JP2013177394A - 抗β1アドレナリン受容体抗体を阻害する手段 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記のペプチド:シクロ(Ala-x-x-x-x-x-x-x-x-x-Cys-x-x-x-Pro-x-Cys-Cys-xk-Gln)((I)式中、kは0〜6の任意の整数、好ましくは1〜6の任意の整数であり、より好ましくはkは6である。xは任意のアミノ酸、好ましくは任意の天然アミノ酸、より好ましくは任意の天然Lアミノ酸である。)等の4つのペプチドの少くとも一つ及び担体を含む組成物,診断薬剤,薬学的組成物として使用する。
【選択図】なし
Description
(a)下記式Iの環状ペプチド:
式中、kは0〜6の任意の整数、好ましくは1〜6の任意の整数であり、より好ましくはkは6である;
(b)下記式IIの環状ペプチド:
式中、hは0〜2の任意の整数、好ましくは1又は2である;
(c)下記式IIIの環状ペプチド:
式中、jは0〜4の任意の整数であり、好ましくはjは4であり;
iは0〜6の任意の整数、好ましくは1〜6の任意の整数であり、より好ましくはiは6である;
及び
(d)下記式IVのペプチド:
式中、lは0〜9の任意の整数、好ましくは1〜9の任意の整数であり、より好ましくはnは9であり、
mは0〜4の任意の整数、好ましくは1〜4の任意の整数であり、より好ましくはmは4であり、
nは0〜6の任意の整数、好ましくは1〜6の任意の整数であり、より好ましくはnは6であり、
xは任意のアミノ酸、好ましくは任意の天然アミノ酸、より好ましくは任意の天然Lアミノ酸である。
式中、kは0〜6の任意の整数、好ましくは1〜6の任意の整数であり、より好ましくはkは6であり;
x1は個々に独立して酸性アミノ酸を含む群より選択され;かつ
x2は個々に独立して塩基性アミノ酸を含む群より選択される。
式中、x1は個々に独立して酸性アミノ酸を含む群より選択され;
x2は個々に独立して塩基性アミノ酸を含む群より選択され;
x3は個々に独立してLeu、Ile、Val、Met、Trp、Tyr及びPheを含む群より選択され;
x4は個々に独立してSer、Thr、Ala及びGlyを含む群より選択され;かつ
x5は個々に独立してGln、Asnを含む群より選択される。
式中、nは0〜2の整数、好ましくは1又は2であり;
x1は個々に独立して酸性アミノ酸を含む群より選択され;
x2は個々に独立して塩基性アミノ酸を含む群より選択され;
x3は個々に独立してLeu、Ile、Val、Met、Trp、Tyr及びPheを含む群より選択され;かつ
x4は個々に独立してSer、Thr、Ala及びGlyを含む群より選択される。
式中、iは0〜6の任意の整数、好ましくは1〜6の任意の整数であり、より好ましくはiは6であり;
jは0〜4の任意の整数、好ましくは1〜4の任意の整数であり、より好ましくはjは4であり;
x1は個々に独立して酸性アミノ酸を含む群より選択され;
x2は個々に独立して塩基性アミノ酸を含む群より選択され;
x3は個々に独立してLeu、Ile、Val、Met、Trp、Tyr及びPheを含む群より選択され;かつ
x4は個々に独立してSer、Thr、Ala及びGlyを含む群より選択される。
式中、nは0〜6の任意の整数、好ましくは1〜6の任意の整数であり、より好ましくはnは6であり;
mは0〜4の任意の整数、好ましくは1〜4の任意の整数であり、より好ましくはmは4であり;
x1は酸性アミノ酸を含む群より選択され;
x2は塩基性アミノ酸を含む群より選択され;
x3はLeu、Ile、Val、Met、Trp、Tyr及びPheを含む群より選択され;かつ
x4はSer、Thr、Ala及びGlyを含む群より選択される。
であった。循環の抗β1-ECII抗体価は25AA環状ペプチドIc又は18AA構築物のいずれによってもほぼ同程度減少したが(図8b参照)(両者はまた、同じような生物学的効果(すなわち、心筋症表現型の逆転;図10d参照)を生じる)、16AA構築物は両者よりも効果が小さいようであり、循環の抗β1-ECII抗体価の持続的減少(図8bの灰色のダイヤモンド参照:ペプチド注射によっても抗体価は減少せずに安定的である)及び生物学的効果(すなわち、2匹の処置ラットにおける曖昧な結果(一方の動物は心筋症の表現型を完全に逆転させたが、もう一方の動物は進行性のLV拡張及び機能不全を示した);図10d参照)は、環状受容体相同ペプチドがその有益な生物学的効果を獲得するのに一定の長さが必要と考えられることを示す。
直鎖状ペプチドは、Multiple Peptide Synthesizer(SYROII, MultiSynTech GmbH, Witten)による固相Fmocプロトコルを用いて合成する。合成は、側鎖を保護したFmocアミノ酸誘導体を用い、Rink Amide樹脂又はRink Amide MBHA樹脂(Novabiochem-Merk Biosciences GmbH, Bad Soden)上で実施した。Fmocアミノ酸は、ジイロプロピルカルボジイミド/N-ヒドロキシベンゾトリアゾール又はベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートにより活性化される。
本実施例及び本明細書中に記載される任意の他の実施例で使用した動物モデルは、そうでないことが示されない限り、ヒト類似ラットモデルである。ビソプロロール及び本発明の多種の化合物、より具体的には、式Icの化合物を用いて、このヒト類似ラットモデルをそれぞれ評価及び試験する前に、この動物を以下の通り処置した。
式Icの環状ペプチド1mg/kgを4週毎に皮下投与(n=4)又は静脈内投与(n=4)のいずれかを行うことによるこの動物の予防的処置は、特異的抗β1-ECII抗体価のさらなる増加を防止し、その後の研究経過においては抗体力価は継続的に減少すらした(図4)。
本発明のペプチドIcを4週毎に投与すると、図8a及びbに示されるように、驚くほど急激な特異的抗β1-ECII価の減少が観察された。ペプチド処置動物と比較すると、ビソプロロールを与えられた群は、ずっと高いβ1抗体価を有していた。図10及び11に示されるように、(免疫し、有意なLV拡張が発生した後の)ビソプロロール投与及び本発明のペプチドの投与の両方の場合とも、12ヶ月(これらの動物にこの種の処置を施した期間)の間に、心エコー検査により確認した限りでは未処置の抗β1-ECII抗体陽性動物と比較して進行は見られなかった。それ以上に驚かされたことは、全てのペプチド処置動物においてはLV拡張の有意な後退すら見られた(β1-ECII-16AAはβ1-ECII-25AA又はβ1-ECII-18AAよりも見かけ上の効果が小さかった)(図11)が、単独治療剤としてビソプロロールを用いた場合はLV拡張を完全に逆転できなかったことである。これらの結果は、ビソプロロールのみによってこの疾患を安定化させ得ること、又は、本発明のペプチドを用いることによって心筋症の表現型の後退すら達成し得ることを示す。
ラットモデル及びDCM患者のいずれにおいても、β1-ECII抗体の刺激効果、すなわちアロステリック効果は、心選択性β遮断剤によって打ち消され得る(標準的な投薬法に従って使用された場合)。このことから、β1(自己)抗体陽性患者は、β1(自己)抗体陰性患者よりも本発明から多くの利益を享受すると言える。このことから、ビソプロロール及び本発明のペプチドからなる併用療法の効果は抗β1-ECII抗体陽性患者に対してずっと高いことが示唆される。想定される付加的な機序は、特に、抗体誘導性の受容体ダウンレギュレーションの当該ペプチドによる保護と共に、β遮断剤(ビソプロロール又はメトプロロール等、図18参照)による相乗的なβ1受容体アップレギュレーションであり得る。動物モデルにおける相乗的効果については、図10c、11c及び13を参照のこと。
概して、アミノ酸の数、つまり一次構造の長さは、本発明のペプチドの生物学的効果にとって重要だと考えられる。26アミノ酸又はそれ以上のペプチド長(一次構造)は、免疫応答性のT細胞を直接的に、すなわち、担体蛋白質を使用せずに刺激することができ、従って、T細胞を媒介するB細胞の刺激を通じて抗β1受容体抗体の産生の逆説的な増加を惹起すると考えられる。従って、治療研究の枠組みで、25アミノ酸ペプチドIcの短縮型ペプチド変異体、すなわち、この環状ペプチドの18アミノ酸又は16アミノ酸のいずれかを含む変異体で、少数のパイロット動物を処置した。使用した構築体は
であった。本発明のペプチドの短縮型ペプチド変異体を4週毎に投与すると、特異的抗β1-ECII価の急激な減少が治療の最初の6ヶ月の間に観察された。その後においては、循環の抗β1-ECII抗体価は、25AA環状ペプチドIc又は18AA構築体のいずれによってもほぼ同程度減少し(図8b参照)、両者はまた同程度の生物学的効果(すなわち、心筋症の表現型の逆転;図10d参照)を有したが、16AA構築体は循環の抗β1-ECII抗体価の持続的減少(図8bの灰色のダイヤモンド参照;ペプチド注射によっても抗体価は減少せずに安定的である)及び生物学的効果(すなわち、2匹の処置ラットにおける曖昧な結果(一方の動物は心筋症の表現型を完全に逆転させたが、もう一方の動物は進行性のLV拡張及び機能不全を示した);図10d及び11d参照)の両方について効果が小さい傾向があった。これらの予備的な結果は、この環状の受容体相同ペプチドの一定の長さがその有益な生物学的効果を獲得するのに必要と考えられることを示す。しかし、この種の処置を動物に施した12ヶ月の間に心エコー検査により確認されたように、16AAによっても、未処置の抗β1-ECII抗体陽性動物と比較して少なくとも疾患の進行が停止又は安定化した(β遮断剤を用いた単独療法の効果に匹敵する)ことは留意されるべきである(図10d)。
体液中のβ受容体抗体(抗β1-Abs)のこの検出は、細胞内メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸(cAMP)の濃度変化の光学的検出によりβ受容体が媒介するシグナル伝達に対する抗体の影響を測定することに基づく。このようなcAMP試験系は、原則的には、PCT出願WO2005/052186に記載される。
Claims (50)
- 以下の(a)〜(d)を含む群より選択されるペプチド:
(a)下記式Iの環状ペプチド:
式中、kは0〜6の任意の整数、好ましくは1〜6の任意の整数であり、より好ましくはkは6である;
(b)下記式IIの環状ペプチド:
式中、hは0〜2の任意の整数、好ましくは1又は2である;
(c)下記式IIIの環状ペプチド:
式中、jは0〜4の任意の整数であり、好ましくはjは4であり;
iは0〜6の任意の整数、好ましくは1〜6の任意の整数であり、より好ましくはiは6である;
及び
(d)下記式IVのペプチド:
式中、lは0〜9の任意の整数、好ましくは1〜9の任意の整数であり、より好ましくはnは9であり、
mは0〜4の任意の整数、好ましくは1〜4の任意の整数であり、より好ましくはmは4であり、
nは0〜6の任意の整数、好ましくは1〜6の任意の整数であり、より好ましくはnは6であり、
xは任意のアミノ酸、好ましくは任意の天然アミノ酸、より好ましくは任意の天然Lアミノ酸である。 - 酸性アミノ酸残基の少なくとも1つが、酸性アミノ酸を含む群より選択される異なるアミノ酸で置換される、請求項4記載のペプチド。
- 塩基性アミノ酸残基の少なくとも1つが、塩基性アミノ酸を含む群より選択される異なるアミノ酸で置換される、請求項3〜5のいずれか一項記載のペプチド。
- 脂肪族アミノ酸残基の少なくとも1つが、脂肪族アミノ酸を含む群より選択される異なるアミノ酸で置換される、請求項3〜6のいずれか一項記載のペプチド。
- 少なくとも1つのAlaアミノ酸残基がGluで置換される、請求項3〜7のいずれか一項記載のペプチド。
- 酸性アミノ酸残基の少なくとも1つが、酸性アミノ酸を含む群より選択される異なるアミノ酸で置換される、請求項10記載のペプチド。
- 塩基性アミノ酸残基の少なくとも1つが、塩基性アミノ酸を含む群より選択される異なるアミノ酸で置換される、請求項10又は11記載のペプチド。
- 脂肪族アミノ酸残基の少なくとも1つが、脂肪族アミノ酸を含む群より選択される異なるアミノ酸で置換される、請求項10〜12のいずれか一項記載のペプチド。
- 少なくとも1つのAlaアミノ酸残基がGluで置換される、請求項10〜13のいずれか一項記載のペプチド。
- 酸性アミノ酸残基の少なくとも1つが、酸性アミノ酸を含む群より選択される異なるアミノ酸で置換される、請求項16記載のペプチド。
- 塩基性アミノ酸残基の少なくとも1つが、塩基性アミノ酸を含む群より選択される異なるアミノ酸で置換される、請求項16又は17記載のペプチド。
- 脂肪族アミノ酸残基の少なくとも1つが、脂肪族アミノ酸を含む群より選択される異なるアミノ酸で置換される、請求項16〜18のいずれか一項記載のペプチド。
- 少なくとも1つのAlaアミノ酸残基がGluで置換される、請求項16〜19のいずれか一項記載のペプチド。
- 酸性アミノ酸残基の少なくとも1つが、酸性アミノ酸を含む群より選択される異なるアミノ酸で置換される、請求項22記載のペプチド。
- 塩基性アミノ酸残基の少なくとも1つが、塩基性アミノ酸を含む群より選択される異なるアミノ酸で置換される、請求項21又は22記載のペプチド。
- 脂肪族アミノ酸残基の少なくとも1つが、脂肪族アミノ酸を含む群より選択される異なるアミノ酸で置換される、請求項22〜24のいずれか一項記載のペプチド。
- 少なくとも1つのAlaアミノ酸残基がGluで置換される、請求項22〜25のいずれか一項記載のペプチド。
- ペプチドが環状ペプチドである場合に、環化が、S-S連結、ペプチド結合、炭素結合(例えば、C-C又はC=C)、エステル結合、エーテル結合、アゾ結合、C-S-C連結、C-N-C連結、及びC=N-C連結を含む群より選択される共有結合である連結により生じる、請求項1〜26のいずれか一項記載のペプチド。
- S-S連結がペプチド上の2つのCys残基により形成される、請求項27記載のペプチド。
- ペプチド結合が、N末端アミノ酸のNH2基及びC末端アミノ酸のCOOH基により形成される、請求項27記載のペプチド。
- さらなる結合が構成アミノ酸のNH2基及びCOOH基の側鎖によって形成される、請求項27記載のペプチド。
- 請求項1〜30のいずれか一項記載のペプチドの少なくとも1つ及び担体を含む組成物。
- 請求項1〜30のいずれか一項記載のペプチドの少なくとも1つを含む診断薬剤。
- 抗βアドレナリン受容体抗体の検出のための、請求項32記載の診断薬剤。
- 生物学的に活性なさらなる化合物を少なくとも1つ含む、請求項32及び33のいずれか一項記載の診断薬剤。
- 請求項1〜30のいずれか一項記載のペプチド又は請求項32若しくは33記載の診断薬剤を含む、抗β1アドレナリン受容体抗体検出用の診断キット。
- 請求項1〜30のいずれか一項記載のペプチドの少なくとも1つ及び薬学的に許容できる担体を含む薬学的組成物。
- 薬学的に活性なさらなる薬剤を追加的に含む、請求項36記載の薬学的組成物。
- 薬学的に活性なさらなる薬剤が、β受容体遮断剤、好ましくは選択的β1アドレナリン受容体遮断剤を含む群より選択される、請求項37記載の薬学的組成物。
- 薬学的に活性なさらなる薬剤が、アテノロール、メトプロロール、ネビボロール、及びビソプロロールを含む選択的β1アドレナリン受容体遮断剤の群より選択される、請求項38記載の薬学的組成物。
- 薬物の製造のための、請求項1〜30のいずれか一項記載のペプチドの使用。
- 薬物が疾患の処置及び/又は予防のためのものであり、疾患が、感染性心疾患及び非感染性心疾患、虚血性心疾患及び非虚血性心疾患、炎症性心疾患及び心筋炎、心拡大、突発性心筋症、突発性拡張型心筋症、免疫性心筋症、心不全、並びに心室性期外捕捉収縮及び上室性期外捕捉収縮を含む任意の心不整脈、を含む心疾患の群より選択される、請求項40記載の使用。
- 疾患が突発性拡張型心筋症、好ましくは抗β-AR抗体誘導性の拡張型免疫性心筋症である、請求項41記載の使用。
- 薬物が薬学的に活性なさらなる薬剤を少なくとも1つ含む、請求項40〜42のいずれか一項記載の使用。
- 薬物がβアドレナリン受容体、好ましくはβ1アドレナリン受容体に対する抗体を有する患者の処置及び/又は予防のためのものである、請求項40〜43のいずれか一項記載の使用。
- 薬物が免疫寛容を誘導するためのものである、請求項40〜43のいずれか一項記載の使用。
- 免疫寛容、好ましくは抗βアドレナリン受容体抗体の産生の抑制による免疫寛容、より好ましくは抗β1アドレナリン受容体抗体の産生の抑制による免疫寛容を誘導するための薬物の製造のための、請求項1〜30のいずれか一項記載のペプチドの使用。
- 抗体産生プレB細胞の抗原認識部位の遮断を通じた抗β1アドレナリン受容体抗体の産生の抑制による免疫寛容を誘導するための、請求項1〜30のいずれか一項記載のペプチドの使用。
- 診断方法における請求項1〜30のいずれか一項記載のペプチドの使用。
- 方法が、突発性拡張型心筋症、好ましくは抗β-AR抗体誘導性の拡張型免疫性心筋症の診断のための方法である、請求項48記載の使用。
- 方法が、FRETベースの方法である、請求項48〜49のいずれか一項記載の使用。
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