JP2013216677A - 自己免疫疾患を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(a)抗‐胸腺細胞抗体、抗‐CD52抗体、および抗‐CD3抗体からなる群から選択される因子を投与することによって哺乳動物の循環するリンパ球を枯渇させること、(b)リンパ球に再構築を開始させること、および(c)(b)の再構築相中に、治療的有効量の潜在型TGF‐βおよび/または制御性T細胞の増殖を促進するデキサメタゾンやラパマイシンなどの別の因子を哺乳動物に投与することを含む方法。
【選択図】なし
Description
13に対する優先権を主張し、それをそのまま参照として本明細書に援用する。
F‐βまたは制御性T細胞を刺激する他の因子(agent、作用物質)の、単独の、または
、たとえば抗‐胸腺細胞グロブリン(ATG)のようなリンパ球枯渇因子と組み合わせた
使用を含む。
〔0003〕自己抗原および/または自己反応性T細胞に対する抗体の産生は多くの自己免
疫疾患の特徴である。自己抗体および自己反応性T細胞は(たとえば、ループス腎炎での
ような)重篤な組織損傷または(たとえば、免疫性血小板減少紫斑病でのような)血液成
分の損失を引き起こしうる。
ト、アザチオプリン、およびシクロスポリンのような非特異的免疫抑制剤により治療され
、それらは免疫細胞が臓器および組織を冒すことを妨げる。しかし、免疫抑制剤はしばし
ば重大な副作用(たとえば、毒性、望まない免疫系の抑制など)を伴う。
び移植片対宿主病を含む、ある種の自己免疫疾患にとっての可能性のある治療薬として提
案されてきた。Flanders et al.,Clin.Med.Res.,1:1
3−20(2003)。それはまた、in vitroでサプレッサーT細胞の生成を誘
発するために有用であると報告されている(米国特許第6,759,035号を参照され
たい)。しかし、TGF‐βは免疫抑制特性を有する以外に、多能性サイトカインであり
、細胞外マトリックス生産および他の生物学的プロセスに関与する。TGF‐βに関する
総説としては、たとえばCytokine Reference,Oppenheim
et al.編,Academic Press,San Diego,CA,2001
を参照されたい。TGF‐βの過剰な、または持続的な発現は器官線維症において役割を
果たす(Kapanci et al.,Am.J.Resp.Crit.Care M
ed.,152:2163−2169(1995);George et al.,Pr
ot.Natl.Acad.Sci.,96:2719−2724(1999);Kuw
ahara et al.,Circulation,106:130−135(200
2))が、活性なTGF‐βの全身投与は容認できない毒性に関連している。とりわけ、
慢性進行性多発性硬化症の第I/II相治験において、活性なTGF‐β2の全身投与は、糸
球体濾過速度の減少によって立証されるように、結果として容認できない腎毒性を生じた
。Calabresi et al.,Neurology,51:289−292(1
998)。この結果は活性なTGF‐βの全身投与を含む、治療のそれ以上の臨床的発展
を妨げている。従って、付随する毒性を招くことなく、TGF‐βの免疫抑制能力を選択
的に利用する挑戦が依然として続けられている。その上、望ましくない副作用を起こさず
に、自己反応性免疫の抑制を可能にする、自己免疫疾患の治療方法を開発する必要性が依
然として残っている。
〔0006〕本発明は部分的に、活性なTGF‐βの全身毒性を回避するために潜在型TG
F‐βが使用され得るという発見および証明に基づく。潜在型TGF‐βの活性化は、蛋
白質分解、活性酸素種への暴露、ならびにトロンボスポンジンおよび他の蛋白質との相互
作用を含む、いくつかの機序を通してin vivoで出現しうる潜在型結合ペプチド(
LAP)の除去を必要とする。Murphy−Ullrich et al.,Cyto
kine Growth Factor Rev.,11:59−69(2000)。ル
ーパス患者の腎臓でのように、自己免疫性炎症の部分においてそのような異常が起こる可
能性があることは理論化されているが、本発明の目的のためには当てにされていない。炎
症および組織傷害の部分において潜在型TGF‐βの活性化が起こるため、潜在型TGF
‐βの使用が全身TGF‐βに伴う毒性を回避する可能性がある。従って、ある態様では
、本発明の方法は哺乳動物への不活性なTGF‐β(たとえば潜在型TGF‐β)の全身
投与を含み、その結果TGF‐βの活性化および/または作用は炎症および組織傷害の部
位に限定される。
、抗‐胸腺細胞グロブリン(ATG)によるリンパ球の枯渇、続く潜在型TGF‐βの投
与が腎臓機能を改善すること、および生存率を高めることにおいて有効であるという発見
および証明に基づく。従って、本発明のある態様では、宿主リンパ球は潜在型TGF‐β
の投与前に枯渇し、潜在型TGF‐β投与の治療的に望ましい効果が得られる。
刺激効果に起因することがさらに理論化されているが、本発明の目的のためには当てにさ
れていない。従って、本発明のある態様では、制御性T細胞の増殖を促進する別の因子が
、潜在型TGF‐βのかわりに、またはそれに加えて投与されてもよい。
チ性関節炎(RA)を患う哺乳動物(たとえばヒト)を治療するための方法を提供する。
ある態様では、治療は疾患の進行を遅らせるか、症状を改善させる。本発明はさらに、た
とえば、SLE、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー症候群、およびベルガー病のよう
な、腎臓機能を損なう自己免疫疾患を患う哺乳動物において腎臓機能を保持するか、また
は改善する方法を提供する。
(a)哺乳動物において循環するリンパ球を枯渇させること、
(b)リンパ球に再構築を開始させること(“再構築相”)、および
(c)再構築相中に、治療的有効量の潜在型TGF‐βおよび/または制御性T細胞の増
殖を促進する別の因子を哺乳動物に投与すること。
lobulin(登録商標)、Atgam(登録商標)、Fresenius(登録商標
)、およびTecelac(登録商標))またはT細胞に発現された抗原に対して特異的
な別の抗体を投与することによって成し遂げられる。
始する(“再構築相”)ことが可能になる。再構築中、完全な再構築が起こる前に、治療
的有効量の1種以上の以下の因子が哺乳動物に投与される:(1)潜在型TGF‐β(た
とえば、TGF‐β1〜TGF‐β3のいずれか1種の潜在型)および/または(2)制
御性T細胞の増殖を促進する1種以上の他の因子(たとえばIL−10、IL−10とI
L−4、IL−10とIFN−α、ビタミンD3とデキサメタゾン、ビタミンD3とミコ
フェノール酸モフェチル、およびラパマイシン)
〔0013〕ある態様では、腎臓機能が自己免疫疾患のために損なわれる場合、たとえば、
全身血圧、蛋白尿、アルブミン尿、糸球体濾過速度、および/または腎血流量における変
化によって示されるように、治療方法が結果として哺乳動物の腎臓機能を改善する(たと
えばその損失の進行を遅らせる)。
であって、本発明を制限するものではない。
発明の詳細な説明
〔0025〕本発明は自己免疫疾患を患う哺乳動物の治療の方法を提供する。特定の態様では
、そのような方法は、腎臓機能を損なう自己免疫疾患を患う哺乳動物において腎臓機能を
改善する方法を含む。ある態様では、本発明の方法は哺乳動物への潜在型TGF‐βの全
身投与を含み、ここでTGF‐βの活性化および/または作用は炎症および組織傷害の部
位に限定される。
(a)哺乳動物の循環するリンパ球を枯渇させること、
(b)リンパ球に再構築を開始させること、および
(c)(b)の再構築相中に、治療的有効量の潜在型TGF‐βおよび/または制御性T
細胞の増殖を促進する別の因子を哺乳動物に投与すること。
〔0027〕循環するリンパ球の枯渇は哺乳動物にリンパ球枯渇剤を投与すること、さもな
ければ哺乳動物のリンパ様細胞(たとえば、リンパ球、ナチュラルキラー(NK)細胞、
単球、および/または樹状細胞など)の実質的な画分が消失することになる条件に哺乳動
物を曝すことにより成し遂げることができる。枯渇されることになるリンパ球は、Tリン
パ球(T細胞)および/またはTおよびBリンパ球であってもよい。枯渇相において、T
細胞数は少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%
またはそれ以上減らされ、そして場合によりBリンパ球(B細胞)数は少なくとも30%
、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれ以上減らされる
。好ましい態様では、枯渇したリンパ球は主にT細胞であり、このことは枯渇したT細胞
の割合が枯渇したB細胞の割合より大きい(たとえば、1.2−、1.5−、2−、5−
、10倍またはそれ以上)ことを意味する。
ことにより容易に評価することができる。リンパ球数は慣用の臨床研究所技術(たとえば
、フローサイトメトリー)を使用して測定することができる。ヒトにおける正常なPBL
レベルの参照値は表1に示す。
体、たとえば、Thymoglobulin(登録商標)、Atgam(登録商標)、F
resenius(登録商標)、およびTecelac(登録商標)のような抗‐胸腺細
胞グロブリン(ATG)である。ATGは胸腺細胞に対して産生されるポリクローナル抗
体である。現在市場で取引されるATG製品はある種(たとえばヒト)から別の種(たと
えば、ウサギまたはウマ)に胸腺細胞を注射することによって産生される。ATGはリン
パ球表面抗原CD2、CD3、CD4、CD8、CD11a、CD18、CD25、HL
A DR、およびHLAクラスIのような細胞表面蛋白質に結合する(Bourdage
et al.,Transplantation,59:1194−1200(199
5))。ATGは主にT細胞枯渇の結果として免疫抑制を誘発すると考えられていて(た
とえば、Bonnefoy−Bernard et al.,Transplantat
ion,51:669−673(1991)を参照されたい)、以前は臓器移植の際に拒
絶のリスクを軽減するために移植患者の前処理に使用されていた。
して産生されるモノクローナルもしくはポリクローナル抗体、たとえば、抗‐CD52抗
体(たとえば、Campath(登録商標))抗‐CD3抗体(たとえば、OKT3(登
録商標))、抗−CD4抗体(OKT(登録商標))、抗−CD25(IL−2R)抗体
(たとえば、ダクリズマブ)、抗−CD5抗体、抗−CD7抗体、抗−TCR抗体、抗−
CD2(たとえば、Siplizumab(登録商標))、または先に特定した他のリン
パ球表面抗原のいずれかに対する抗体などから構成されるか、またはそれを含む。
〔0032〕ある態様では、リンパ球を枯渇させることになる条件はガンマ線放射への暴露
である。
わせも使用することができる。
再構築相
〔0034〕枯渇相に続いて、哺乳動物のリンパ球は、リンパ球枯渇剤を取り除くか、また
はリンパ球を消失させることになる条件を緩和することにより、再構築を開始することが
できる。
性T細胞を刺激する別の因子)が補充相の開始時に速やかに哺乳動物に投与されうるが、
別の場合には因子は再構築が一部始まった後で投与される。ステップ(c)の因子が哺乳
動物に投与される前に、リンパ球は枯渇前のレベルに比較して50%、40%、30%、
20%、10%、5%、またはそれより低いレベルまで再構築することを許されてもよい
。
築する。たとえば、ATGでは完全な再構築に2〜4時間掛かってもよいが、Campa
th(登録商標)による治療後は、再構築に数年間かかってもよい。従って、ある態様で
は、リンパ球枯渇相の終了時からステップ(c)因子の投与までに掛かる時間は、たとえ
ば0、1、2、3、4、5、6日;1、2、3、4または5週間、またはそれより長い。
〔0037〕ある態様では、本発明の方法は投与後に活性化される不活性なTGF‐βの投
与を含む。ある態様では、不活性なTGF‐βは潜在型TGF‐βの形状で投与される。
別の態様では、不活性なTGF‐βはTGF‐βをコードするDNAの形状で投与され、
それが誘導によって活性なTGF‐β1を発現する。
ペプチド”、LAP)と非競合的に結合している、いわゆる“低分子潜在型複合体”(1
00kDa)と、付加的に潜在型TGF‐β結合蛋白質(LTBP)を含む、いわゆる“
高分子潜在型複合体”(220kDa)のいずれかで自然に分泌される。潜在型は活性な
、すなわち成熟したTGF‐βが複合体から遊離されるまでTGF‐β受容体に結合する
ことは不可能である。潜在型および活性化プロセスについてのより詳細な総説としては、
たとえばCytokine Reference,Oppenheim et al.編
,Academic Press,San Diego,CA,2001,pp.724
−725を参照されたい。本明細書で使用する“潜在型TGF‐β”という用語は、LA
Pと(競合的に、または非競合的に)、そして場合により、付加的にLTBPと(競合的
に、または非競合的に)結合したTGF‐βを表す。従って、該用語は低分子および高分
子潜在型TGF‐β複合体を表す。所望する位置および期間で活性化されうる不活性なT
GF‐βの他の形状もまた本発明の方法において有用であろう。TGF‐βには3種の既
知の哺乳動物イソ型(TGF‐β1〜TGF‐β3)があり、それらのすべてはお互いの
間で相同(60〜80%同一性)である。3種の哺乳動物イソ型の蛋白質受託番号の部分
的なリストは表2に提供し;ヒトTGF‐βのアラインメントは図1に示す。
ば、Cytokine Reference,Oppenheim et al.編,A
cademic Press,San Diego,CA,2001を参照されたい。従
って、1種以上のTGF‐β受容体(TGF‐βRI、TGF‐βRII、またはTGF
‐βRIII)に結合する能力を保持する、工学的に操作されたTGF‐βの不活性化さ
れた形状は、本発明の方法にも有用であろう。そのような工学的に操作されたTGF‐β
の不活性化された形状は自然に存在するTGF‐βの部分的な、または変異したアミノ酸
配列だけを含んでいてもよい。たとえば、工学的に操作されたTGF‐βの不活性化され
た形状は、保存的置換が行われ、および/または非必須アミノ酸が欠失した生来の配列を
含んでいてもよい。たとえば、それらはSEQ ID NO:nの112アミノ酸C末端
部分の全長にわたる、SEQ ID NO:nのこのC末端部分に少なくとも80%、8
5%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である配
列を含んでいてもよく、ここでn=1、2または3である。
〔0039〕ある態様では、本発明の方法は制御性T細胞増殖(expansion)を促進する因
子の投与を含む。制御性T細胞(TregまたはサプレッサーT細胞としても公知)は接
触‐依存的または接触‐非依存的(たとえば、サイトカイン産生)機序を介して他のリン
パ様細胞の増殖および/または機能を阻止することが可能な細胞である。γδT細胞、ナ
チュラルキラーT(NKT)細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞およびダブルネガテ
ィブCD4−CD8−T細胞を含む、いくつかの型の制御性T細胞が記載されている。た
とえば、Bach et al.,Immunol.,3:189−98(2003)を
参照されたい。いわゆる“自然に存在する”制御性T細胞はCD4+C25+であり、フ
ォークヘッドファミリー転写因子FOXP3(forkhead box p3)を発現
する。FOXP3‐発現CD4+C25+に加え、少数集団のCD8+FOXP3‐発現
細胞も制御性T細胞である。CD4+Tregはさらに、Tr1細胞およびT−ヘルパー
3(Th3)細胞のような、インターロイキン‐10(IL−10)およびTGF‐βを
分泌する、誘導型制御性T細胞に分割することができる。CD4+CD25+制御性T細
胞の付加的な表面マーカーには、CD45RB、CD38、GITR、表面TGF−β、
CTLA4、CD103、CD134およびCD62Lが挙げられる。種々の型の制御性
T細胞についての詳細な総説としては、たとえば、Wing et al.,Scand
.J.Immunol.,62(1):1(2005);Jonuleit et al
.,J.Immunol.,171:6323−6327(2003);Horwitz
et al.,J.Leukocyte Biol.,74:471−478(200
3)を参照されたい。
含む:(1)IL−10を発現する制御性T細胞;(2)TGF‐βを発現する制御性T
細胞(Tr1細胞およびTh3細胞を含む);(3)CD4+CD25+細胞(付加的な
マーカーCD45RB+、CD38+、GITR、表面TGF−β、CTLA−4、CD
103、CD134および/またはCD62Lを有する細胞を含む);(4)FOXP3
−発現T細胞(CD8+細胞およびCD4+細胞を含む);(5)γδT細胞;(6)N
KT細胞;および(7)ダブルネガティブCD4−CD8−T細胞。
可能であってもよい。Gorelik and Flavell,Nature Rev
iews Immunology,2:46−53(2002);Chen et al
.,J.Exp.Med.,198:1875−1886(2003);Marie e
t al.,J.Exp.Med.,7:1061−1067(2005);Huber
et al.,J.Immunol.,173:6526−6531(2004)。
が挙げられる:(1)IL−10;(2)IL−10およびIL−4;(3)IL−10
およびIFN−a;(4)ビタミンD3およびデキサメタゾン;(5)ビタミンD3 ミ
コフェノール酸モフェチル;および(6)ラパマイシン(たとえば、Barrat et
al.,J.Exp.Med.,195:603−616(2002);Jonule
it et al.,J.Immunol.,171:6323−6327(2003)
;Gregori et al.,J Immunol.,167:1945−1953
(2001);Battaglia et al.,Blood,105:4743−4
748(2005)を参照されたい)。
とも10%、20%、30%、40%、50%、100%、またはそれ以上の制御性T細
胞増殖の増加は制御性T細胞増殖を促進する因子の能力を表すと見なされている。TGF
‐βおよび他の因子は、常法を使用して制御性T細胞増殖を促進する能力についてアッセ
イされうる。より頻繁に使用されるin vitroアッセイのいくつかの例としては以
下のものが挙げられる:
〔0044〕(1)フローサイトメトリー解析、ここではCD4、CD25、および/また
はFOXP3、および/またはCD62L、および/またはGITR、および/またはC
TLA4、および/または表面TGF−β、および/またはD103、および/またはC
D134の共発現が制御性T細胞表現型の指標として使用される(たとえば、上記のJo
nuleitを参照されたい);
〔0045〕(2)たとえば、Chen et al.,J.Exp.Med.,198:
1875−1886(2003)に記載のような、共培養システムにおけるT細胞増殖の
阻止。(このアッセイでは、制御性T細胞は反応性T細胞に添加され、共培養は抗‐CD
3または同種異系リンパ球により刺激される。制御性T細胞の存在下では、反応性T細胞
はこれらの刺激に反応して増殖することが不可能になる。増殖の程度は典型的にはトリチ
ウム化されたチミジン取込によって測定される);および
〔0046〕(3)たとえば、Barrat,上記、およびJonuleit、上記、に記
載のような、サイトカインプロファイリング。(このアッセイでは、培養した制御性T細
胞由来の上清は、制御性T細胞によって生産されることが公知の、たとえばIL−10お
よびTGF‐βのような免疫抑制性サイトカインの存在について分析される。
〔0047〕本発明の方法を使用して、たとえば全身性エリテマトーデス(SLE)および自
己免疫リウマチ性関節炎(RA)のような自己免疫疾患を有する哺乳動物を治療すること
ができる。哺乳動物の例としてはヒトまたは他の霊長類(たとえば、チンパンジー)、齧
歯類(たとえば、マウス、ラット、またはモルモット)、ウサギ、ネコ、イヌ、ウマ、ウ
シ、およびブタが挙げられる。疾患を患う対象によっては、治療により疾患の進行を阻止
し、および/または症状を改善することが期待される。
I型糖尿病)、炎症性大腸炎(IBD)、移植片対宿主病(GVHD)、セリアック病、
自己免疫甲状腺病、シェーグレン症候群、自己免疫性胃炎、自己免疫性肝炎、皮膚自己免
疫疾患、自己免疫性拡張型心筋症、多発性硬化症(MS)、重症筋無力症(MG)、血管
炎(たとえば、高安動脈炎およびウェゲナー肉芽腫症)、筋肉の自己免疫疾患、精巣の自
己免疫疾患、自己免疫性卵巣疾患、自己免疫性ブドウ膜炎、グラーブ病、乾癬、強直性脊
椎炎、アジソン病、橋本甲状腺疾患、突発性血小板減少性紫斑病、および尋常性白斑が挙
げられる。
よび/または生存率を高めることが期待されている。たとえば、本発明の方法が結果とし
て自己抗体、自己抗体を産生するB細胞、および/または自己反応性T細胞のレベルを減
少させてもよい。これらのパラメータのいずれかの減少は、たとえば、治療前のレベルに
比較して少なくとも10%、20%、30%、50%、70%またはそれ以上でありうる
。
保持するか、または改善する方法を提供する。腎臓機能を損なう可能性がある自己免疫疾
患の例としては、SLE(たとえば、ループス腎炎)、グッドパスチャー症候群、ウェゲ
ナー肉芽腫症(ウェゲナー症候群)、ベルガー病(IgA腎症)、およびIgM腎症が挙
げられる。そのような疾患に苦しむ患者によっては、たとえば全身血圧、蛋白尿、アルブ
ミン尿、糸球体濾過速度、および/または腎血流量の変化によって示されるような、治療
による腎臓機能の改善(たとえば、腎臓機能の損失の進行を遅らせる、機能を保持する、
または改善する)が期待される。
、尿細管分泌、および/または全身血圧調節を行う腎臓の能力を表す。腎臓機能を評価す
る方法は当該技術分野で公知であり、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない:
全身および糸球体毛細管血圧、蛋白尿、アルブミン尿、顕微鏡的および肉眼的血尿、血清
クレアチニンレベル(たとえば、ヒトの腎臓機能を推定する1つの式は、2.0mg/d
lのクレアチニンレベルを50%、そして4.0mg/dlを25%の正常腎臓機能とみ
なす)、糸球体濾過速度(GFR)の減少(たとえば、クレアチニンクリアランスの速度
によって表される、またはイヌリンアッセイを使用)、および尿細管傷害の程度。
y:Physiology and Pathophysiology,Seldin
et al.編,3版,Lippincott,Williams&Wilkins P
ublishers,2000を参照されたい。通常、0.15g未満の蛋白質が24時
間で尿に排泄される。ほとんどすべての型の腎臓疾患は尿に軽度(1日に500mgまで
)から中等度(1日4gまで)の蛋白質漏出を引き起こす。尿中の正常なアルブミン濃度
は1.0mg/dl未満である。一般に、30〜300mg/dlの尿中アルブミンはミ
クロアルブミン尿と見なされ、300mg/dlより多いものはマクロアルブミン尿と見
なされる。血清クレアチニンの正常値は男性の場合0.6〜1.5mg/dl、女性の場
合0.6〜1.1mg/dlである。クレアチニンレベル、腎臓機能、および腎臓疾患の
ステージ間の関係は表3に示す。
腎不全、または末期腎臓疾患を伴う自己免疫疾患を有する患者において有用であってもよ
い。たとえば、本発明の方法は、ミクロアルブミン尿、マクロアルブミン尿、および/ま
たは24時間につき1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10gまたはそれを
越える蛋白尿レベル、および/または約1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.
5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、8.0、9.0、10mg/d
lまたはそれ以上の血清クレアチニンレベルを有する患者に使用されてもよい。
質(蛋白尿)の量、尿中に分泌されるアルブミン(アルブミン尿)の量、および/または
患者の血清クレアチニンレベルを少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、
60%、70%またはそれより多く減少させる。別の態様では、本発明の方法は対照被験
者に比較して、少なくとも10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%ま
たはそれより多く腎臓機能の損失の進行を遅らせる。腎臓機能を評価するための限定的で
ない説明的な方法は本明細書、およびたとえばWO01/66140に記載される。
〔0055〕本発明の方法では、“投与”はいずれか特定の送達システムに限定されず、そし
て限定することなく、非経口的(皮下、静脈内、骨髄内、関節内、筋肉内、または腹腔内
注射を含む)、直腸内、局所、経皮、または経口(たとえば、カプセル、懸濁液、または
錠剤で)を含んでいてもよい。個体への投与は、単回用量または反復投与で、そして多様
な生理学的に受容可能な塩型のいずれかで、および/または医薬組成物の一部としての受
容可能な医薬キャリアおよび/または添加物と共に行われてもよい。生理的に受容可能な
塩型および標準医薬製剤技術および賦形剤は当業者に公知である(たとえば、Physi
cians’Desk Reference(PDR(登録商標))2005,59版,
Medical Economics Company,2004;およびReming
ton:The Science and Practice of Pharmacy
,Gennado et al.編,21版,Lippincott,Williams
&Wilkins,2005を参照されたい)。
.Med.,192(1):41−52 (2000)に記載のように、遺伝子治療によ
って(すなわち、適切なベクター中のTGF‐βをコードするDNAを投与することによ
って)投与されうる。
有効量は、治療する医師によって選択され、およそ0.01μg/kgから25mg/k
gまで、0.1μg/kgから10mg/kgまで、1μg/kgから1mg/kgまで
、10μg/kgから1mg/kgまで、10μg/kgから100μg/kgまで、1
00μg/kgから1mg/kgまで、および500μg/kgから5mg/kgまでに
及ぶことになる。その上、実施例において、またはPDR(登録商標)2005および後
の版において示された特定の投与量を使用して、所望する投与量に到達してもよい。たと
えば、米国において現在認可されているサイモグロブリン(登録商標)の使用としては、
臓器移植(2〜14日間で1mg/kgから2.5mg/kgまで)および再生不良性貧
血(5日間で2.5mg/kgから3.5mg/kgまで)が挙げられる。
て、ヒトを含む別の動物における使用のために変換されてもよい。たとえば、等価な表面
積投与量因子に関してはFreireich et al.,Cancer Chemo
ther.Reports,50(4):219−244(1966)および表4を参照
されたい。自己免疫疾患モデルおよび適切な方法は、たとえば、Cohen et al
.(編)Autoimmune Disease Models,Academic P
ress,2005に見いだすことができる。
〔0060〕組換えヒト潜在型TGF‐β1はCHO細胞(Genzyme,Framing
ham,MA)において生産された。潜在型TGF‐β1からのLAPの分裂は酸性化に
よって達成された。LAP−TGF−β1はアッセイ液(DMEMプラス非必須アミノ酸
、L−グルタミン、pen−strep、および10% FBS)で200ng/mLに
希釈した。希釈した試料500マイクロリットルは1N HClを100μL添加するこ
とにより活性化し、室温で20分間インキュベーションした。その後、試料は100μL
の1.2N NaOH/0.5M HEPESで中和した。
sayを使用して分析し、活性はヒト組換えTGF‐β2(Genzyme,Frami
ngham,MA)対照に比較して評価した。A549 Potency Assayは
ヒト肺上皮細胞系統、A549によるTGF‐β1‐誘発IL−11遊離に基づき、そし
てWang et al.,Am.J.Physiol.,276:L175−L185
(1999)に記載される。TGF‐β1に反応したA549からのIL−11遊離は、
ELISA手順(R&D Systems,Minneapolis,MN)を使用して
測定した。
〔0062〕動物および試薬− 雌MRL/lprマウスはJackson Laborat
ory(Bar Harbor,ME)から得て、5〜6週齢で受け入れた。ATGはB
alb/cマウス胸腺細胞でウサギを免疫化することにより生成された。ウサギは0日目
に5x107の新鮮な胸腺細胞の皮下注射により免疫され、14日目に5x107の新鮮
な胸腺細胞を静脈内にブースター注射された。20、22、および25日目に集めた血清
をプールし、IgG画分はクロマトグラフィーおよび、硫酸ナトリウム沈殿により分離し
た。投薬をうけていない(naive)ウサギ由来のIgGの市販調製物(Sigma,
St.Louis,MO)を陰性対照として使用した。組換えヒト潜在型TGF‐β1は
CHO細胞(Genzyme,Framingham,MA)中で生産された。シクロホ
スファミドはVWR Scientific Products(West Chest
er,PA)から購入した。
NA(dsDNA)に対するIgG抗体の力価について3週間毎にモニターした(以下を
参照されたい)。治療的処置は動物がdsDNAに対する抗体を産生し始めた、および/
または12〜13週齢で蛋白尿が高まった時に開始した。500μg(〜25mg/kg
)の2回の腹腔内(i.p.)注射からなるATGまたは対照ウサギIgGによる処置は
、3日間離して(0日目と3日目)行われた。潜在型TGF‐β1はマウス毎に4μgの
i.p.注射を毎日、12日間として14日目から25日目まで与えられた。潜在型TG
F‐β1の4μgの用量は、分子の活性な(成熟、非LAP‐結合)部分の1μg(〜0
.05mg/kg)に相当する。シクロホスファミドは陽性対照として使用され、12〜
13週齢から24〜25週齢における試験の終了まで、100mg/kgの用量で毎週、
i.p.送達された。処置群は対照ウサギIgG、対照ウサギIgG+潜在型TGF‐β
1、ATG、ATG+潜在型TGF‐β1、またはシクロホスファミドからなり、1群に
つき、動物は10匹であった。
質濃度を測定するためにデザインされた比色法を使用して測定した。尿中のアルブミンレ
ベルは定量的ELISAアッセイにより評価した。
に実施した。蛋白尿は、Sigma(St.Louis,MO)のMicroprote
in−PR(登録商標)キットを使用して測定した。手短に述べると、尿はピロガロール
レッド‐モリブデン酸塩複合体を含む試験溶液に添加した。混合物は37℃で10分間、
インキュベーションし、蛋白質の塩基性アミノ基に試薬を結合させ、600nMに吸光度
をシフトさせた。600nMでの光学濃度(O.D.)の増加は蛋白質濃度に直接比例し
、参照標準を使用して、以下の式に従って試験試料の蛋白質濃度が測定された:
(Exocell Inc,Philadelphia,PAのAlbuwell M)
を使用して評価した。手短に述べると、尿試料の系列2倍希釈物はマウスアルブミンでコ
ーティングされたELISAプレートのデュプリケートウェルに添加された。次にウサギ
抗‐マウスアルブミン抗体がウェルに添加され、試料中のアルブミンとウェルに結合した
アルブミンへの抗体の結合を競合させた。この後、ホースラディッシュペルオキシダーゼ
(HRP)‐結合抗‐ウサギイムノグロブリンとHRP基質を添加し、ウェルに結合した
ウサギ‐抗‐マウスアルブミン抗体の量を検出した。450nmでのO.D.は尿試料中
のアルブミン量の対数に逆比例した。尿試料中のアルブミン濃度は、既知のマウスアルブ
ミン濃度で得られた標準曲線から導かれた。
DNAに対するIgG抗体の力価はELISAによって測定した。
〔0068〕個々のマウスから得られた血清試料は3週間毎に回収した。dsDNAに対す
る抗体の力価はELISAにより評価した。マウス2本鎖DNA(The Jackso
n Laboratory)は、S1ヌクレアーゼ(Invitrogen,Carls
bad,CA)により消化して1本鎖DNAをすべて除去し、その後それを使用して96
ウェルELISAプレートのウェルを一晩、4℃でコーティング(1μg/ml dsD
NAをウェルにつき100μl)した。プレートは水中0.01%の硫酸プロタミンで前
処理(150μl/ウェル、室温で90分間)し、DNAの接着を促進させた。コーティ
ング後、プレートは2.5%BSAブロッキングバッファーで1時間、37℃でインキュ
ベーションした。プレートを洗浄し、HRP‐結合ヤギ抗‐マウスIgG(Pierce
,Rockford,IL)を添加し、dsDNAに結合した抗体を検出した(37℃、
1時間)。洗浄後、HRP基質を30分間、室温で添加し、2波長プレートリーダー(M
olecular Devices,Sunnyvale,CA)で、参照波長650n
Mを使用して、比色法で測定した生成物のO.D.を490nMで読み取った。抗体力価
は、0.1より大きいか、またはそれに等しいO.D.を与える血清の希釈の逆数として
定義した。正常マウス血清は陰性対照(力価<200、試験された最も低い希釈)として
使用し、老齢のMRL/lprルーパスマウスの血清は陽性対照(力価6400〜256
00)として使用した。
由来の試験の経過中に、組織学的解析のために回収した。腎臓は縦方向に薄く切り、バッ
ファーで中和したホルマリンで固定した。約5μmの切片はヘマトキシリン&エオジン(
H&E)および過ヨウ素酸‐Schiff(PAS)染色により染色した。スライドは、
表5Aおよび5Bに記載のスコアリングシステムに従って、糸球体形態、間質の炎症、お
よび蛋白円柱に対して病理学者によりスコアが付けられた。
間に有意差が存在するかどうかを確認した。0.05以下に等しいか、それ未満のP値は
統計的に有意であると見なされた。
g+TGFβ1)による処置は大部分蛋白尿の発症を阻止することができなかった(図2
)が、試験の終わりまでには、これらの単一因子処置群では対照Igにより処置したマウ
スに比較して、重篤な蛋白尿(>500mg/dl/日)の発生率はわずかに低下した(
それぞれ、60〜67%対90%)(図3)。対照的に、ATGと潜在型TGF‐β1の
組み合わせによる処置は蛋白尿の発生率(30%対90%)と重症度を著しく阻止し、こ
れらの2種の因子間の相乗作用を示唆した(図2および3)。
白質レベルにおいて観察された減少は、また尿アルブミンレベルの測定値に反映された(
図4および5)。ELISA定量は、アルブミン尿の発生率および重症度が、陰性対照I
g群または単一因子処置群(ATG、対照Ig+TGFβ1)のいずれかと比較して、組
み合わせ処置により処置したマウスにおいてかなり低下することを示した。
F‐β1+対照IgおよびATG処置群のマウスの大部分は、同じような反応速度で、次
第にIgG抗体力価を上昇させ始めた。対照的に、ATGと潜在型TGF‐β1の組み合
わせにより処置された群の抗‐dsDNA力価の上昇はかなり遅延した(図6)。糸球体
における免疫複合体(DNA‐抗−DNA複合体)の沈着はルーパスに特有の炎症および
腎臓病理において重要な役割を果たすと考えられている。しかし、試験終了時の抗体力価
と蛋白尿の程度間の相関関係が低かったため、組み合わせ処置群のdsDNAに対する抗
体産生における明白な阻止は、腎臓機能の保存を十分に説明することができなかった。
耐容され、明白な有害事象は全く生じなかった。潜在型TGF‐β1+対照Ig群の1匹
の動物以外は、すべての死亡は非常に高レベルの蛋白尿に関連し、おそらく腎不全に起因
した。処置群のすべては、陰性対照ウサギIg‐処置群に比較した場合、生存率の全体的
な改善を示した(図7)。最も高度な生存率(100%)はシクロホスファミドおよびA
TG/潜在型TGF‐β1組み合わせ処置群に見られ、次にATG(90%)そして潜在
型TGF‐β1+対照Ig(70%)処置群の順であった。陰性対照群は試験の終わりま
でには生存率は40%にすぎなかった。
‐β1で処置されたマウスは、対照マウス、またはATGだけもしくは潜在型TGF‐β
1と対照Igのいずれかを投与されたマウスに比較して、糸球体腎炎の程度が低かった。
これらの組織学的所見は、組み合わせ‐処置動物における蛋白尿/アルブミン尿の減少お
よび生存率改善という臨床所見と相関した。
+対照IgおよびATGと潜在型TGF‐β1の組み合わせで処置した群では、炎症スコ
アのごくわずかの減少が認められた。
画に続いて反復試験が実施された。この場合、試験は(初めの試験の24週と対比して)
40週齢まで延長され、ATG+潜在型TGF‐β1による一過性処置の効果の持続性が
評価された。結果は長期生存の利点を示した。対照ウサギIgを投与されたマウスにおけ
る30%生存率、およびATGで処置された群における10%生存率に比較して、ATG
と潜在型TGF‐β1で処置されたマウスでは90%生存率が観察された。これは、10
0%生存率を提供したシクロホスファミドにひけをとらないが、ATG+潜在型TGF‐
β1による処置は、長期の週毎の注射を必要とするシクロホスファミドとは対照的に、1
回の一時的コースであった(図8)。
ウスにおいて行われた。同じ治療計画が使用され、これらの条件下では、疾患の経過また
は重症度に対して、ATGと潜在型TGF‐β1、またはいずれかの因子単独による処置
に統計的に有意な効果は見られなかった。2つのモデル間の疾患の特徴および反応速度論
における差のために、治療計画はNZB/NZWF1系統に対して最適化される必要があ
ると考えられる。
/lprルーパスマウスの脾細胞はATG+/−TGF‐β1と共にin vitroで
培養し、回収した細胞はFACSによりTregの存在について分析した。活性な疾患を
有する10匹のMRL/lprルーパスマウス(〜25週齢)のプールされた脾細胞は1
00U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび2mMグルタミン
を補足した、血清フリーAIM−V培地(Gibco,Grand Island,NY
)中に再懸濁した。細胞は以下の6種の異なる条件下で2ml細胞/ウェルを含む24ウ
ェルプレートで培養した:1)細胞だけ、2)ATG(100μg/ml)+活性なTG
F−β1(10ng/ml;Genzyme)、3)ATGだけ(100μg/ml)、
4)対照ウサギIgG(100μg/ml)+活性なTGF−β1(10ng/ml)、
5)対照ウサギIgGだけ(100μg/ml)、および6)活性なTGF−β1だけ(
10ng/ml)。活性なTGF‐β1を使用して、通常はin vivoで起こること
になる活性化プロセスを模倣した。細胞は5日間、37℃および5%CO2でインキュベ
ーションした。それぞれの培養条件に由来する細胞をプールし、リン酸緩衝生理食塩水で
洗浄し、計数し、そしてFACS解析のために染色した。試料毎に全部で5x105細胞
をラット抗‐マウスCD4−Alexa 488(Cat.No.557667;BD
Pharmingen,San Diego,CA)およびラット抗‐マウスCD25−
PerCp−Cy5.5(Cat.No.551071;BD Pharmingen)
で染色した。FOXP3の細胞内検出の場合、表面CD4/CD25について染色された
細胞は、一晩透過化処理し、eBioscience(San Diego,CA)FO
XP3染色キット(Cat.No.72−5775)を使用して、取り扱い説明書に従っ
て染色した。処置毎に取得した6,000個のリンパ球はFACS Caliburシス
テム(Becton Dickinson,San Diego,CA)により染色を分
析した。結果は、それぞれの培養条件下で回収したそれぞれの表現型の細胞の絶対数(F
ACSによる陽性細胞の割合x培養物から回収した細胞の総数)として表される。
F‐β1を含む培養物中で最も多かった。制御性T細胞は典型的には、CD4+CD25
+表現型を発現するが、活性化されたT細胞もこの表現型を示すことができる。付加的な
FOXP3染色はTreg表現型の別の証拠を提供し、得られた結果は、ATG+TGF
‐β1による処置が最も多い数のCD4+CD25+FOXP3+Tregを生産したこ
とを確証した。ATGだけによる処置はまた、この集団(細胞だけに比較して)における
わずかな増加を導くように見え、そしてその増加はTGF‐β1の添加により高められた
。これらの結果は、ATG+/−TGF‐β1による処置がTregの増殖を促進し、そ
してそのような細胞が自己免疫の条件下で治療的利点を提供してもよいという仮説を支持
する。
〔0081〕ATG+/−TGF‐β1の効果はコラーゲン誘発関節炎マウスモデルにおいて
試験された。疾患を誘発するために、DBA/1マウス(Jackson Labora
tory)は、0日目に、尾の基部を全容量100μlの完全フロイントアジュバント中
のウシII型コラーゲン(Cat.No.2002−2,Chondrex)で免疫化し
た。不完全フロイントアジュバント中のコラーゲンによるブースター免疫化は22日目に
行われた。2回の500μg(〜25mg/kg)の腹腔内注射から構成される、ATG
または対照ウサギIgGによる処置は、3日間離して(23日目と26日目)送達された
。潜在型TGF‐β1は、マウスごとに10日間毎日4μgのi.p.注射として28か
ら37日目まで投与された。潜在型TGF‐β1の4μgの用量は、分子の活性な(成熟
、非LAP結合)部分の1μg(〜0.05mg/kg)用量に相当した。処置群は、(
1)対照ウサギIgG、(2)対照ウサギIgG+潜在型TGF‐β1、(3)ATG、
および(4)ATG+潜在型TGF‐β1を含み、1群の動物は10匹であった。21日
目から始めて、1週間に2〜3回個々のマウスが検査され、疾患の臨床徴候が採点された
。関節炎スコアは表7に定義する。
添加は試験した条件下では付加的な利点を提供するようには見えなかった。結果は表8に
示す。
単位に対して、週単位のタイムスケールで行われる。この短いタイムスケールは、ルーパ
スモデルで観察された、ATGと一緒にTGF‐β1を投与することによって添加される
利点を観察するには十分でない可能性がある。したがって、異なる投与計画、または付加
的な動物モデルの別の試験がATGと潜在型TGF‐βの組み合わせ投与の利点を示すで
あろう。
〔0084〕ATG+/−TGF‐β1の効果はぶどう膜炎のマウスモデルにおいて試験した
。疾患を誘発するために、B10.RIIIマウス(Jackson Laborato
ry)(カスタム合成,New England Peptide)は0日目に、完全フ
ロイントアジュバント中のヒト光受容体間レチノイド結合蛋白質の161〜180アミノ
酸(IRBP161−180)100μgを2カ所(肩甲骨の間と骨盤領域)に皮下注射
することにより、免疫化した。個々のマウスに対して10日目から始める眼底検査が行わ
れ、疾患スコアが割り当てられた。試験を行うために、Mydriacyl(登録商標)
1%(Cat.No.1120,JA Webster)を1〜2滴使用することにより
マウスの瞳孔を開き、約5分間、暗室で休ませた。マウスは手で押さえ、両眼の網膜は7
8ジオプトリーレンズを持つ間接検眼鏡を使用して観察した。表9に記載のように、0〜
5までの連続スコアリングシステムを使用して、眼の炎症を採点した。
られ、4日間離して(10日目と14日目)送達される2回の500μg(〜25mg/
kg)のi.p.注射からなる。潜在型TGF‐β1はマウス毎に13日間毎日の、4μ
gのi.p.注射として15〜27日目まで投与された。潜在型TGF‐β1の4μgの
用量は、分子の活性な(成熟、非LAP結合)部分の1μg(〜0.05mg/kg)の
用量に相当する。処置群は、(1)リン酸緩衝生理食塩水(PBS)対照(2)対照ウサ
ギIgG、(3)対照ウサギIgG+潜在型TGF‐β1、(4)ATG、および(5)
ATG+潜在型TGF‐β1を含み、1群の動物は6匹であった。
験した条件下では付加的な利点を提供するようには見えなかった。結果は表10に示す。
対して、週単位のタイムスケールで行われる。この短いタイムスケールは、ルーパスモデ
ルで観察された、ATGと一緒にTGF‐β1を投与することによって添加される利点を
観察するには十分でない可能性がある。したがって、異なる投与計画、または付加的な動
物モデルの試験がATGと潜在型TGF‐βの組み合わせ投与の利点を示してもよい。
そのまま参照として援用される。
Claims (21)
- 自己免疫疾患を患う哺乳動物を治療する方法であって、
(a)哺乳動物の循環するリンパ球を枯渇させること、
(b)リンパ球に再構築を開始させること、および
(c)(b)の再構築相中に、治療的有効量の潜在型TGF‐βおよび/または制御性T
細胞の増殖を促進する別の因子を哺乳動物に投与することを含む、前記方法。 - 哺乳動物がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項2に記載の方法。
- 自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項2に記載の方法。
- 枯渇したリンパ球が主にT細胞である、請求項1に記載の方法。
- リンパ球が抗‐胸腺細胞抗体、抗‐CD52抗体、および抗‐CD3抗体からなる群か
ら選択される因子を投与することによって枯渇する、請求項1に記載の方法。 - 抗‐胸腺細胞抗体がThymoglobulin(登録商標)、Atgam(登録商標
)、Fresenius(登録商標)、およびTecelac(登録商標)からなる群か
ら選択される、請求項6に記載の方法。 - 制御性T細胞がCD4+CD25+T細胞である、請求項1に記載の方法。
- 潜在型TGF‐βが成熟TGF‐βならびに:
(a)潜在型結合ペプチド(LAP);および
(b)潜在型TGF‐β結合蛋白質(LTBP)の1種または両方を含む、請求項1に記
載の方法。 - 潜在型TGF‐βがTGF‐β1である、請求項1に記載の方法。
- 潜在型TGF‐βが全身的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 制御性T細胞の増殖を促進する因子が:
(1)IL−10、
(2)IL−4、
(3)IFN−α、
(4)ビタミンD3、
(5)デキサメタゾン、および
(6)ミコフェノール酸モフェチルからなる群から選択される1種以上の因子である、請
求項1に記載の方法。 - 制御性T細胞の増殖を促進する因子がラパマイシンである、請求項1に記載の方法。
- 自己免疫疾患が哺乳動物の腎臓機能損失に関連し、治療の結果として腎臓機能損失の進
行が低下するか、または機能が改善する、請求項1に記載の方法。 - 腎臓機能損失の進行低下、または機能の改善が全身血圧、蛋白尿、アルブミン尿、糸球
体濾過速度、および/または腎血流量における変化によって示される、請求項14に記載
の方法。 - 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー症候群
、IgA腎症、IgM腎症、または腎臓機能を損なう別の自己免疫疾患である、請求項1
4に記載の方法。 - 以下のことを含む、自己免疫疾患を患う哺乳動物を治療する方法:
(a)哺乳動物に抗‐リンパ球抗体を投与し、それによって末梢血T細胞の集団を減少さ
せること;および
(b)疾患の進行を遅らせるおよび/または症状を改善するための有効量において潜在型
TGF‐βを哺乳動物に投与すること。 - 自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造における潜在型TGF‐βの使用。
- 自己免疫疾患が全身性エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、ウェゲナー症候群
、IgA腎症、IgM腎症、または腎臓機能を損なう別の自己免疫疾患である、請求項1
8に記載の使用。 - 前期治療が抗‐リンパ球抗体の投与を含む、請求項18に記載の使用。
- 自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造における抗‐リンパ球抗体の使用であって、
治療が潜在型TGF‐βおよび/または制御性T細胞を刺激する別の因子の投与を含む、
使用。
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