ8、またはβ8のいずれとも有意に結合しない、請求項1記載の方法。
- 抗体がキメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項1記載の方法。
- リガンドが、ビトロネクチン、フィブロネクチン、オステオポンチン、テネイシンC、およびアデノウイルスのペントンベースからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 抗体が、αvβ5インテグリンへの特異的な結合について、ATCC寄託番号PTA-5817のハイブリドーマにより産生されるALULA抗体と競合する、請求項1記載の方法。
- 抗体がALULAの相補性決定領域を含む、請求項5記載の方法。
- 抗体がヒト化ALULAまたはキメラALULAである、請求項5記載の方法。
- 抗体がALULAである、請求項5記載の方法。
- 投与が腹腔内または静脈内である、請求項1記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項1記載の方法。
- 対象がセプシスを有する、請求項1記載の方法。
- 対象がセプシス発症のリスクを有する、請求項1記載の方法。
- セプシスを処置するかまたは予防するための第二の治療剤を前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 第二の治療剤が、抗生物質、スタチン、ステロイド、活性化プロテインC、TGFβ経路阻害剤、GM-CSF、利尿剤、αvβ5インテグリンのアンタゴニスト、αvβ5インテグリンと特異的に結合する第二の抗体、αvβ6インテグリンのアンタゴニスト、血管収縮薬、および変力薬からなる群より選択される、請求項13記載の方法。
- 対象においてセプシスを処置するかまたは予防する方法であって、αvβ5インテグリンの活性または発現を特異的に阻害するが、αvβ3、β3、αvβ6、β6、αvβ8、またはβ8のうちの少なくとも一つの活性または発現を有意に阻害しない薬剤の治療的な量を投与することにより、対象においてαvβ5インテグリンの活性または発現を阻害する工程を含む、方法。
- 前記薬剤が、αvβ5インテグリンアンタゴニスト、αvβ5インテグリンの低分子阻害剤、およびβ5サブユニットの発現を阻害するポリヌクレオチドからなる群より選択される、請求項15記載の方法。
- 前記薬剤が、αvβ5インテグリンに特異的な抗体およびαvβ5インテグリンの低分子阻害剤より選択される、請求項15記載の方法。
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