JP2013189444A - ボツリヌス菌ナノエマルジョン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ボツリヌス毒素を含むナノエマルジョンに関する。一つの態様において、ナノエマルジョンは、高圧マイクロ流動化により調製され、10〜300nmの間のみの粒子サイズ分布を含む。該ナノエマルジョンは、筋拘縮状態の美容的および医学的処置に有用である。例えば、ボツリヌス毒素は、皮膚のしわがよりなめらかで、あまり目立たなくなるように顔面筋を弛緩させうる。さらに、例えば、自宅で個人的に、かつ医学的管理なしに、自己投与されうる化粧品製剤を企図する。
【選択図】図1
Description
表皮剥脱:
本明細書に用いられる場合、「表皮剥脱」という用語は、皮膚の最上層を変化させること、崩壊させること、除去すること、または破壊することの任意の手段を指す。いくつかの態様において、表皮剥脱は、皮膚の最上層を変化させること、崩壊させること、除去すること、または破壊することの機械的手段を指す。いくつかの態様において、表皮剥脱は、皮膚の最上層を変化させること、崩壊させること、除去すること、または破壊することの化学的手段を指す。ほんの数例を挙げれば、皮膚摩擦材、微粒子(例えば、マグネシウムまたはアルミニウム粒子)、酸(例えば、α-ヒドロキシ酸またはβ-ヒドロキシ酸)、アルコールなどの作用物質は、表皮剥脱を引き起こしうる。一般的に、例えば、Donovan(例えば、米国特許出願公開第2004/009180号および第2005/175636号、ならびにPCT出願公開第WO 04/06954号)およびGraham(例えば、米国特許第6,939,852号および米国特許出願公開第2006/093624号)などにより記載されたものなどの透過促進剤は、表皮剥脱を引き起こすことが予想される。もちろん、当業者は、特定の作用物質が、ある濃度で存在する場合、または1つもしくは複数の他の作用物質と共同して、表皮剥脱を引き起こしうるが、異なる環境下では表皮剥脱を引き起こさない可能性があることを認識していると思われる。従って、特定の物質が「研磨剤」であるかどうかは、状況に依る。表皮剥脱は、例えば、皮膚の赤みもしくは刺激の観察、および/または角質層の変化、崩壊、除去、もしくは腐食を示す皮膚の組織学的検査によって、当業者により容易に評価されうる。
本明細書に用いられる場合、「投与」という用語は、本発明のナノ粒子組成物の被験体への送達を指し、何か特定の経路に限定されないが、どちらかと言えば、医学界により適切として認められている任意の経路を指す。例えば、本発明は、限定されるわけではないが、経皮的、筋肉内、もしくは皮下を含む送達または投与の経路を企図する。本発明の特定の態様において、投与は経皮的である。
本明細書に用いられる場合、「生物活性物質」という用語は、生体系および/または生物体において活性を有する任意の物質を指す。例えば、生物体に投与された場合、その生物体に生物活性を生じる物質は、生物活性があるとみなされる。タンパク質またはポリペプチドが生物活性がある特定の態様において、タンパク質またはポリペプチドの少なくとも1つの生物活性を共有するそのタンパク質またはポリペプチドの一部は、典型的には、「生物活性」部分と呼ばれる。ボツリヌス毒素は、本発明による生物活性物質である。
本明細書に用いられる場合、「ボツリヌス菌ナノ粒子組成物」という用語は、少なくとも1つのナノ粒子がボツリヌス毒素を含む任意のナノ粒子組成物を指す。ボツリヌス毒素は、ナノ粒子内に、ナノ粒子表面上に、および/またはナノ粒子の境界を画定するミセル膜内に、存在しうる。
本明細書に用いられる場合、「ボツリヌス毒素」という句は、クロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum)により産生される任意の神経毒を指す。他に規定がある場合を除き、その用語は、適切な活性(例えば、筋弛緩活性)を保持するそのような神経毒の断片または部分(例えば、軽鎖および/または重鎖)を含む。本明細書に用いられる場合、「ボツリヌス毒素」という句は、ボツリヌス毒素血清型A、B、C、D、E、F、およびGを含む。本明細書に用いられる場合、ボツリヌス毒素はまた、ボツリヌス毒素複合体(すなわち、例えば、300、600、および900kDの複合体)および精製された(すなわち、例えば、単離された)ボツリヌス毒素(すなわち、例えば、約150kD)の両方を含む。「精製されたボツリヌス毒素」は、ボツリヌス毒素複合体についてのタンパク質を含む他のタンパク質から単離されている、または実質的に単離されている、ボツリヌス毒素と定義される。精製された毒素は、95%より高く純粋でありうるが、好ましくは、99%より高く純粋である。当業者は、本発明がボツリヌス毒素の何か特定の供給源に限定されないことを認識していると思われる。例えば、本発明に従って用いるボツリヌス毒素は、クロストリジウム・ボツリヌムから単離されうる、化学合成されうる、組換え技術などにより(すなわち、クロストリジウム・ボツリヌム以外の宿主細胞または生物体において)産生されうる。
本明細書に用いられる場合、「薬用化粧品」という用語は、美容的および薬学的性質の両方を有する任意の作用物質(例えば、例として、過酸化ベンゾイルまたはレチノール)を指す。薬用化粧品は、一般的に、肌色または全体の肉体的外観を向上させるための外用に有用である。薬用化粧品は、限定されるわけではないが、クリーム、油、泡、スプレー、液体などを含む組成物として適用されうる。ほんの数例を挙げれば、カロテノイド、フェノール類化合物、および/または水溶性酸化防止剤が薬用化粧品として作用しうる。
「化粧品製剤」という用語は、美容的性質を有する1つまたは複数の作用物質を含む、局所的に適用される組成物を指すために用いられる。ほんの数例を挙げれば、化粧品製剤は、皮膚軟化剤、栄養ローション型エマルジョン、クレンジングローション、クレンジングクリーム、乳液、皮膚軟化ローション、マッサージクリーム、皮膚軟化クリーム、化粧下地、口紅、美顔パックもしくは美顔ジェル、シャンプー、リンス、ボディクレンザー、ヘアトニック、もしくは石鹸などの洗浄製剤、ならびに/またはローション、軟膏、ジェル、クリーム、パッチ、および/もしくはスプレーなどの皮膚科学的組成物でありうる。
「クリーム」という用語は、皮膚への塗布のために典型的に製剤化された広げられる組成物を指す。クリームは、典型的には、油および/または脂肪酸を主成分とする基材を含む。本発明により製剤化されたクリームはナノ粒子を含むことができ、局所投与により皮膚を通っての実質的に完全な透過(例えば、そのようなナノ粒子の)の能力がありうる。そのようなクリームはまた、組み入れられた物質のための(例えば、例として、ボツリヌス毒素のための)担体として働きうる。
本明細書に用いられる場合、「分散媒」という用語は、粒子(例えば、ナノ粒子)が分散している液体媒体を指す。一般的に、分散液は、少なくとも2つの不混和性物質が組み合わされる場合、形成される。「水中油」分散液は、油性粒子が水性分散媒内に分散しているものである。「油中水」分散液は、水性粒子が油性分散媒内に分散しているものである。当業者は、分散液が任意の2つの不混和性媒体から形成することができ、水性および油性媒体の組み合わせに厳密に限定されるのではないことを認識していると思われる。それゆえに、「分散媒」という用語は、「水性」および「油性」カテゴリーを指すことが一般的であるにもかかわらず、任意の分散媒に広くあてはまる。
「カプセル化された」(「カプセル化する」または「カプセル化すること」も)という用語は、カプセル化された実体が別の物質に完全に囲まれていることを意味するために本明細書で用いられる。ほんの一例を挙げれば、生物活性物質(例えば、ボツリヌス毒素)は本発明のエマルジョンにおけるナノ粒子内にカプセル化されうる。そのようなカプセル化は、例えば、ナノ粒子組成物(例えば、ナノエマルジョン)の形成中、例えば、マイクロ流動化中に、達成されうる。
本明細書に用いられる場合、「と共に」送達されるという句は、2つまたはそれ以上のものの同時送達を指す。特に、本発明により、その句は、生物活性物質の本発明のナノ粒子および/またはナノ粒子組成物との送達に関して本明細書に用いられる。物質または作用物質は、物質または作用物質がナノ粒子および/もしくはナノ粒子組成物と組み合わされる場合、ナノ粒子と共に送達される;ナノ粒子によりカプセル化される、もしくは完全に囲まれる;ナノ粒子界面と会合する;ならびに/またはナノ粒子の外面へ吸着される。ナノ粒子および/またはナノ粒子組成物と共に送達されうる物質または作用物質は、ナノ粒子および/またはナノ粒子組成物に共有結合していてもよいし、共有結合していなくてもよい。ナノ粒子および/またはナノ粒子組成物と共に送達されうる物質または作用物質は、ナノ粒子および/またはナノ粒子組成物に吸着力により付着していてもよいし、していなくてもよい。本発明の多くの態様において、ナノ粒子またはナノ粒子組成物と共に送達される生物活性物質は、ボツリヌス毒素である。
「マイクロ流動化された」という用語は、一般的に、高剪断力に曝された組成物を記載するために本明細書で用いられる。本発明のいくつかの態様において、組成物は、機器または「マイクロフルイダイザー(microfluidizer)」として知られた装置により処理されている。しかしながら、最も広い意味において、その用語は、任意の手段による高剪断力に曝された任意の組成物を含む。例えば、高剪断力は、キャビテーションにより、または高圧ホモジナイゼーションにより与えられうる。代替としてまたは追加として、高剪断力は、高圧、例えば、約15,000psi、への曝露により与えられうる。いくつかの態様において、そのような高圧は、約18,000〜約26,000psiの範囲内である;いくつかの態様において、それは、約20,000〜約25,000psiの範囲内である。示されているように、高剪断力は、例えば、Microfluidizer(登録商標)プロセッサ(Microfluidics Corporation/MFIC Corporation)または他の同様の装置などの機器への通過により与えられうる。Microfluidizer(登録商標)プロセッサは、ナノスケール範囲へのサイズ低減のために、高圧、および生成物をマイクロチャネルを通して高速へ加速することにより結果として生じる高剪断速度を提供する。流体は2つに分けられ、ほぼ75ミクロン程度の典型的な寸法をもつマイクロチャネルを高速で(50〜300m/sの範囲で)押し通される。流体がマイクロチャネルから出る時、それは、反対側のマイクロチャネルからのジェットと衝突するジェットを形成する。チャネルにおいて、流体は、通常のテクノロジーのものより数桁高い高剪断(最高107l/s)を受ける。ジェット衝突は、結果として、サブミクロンレベルでの混合を生じる。それゆえに、高剪断および衝撃が、Microfluidizer(登録商標)テクノロジーにおける、粒子サイズ低減および多相流体の混合の原因である。本発明のいくつかの態様において、試料は、約10分未満の時間での高剪断力への曝露を通して「マイクロ流動化される」。いくつかの態様において、時間は、約9、8、7、6、5、4、3、2、または1分未満である。いくつかの態様において、時間は、約1〜2分間またはそれ未満の範囲内である;いくつかの態様において、時間は、約30秒間である。本発明のいくつかの態様において、試料は、高剪断力への1回の曝露を通して「マイクロ流動化される」;そのような態様は、「単一パス」マイクロ流動化と本明細書で呼ばれる。
エマルジョンは、当技術分野において、「通常、コロイドサイズより大きい液滴として非混和液中に、乳化剤の有無にかかわらず、分散した液体からなる...系と」(Medline Plus Online Medical Dictionary, Merriam Webster (2005))伝統的に定義される。本明細書に用いられる場合、「ナノエマルジョン」という用語は、液滴(または粒子)の少なくとも一部がナノメートルサイズ範囲の直径を有するエマルジョンを指す。当業者により理解されているように、ナノエマルジョンは、マイクロエマルジョン液滴または粒子より1千倍小さい液滴または粒子により特徴付けられる。
「ナノ粒子」という用語は、1000ナノメートル(nm)未満の直径を有する任意の粒子を指す。いくつかの態様において、ナノ粒子は、National Science Foundationにより定義されているように、300nm未満の直径を有する。いくつかの態様において、National Institutes of Healthにより定義されているように、100nm未満の直径を有する。当業者は、本明細書に用いられる場合、「ナノ粒子」という用語は、分散液またはエマルジョンにおける分散相を記載することは認識していると思われる。
本明細書に用いられる場合、「ナノ粒子組成物」という用語は、少なくとも1個のナノ粒子を含む任意の組成物を指す。いくつかの態様において、ナノ粒子組成物は、ナノ粒子の均一な収集物である。本明細書に記載されたナノ粒子組成物は、典型的には、エマルジョンまたは分散液である。いくつかの態様において、ナノ粒子組成物は安定である。いくつかの態様において、ナノ粒子組成物は、ナノ粒子と共に送達されうる1つまたは複数の生物活性物質を含む。いくつかの態様において、ナノ粒子組成物は、ナノエマルジョンである。ナノ粒子組成物は、例えば、化学的または機械的手段を含む任意の利用可能な手段により調製されうることは当業者により認識されていると思われる。本発明のいくつかの態様において、ナノ粒子組成物は、試料をマイクロ流動化に供することにより調製される。本発明のいくつかの態様において、ナノ粒子組成物は、毒性溶媒の使用なしに調製されうる、および/または毒性溶媒を実質的に含まない。
ナノ粒子組成物に言及するために本明細書で用いられる場合、「が混入していない」という句は、「を実質的に含まない」という句と同義であり、約50%以下の列挙された物質を含むナノ粒子組成物を記載する。例えば、ナノ粒子組成物は、直径が規定された範囲外である粒子「を実質的に含まない」と言われる場合には、その組成物における粒子の約50%以下が範囲外の直径を有する。いくつかの態様において、25%以下の粒子は範囲外である。いくつかの態様において、粒子の20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、またはそれ未満が規定された範囲外の直径を有する。
本明細書に用いられる場合、「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症が無く、妥当な利益/リスク比に見合って、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適している作用物質を指す。
本明細書に用いられる場合、「プレミックス」という用語は、実質的には本発明によるナノ粒子組成物を作製するために用いられる、成分の任意の組み合わせを指す。例えば、プレミックスは、高剪断力をかけられた場合、本発明によるナノ粒子を生じる任意の成分収集物である。いくつかの態様において、プレミックスは、高剪断力をかけられた場合、均一なナノ粒子組成物などのナノ粒子組成物を生じる成分収集物である。プレミックスは、しばしば、分散媒内のナノ粒子を生じるのに十分な液体分散媒および他の成分を含む。本発明により、ボツリヌス毒素もまた、プレミックスに含まれうる。プレミックスはまた、1つもしくは複数の界面活性剤および/または他の作用物質を含みうる。いくつかの態様において、プレミックスは、溶液を構成する。プレミックスがボツリヌス毒素および/またはもう一つの生物活性物質を含むいくつかの特定の態様において、ボツリヌス毒素(および/または他の生物活性物質)は、高剪断力がプレミックスに適用される前は、溶液中である。
本明細書に用いられる場合、「不応性の」という用語は、開業の医療関係者により普通は観察される、生物活性物質または薬学的組成物の送達後の予想された臨床効果で応答しない任意の被験体を指す。
本明細書に用いられる場合、「自己投与」という用語は、被験体が、医学的管理を必要とすることなく、彼自身または彼女自身へ組成物を投与する能力を有する状況を指す。本発明のいくつかの態様において、自己投与は、臨床設定外で行われうる。ほんの一例を挙げれば、本発明のいくつかの態様において、美顔化粧クリームは、被験体により自分自身の家で投与されうる。
一般的に、「小分子」は、サイズが約5キロダルトン(Kd)未満である有機分子であると当技術分野において理解されている。いくつかの態様において、小分子は、約3Kd、2Kd、または1Kd未満である。いくつかの態様において、小分子は、約800ダルトン(D)、600D、500D、400D、300D、200D、または100D未満である。いくつかの態様において、小分子は、非重合体である。いくつかの態様において、小分子は、タンパク質、ペプチド、またはアミノ酸ではない。いくつかの態様において、小分子は、核酸またはヌクレオチドではない。いくつかの態様において、小分子は、糖類または多糖ではない。
本明細書でナノ粒子組成物に適用される場合の「安定な」という用語は、組成物が、ある期間に渡って、それらの物理的構造(例えば、粒子のサイズ範囲および/または分布)の1つまたは複数の局面を維持することを意味する。本発明のいくつかの態様において、安定なナノ粒子組成物は、平均粒子サイズ、最大粒子サイズ、粒子サイズの範囲、および/または粒子サイズの分布(すなわち、指定されたサイズより上の、および/または指定されたサイズ範囲外の粒子のパーセンテージ)がある期間、維持されるものである。いくつかの態様において、その期間は、少なくとも約1時間である;いくつかの態様において、その期間は、約5時間、10時間、1日、1週間、2週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、8ヶ月、10ヶ月、12ヶ月、24ヶ月、またはそれ以上である。いくつかの態様において、その期間は、約1日〜24ヶ月、2週間〜12ヶ月、2ヶ月〜5ヶ月などの範囲内である。例えば、ナノエマルジョン粒子の集団が、長期間保存、温度変化、および/またはpH変化にかけられ、かつ集団におけるナノ粒子の大部分が規定された範囲内(すなわち、例えば、約10〜120nm)の直径を維持する場合には、そのナノエマルジョンは安定である。いくつかのそのような集団について、大部分は、約50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%、またはそれ以上より多い。本発明のいくつかの態様において、ナノ粒子組成物がボツリヌス毒素および/または少なくとも1つの他の生物活性物質を含む場合、生物活性物質(例えば、ボツリヌス毒素)の濃度が、指定された一連の条件下で指定された期間に渡って組成物において維持される場合には、ナノ粒子組成物は安定とみなされる。
本明細書に用いられる場合、「被験体」という用語は、本発明のナノ粒子組成物が送達または投与されうる任意の動物を指す。例えば、被験体は、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、マウス、ラット、アレチネズミ、ハムスターなどでありうる。本発明の多くの態様において、被験体はヒトである。
本発明により、特定の疾患、障害、または状態の1つまたは複数の症状の大きさ(例えば、強度)または頻度が低減した場合、「症状が低減している」。明確さを期すために、特定の症状の発生の遅れは、その症状の頻度を低減させることの一つの形とみなされる。ほんの数例を挙げれば、問題の状態が顔のしわである場合、選択された領域における1つまたは複数のしわの深さおよび/または重症度が低減した時、その状態の症状は低減している。問題の状態が筋拘縮症である場合、筋肉の緊張がより弱まりかつ筋肉がより弛緩するようになった時、症状は低減している。本発明は症状が取り除かれる場合のみに限定されることは、意図されない。本発明は、具体的には、たとえ完全には除去されないとしても、1つまたは複数の症状が低減する(かつ、被験体の状態がそれにより「改善される」)ような処置を企図する。
本明細書に用いられる場合、「治療的有効量」という用語は、疾患、障害、および/もしくは状態を患っている、または受けやすい個体へ投与された場合、その疾患、障害、および/または状態を処置するのに十分である量を意味する。当業者は、「治療的有効量」という用語が、特定の個体において処置の成功が達成されることを実際、必要としないことは認識していると思われる。むしろ、治療的有効量は、そのような処置を必要としているかなりの数の被験体に投与または送達される場合、特定の所望の薬理学的応答を与える量でありうる。特定の被験体は、実際、「治療的有効量」に対して「不応性」である可能性があることは明確に理解される。ほんの一例を挙げれば、不応性被験体は、臨床効果が得られないような、生物学的利用能が低い可能性がある。いくつかの態様において、治療的有効量への言及は、1つまたは複数の特定の組織において測定された量への言及でありうる。
本明細書に用いられる場合、「毒性溶媒」という用語は、動物の組織を変化させうる、崩壊させうる、除去しうる、または破壊しうる任意の物質を指す。当業者により理解されているように、動物の組織は、生細胞、死細胞、細胞外マトリックス、細胞接合部、生体分子などを含みうる。ほんの数例を挙げれば、毒性溶媒には、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、テトラメチルホルムアミド、アセトン、アセテート、およびアルカンが挙げられる。
本明細書に用いられる場合、「処置」(「処置する」または「処置すること」も)という用語は、特定の疾患、障害、および/または状態(例えば、顔のしわ)の1つまたは複数の症状を、部分的にまたは完全に、緩和する、緩解させる、軽減する、阻害する、症状の発生を遅らせる、症状の重症度を低減させる、および/または発生率を低減させる、生物活性物質の任意の投与を指す。そのような処置は、関連疾患、障害、および/もしくは状態の徴候を示していない被験体、ならびに/または疾患、障害、および/もしくは状態の初期徴候のみを示している被験体についてでありうる。代替として、または追加として、そのような処置は、関連疾患、障害、および/または状態の1つまたは複数の確立した徴候を示す被験体についてでありうる。
ナノ粒子組成物に関して本明細書に用いられる場合、「均一な」という用語は、個々のナノ粒子が特定された範囲の粒子直径サイズを有するナノ粒子組成物を指す。例えば、いくつかの態様において、均一なナノ粒子組成物は、最小直径と最大直径の差がおよそ600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100、90、80、70、60、50nm、またはそれ未満を超えないものである。いくつかの態様において、本発明の均一なボツリヌス菌ナノ粒子組成物内の粒子(例えば、ボツリヌス毒素含有粒子)は、約600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、130、120、115、110、100、90、80nm、またはそれ未満より小さい直径を有する。いくつかの態様において、本発明の均一なボツリヌス菌ナノ粒子組成物内の粒子(例えば、ボツリヌス毒素含有粒子)は、約10ナノメートル〜約600ナノメートルの範囲内の直径を有する。いくつかの態様において、本発明の均一なボツリヌス菌ナノ粒子組成物内の粒子は、約10〜300、10〜200、10〜150、10〜130、10〜120、10〜115、10〜110、10〜100、または10〜90nmの範囲内の直径を有する。いくつかの態様において、本発明のボツリヌス菌ナノ粒子組成物内の粒子(例えば、ボツリヌス毒素含有粒子)は、約300、250、200、150、130、120、または115、110、100、または90nm未満である平均粒子サイズを有する。いくつかの態様において、平均粒子サイズは、約10〜300、50〜250、60〜200、65〜150、70〜130nmの範囲内である。いくつかの態様において、平均粒子サイズは、約80〜110nmである。いくつかの態様において、平均粒子サイズは、約90〜100nmである。いくつかの態様において、本発明の均一な組成物内の粒子(例えば、ボツリヌス毒素含有粒子)の大部分は、特定されたサイズ未満、または特定された範囲内の直径を有する。いくつかの態様において、大部分は、組成物中の粒子の50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、99.9%、またはそれ以上より多い。本発明のいくつかの態様において、均一なナノ粒子組成物は、試料のマイクロ流動化により達成される。
本発明は、美容的および医学的処置に有用なボツリヌス毒素ナノエマルジョン組成物に関する。とりわけ、本発明は、ボツリヌス毒素を含むナノ粒子組成物を作製するための系を提供し、さらに、様々な状況でそのような組成物を用いる方法を提供する。一つの態様において、医学的処置は、筋拘縮症および/または活動亢進を軽減する;もう一つの態様において、医学的処置は、多汗症を軽減する。一つの態様において、美容的処置は、皮膚のしわを伸ばす。一つの態様において、ボツリヌス毒素ナノエマルジョンは、マイクロ流動化により調製される。ボツリヌス毒素ナノエマルジョンの投与は、限定されるわけではないが、筋内注射または経皮的局所適用を含む方法により行われうる。
ボツリヌス毒素(BTX)は、天然において、嫌気性グラム陽性細菌クロストリジウム・ボツリヌムにより産生され、強力なポリペプチド神経毒である。最も顕著には、BTXは、ボツリヌス中毒と呼ばれる、ヒトおよび動物において神経麻痺性病気を引き起こす。BTXは、明らかに、腸の内層を通過して、末梢運動ニューロンを攻撃することができる。ボツリヌス毒素中毒の症状は、歩行困難、嚥下困難、および発話困難から呼吸筋の麻痺および死まで進行しうる。
(1)頸部ジストニアを処置するための筋内注射(複数筋肉)あたり約75〜125ユニットのBOTOX(登録商標);
(2)眉間のしわ(額の深いしわ)を処置するための筋内注射あたり5〜10ユニットのBOTOX(登録商標)(5ユニットは鼻根筋へ筋内注射される、および10ユニットは各皺眉筋へ筋内注射される);
(3)恥骨直腸筋の括約筋内注射による便秘を処置するための約30〜80ユニットのBOTOX(登録商標);
(4)上まぶたの側面瞼板前部眼輪筋および下まぶたの側面瞼板前部眼輪筋に注射することにより眼瞼痙攣を処置するための筋内注射されるBOTOX(登録商標)の筋肉あたり約1〜5ユニット;
(5)斜視を処置するために、外眼筋は、約1〜5ユニットのBOTOX(登録商標)を筋内に注射されており、注射される量は、注射されるべき筋肉のサイズおよび望まれる筋麻痺の程度(すなわち、望まれるジオプター矯正の量)の両方に基づいて変化する;
(6)以下のとおり、5つの異なる上肢屈筋へのBOTOX(登録商標)の筋内注射による、卒中後の上肢痙直を処置するため:
(a)深指屈筋:7.5U〜30U
(b)浅指屈筋:7.5U〜30U
(c)尺側手根屈筋:10U〜40U
(d)橈側手根屈筋:15U〜60U
(e)上腕二頭筋:50U〜200U
5つの示された筋肉のそれぞれは、同じ処置セッションで注射されているので、患者は、各処置セッションでの筋内注射により上肢屈筋BOTOX(登録商標)の90Uから360Uまでを受ける;
(7)片頭痛を処置するために、25UのBOTOX(登録商標)の頭蓋周囲に注射された(眉間、前頭、および側頭筋へ対称的に注射された)注射は、25U注射後3ヶ月間に渡っての、片頭痛頻度、最大重症度、付随した嘔吐、および急性投薬使用の測度の減少により測定される、媒体と比較して片頭痛の予防的処置として有意な恩恵を示している。
本明細書に記載されているように、本発明は、とりわけ、ボツリヌス毒素を含むナノ粒子組成物を含む、ナノ粒子組成物を提供する。
一般的に、本発明のナノ粒子組成物(例えば、ボツリヌス菌ナノ粒子組成物)は、任意の利用可能な方法により調製されうる。いくつかの態様において、ナノ粒子組成物は、化学的手段により調製される。しかしながら、化学的手段は、しばしば、毒性(典型的には、有機)溶媒を意味する;いくつかの態様において、ナノ粒子組成物は、そのような溶媒を利用することなく、本発明に従って調製される。
本発明は、例えば、化粧品、栄養補助食品、および医療の適用を含む様々な適用のためにナノ粒子組成物(例えば、ボツリヌスナノ粒子組成物)を送達する方法を提供する。そのようなナノ粒子組成物は、1つまたは複数の生物活性物質を含みうる。多くの態様において、ナノ粒子組成物は、ボツリヌス毒素を含む。
本明細書に記載されているように、本発明の多くの態様は、ナノ粒子組成物との関連においてボツリヌス毒素の被験体への送達を含む。そのような送達は、特に特定の化粧品および医療の適用を含む、様々な関連において有用である。特定のそのような適用は、下でより詳細に考察されている。
ボツリヌス毒素A型(BTXA)は、化粧品の皮膚科学において広く用いられる薬物になってきている。化粧品使用に関して観察されるBTXAの有害効果は、患者の薬剤服用順守へ重大な影響を及ぼす。現在、BTXAは、BTXAが訓練された人材を必要とする注射により投与されるため、およびBTXAからの有害効果を防ぐための主要なツールが知識および特殊技術であるための両方から、医療関係者によりかつ臨床設定において、投与されている。正しい注射技術の使用は、たいていの望ましくない効果は間違った技術により引き起こされるため、必須である。人体解剖学的構造(すなわち、例えば、顔面および顔面外の筋肉)の知識は、医師が最適な用量、時期、および技術を選択するのに重要である。
額、眉間、皺(rhytids)、および/または眼窩周囲の領域を含む顔のしわは、一般的な審美的問題であり、下層にある顔面筋系活動亢進に関連すると考えられている。例えば、眉間のしわの発生は、下層にある鼻根筋、皺眉筋、および眼輪筋の動力学に、少なくとも一部、関連している。顔のしわの線は、それらが老化の外観を生じるため、問題があるとみなされる。場合によっては、それらはまた、否定的情動(例えば、怒り、不安、悲しみ)、疲労、またはストレスの徴候として誤解されうる。
ボツリヌス毒素B型(BTX-B)の注射が、機能亢進性顔の線の管理において評価された。例えば、24人の患者は、皺眉筋、眼輪筋、または前頭筋における400〜800ユニットBTX-Bで処置された。顔の線の改善は、しわ改善スコア(Wrinkle Improvement Score)(WIS)およびランク付け数値動力学線スケール(Rated Numeric Kinetic Line Scale)(RNKLS)を用いて評価されうる。一つの研究は、効果の発現が72時間以内であったことを報告した。全部位についてのWISおよびRNKLSは、処置後、統計学的に良くなり、効果は8週間続いた。一般的に、患者は、WISに関して中位の改善(グレード2)、およびRNKLSに関して2ポイントの改善を示した(Ramirez et al., 2002, Otolaryngol. Head Neck Surg., 126:459)。
広頚筋は、顔面筋群に属する表在筋膜のすぐ下の首の各側に位置する筋肉の広い薄層であり、顔面神経により神経支配され、かつ下唇および口角を側面および下へ引っ張り、強力に動かされた場合、首を伸ばし、その皮膚を上の方へ引っ張る。
神経筋障害
クロストリジウム・ボツリヌムにより産生されたBTXは、致死未満量で投与された場合、横紋筋を可逆的に麻痺させる。BTXは、麻痺、顔面拘縮、ジストニア、片側顔面痙攣、振戦、痙縮(例えば、多発性硬化症に起因する)の様々な形を含む筋肉痙攣および/または拘縮を含むいくつかの神経筋障害および状態、眼窩後筋および様々な他の眼科的状態における処置に用いられている(Carruthers et al., 1996, J. Am. Acad. Dermatol., 34:788)。
患者の顔の片側の筋群へのBTXの注射は、顔面神経麻痺により引き起こされる顔面共同運動および垂直性非対称を処置するために用いられていることが報告されている(Armstrong et al., 1996, Clin. Otolaryngol., 21:15)。後者の手順において、患者の顔の正常な側の眼に関連した様々な筋肉と共に口に関連した口角挙筋、大頬骨筋、笑筋、および口角下制筋はすべて、顔の未処置側への神経麻痺の効果を相殺するように患者の顔の全体の垂直対称に影響を及ぼすために群として処置された。
眼瞼痙攣は、まぶたの筋肉の反復性および律動性収縮(すなわち、まぶた痙攣としても知られている)を見て診断される。場合によっては、まぶたは、閉じる(またはほぼ閉じる)および再び開くを繰り返しうる。この状態の始まりは、一般的には、疲労、ストレス、および/またはカフェインに起因する。しかしながら、いったん痙攣が始まると、それらは数日間、間欠的に続きうる。
脳性麻痺は、運動の喪失、または他の神経機能の喪失により特徴付けられる一群の障害を含む。これらの障害は、胎児発育中または出生時近くで起こる脳の傷害により引き起こされる。脳性麻痺は、大脳(高次心的能力、感覚、および随意筋活動と関係をもっている、脳の最大部分)の傷害により引き起こされうる。
斜視は、一方の眼の他方に関しての整合の偏位を含み、寄り眼、内斜視、外斜視、横目、または白目がちに見える目(walleye)とも呼ばれる。斜視は、眼の間での協調の欠如により引き起こされると考えられている。結果として、それらの眼は異なる方向を見て、一点へ同時に焦点を合わせない。
ジストニアは、不随意性のゆっくりしたねじれ運動を含む病状である。制御されていない、またはゆっくりした運動は、筋緊張(通常、大きな筋群における)の機能障害として定義され、頭、肢、胴体、または首(すなわち、頸部ジストニア)のゆっくりした不随意収縮を引き起こす。筋肉のゆっくりした曲がりくねったねじれ運動(アテトーシス)または持続的筋収縮(ジストニア)は、脳性麻痺、脳炎、薬物副作用、肝性脳症、およびハンチントン舞踏病を含むいくつかの状態により引き起こされうる。異常な運動は、睡眠中、低下しうる、または消失しうるが、感情的ストレスにより悪化する。異常な、および時々奇怪な姿勢は、これらの運動の発現でありうる。
ボツリヌス毒素注射は、良性前立腺肥大をもつ男性に効果的でありうる。良性前立腺肥大をもつ30人の男性が、無作為化プラセボ対照試験に登録された。ベースライン評価後、各参加者は4mLの溶液の前立腺への注射を受けた。対照群における患者は、塩類溶液を受け、処置群における患者は、200Uのボツリヌス毒素Aを受けた。各群の結果は、症状スコア、血清中前立腺特異的抗原濃度、前立腺体積、排尿後残尿量、およびピーク尿流速を比較することにより評価された。
多汗症は、人が過剰に、かつ予想できないほど、汗をかく病状である。多汗症をもつ人は、温度が涼しい時、および彼らが休息している時でさえ、汗をかきうる。発汗は、身体が涼しさを保つのを助け、ごく自然なことである。人は、暖かい温度で、彼らが運動している時、または彼らを神経質、怒り、恥ずかしい、または恐れの状態にさせる状況に応答して、より多く汗をかく。
この実施例は、ボツリヌス毒素(すなわち、例えば、BOTOX(登録商標))を含むマイクロ流動化により調製されたナノエマルジョンの一つの態様を提示する。
1. 5gのダイズ油および5gのTween 80を混合し、混合物を乳化するのに必要である場合には(典型的には、必要でない)加熱する。
この実施例は、塩類溶液としての自由溶液BOTOX(登録商標)注射と同程度の効力を有するBOTOX(登録商標)ナノエマルジョンの一つの態様を提示する。
1)実施例1に従って調製されたBOTOX(登録商標)を、Swiss Webster雌マウスの後肢(腓腹筋)への筋内(IM)注射により注入した。
この実施例は、皮下投与されたボツリヌス菌ナノエマルジョン(すなわち、例えば、BOTOX(登録商標)ナノエマルジョン)の治療効力を実証する。
この実施例は、本発明の局所用ボツリヌスナノエマルジョンの適用が、標準注射されたボツリヌス菌調製物(ナノエマルジョンではなかった)と等価の筋弛緩効果を誘導できることを実証するための対照実験を提供した。
約20グラムの体重の35匹の雌Swiss Websterマウスを、Charles Riverから購入した。到着したらすぐに、全動物を彼らのケージに1週間、順応させ(下記に定義されているように、群あたり5匹のマウスを群飼育した)、標準ケージ寝具類およびPurina 5001食べ物を供給した。1週間後、指外転スコアリング(DAS)を用いて、実施例1に従って調製されたBOTOX(登録商標)ナノエマルジョンの投与後の局所的筋肉機能を測定した。DASアッセイにおいて、マウスを短時間(10秒間)、尾でつり下げ、動物がその後肢を伸ばし、その後指を外転させる、特徴的な驚愕反応を誘発した。このアッセイは、週に1回、3週間、行った。
群1(IM)15匹のマウスに、塩類溶液に懸濁し、続いてマウスの後肢の腓腹筋へ注射される、体重1kgあたり10U/5μLのBOTOX(登録商標)を注入した。
注射および/または経皮適用から1週間後、DASアッセイを用いて、処置の可能性のある局所的筋脱力効果を測定した。このアッセイは、週に1回、次の3週間、行われた。BOTOX(登録商標)もしくは対照調製物の注射および/または経皮適用後、様々な程度の指外転は、処置に関して隠された観測者により5点スケール(0=正常〜4=指外転および脚伸展における最大低下)でスコアリングされた。
処置後1週間目に、局所用ボツリヌス菌ナノエマルジョン調製物で処置されたマウスの群(群#2)は、0.5±0.3(P<.001)のスコアをもった空ナノエマルジョンで処置されたマウスの対照群(群#3)と比較して、Aokiスケールにおいて2.8±0.3のスコアを達成した。比較して、塩類溶液中のボツリヌス菌を注射されたマウス群(群#1)は、3.5±0.3のスコアをもった。処置後3週間までに、局所用ボツリヌス菌ナノエマルジョン調製物で処置されたマウスの群および塩類溶液中のボツリヌス菌を注射されたマウス群の両方は、注射されたボツリヌス菌に関して発表された文献により予想されたように、対照レベルであったAokiスコアをもった。(マウスにおけるAokiスケールでのこの減少は、ボツリヌス菌に関して繰り返し観察されているが、それにもかかわらず、ボツリヌス菌は、ヒトにおいて治療的用量で用いられた場合、数ヶ月間、持続的抗しわ効果を生じた。)さらに、皮膚の悪化(例えば、刺激、赤みなど)は処置後いかなる時点でも観察されなかった。
本発明の局所用ボツリヌス菌ナノエマルジョンを調製し、かなりの額のしわを有する人に塗布し、それが、それらのしわを生じた額における筋肉を弛緩させるのに効果的でありうるかどうかを測定した(それらの筋肉へ注射される単純塩類溶液に懸濁されたボツリヌス菌の投与から予想されるのとほぼ同じ様式で)。
ボツリヌス菌ナノエマルジョンは、以下の段階を用いて作製された:
1. 800mgのダイズ油および800mgのTween 80を滅菌バイアル中で、5分間、撹拌する。
処置後第1週目までに、患者は、要求された最大眉上昇時に彼の眉を持ち上げる能力がなくなることにより証明されるように、彼の前頭筋を収縮させることができなかった(図3B)。彼のしわスコアは休息時で2、および最大眉上昇時で2であった。医師の臨床評価は、処置が、同様の処置領域におけるボツリヌス毒素の注射を用いて他の患者で彼が行った処置と等価である、処置された筋肉の完全な麻痺を誘導したことであった。患者は、8週間目までに眉運動性のわずかな回復を生じたが、観察の12週間目に彼の眉運動性における有意な低下を有し続けた。
要約すると、この実験は、局所用ボツリヌス菌ナノエマルジョン調製物が、この患者についての注射されるボツリヌス菌(単純塩類溶液中)の標準処置後に予想されたものと臨床効力において匹敵すると形成外科医により評価された、有意な生物学的および臨床的効果を送達したことを強く示唆している。
様々な異なるボツリヌス菌ナノ粒子組成物を、場合によって、用いられる装置、加えられる圧力、添加されるボツリヌス菌の量、および調製されるナノ粒子組成物の容積における違いがあること以外、実施例1に従って調製したが、それらの違いが観察されるサイズの変動性の原因となる可能性がある。以下の平均粒子サイズおよび分布が観察された(表3)。
プレミックス製剤を、実施例1に記載されているように(ボツリヌス毒素の欠如を除く)、調製し、4つの100mlアリコート、A〜Dへ分割し、それぞれを異なる圧力でMicrofluidizer(登録商標)を通過させ、結果として、下の表4に示されているように、異なる平均粒子サイズを生じた。
前記は、本発明の特定の非限定的の好ましい態様の記載である。当業者は、本明細書に記載された本発明の特定の態様の多くの等価物を認識する、または日常的実験と同じ程度を用いて確かめることができると思われる。当業者は、本記載への様々な変化および改変が、特許請求の範囲に定義された、本発明の真意または範囲から逸脱することなく成されうることは理解していると思われる。
Claims (180)
- 粒子の集団を含むナノエマルジョンであって、粒子の大部分が約10ナノメートルから約300ナノメートルの直径を有し、かつ該ナノエマルジョンが少なくとも1つのボツリヌス毒素を含む、ナノエマルジョン。
- 粒子の大部分が約10ナノメートルから約250ナノメートルの範囲の直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の大部分が約10ナノメートルから約200ナノメートルの範囲の直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の大部分が約10ナノメートルから約150ナノメートルの範囲の直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の大部分が約10ナノメートルから約120ナノメートルの範囲の直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の大部分が約10ナノメートルから約100ナノメートルの範囲の直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の大部分が約10ナノメートルから約50ナノメートルの範囲の直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の集団が300nmを超える直径を有する粒子を実質的に含まない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の50%未満が300nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の25%未満が300nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の10%未満が300nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の5%未満が300nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の1%未満が300nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の集団が200nmを超える直径を有する粒子を実質的に含まない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の50%未満が200nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の25%未満が200nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の10%未満が200nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の5%未満が200nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の1%未満が200nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の集団が120nmを超える直径を有する粒子を実質的に含まない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の50%未満が120nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の25%未満が120nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の10%未満が120nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の5%未満が120nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の1%未満が120nmを超える直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 最小粒子直径と最大粒子直径との差が約600nmを超えない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 最小粒子直径と最大粒子直径との差が約500nmを超えない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 最小粒子直径と最大粒子直径との差が約400nmを超えない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 最小粒子直径と最大粒子直径との差が約300nmを超えない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 最小粒子直径と最大粒子直径との差が約200nmを超えない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 最小粒子直径と最大粒子直径との差が約100nmを超えない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 最小粒子直径と最大粒子直径との差が約50nmを超えない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が300nmの平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が200nmの平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が150nmの平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が100nmの平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が75nmの平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が50nmの平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が100〜300nmの範囲の平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が50〜250nmの範囲の平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が60〜200nmの範囲の平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が65〜150nmの範囲の平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が70〜130nmの範囲の平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が80〜110nmの範囲の平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が90〜100nmの範囲の平均直径を有する、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 毒性溶媒を実質的に含まない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 50%未満の毒性溶媒を含む、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 25%未満の毒性溶媒を含む、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 10%未満の毒性溶媒を含む、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 5%未満の毒性溶媒を含む、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 1%未満の毒性溶媒を含む、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 安定である、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の大部分が少なくとも1日間安定である、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の大部分が少なくとも2週間安定である、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の大部分が少なくとも2ヶ月間安定である、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の大部分が少なくとも5ヶ月間安定である、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の大部分が少なくとも12ヶ月間安定である、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子の大部分が少なくとも24ヶ月間安定である、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 高剪断力への曝露により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 10分間未満の高剪断力への曝露により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 2分間未満の高剪断力への曝露により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 1分間未満の高剪断力への曝露により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 30秒間未満の高剪断力への曝露により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 3,000psiより大きな圧力への曝露により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 10,000psiより大きな圧力への曝露により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 18,000psiより大きな圧力への曝露により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 24,000psiより大きな圧力への曝露により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- マイクロ流動化により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 3,000psiより大きな圧力でのマイクロ流動化により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 10,000psiより大きな圧力でのマイクロ流動化により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 18,000psiより大きな圧力でのマイクロ流動化により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 24,000psiより大きな圧力でのマイクロ流動化により生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- マイクロ流動化が単一パスマイクロ流動化である、請求項68〜72のいずれか一項記載のナノエマルジョン。
- キャビテーションにより生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 高圧ホモジナイゼーションにより生成された、請求項1記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素が粒子内にカプセル化されている、請求項1記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素が粒子の表面上に吸着している、請求項1記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素が粒子界面に会合している、請求項1記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素が、A型、B型、C1型、C2型、D型、F型、およびG型を含む群より選択される、請求項1記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素がA型ボツリヌス毒素である、請求項1記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素がボツリヌス毒素複合体である、請求項1記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素複合体が非毒性赤血球凝集素タンパク質および非毒性非赤血球凝集素タンパク質を含む、請求項81記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素がアルブミンマトリックス内に組み入れられている、請求項1記載のナノエマルジョン。
- アルブミンがヒトアルブミンである、請求項83記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素が精製されたボツリヌス毒素タンパク質またはその断片である、請求項1記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素が他のタンパク質から単離されている、または実質的に単離されている、請求項1記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素が非毒素タンパク質から単離されている、または実質的に単離されている、請求項1記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素がクロストリジウム・ボツリヌム(Clostridium botulinum)から単離されている、請求項1記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素が化学合成される、請求項1記載のナノエマルジョン。
- ボツリヌス毒素が組換え技術により産生される、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 皮膚を変えるまたは変化させることなく、皮膚を透過することができる、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 皮膚透過促進剤または研磨剤の使用なしに皮膚を透過できる、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 皮膚透過促進剤または研磨剤の使用なしに皮膚の最上層を透過できる、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 皮膚の最上層が角質層の表面である、請求項93記載のナノエマルジョン。
- 皮膚の最上層が皮層小孔を含む、請求項93記載のナノエマルジョン。
- 皮膚の最上層が皮膚腺を含む、請求項93記載のナノエマルジョン。
- 化学的透過促進剤または研磨剤の使用なしに皮膚を透過できる、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 機械的透過促進剤または研磨剤の使用なしに皮膚を透過できる、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 皮膚を変えるまたは変化させることなく、粒子が皮膚を透過することができる、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 粒子が皮膚透過促進剤または研磨剤の使用なしに皮膚を透過できる、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 皮膚を変えるまたは変化させることなく、ボツリヌス毒素が皮膚を透過することができる、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 皮膚透過促進剤または研磨剤の使用なしに、ボツリヌス毒素が皮膚を透過できる、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 油を含む、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 油が、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリ種、ルリヂサ、ジュニパータール(cade)、カモミール、カノーラ、キャラウェー、カルナバ、キャスター、シナモン、カカオバター、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、コーン、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ゴード(gourd)、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイノキの堅果(kukui nut)、ラバンジン(lavandin)、ラベンダー、レモン、リトシー・キュービバ、マカデミアナッツ、アオイ(mallow)、マンゴー種、メドウフォーム(meadowfoam)種、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジ・ラッフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、ナタネ、米ヌカ、ローズマリー、紅花、サンダルウッド、サスクアナ(sasquana)、セイボリー(savoury)、シーバックソーン(sea buckthorn)、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、およびコムギ胚芽の油、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項103記載のナノエマルジョン。
- 油がダイズ油である、請求項103記載のナノエマルジョン。
- 油が、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコンオイル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項103記載のナノエマルジョン。
- 1つより多い油を有しない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 界面活性剤を含む、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項108記載のナノエマルジョン。
- 界面活性剤が、ホスホグリセリド;ホスファチジルコリン;ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC);ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE);ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム(DOTMA);ジオレイルホスファチジルコリン;コレステロール;コレステロールエステル;ジアシルグリセロール;コハク酸ジアシルグリセロール;ジホスファチジルグリセロール(DPPG);ヘキサンデカノール;ポリエチレングリコール(PEG)などの脂肪アルコール;ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル;パルミチン酸またはオレイン酸などの界面活性脂肪酸;脂肪酸;脂肪酸モノグリセリド;脂肪酸ジグリセリド;脂肪酸アミド;ソルビタントリオレエート(Span 85);グリココレート;ソルビタンモノラウレート(Sapn 20);ポリソルベート20(Tween-20);ポリソルベート60(Tween-60);ポリソルベート65(Tween-65);ポリソルベート80(Tween-80);ポリソルベート85(Tween-85);ポリオキシエチレンモノステアレート;サーファクチン:ポロキソマー;ソルビタントリオレエートなどのソルビタン脂肪酸エステル;レシチン;リゾレシチン;ホスファチジルセリン;ホスファチジルイノシトール;スフィンゴミエリン;ホスファチジルエタノールアミン(セファリン);カルジオリピン;ホスファチジン酸;セレブロシド;ジセチルホスフェート;ジパルミトイルホスファチジルグリセロール;ステアリルアミン;ドデシルアミン;ヘキサデシル-アミン;パルミチン酸アセチル;グリセロールリシノレート;ステアリン酸ヘキサデシル;ミリスチン酸イソプロピル;チロキサポール;ポリ(エチレングリコール)5000-ホスファチジルエタノールアミン;ポリ(エチレングリコール)400-モノステアレート;リン脂質;高界面活性剤特性を有する合成および/または天然界面活性剤;デオキシコレート;シクロデキストリン;カオトロピック塩;イオン対形成剤;ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項108記載のナノエマルジョン。
- 界面活性剤がTween 80である、請求項108記載のナノエマルジョン。
- 1つより多い界面活性剤を有しない、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 油および界面活性剤を含む、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 油と界面活性剤が0.5〜2.0の範囲の比率で存在する、請求項113記載のナノエマルジョン。
- 油と界面活性剤が0.5〜1.5の範囲の比率で存在する、請求項113記載のナノエマルジョン。
- 油と界面活性剤が0.5〜1.0の範囲の比率で存在する、請求項113記載のナノエマルジョン。
- 油と界面活性剤が1.0〜2.0の範囲の比率で存在する、請求項113記載のナノエマルジョン。
- 油と界面活性剤が1.5〜2.0の範囲の比率で存在する、請求項113記載のナノエマルジョン。
- ナノエマルジョンにおける油のパーセントが1%〜30%の範囲である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- ナノエマルジョンにおける油のパーセントが1%〜20%の範囲である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- ナノエマルジョンにおける油のパーセントが1%〜10%の範囲である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- ナノエマルジョンにおける油のパーセントが約8%である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- ナノエマルジョンにおける油のパーセントが約5%である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- ナノエマルジョンにおける界面活性剤のパーセントが1%〜30%の範囲である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- ナノエマルジョンにおける界面活性剤のパーセントが1%〜20%の範囲である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- ナノエマルジョンにおける界面活性剤のパーセントが1%〜10%の範囲である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- ナノエマルジョンにおける界面活性剤のパーセントが約8%である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- ナノエマルジョンにおける界面活性剤のパーセントが約5%である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- 油が、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリ種、ルリヂサ、ジュニパータール、カモミール、カノーラ、キャラウェー、カルナバ、キャスター、シナモン、カカオバター、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、コーン、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ゴード、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイノキの堅果、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リトシー・キュービバ、マカデミアナッツ、アオイ、マンゴー種、メドウフォーム種、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジ・ラッフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、ナタネ、米ヌカ、ローズマリー、紅花、サンダルウッド、サスクアナ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、およびコムギ胚芽の油、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項113記載のナノエマルジョン。
- 油がダイズ油である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- 油が、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコンオイル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項113記載のナノエマルジョン。
- 界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- 界面活性剤が、ホスホグリセリド;ホスファチジルコリン;ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC);ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE);ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム(DOTMA);ジオレイルホスファチジルコリン;コレステロール;コレステロールエステル;ジアシルグリセロール;コハク酸ジアシルグリセロール;ジホスファチジルグリセロール(DPPG);ヘキサンデカノール;ポリエチレングリコール(PEG)などの脂肪アルコール;ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル;パルミチン酸またはオレイン酸などの界面活性脂肪酸;脂肪酸;脂肪酸モノグリセリド;脂肪酸ジグリセリド;脂肪酸アミド;ソルビタントリオレエート(Span 85);グリココレート;ソルビタンモノラウレート(Sapn 20);ポリソルベート20(Tween-20);ポリソルベート60(Tween-60);ポリソルベート65(Tween-65);ポリソルベート80(Tween-80);ポリソルベート85(Tween-85);ポリオキシエチレンモノステアレート;サーファクチン:ポロキソマー;ソルビタントリオレエートなどのソルビタン脂肪酸エステル;レシチン;リゾレシチン;ホスファチジルセリン;ホスファチジルイノシトール;スフィンゴミエリン;ホスファチジルエタノールアミン(セファリン);カルジオリピン;ホスファチジン酸;セレブロシド;ジセチルホスフェート;ジパルミトイルホスファチジルグリセロール;ステアリルアミン;ドデシルアミン;ヘキサデシル-アミン;パルミチン酸アセチル;グリセロールリシノレート;ステアリン酸ヘキサデシル;ミリスチン酸イソプロピル;チロキサポール;ポリ(エチレングリコール)5000-ホスファチジルエタノールアミン;ポリ(エチレングリコール)400-モノステアレート;リン脂質;高界面活性剤特性を有する合成および/または天然界面活性剤;デオキシコレート;シクロデキストリン;カオトロピック塩;イオン対形成剤;ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項113記載のナノエマルジョン。
- 界面活性剤がTween 80である、請求項113記載のナノエマルジョン。
- 水性分散媒内に分散している油性粒子を含む、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 水性分散媒が、水、塩類溶液、リン酸緩衝生理食塩水、短鎖アルコール、5%デキストロース、リンガー液、乳酸加リンガー注射液、乳酸加リンガー液プラス5%デキストロース注射液、アシル化リンガー注射液、Normosol-M、Isolyte-E、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項135記載のナノエマルジョン。
- 水性分散媒が水である、請求項135記載のナノエマルジョン。
- 油性粒子が、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリ種、ルリヂサ、ジュニパータール、カモミール、カノーラ、キャラウェー、カルナバ、キャスター、シナモン、カカオバター、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、コーン、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ゴード、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイノキの堅果、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リトシー・キュービバ、マカデミアナッツ、アオイ、マンゴー種、メドウフォーム種、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジ・ラッフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、ナタネ、米ヌカ、ローズマリー、紅花、サンダルウッド、サスクアナ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、またはコムギ胚芽の油からなる群より選択される油を含む、請求項135記載のナノエマルジョン。
- 油性粒子はダイズ油を含む、請求項135記載のナノエマルジョン。
- 油性粒子が、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコンオイル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される油を含む、請求項135記載のナノエマルジョン。
- 油性分散媒内に分散している水性粒子を含む、請求項1記載のナノエマルジョン。
- 水性粒子が、水、塩類溶液、リン酸緩衝生理食塩水、短鎖アルコール、5%デキストロース、リンガー液、乳酸加リンガー注射液、乳酸加リンガー液プラス5%デキストロース注射液、アシル化リンガー注射液、またはNormosol-M、Isolyte-Eからなる群より選択される水性物質を含む、請求項141記載のナノエマルジョン。
- 水性粒子が水を含む、請求項141記載のナノエマルジョン。
- 油性分散媒が、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロフサスグリ種、ルリヂサ、ジュニパータール、カモミール、カノーラ、キャラウェー、カルナバ、キャスター、シナモン、カカオバター、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、コーン、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ゴード、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイノキの堅果、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リトシー・キュービバ、マカデミアナッツ、アオイ、マンゴー種、メドウフォーム種、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジ・ラッフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、ナタネ、米ヌカ、ローズマリー、紅花、サンダルウッド、サスクアナ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、およびコムギ胚芽の油、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項141記載のナノエマルジョン。
- 油性分散媒がダイズ油である、請求項141記載のナノエマルジョン。
- 油が、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコンオイル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項141記載のナノエマルジョン。
- 約10ナノメートルから約300ナノメートルの直径を有する粒子の集団を含むナノエマルジョンであって、該ナノエマルジョンが少なくとも1つのボツリヌス毒素を含み、かつボツリヌス毒素が、非毒素タンパク質と会合したボツリヌス毒素を含む複合体の一部である、ナノエマルジョン。
- 約10ナノメートルから約300ナノメートルの直径を有する粒子の集団を含むナノエマルジョンであって、ナノエマルジョンが高剪断力への曝露により生成され;ナノエマルジョンが少なくとも1つのボツリヌス毒素、少なくとも1つの油、および少なくとも1つの非イオン性界面活性剤を含み;かつボツリヌス毒素がヒトアルブミンマトリックス内に組み入れられている、ナノエマルジョン。
- 以下を含むナノエマルジョンであって、高剪断力への曝露により生成されたナノエマルジョン:
約10ナノメートルから約300ナノメートルの直径を有する粒子の集団;
少なくとも1つのボツリヌス毒素;
少なくとも1つの油;および
わずか1つの界面活性剤。 - 請求項1、21、31、または41記載のナノエマルジョンのいずれか1つを含む薬学的組成物。
- クリーム、ローション、ジェル、軟膏、スプレー、粉末、皮膚軟化剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項150記載の組成物。
- クリームである、請求項150記載の組成物。
- 以下の段階を含む、ボツリヌス毒素を被験体へ経皮的に投与する方法:
(a)ボツリヌス毒素を含む組成物を提供する段階;および
(b)組成物を被験体の皮膚に投与する段階。 - 組成物が接着性パッチを用いて経皮的に投与される、請求項153記載の方法。
- 組成物がスパチュラを用いて経皮的に投与される、請求項153記載の方法。
- 組成物がスワブを用いて経皮的に投与される、請求項153記載の方法。
- 組成物が針無しの注射器を用いて経皮的に投与される、請求項153記載の方法。
- 組成物が手袋をはめた指を用いて経皮的に投与される、請求項153記載の方法。
- 組成物が、保護していない指を用いて経皮的に投与される、請求項153記載の方法。
- 組成物が、皮膚の非標的部位へ組成物を塗布することなく、皮膚上の標的部位への組成物の塗布を可能にする装置を用いて経皮的に投与される、請求項153記載の方法。
- ボツリヌス毒素の全部が皮膚を透過する、請求項153記載の方法。
- ボツリヌス毒素の少なくとも99%が皮膚を透過する、請求項153記載の方法。
- ボツリヌス毒素の少なくとも95%が皮膚を透過する、請求項153記載の方法。
- ボツリヌス毒素の少なくとも90%が皮膚を透過する、請求項153記載の方法。
- ボツリヌス毒素の少なくとも75%が皮膚を透過する、請求項153記載の方法。
- ボツリヌス毒素の少なくとも50%が皮膚を透過する、請求項153記載の方法。
- ボツリヌス毒素の少なくとも25%が皮膚を透過する、請求項153記載の方法。
- ボツリヌス毒素の少なくとも10%が皮膚を透過する、請求項153記載の方法。
- ボツリヌス毒素の少なくとも1%が皮膚を透過する、請求項153記載の方法。
- 組成物が、しわ、顔の線、および/または首の線を処置するために投与される、請求項153記載の方法。
- しわ、顔の線、および/または首の線が、運動過剰性の顔の線、顔のしわ、広頚筋帯、デコルテ帯、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項170記載の方法。
- 顔のしわが、額領域、眉間領域、前頭筋領域、側頭筋領域、皺(rhytids)領域、もしくは眼窩周囲領域の1つまたは複数を含む、請求項171記載の方法。
- 組成物が多汗症を処置するために投与される、請求項153記載の方法。
- 以下の段階を含む、ボツリヌス毒素を被験体へ経皮的に投与する方法:
(a)以下を提供する段階:
(i)被験体;
(ii)請求項1、21、31、または41のいずれか一項記載のナノエマルジョンを含む組成物;および
(b)組成物を被験体の皮膚に投与する段階。 - 以下の段階を含む、しわ、顔の線、および/または首の線を処置する方法:
(a)以下を提供する段階:
(i)しわ、顔の線、および/または首の線の症状を示す被験体;
(ii)請求項1、21、31、または41のいずれか一項記載のナノエマルジョンを含む組成物;ならびに
(b)症状が低減するように被験体の皮膚に組成物を投与する段階。 - 以下の段階を含む、しわ、顔の線、および/または首の線の発生を遅らせる方法:
(a)以下を提供する段階:
(i)しわ、顔の線、および/または首の線の症状を示していない被験体;
(ii)請求項1、21、31、または41のいずれか一項記載のナノエマルジョンを含む組成物;ならびに
(b)症状の発生が遅れるように被験体の皮膚に組成物を投与する段階。 - 以下の段階を含む、ナノエマルジョンを製造する方法:
(a)以下を含むプレミックスを提供する段階:
(i)油;
(ii)界面活性剤;および
(iii)水相;ならびに
(b)請求項1、21、31、または41のいずれか一項記載のナノ粒子組成物に達する時間および条件下で、プレミックスを高剪断力または高圧ホモジナイゼーションに供する段階。 - プレミックスがボツリヌス毒素を含む、請求項177記載の方法。
- 以下の段階を含む、ナノエマルジョンを製造する方法:
(a)以下を含むプレミックスを提供する段階:
(i)油;
(ii)界面活性剤;および
(iii)水相;
(b)プレミックスを含む溶液を形成する段階;ならびに
(c)請求項1、21、31、または41のいずれか一項記載のナノ粒子組成物に達する時間および条件下で、プレミックスを高剪断力または高圧ホモジナイゼーションに供する段階。 - 以下の段階を含む、ナノエマルジョンを製造する方法であって、油と界面活性剤が0.5〜2.0の範囲の比率(重量で)で存在し、かつ高剪断力がマイクロ流動化により生じる、方法:
(a)以下を含むプレミックスを提供する段階:
(iv)油;
(v)界面活性剤;
(vi)水相;および
(vii)ボツリヌス毒素;
(b)プレミックスを含む溶液を形成する段階;ならびに
(c)請求項1、21、31、または41のいずれか一項記載のナノ粒子組成物に達する時間および条件下で、溶液を高剪断力または高圧ホモジナイゼーションに供する段階。
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