JP5857373B2 - 自己免疫疾患を治療する方法 - Google Patents
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Description
、たとえば抗‐胸腺細胞グロブリン(ATG)のようなリンパ球枯渇因子と組み合わせた使用を含む。
〔0003〕自己抗原および/または自己反応性T細胞に対する抗体の産生は多くの自己免疫疾患の特徴である。自己抗体および自己反応性T細胞は(たとえば、ループス腎炎でのような)重篤な組織損傷または(たとえば、免疫性血小板減少紫斑病でのような)血液成分の損失を引き起こしうる。
〔0006〕本発明は部分的に、活性なTGF‐βの全身毒性を回避するために潜在型TGF‐βが使用され得るという発見および証明に基づく。潜在型TGF‐βの活性化は、蛋白質分解、活性酸素種への暴露、ならびにトロンボスポンジンおよび他の蛋白質との相互作用を含む、いくつかの機序を通してin vivoで出現しうる潜在型結合ペプチド(LAP)の除去を必要とする。Murphy−Ullrich et al.,Cytokine Growth Factor Rev.,11:59−69(2000)。ルーパス患者の腎臓でのように、自己免疫性炎症の部分においてそのような異常が起こる可能性があることは理論化されているが、本発明の目的のためには当てにされていない。炎症および組織傷害の部分において潜在型TGF‐βの活性化が起こるため、潜在型TGF‐βの使用が全身TGF‐βに伴う毒性を回避する可能性がある。従って、ある態様では、本発明の方法は哺乳動物への不活性なTGF‐β(たとえば潜在型TGF‐β)の全身投与を含み、その結果TGF‐βの活性化および/または作用は炎症および組織傷害の部位に限定される。
(a)哺乳動物において循環するリンパ球を枯渇させること、
(b)リンパ球に再構築を開始させること(“再構築相”)、および
(c)再構築相中に、治療的有効量の潜在型TGF‐βおよび/または制御性T細胞の増殖を促進する別の因子を哺乳動物に投与すること。
〔0013〕ある態様では、腎臓機能が自己免疫疾患のために損なわれる場合、たとえば、全身血圧、蛋白尿、アルブミン尿、糸球体濾過速度、および/または腎血流量における変化によって示されるように、治療方法が結果として哺乳動物の腎臓機能を改善する(たとえばその損失の進行を遅らせる)。
発明の詳細な説明
〔0025〕本発明は自己免疫疾患を患う哺乳動物の治療の方法を提供する。特定の態様では、そのような方法は、腎臓機能を損なう自己免疫疾患を患う哺乳動物において腎臓機能を改善する方法を含む。ある態様では、本発明の方法は哺乳動物への潜在型TGF‐βの全身投与を含み、ここでTGF‐βの活性化および/または作用は炎症および組織傷害の部位に限定される。
(a)哺乳動物の循環するリンパ球を枯渇させること、
(b)リンパ球に再構築を開始させること、および
(c)(b)の再構築相中に、治療的有効量の潜在型TGF‐βおよび/または制御性T細胞の増殖を促進する別の因子を哺乳動物に投与すること。
〔0027〕循環するリンパ球の枯渇は哺乳動物にリンパ球枯渇剤を投与すること、さもなければ哺乳動物のリンパ様細胞(たとえば、リンパ球、ナチュラルキラー(NK)細胞、単球、および/または樹状細胞など)の実質的な画分が消失することになる条件に哺乳動物を曝すことにより成し遂げることができる。枯渇されることになるリンパ球は、Tリンパ球(T細胞)および/またはTおよびBリンパ球であってもよい。枯渇相において、T細胞数は少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれ以上減らされ、そして場合によりBリンパ球(B細胞)数は少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%またはそれ以上減らされる。好ましい態様では、枯渇したリンパ球は主にT細胞であり、このことは枯渇したT細胞の割合が枯渇したB細胞の割合より大きい(たとえば、1.2−、1.5−、2−、5−、10倍またはそれ以上)ことを意味する。
et al.,Transplantation,59:1194−1200(1995))。ATGは主にT細胞枯渇の結果として免疫抑制を誘発すると考えられていて(たとえば、Bonnefoy−Bernard et al.,Transplantation,51:669−673(1991)を参照されたい)、以前は臓器移植の際に拒絶のリスクを軽減するために移植患者の前処理に使用されていた。
〔0032〕ある態様では、リンパ球を枯渇させることになる条件はガンマ線放射への暴露である。
再構築相
〔0034〕枯渇相に続いて、哺乳動物のリンパ球は、リンパ球枯渇剤を取り除くか、またはリンパ球を消失させることになる条件を緩和することにより、再構築を開始することができる。
別の場合には因子は再構築が一部始まった後で投与される。ステップ(c)の因子が哺乳動物に投与される前に、リンパ球は枯渇前のレベルに比較して50%、40%、30%、20%、10%、5%、またはそれより低いレベルまで再構築することを許されてもよい。
〔0037〕ある態様では、本発明の方法は投与後に活性化される不活性なTGF‐βの投与を含む。ある態様では、不活性なTGF‐βは潜在型TGF‐βの形状で投与される。別の態様では、不活性なTGF‐βはTGF‐βをコードするDNAの形状で投与され、それが誘導によって活性なTGF‐β1を発現する。
れた形状は、本発明の方法にも有用であろう。そのような工学的に操作されたTGF‐βの不活性化された形状は自然に存在するTGF‐βの部分的な、または変異したアミノ酸配列だけを含んでいてもよい。たとえば、工学的に操作されたTGF‐βの不活性化された形状は、保存的置換が行われ、および/または非必須アミノ酸が欠失した生来の配列を含んでいてもよい。たとえば、それらはSEQ ID NO:nの112アミノ酸C末端部分の全長にわたる、SEQ ID NO:nのこのC末端部分に少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である配列を含んでいてもよく、ここでn=1、2または3である。
〔0039〕ある態様では、本発明の方法は制御性T細胞増殖(expansion)を促進する因
子の投与を含む。制御性T細胞(TregまたはサプレッサーT細胞としても公知)は接触‐依存的または接触‐非依存的(たとえば、サイトカイン産生)機序を介して他のリンパ様細胞の増殖および/または機能を阻止することが可能な細胞である。γδT細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞およびダブルネガティブCD4−CD8−T細胞を含む、いくつかの型の制御性T細胞が記載されている。たとえば、Bach et al.,Immunol.,3:189−98(2003)を参照されたい。いわゆる“自然に存在する”制御性T細胞はCD4+C25+であり、フォークヘッドファミリー転写因子FOXP3(forkhead box p3)を発現する。FOXP3‐発現CD4+C25+に加え、少数集団のCD8+FOXP3‐発現細胞も制御性T細胞である。CD4+Tregはさらに、Tr1細胞およびT−ヘルパー3(Th3)細胞のような、インターロイキン‐10(IL−10)およびTGF‐βを分泌する、誘導型制御性T細胞に分割することができる。CD4+CD25+制御性T細胞の付加的な表面マーカーには、CD45RB、CD38、GITR、表面TGF−β、CTLA4、CD103、CD134およびCD62Lが挙げられる。種々の型の制御性T細胞についての詳細な総説としては、たとえば、Wing et al.,Scand.J.Immunol.,62(1):1(2005);Jonuleit et al.,J.Immunol.,171:6323−6327(2003);Horwitz
et al.,J.Leukocyte Biol.,74:471−478(2003)を参照されたい。
et al.,J.Immunol.,173:6526−6531(2004)。
コフェノール酸モフェチル;および(6)ラパマイシン(たとえば、Barrat et
al.,J.Exp.Med.,195:603−616(2002);Jonuleit et al.,J.Immunol.,171:6323−6327(2003);Gregori et al.,J Immunol.,167:1945−1953(2001);Battaglia et al.,Blood,105:4743−4748(2005)を参照されたい)。
〔0044〕(1)フローサイトメトリー解析、ここではCD4、CD25、および/またはFOXP3、および/またはCD62L、および/またはGITR、および/またはCTLA4、および/または表面TGF−β、および/またはD103、および/またはCD134の共発現が制御性T細胞表現型の指標として使用される(たとえば、上記のJonuleitを参照されたい);
〔0045〕(2)たとえば、Chen et al.,J.Exp.Med.,198:1875−1886(2003)に記載のような、共培養システムにおけるT細胞増殖の阻止。(このアッセイでは、制御性T細胞は反応性T細胞に添加され、共培養は抗‐CD3または同種異系リンパ球により刺激される。制御性T細胞の存在下では、反応性T細胞はこれらの刺激に反応して増殖することが不可能になる。増殖の程度は典型的にはトリチウム化されたチミジン取込によって測定される);および
〔0046〕(3)たとえば、Barrat,上記、およびJonuleit、上記、に記載のような、サイトカインプロファイリング。(このアッセイでは、培養した制御性T細胞由来の上清は、制御性T細胞によって生産されることが公知の、たとえばIL−10およびTGF‐βのような免疫抑制性サイトカインの存在について分析される。
〔0047〕本発明の方法を使用して、たとえば全身性エリテマトーデス(SLE)および自己免疫リウマチ性関節炎(RA)のような自己免疫疾患を有する哺乳動物を治療することができる。哺乳動物の例としてはヒトまたは他の霊長類(たとえば、チンパンジー)、齧歯類(たとえば、マウス、ラット、またはモルモット)、ウサギ、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、およびブタが挙げられる。疾患を患う対象によっては、治療により疾患の進行を阻止し、および/または症状を改善することが期待される。
。
たは24時間につき1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10gまたはそれを越える蛋白尿レベル、および/または約1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、7.0、8.0、9.0、10mg/dlまたはそれ以上の血清クレアチニンレベルを有する患者に使用されてもよい。
〔0055〕本発明の方法では、“投与”はいずれか特定の送達システムに限定されず、そして限定することなく、非経口的(皮下、静脈内、骨髄内、関節内、筋肉内、または腹腔内注射を含む)、直腸内、局所、経皮、または経口(たとえば、カプセル、懸濁液、または錠剤で)を含んでいてもよい。個体への投与は、単回用量または反復投与で、そして多様な生理学的に受容可能な塩型のいずれかで、および/または医薬組成物の一部としての受容可能な医薬キャリアおよび/または添加物と共に行われてもよい。生理的に受容可能な塩型および標準医薬製剤技術および賦形剤は当業者に公知である(たとえば、Physicians’Desk Reference(PDR(登録商標))2005,59版,Medical Economics Company,2004;およびRemington:The Science and Practice of Pharmacy,Gennado et al.編,21版,Lippincott,Williams&Wilkins,2005を参照されたい)。
〔0060〕組換えヒト潜在型TGF‐β1はCHO細胞(Genzyme,Framingham,MA)において生産された。潜在型TGF‐β1からのLAPの分裂は酸性化によって達成された。LAP−TGF−β1はアッセイ液(DMEMプラス非必須アミノ酸、L−グルタミン、pen−strep、および10% FBS)で200ng/mLに希釈した。希釈した試料500マイクロリットルは1N HClを100μL添加することにより活性化し、室温で20分間インキュベーションした。その後、試料は100μLの1.2N NaOH/0.5M HEPESで中和した。
〔0062〕動物および試薬− 雌MRL/lprマウスはJackson Laboratory(Bar Harbor,ME)から得て、5〜6週齢で受け入れた。ATGはBalb/cマウス胸腺細胞でウサギを免疫化することにより生成された。ウサギは0日目に5x107の新鮮な胸腺細胞の皮下注射により免疫され、14日目に5x107の新鮮な胸腺細胞を静脈内にブースター注射された。20、22、および25日目に集めた血清をプールし、IgG画分はクロマトグラフィーおよび、硫酸ナトリウム沈殿により分離した。投薬をうけていない(naive)ウサギ由来のIgGの市販調製物(Sigma,St.Louis,MO)を陰性対照として使用した。組換えヒト潜在型TGF‐β1はCHO細胞(Genzyme,Framingham,MA)中で生産された。シクロホスファミドはVWR Scientific Products(West Chest
er,PA)から購入した。
NA(dsDNA)に対するIgG抗体の力価について3週間毎にモニターした(以下を参照されたい)。治療的処置は動物がdsDNAに対する抗体を産生し始めた、および/または12〜13週齢で蛋白尿が高まった時に開始した。500μg(〜25mg/kg)の2回の腹腔内(i.p.)注射からなるATGまたは対照ウサギIgGによる処置は、3日間離して(0日目と3日目)行われた。潜在型TGF‐β1はマウス毎に4μgのi.p.注射を毎日、12日間として14日目から25日目まで与えられた。潜在型TGF‐β1の4μgの用量は、分子の活性な(成熟、非LAP‐結合)部分の1μg(〜0.05mg/kg)に相当する。シクロホスファミドは陽性対照として使用され、12〜13週齢から24〜25週齢における試験の終了まで、100mg/kgの用量で毎週、i.p.送達された。処置群は対照ウサギIgG、対照ウサギIgG+潜在型TGF‐β1、ATG、ATG+潜在型TGF‐β1、またはシクロホスファミドからなり、1群につき、動物は10匹であった。
〔0068〕個々のマウスから得られた血清試料は3週間毎に回収した。dsDNAに対す
る抗体の力価はELISAにより評価した。マウス2本鎖DNA(The Jackson Laboratory)は、S1ヌクレアーゼ(Invitrogen,Carlsbad,CA)により消化して1本鎖DNAをすべて除去し、その後それを使用して96ウェルELISAプレートのウェルを一晩、4℃でコーティング(1μg/ml dsDNAをウェルにつき100μl)した。プレートは水中0.01%の硫酸プロタミンで前処理(150μl/ウェル、室温で90分間)し、DNAの接着を促進させた。コーティング後、プレートは2.5%BSAブロッキングバッファーで1時間、37℃でインキュベーションした。プレートを洗浄し、HRP‐結合ヤギ抗‐マウスIgG(Pierce,Rockford,IL)を添加し、dsDNAに結合した抗体を検出した(37℃、1時間)。洗浄後、HRP基質を30分間、室温で添加し、2波長プレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)で、参照波長650nMを使用して、比色法で測定した生成物のO.D.を490nMで読み取った。抗体力価は、0.1より大きいか、またはそれに等しいO.D.を与える血清の希釈の逆数として定義した。正常マウス血清は陰性対照(力価<200、試験された最も低い希釈)として使用し、老齢のMRL/lprルーパスマウスの血清は陽性対照(力価6400〜25600)として使用した。
な改善を示した(図7)。最も高度な生存率(100%)はシクロホスファミドおよびATG/潜在型TGF‐β1組み合わせ処置群に見られ、次にATG(90%)そして潜在型TGF‐β1+対照Ig(70%)処置群の順であった。陰性対照群は試験の終わりまでには生存率は40%にすぎなかった。
有する10匹のMRL/lprルーパスマウス(〜25週齢)のプールされた脾細胞は100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび2mMグルタミンを補足した、血清フリーAIM−V培地(Gibco,Grand Island,NY)中に再懸濁した。細胞は以下の6種の異なる条件下で2ml細胞/ウェルを含む24ウェルプレートで培養した:1)細胞だけ、2)ATG(100μg/ml)+活性なTGF−β1(10ng/ml;Genzyme)、3)ATGだけ(100μg/ml)、4)対照ウサギIgG(100μg/ml)+活性なTGF−β1(10ng/ml)、5)対照ウサギIgGだけ(100μg/ml)、および6)活性なTGF−β1だけ(10ng/ml)。活性なTGF‐β1を使用して、通常はin vivoで起こることになる活性化プロセスを模倣した。細胞は5日間、37℃および5%CO2でインキュベーションした。それぞれの培養条件に由来する細胞をプールし、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、計数し、そしてFACS解析のために染色した。試料毎に全部で5x105細胞をラット抗‐マウスCD4−Alexa 488(Cat.No.557667;BD Pharmingen,San Diego,CA)およびラット抗‐マウスCD25−PerCp−Cy5.5(Cat.No.551071;BD Pharmingen)で染色した。FOXP3の細胞内検出の場合、表面CD4/CD25について染色された細胞は、一晩透過化処理し、eBioscience(San Diego,CA)FOXP3染色キット(Cat.No.72−5775)を使用して、取り扱い説明書に従って染色した。処置毎に取得した6,000個のリンパ球はFACS Caliburシステム(Becton Dickinson,San Diego,CA)により染色を分析した。結果は、それぞれの培養条件下で回収したそれぞれの表現型の細胞の絶対数(FACSによる陽性細胞の割合x培養物から回収した細胞の総数)として表される。
〔0081〕ATG+/−TGF‐β1の効果はコラーゲン誘発関節炎マウスモデルにおいて試験された。疾患を誘発するために、DBA/1マウス(Jackson Laboratory)は、0日目に、尾の基部を全容量100μlの完全フロイントアジュバント中のウシII型コラーゲン(Cat.No.2002−2,Chondrex)で免疫化した。不完全フロイントアジュバント中のコラーゲンによるブースター免疫化は22日目に行われた。2回の500μg(〜25mg/kg)の腹腔内注射から構成される、ATGまたは対照ウサギIgGによる処置は、3日間離して(23日目と26日目)送達された。潜在型TGF‐β1は、マウスごとに10日間毎日4μgのi.p.注射として28から37日目まで投与された。潜在型TGF‐β1の4μgの用量は、分子の活性な(成熟、非LAP結合)部分の1μg(〜0.05mg/kg)用量に相当した。処置群は、(1)対照ウサギIgG、(2)対照ウサギIgG+潜在型TGF‐β1、(3)ATG、および(4)ATG+潜在型TGF‐β1を含み、1群の動物は10匹であった。21日目から始めて、1週間に2〜3回個々のマウスが検査され、疾患の臨床徴候が採点された。関節炎スコアは表7に定義する。
〔0084〕ATG+/−TGF‐β1の効果はぶどう膜炎のマウスモデルにおいて試験した。疾患を誘発するために、B10.RIIIマウス(Jackson Laboratory)(カスタム合成,New England Peptide)は0日目に、完全フロイントアジュバント中のヒト光受容体間レチノイド結合蛋白質の161〜180アミノ酸(IRBP161−180)100μgを2カ所(肩甲骨の間と骨盤領域)に皮下注射することにより、免疫化した。個々のマウスに対して10日目から始める眼底検査が行われ、疾患スコアが割り当てられた。試験を行うために、Mydriacyl(登録商標)1%(Cat.No.1120,JA Webster)を1〜2滴使用することによりマウスの瞳孔を開き、約5分間、暗室で休ませた。マウスは手で押さえ、両眼の網膜は7
8ジオプトリーレンズを持つ間接検眼鏡を使用して観察した。表9に記載のように、0〜5までの連続スコアリングシステムを使用して、眼の炎症を採点した。
Claims (9)
- 哺乳動物における全身性エリテマトーデスの治療用医薬品の工業的製造のための、潜在型TGF‐βの抗‐胸腺細胞グロブリンと組み合わせた使用であって、
治療が:
(a)抗‐胸腺細胞グロブリンの哺乳動物への投与により、該哺乳動物の循環するリンパ球を枯渇させること、
(b)リンパ球に再構築を開始させること、および
(c)(b)の再構築相中に潜在型TGF‐βを哺乳動物に投与すること、または潜在型TGF‐βおよび制御性T細胞の増殖を促進する別の因子を哺乳動物に投与すること
を含み、
枯渇されることになるリンパ球がT細胞である、前記使用。 - 治療が制御性T細胞の増殖を促進する別の因子と組み合わせた潜在型TGF‐βの投与を含み、制御性T細胞の増殖を促進する因子が:
(1)IL−10、
(2)IL−4、
(3)IFN−α、
(4)ビタミンD3、
(5)デキサメタゾン、
(6)ミコフェノール酸モフェチル、および
(7)ラパマイシン
からなる群から選択される1種以上の因子である、
請求項1に記載の使用。 - Thymoglobulin(登録商標)、Atgam(登録商標)、Fresenius(登録商標)、およびTecelac(登録商標)からなる群から選択される抗‐胸腺細胞グロブリンを投与することによってリンパ球が枯渇されることになる、請求項1または2に記載の使用。
- 制御性T細胞がCD4+CD25+T細胞である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 潜在型TGF‐βが成熟TGF‐βおよび以下:
(a)潜在型結合ペプチド(LAP);および
(b)潜在型TGF‐β結合蛋白質(LTBP)
の1種または両方を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。 - 潜在型TGF‐βがTGF‐β1である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。
- 潜在型TGF‐βが全身的に投与されることになる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 制御性T細胞の増殖を促進する因子がラパマイシンである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- 哺乳動物がヒトである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の使用。
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