JP2012533624A - Ｃｋ２モジュレーターを用いた併用療法 - Google Patents

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heteroalkyl
heteroacyl
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デニス ドライジン
ケナ アンデレス
キャロライン ビー． ホ
ジョシュア アール． ブリサス
クリストファー ビー． プロフィット
ショーン オブライエン
ウィリアム ジー． ライス
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サイリーン ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド
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Abstract

本出願は、概して、腫瘍性、炎症性、自己免疫、または感染性疾患の治療のための化合物、組成物、および併用療法の方法を対象とする。

Description

関連出願
本出願は、２００９年７月２３日に出願の米国仮出願第６１／２２８，１２１号、２００９年１１月１７日に出願の米国仮出願第６１／２６２，０７９号、および２０１０年１月７日に出願の米国特許出願第１２／６８４，０５３号の優先権を主張し、当該出願の各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
本出願は、一般に、腫瘍性疾患のための併用療法の方法、および組み合わせ薬学的組成物を対象とする。さらに、本出願は、概して、疼痛、炎症性、自己免疫、または感染性疾患を治療または改善する方法を対象とする。
併用療法は、相加的または相乗的な治療効果によって、薬学的に活性な薬剤の改善した有効性を提供することができる。概して、相乗的な療法は、より大きな治療上の有効性をもたらす。
単剤療法で従来使用されたものよりも、化学療法剤等の薬学的薬剤の低用量の使用を治療効果を維持しながら可能にする併用療法のアプローチは、非常に望ましい。このような併用療法は、副作用の頻度および／もしくは重症度の低下、ならびに患者の生活の質の向上をもたらし得る。副作用の発生率を低減させるさらなる利点には、患者コンプライアンスの向上、副作用の処置に必要とされる入院数の低下、および副作用に伴う疼痛を処置するために必要とされる鎮痛剤の投与の減少が含まれる。
併用療法はまた、用量規定毒性が問題ではない状況において、通常用量またはさらに高用量で投与される、化学療法剤等の薬学的薬剤の治療効果を最大にすることもできる。治療法の有効性の増加に加えて、このような併用療法は、癌、疼痛、炎症性、自己免疫、または感染性疾患のための療法におけるもの等の耐性の発現を減少させ得る。
現行の癌療法は、概して、外科処置、化学療法、放射線療法、またはこれらのアプローチの組み合わせによる治療を伴う。主要な治療のアプローチの各々は、大いに限界がある。例えば、外科処置は、腫瘍性組織を完全に除去しない場合があり、急性リンパ性白血病等のいくつかの播種性腫瘍性状態の処置に使用することができず、放射線療法は、照射した腫瘍性組織が、正常細胞よりも放射線への高感度を示す場合のみ有効であり、しばしば、重篤な副作用を引き起こす。
種々の化学療法剤が入手可能であるが、ほぼ全ての化学療法剤は、毒性があり、化学療法は、高い頻度で、重篤な、しばしば、危険な副作用を引き起こす。高頻度の副作用には、ひどい嘔気嘔吐、骨髄抑制、免疫抑制、血球減少（例えば、貧血、好中球減少症、および血小板減少症を含む）、疼痛、ならびに貧血が含まれる。さらなる副作用には、悪液質、粘膜炎、脱毛症、皮膚合併症（超過敏反応、例えば、掻痒症、蕁麻疹、および血管性浮腫を含む）、ならびに神経学的、肺、心臓、生殖、および内分泌の合併症が含まれる。
化学療法剤に伴う副作用は、概して、薬剤の用量規定毒性（ＤＬＴ）を規定する主要要因であり、化学療法および放射線療法により誘発された副作用の管理は、癌治療の臨床管理において極めて重要である。加えて、多くの腫瘍細胞は、多剤耐性を通して、化学療法剤に対して耐性であるか、それに対して耐性を生じる。
式Ｉの化合物（本明細書に示される）は、腫瘍進行を阻害し、炎症性シグナル伝達を軽減し、感染を遮断するのに有効であることが既に報告されている。米国特許第１１／８４９，２３０号（２００７年８月３１日に出願）（特許文献１）を参照されたい。
米国特許第１１／８４９，２３０号
概要
本出願は、腫瘍性疾患の治療のための、式Ｉの化合物、組成物ならびに式Ｉの化合物を用いた併用療法の方法を提供する。さらに、本出願は、概して、疼痛、または炎症性、自己免疫、もしくは感染性疾患を治療または改善する方法を対象とする。増殖細胞を、式Ｉの化合物と組み合わせて、一般的に使用される抗癌剤と接触させることにより、細胞増殖の阻害における相乗的効果を提供することが見出された。さらに、本出願の化合物と、疼痛、または炎症性、自己免疫、もしくは感染性疾患の治療に有効である治療剤との組み合わせは、相乗効果を提供する。
一態様において、本出願は、腫瘍性疾患を予防、治療、または改善するための方法を開示し、本方法は、それを必要とする対象に、治療上有効量の式Ｉの化合物、
Figure 2012533624
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、Ｚ５は、ＮまたはＣＲ６Ａであり、
各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、およびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは、各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、およびＲ８は、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
各Ｒ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、またはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
各Ｒ９は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳを任意に含有する３〜８員環を形成することができ、
各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、もしくはＣ６−１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
かつ式中、２つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成することができ、
ｎは、０〜４であり、
ｐは、０〜４である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
抗癌剤あるいはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、を投与し、
それによって、該腫瘍性疾患を予防、治療、または改善することを含む。
本出願の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカイドおよびテルペノイド（例えば、タキサン）、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、ホルモン療法、分子標的薬剤等を含む、当業者に公知の種類のいずれかから選択される薬剤が含まれ得る。概して、このような抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制マクロライド、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、またはＰＩ３Ｋ阻害剤である。一般に、抗癌剤は、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および腫瘍／癌抗原を標的とするモノクローナル抗体から成る群から選択されるか、代替として、抗癌剤は、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、およびＰＩ３Ｋ阻害剤から成る群から選択される。
本出願に開示される別の態様は、系における細胞増殖を阻害するための方法であり、本方法は、本明細書に開示される式Ｉの化合物と、抗癌剤あるいはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、を該系に投与し、それによって、細胞増殖を阻害することを含む。さらに、本出願は、概して、疼痛、または炎症性、自己免疫、もしくは感染性疾患を治療または改善する方法を対象とし、本方法は、本明細書に開示される式Ｉの化合物と、治療剤、例えば、炎症性、自己免疫、もしくは感染性疾患を治療するため、またはＣＫ２キナーゼもしくはＣＫ２調整経路を標的とするために有用な治療化合物または抗体と、を投与することを含む。
本出願に開示されるさらなる態様は、本明細書に開示される式Ｉの化合物、抗癌剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物である。一実施形態において、抗癌剤は、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および腫瘍／癌抗原を標的とするモノクローナル抗体から成る群から選択されるか、代替として、該抗癌剤は、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、およびＰＩ３Ｋ阻害剤から成る群から選択される。別の態様において、本出願は、本明細書に開示される式Ｉの化合物、薬学的薬剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を開示し、該薬学的薬剤は、炎症性、自己免疫、もしくは感染性疾患を治療するため、またはＣＫ２キナーゼもしくはＣＫ２調整経路を標的とするために有用な治療化合物または抗体から成る群から選択される。
ＩＣ５０の算出のための、化合物Ａおよび化合物Ｂについての相対的蛍光単位（ＲＦＵ）に対する対数薬物濃度のグラフである。 Ａ３７５メラノーマ細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよび５−フルオロウラシルの対数濃度のグラフである。 Ａ３７５メラノーマ細胞についての、化合物Ｋ、５−フルオロウラシル、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 Ａ３７５メラノーマ細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびフルダラビンの対数濃度のグラフである。 Ａ３７５メラノーマ細胞についての、化合物Ｋ、フルダラビン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 Ａ３７５メラノーマ細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびゲムシタビンの対数濃度のグラフである。 Ａ３７５メラノーマ細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびパクリタキセルの対数濃度のグラフである。 Ａ３７５メラノーマ細胞についての、化合物Ｋ、パクリタキセル、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 Ａ３７５メラノーマ細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびスニチニブの対数濃度のグラフである。 Ａ３７５メラノーマ細胞についての、化合物Ｋ、スニチニブ、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 Ａ３７５メラノーマ細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびビンブラスチンの対数濃度のグラフである。 Ａ３７５メラノーマ細胞についての、化合物Ｋ、ビンブラスチン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよび５−フルオロウラシルの対数濃度のグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についての、化合物Ｋ、５−フルオロウラシル、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよび５−フルオロウラシルの対数濃度のグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についての、化合物Ｋ、５−フルオロウラシル、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびシスプラチンの対数濃度のグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についての、化合物Ｋ、シスプラチン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびシスプラチンの対数濃度のグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についての、化合物Ｋ、シスプラチン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびドキソルビシンの対数濃度のグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ドキソルビシン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびドキソルビシンの対数濃度のグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ドキソルビシン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびゲムシタビンの対数濃度のグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ゲムシタビン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびゲムシタビンの対数濃度のグラフである。 ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ゲムシタビン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＭＩＡ ＰａＣａ−２膵臓癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびビンブラスチンの対数濃度のグラフである。 ＭＩＡ ＰａＣａ−２膵臓癌細胞についての、化合物Ｋ、ビンブラスチン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＭＩＡ ＰａＣａ−２膵臓癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびゲムシタビンの対数濃度のグラフである。 ＭＩＡ ＰａＣａ−２膵臓癌細胞についての、化合物Ｋ、ゲムシタビン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＭＩＡ ＰａＣａ−２膵臓癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびスニチニブの対数濃度のグラフである。 ＭＩＡ ＰａＣａ−２膵臓癌細胞についての、化合物Ｋ、スニチニブ、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＭＩＡ ＰａＣａ−２膵臓癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびラパマイシンの対数濃度のグラフである。 ＭＩＡ ＰａＣａ−２膵臓癌細胞についての、化合物Ｋ、ラパマイシン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＳＵＭ−１４９ＰＴ炎症性乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよび５−フルオロウラシルの対数濃度のグラフである。 ＳＵＭ−１４９ＰＴ炎症性乳癌細胞についての、化合物Ｋ、５−フルオロウラシル、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＳＵＭ−１４９ＰＴ炎症性乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびシスプラチンの対数濃度のグラフである。 ＳＵＭ−１４９ＰＴ炎症性乳癌細胞についての、化合物Ｋ、シスプラチン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＳＵＭ−１４９ＰＴ炎症性乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびラパマイシンの対数濃度のグラフである。 ＳＵＭ−１４９ＰＴ炎症性乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ラパマイシン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＳＵＭ−１４９ＰＴ炎症性乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよびエルロチニブの対数濃度のグラフである。 ＳＵＭ−１４９ＰＴ炎症性乳癌細胞についての、化合物Ｋ、エルロチニブ、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＳＵＭ−１９０ＰＴ炎症性乳癌細胞についてＩＣ５０を算出するための、ＲＦＵに対する化合物Ｋおよび５−フルオロウラシルの対数濃度のグラフである。 ＳＵＭ−１９０ＰＴ炎症性乳癌細胞についての、化合物Ｋ、５−フルオロウラシル、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、エルロチニブ、およびそれらの組み合わせについての用量反応曲線である。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、エルロチニブ、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 エルロチニブ耐性ＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞について、化合物Ｋおよびエルロチニブと組み合わせた化合物Ｋの用量反応曲線である。 エルロチニブ耐性ＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞についてのエルロチニブの用量反応曲線である。 エルロチニブ耐性ＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞についての、化合物Ｋ、エルロチニブ、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 エルロチニブ耐性Ｔ４７Ｄ乳癌細胞についての、化合物Ｋ、エルロチニブ、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 エルロチニブ耐性Ｔ４７Ｄ乳癌細胞についての、化合物Ｋ、エルロチニブ、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 エルロチニブ耐性ＺＲ−７５−１乳癌細胞についての、化合物Ｋ、エルロチニブ、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 エルロチニブ耐性ＺＲ−７５−１乳癌細胞についての、化合物Ｋ、エルロチニブ、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 Ｔ４７Ｄ乳癌細胞についての化合物Ｋ、ラパチニブ、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 Ｔ４７Ｄ乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ソラフェニブ、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 Ｔ４７Ｄ乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ソラフェニブ、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 Ｔ４７Ｄ乳癌細胞についての、化合物Ｋ、スニチニブ、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、Ａｋｔ１／２阻害剤、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、Ａｋｔ１／２阻害剤、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４５３において、以下のものを用いたウエスタンブロット分析である。１列：未処理。２列、７列、１２列：１０μＭの化合物Ｋ。３列、８列、１３列：１００μＭのエルロチニブ。４列、９列、１４列：２μＭのラパチニブ。５列、１０列、１５列：１０μＭの化合物Ｋ＋１００μＭのエルロチニブ。６列、１１列、１６列：１０μＭの化合物Ｋ＋２μＭのラパチニブ。 Ｈｓ５７８Ｔ乳癌細胞についての、化合物Ｋ、パノビノスタット、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 Ｈｓ５７８Ｔ乳癌細胞についての、化合物Ｋ、パノビノスタット、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 Ｈｓ５７８Ｔ乳癌細胞についての、化合物Ｋ、１７−ＤＭＡＧ、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 Ｈｓ５７８Ｔ乳癌細胞についての、化合物Ｋ、１７−ＤＭＡＧ、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ＡＫＴｉ ＶＩＩＩ、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ＡＫＴｉ ＶＩＩＩ、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ＢＥＺ−２３５、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ＢＥＺ−２３５、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ＬＹ２９４００２、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ＬＹ２９４００２、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ＰＩ−１０３、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ＰＩ−１０３、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ワートマニン、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 ＢＴ−４７４乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ワートマニン、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 Ｔ−４７Ｄ乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ＰＩ−１０３、およびそれらの組み合わせの用量反応曲線である。 Ｔ−４７Ｄ乳癌細胞についての、化合物Ｋ、ＰＩ−１０３、およびそれらの組み合わせについての細胞死の割合（％）を示す棒グラフである。 未処理細胞、ならびに５μＭの化合物Ｋ、１μＭのＡＫＴｉ ＶＩＩＩ、および５：１のその組み合わせで処理した細胞についての、ＢＴ−４７４乳癌細胞における、ウエスタンハイブリダイゼーション分析である。 未処理細胞、ならびに５μＭの化合物Ｋ、１μＭのＡＫＴｉ ＶＩＩＩ、および５：１のその組み合わせで処理した細胞についての、ＢＴ−４７４乳癌細胞における、Ｓ１２９、Ｔ３０８、およびＳ４７３でのＡＫＴ、ならびにＰＡＲＰの切断の、リン酸化反応のグラフ表示である。 ビヒクル、化合物Ｋ、セツキシマブ、ならびに化合物Ｋとセツキシマブの組み合わせで処理した動物における、ＮＣＩ−Ｈ１９７５腫瘍増殖のグラフである。
詳細な説明
本出願は、本明細書に含まれる実施形態の以下の詳細な説明および実施例を参照することによってさらに容易に理解され得る。本明細書で使用される技術用語は、単に特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定することを意図しないことを理解すべきである。別途本明細書に具体的に定義されない限り、本明細書で使用される技術用語は、その関連技術分野に公知であるようなその従来の意味を有することもさらに理解されるべきである。
本明細書で使用される「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という単数形は、別途指示されない限り、複数の言及が含まれる。
本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒトまたは動物対象を指す。概して、該対象は、ヒトである。
本明細書で使用される「腫瘍性疾患」という用語は、例えば、癌等の異常な細胞増殖を伴う疾患を指す。癌は、場合によっては、腫瘍をもたらし得、腫瘍に伴う症状が、処置されることもある。腫瘍性疾患としては、例えば、造血系（例えば、白血球）、肺、乳房、前立腺、腎臓、膵臓、肝臓、心臓、骨、結腸、直腸、皮膚、脳、眼、リンパ節、心臓、睾丸、または卵巣の異常な細胞増殖状態（例えば、癌）が含まれるが、これらに限定されない。
「治療上有効量」または「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められる、細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または薬学的薬剤の量を意味することを意図する。追加の抗癌剤と組み合わせて投与される本出願の化合物の量を指す場合、本出願の化合物の「治療上有効量」は、単独で抗癌効果を生じるのに十分な量であり得るか、あるいは、追加の抗癌剤の存在下で、抗癌効果を生じるのに十分な量であり得る。同様に、追加の抗癌剤の量は、単独で抗癌効果を得るのに十分であり得るか、あるいは、本出願の化合物の存在下で、抗癌効果を得るのに十分であり得る。同じように、疼痛、炎症性、感染性、もしくは自己免疫疾患の治療に有効である治療剤と組み合わせて投与される、治療上有効量の本出願の化合物は、鎮痛、抗炎症性、抗感染性、もしくは抗自己免疫の治療効果を生じるのに十分であり得るか、あるいは、追加の治療剤の存在下で、このような治療効果を生じるのに十分な量であり得る。同様に、治療剤の量は、本出願の化合物の存在下で、鎮痛、抗炎症性、抗感染性、もしくは抗自己免疫の治療効果を得るのに十分であり得る。
いくつかの実施形態において、本出願の化合物と、追加の治療剤、例えば、抗癌剤、抗炎症剤、抗感染剤、もしくは抗自己免疫剤の組み合わせは、相加効果、例えば、細胞増殖、疼痛、炎症性、感染性、および／もしくは自己免疫疾患を阻害する相加効果を示す。他の実施形態において、本出願の化合物と追加の治療剤の組み合わせは、相乗効果、例えば、細胞増殖、疼痛、炎症性、感染性、および／または自己免疫疾患を阻害する相乗効果を示す。
細胞増殖、疼痛、炎症性、感染性、および／または自己免疫疾患を「阻害する」または「軽減する」とは、当業者に公知の方法を用いて測定した場合、例えば、本出願の方法および組成物に供されていない細胞と比較して、細胞増殖、疼痛、炎症性、感染性、および／もしくは自己免疫疾患の量を、遅延する、低下させる、あるいは、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％停止することを意味する。
本明細書で使用される、「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」という用語には、直鎖、分枝鎖および環状の、一価のヒドロカルビル基およびこれらの組み合わせが含まれ、非置換である場合には、ＣおよびＨのみを含有する。例としては、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、２−プロペニル、３−ブチニル等が含まれる。このような各基の炭素原子の総数は、時々、本明細書中に記載され、例えば、この基が１０個までの炭素原子を含み得る場合、１−１０ＣまたはＣ１−Ｃ１０またはＣ１−１０として表され得る。ヘテロ原子（一般的に、Ｎ、Ｏ、およびＳ）が、ヘテロアルキル基のように、炭素原子を置き換えることができる場合、その基を記載する数は、例えば、依然としてＣ１−Ｃ６と記載されても、その基の炭素原子の数と、記載される環または鎖の骨格中の炭素原子に対する置き換えとして含まれるこのようなヘテロ原子の数とを合わせた合計を表す。
一般的に、アルキル置換基、アルケニル置換基、およびアルキニル置換基は、１〜１０Ｃ（アルキル）または２〜１０Ｃ（アルケニルもしくはアルキニル）を含有する。概して、それらは、１〜８Ｃ（アルキル）または２〜８Ｃ（アルケニルもしくはアルキニル）を含有する。時々、それらは、１〜４Ｃ（アルキル）または２〜４Ｃ（アルケニルもしくはアルキニル）を含有する。単一の基は、１つより多くの型の多重結合、または１つより多くの多重結合を含み得、このような基は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、「アルケニル」という用語の定義に含まれ、それらが少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む場合、「アルキニル」という用語の定義に含まれる。
アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、しばしば、このような置換が化学的に意味をなす程度まで、置換されていてもよい。典型的な置換基としては、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が含まれるが、これらに限定されず、式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールであり、かつ各Ｒは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ'、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ２で置換されていてもよく、式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールである。アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基はまた、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、またはＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールによって置換することもでき、これらの各々は、特定の基に適切な置換基によって置換することができる。
「アセチレン」置換基とは、置換されていてもよい２−１０Ｃアルキニル基であり、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒａから成り、式中、Ｒａは、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、またはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各Ｒａ基は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、またはＣ６−１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、かつ式中、２つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成することができる。いくつかの実施形態において、−Ｃ≡Ｃ−ＲａのＲａは、ＨまたはＭｅである。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、および「ヘテロアルキニル」等は、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニル、およびアルキニル）基と同様に定義されるが、「ヘテロ」という用語は、骨格残基内に１〜３個のＯヘテロ原子、Ｓヘテロ原子、またはＮヘテロ原子、あるいはこれらの組み合わせを含有する基を指し、したがって、対応するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の少なくとも１つの炭素原子は、特定されるヘテロ原子のうちの１つにより置き換えられて、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、またはヘテロアルキニル基を形成する。アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基のヘテロ形態の典型的なサイズは、概して、対応するヒドロカルビル基についてと同じであり、したがって、ヘテロ形態に存在し得る置換基は、ヒドロカルビル基について上に記載される置換基と同じである。化学的安定性の理由により、別途特定されない限り、このような基は、ニトロ基またはスルホニル基においてのように、ＮまたはＳ上にオキソ基が存在する場合を除いて、２つより多くの連続したヘテロ原子を含まないこともまた理解される。
「アルキル」は、本明細書で使用される場合、シクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基を含むが、「シクロアルキル」という用語は、環炭素原子を介して接続される炭素環式非芳香族基を記載するために、本明細書で使用され得、「シクロアルキルアルキル」は、アルキルリンカーを介して分子に接続される炭素環式非芳香族基を記載するために使用され得る。同様に、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含有し、環原子（ＣであってもＮであってもよい）を介して分子に接続される、非芳香族環式基を記載するために使用され得、「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーを介して別の分子に接続される、このような基を記載するために使用され得る。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、およびヘテロシクリルアルキル基に好適なサイズおよび置換基は、アルキル基について上に記載されたものと同じである。本明細書で使用される、これらの用語はまた、その環が非芳香族でない限り、１つまたは２つの二重結合を含有する環も含む。
本明細書で使用される「アシル」は、カルボニル炭素原子の２つの利用可能な原子価位置のうちの１つに付着した、アルキルラジカル、アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、アリールラジカル、またはアリールアルキルラジカルを含む基を包含し、ヘテロアシルとは、カルボニル炭素以外の少なくとも１つの炭素が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子により置き換えられている、対応する基を指す。したがって、ヘテロアシルには、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、ならびに−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリールが含まれる。
アシル基およびヘテロアシル基は、これらがカルボニル炭素原子の開放原子価を介して付着している任意の基または分子に結合する。一般的に、それらは、Ｃ１−Ｃ８アシル基（ホルミル、アセチル、ピバロイル、およびベンゾイルを含む）、ならびにＣ２−Ｃ８ヘテロアシル基（メトキシアセチル、エトキシカルボニル、および４−ピリジノイルを含む）である。ヒドロカルビル基、アリール基、およびアシル基、ならびにアシル基またはヘテロアシル基を含む基のヘテロ形態は、アシル基またはヘテロアシル基の対応する成分の各々について一般的に好適な置換基として、本明細書に記載される置換基で置換され得る。
「芳香族」部分または「アリール」部分とは、芳香族性という周知の特徴を有する、単環式または縮合二環式部分を指し、例としては、フェニルおよびナフチルが含まれる。同様に、「ヘテロ芳香族」および「ヘテロアリール」とは、環員として、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有するような、単環式または縮合二環式環系を指す。ヘテロ原子の含有は、５員環および６員環における芳香族性を可能にする。代表的なヘテロ芳香族系には、単環式Ｃ５−Ｃ６芳香族基、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイミダゾリル、ならびにこれらの単環式基のうちの１つをフェニル環またはヘテロ芳香族単環式基のうちのいずれかと縮合させて、Ｃ８−Ｃ１０二環式基を形成することにより形成される縮合二環式部分、例えば、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル等が含まれる。環系全体にわたる電子分布の観点で芳香族性の特徴を有する、任意の単環式系または縮合環二環式系が、この定義に含まれる。それはまた、その分子の残りの部分に直接付着する環が少なくとも芳香族性の特徴を有する、二環式基も包含する。一般的に、これらの環系は、５個〜１２個の環員原子を含有する。しばしば、単環式ヘテロアリールは、５個〜６個の環員を含有し、二環式ヘテロアリールは、８個〜１０個の環員を含有する。
アリール部分およびヘテロアリール部分は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ１−Ｃ８アシル、およびこれらのヘテロ形態を含む、様々な置換基で置換され得、これらの各々は、それら自体がさらに置換され得、アリール部分およびヘテロアリール部分のための他の置換基には、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、およびＮＯ２が含まれ、ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、各Ｒは、アルキル基について上に記載されたように、置換されていてもよい。アリール基またはヘテロアリール基の置換基は、もちろん、このような各型の置換基に対して、またはその置換基の各成分に対して適切であるように、本明細書に記載される基でさらに置換され得る。したがって、例えば、アリールアルキル置換基は、そのアリール部分において、アリール基について代表的であると本明細書に記載された置換基で置換され得、この置換基は、そのアルキルにおいて、アリール基について代表的または適切であると本明細書に記載された置換基でさらに置換され得る。
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、それらの付着点に、例えば、置換または非置換の、飽和または不飽和の、環状リンカーまたは非環状リンカーを含む、アルキレン等の連結基を介して結合している、芳香族環系およびヘテロ芳香族環系を指す。一般的に、該リンカーは、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはそのヘテロ形態である。これらのリンカーはまた、カルボニル基も含み得、したがって、それらが、アシル部分またはヘテロアシル部分としての置換基を提供することを可能にする。アリールアルキ基またはヘテロアリールアルキル基におけるアリール環またはヘテロアリール環は、アリール基について上で記載される同じ置換基で置換され得る。概して、アリールアルキル基には、アリール基について上で定義される基で置換されていてもよいフェニル環、および非置換であるか、あるいは１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されるＣ１−Ｃ４アルキレンが含まれ、ここで、該アルキル基またはヘテロアルキル基は、任意に環化して、シクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタン等の環を形成することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基には、概して、アリール基について代表的な置換基であると上に記載される基で置換されていてもよいＣ５−Ｃ６単環式ヘテロアリール基、および非置換であるか、あるいは１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されるＣ１−Ｃ４アルキレンが含まれるか、あるいは、それは、置換されていてもよいフェニル環、またはＣ５−Ｃ６単環式ヘテロアリール、および非置換であるか、あるいは１つもしくは２つのＣ１−Ｃ４アルキル基もしくはヘテロアルキル基で置換されるＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンが含まれ、ここで、該アルキル基もしくはヘテロアルキル基は、任意に環化して、シクロプロパン、ジオキソラン、またはオキサシクロペンタン等の環を形成することができる。
アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基が、置換されていてもよいと記載される場合、該置換基は、該基の、アルキル部分もしくはヘテロアルキル部分、またはアリール部分もしくはヘテロアリール部分のいずれかに存在し得る。該アルキル部分またはヘテロアルキル部分に任意に存在する置換基は、概して、アルキル基について上に記載されるものと同じであり、該アリール部分またはヘテロアリール部分に任意に存在する置換基は、概して、アリール基について上に記載されるものと同じである。
本明細書に使用される「アリールアルキル」基は、置換されていない場合のヒドロカルビル基であり、環およびアルキレンまたは類似のリンカーの炭素原子の総数により記載される。したがって、ベンジル基は、Ｃ７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルは、Ｃ８−アリールアルキルである。
上に記載される「ヘテロアリールアルキル」とは、連結基を通して結合されるアリール基を含む部分を指し、アリール部分の少なくとも１つの環原子、または連結基の１つの原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であるという点において、「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は、環とリンカーを合わせた原子の総数に従って、本明細書に記載されており、それらには、ヘテロアルキルリンカーを介して連結されたアリール基；アルキレン等のヒドロカルビルリンカーを介して連結されたヘテロアリール基；およびヘテロアルキルリンカーを介して連結されたヘテロアリール基が含まれる。したがって、例えば、Ｃ７−ヘテロアリールアルキルには、ピリジルメチル、フェノキシ、およびＮ−ピロリルメトキシが含まれることとなる。
本明細書に使用される「アルキレン」とは、二価のヒドロカルビル基を指し、それは、二価であるため、２つの他の基を一緒に連結し得る。一般的に、それは、−（ＣＨ２）ｎ−を指し、ここで、ｎは、１〜８であり、多くの場合、ｎは、１〜４であり、特定される場合、このアルキレンはまた、他の基により置換され得、他の長さであり得、そして開放原子価は、鎖の両端にある必要はない。したがって、−ＣＨ（Ｍｅ）−および−Ｃ（Ｍｅ）２−もアルキレンと称され得、シクロプロパン−１，１−ジイル等の環状基も同様にそのように称することができる。アルキレン基が置換される場合、該置換基には、本明細書に記載されるようなアルキル基に一般的に存在するものが含まれる。
一般に、任意のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、もしくはアリール基またはアリールアルキル基、あるいは置換基に含有されるこれらの基のうちの１つの任意のヘテロ形態は、それ自体が、さらなる置換基によって置換され得る。これらの置換基の性質は、これらの置換基が他に説明されない場合、一次置換基自体に関連して記載されるものと類似する。したがって、例えば、Ｒ７がアルキルである実施例において、このアルキルは、Ｒ７についての実施形態に列挙される残りの置換基によって置換されていてもよく、これが化学的意味をなす場合、およびこれがアルキル自体について提供されたサイズ限定を損なわない場合そのようになるが、例えば、アルキルまたはアルケニルによって置換されるアルキルは、単に、これらの実施形態についての炭素原子の上限を超え、含まれない。しかしながら、アリール、アミノ、アルコキシ、＝Ｏ等によって置換されるアルキルは、本出願の範囲内に含まれ、これらの置換基の原子は、記載されるアルキル基、アルケニル基等を説明するために使用される数に数えられない。置換基の数が特定されていない場合、各々のこのようなアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、またはアリール基は、その利用可能な原子価に従う多くの置換基で置換され得、特に、これらの基のいずれかは、例えば、その利用可能な原子価のいずれかまたは全てにおいて、フッ素原子で置換され得る。
本明細書で使用される「ヘテロ形態」とは、指定された炭素環式基の少なくとも１つの炭素原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられている、アルキル、アリール、またはアシル等の基の誘導体を指す。したがって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、およびアリールアルキルのヘテロ形態は、それぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がＮまたはＳと結合して、ニトロ基またはスルホニル基を形成する場合を除いて、２個より多いＮ、Ｏ、またはＳ原子が、通常、連続して接続されることはないことが理解される。
本明細書で使用される「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。概して、ハロとは、フルオロまたはクロロを指す。
本明細書で使用される「アミノ」とは、ＮＨ２を指すが、アミノが、「置換される」または「置換されていてもよい」と記載される場合、該用語は、ＮＲ'Ｒ''が含まれ、各Ｒ'およびＲ''は、独立して、Ｈであるか、あるいはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基、またはこれらの基のうちの１つのヘテロ形態であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アシル基、アリール基、もしくはアリールアルキル基、またはこれらの基のうちの１つのヘテロ形態は、対応する基について好適であると本明細書に記載される置換基で置換されていてもよい。該用語はまた、Ｒ'およびＲ''が一緒に連結して、３〜８員環を形成し、この環が飽和、非飽和、あるいは芳香族であってもよく、環員として、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し、アルキル基に好適であると記載される置換基で置換されていてもよいか、あるいは、ＮＲ'Ｒ''が、芳香族基である場合、それは、ヘテロアリール基について一般的であると記載される置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される「炭素環」という用語は、環中に炭素原子のみを含有する環状化合物を指すが、一方「複素環」は、ヘテロ原子を含む環状化合物を指す。炭素環式構造および複素環式構造は、単環式環系、二環式環系、または多環式環系を有する化合物を包含する。
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄等の炭素でも水素でもない任意の原子を指す。
複素環の代表的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、２，３−ジヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン、イソオキサゾール、４，５−ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、ピペラジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン−２，４−ジオン、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、インドール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド、ジアゼピン、トリアゾール、グアニジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ラクトン、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、ラクタムが含まれるが、これらに限定されず、ヘテロアリールもまた包含し得る。ヘテロアリールの他の代表的な例としては、フラン、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、およびトリアゾールが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「無機置換基」という用語は、炭素を含有しないか、あるいは、水素以外の元素に結合した炭素を含有しない置換基（例えば、元素炭素、一酸化炭素、二酸化炭素、およびカーボネート）を指す。無機置換基の例としては、ニトロ、ハロゲン、アジド、シアノ、スルホニル、スルフィニル、スルホネート、ホスフェート等が含まれるが、これらに限定されない。
特定の疾病または疾患に関して、「治療する」、「治療すること」、または「治療」という用語には、該疾病または疾患を予防すること、および／または該疾病または疾患の症状および／または病変を低下させること、向上させること、改善すること、もしくは除くことが含まれる。概して、本明細書で使用される用語は、疾病または疾患の症状を改善すること、軽減すること、低下させること、および除くことを指す。本明細書に記載される候補分子または化合物は、製剤または医薬中に治療上有効量で存在し得、これは、ある種の細胞（例えば、癌細胞）のアポトーシス、ある種の細胞の増殖の減少等の生物学的効果をもたらし得るか、あるいは、例えば、疾病または疾患の症状を改善する、軽減する、低下させる、または除くことをもたらし得る量である。該用語はまた、細胞増殖速度を低下または停止させること（例えば、腫瘍増殖を遅延させるか、もしくは休止させること）、あるいは増殖する癌細胞の数を低下すること（例えば、腫瘍の一部または全てを除去すること）も指すことができる。これらの用語はまた、微生物に感染した系（すなわち、細胞、組織、または対象）内の微生物の力価を低下させること、微生物伝播の速度を低下させること、微生物感染に伴う症状の数または症状の影響を低下させること、および／あるいは系から検出可能な量の微生物を除去することにも適用可能である。微生物の例としては、ウイルス、細菌、および真菌が含まれるが、これらに限定されない。代替として、該用語は、対象、例えばヒトにおいて、低下されるまたは阻害される免疫または炎症反応もしくは応答を指すことができる。例えば、これらの用語は、低下した抗体力価、Ｂ細胞またはＴ細胞反応、細胞毒性反応、および炎症、自己免疫、または感染状態を測定するのに好適である任意の他の基準に適用可能である。
本明細書で使用される「アポトーシス」という用語は、内因性の細胞の自己破壊または自殺プログラムを指す。誘因性刺激に応答して、細胞は、細胞収縮、細胞膜の泡化（ｂｌｅｂｂｉｎｇ）、ならびに染色質の凝縮および断片化を含む事象のカスケードを経験する。これらの事象は、膜結合粒子のクラスター（アポトーシス体）への細胞の変換に至り、その後、これは、マクロファージにより飲み込まれる。
本明細書で使用される「炎症性疾患」または「炎症」という用語には、身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発され得る局所的または全身性保護反応、ならびに／または外部刺激に対する化学的および／もしくは生理的反応（例えば、アレルギー反応の一部として）によって特徴付けられる任意の状態が含まれる。有害因子および傷害組織の両方を破壊する、希釈する、または隔離する作用をし得るあらゆるこのような応答は、例えば、発熱、腫れ、疼痛、発赤、血管拡張および／または血流増加、白血球の罹患領域への侵入、機能喪失、および／または炎症症状に伴うことが知られている任意の他の兆候に顕れ得る。したがって、「炎症」または「炎症性疾患」という用語はまた、任意の炎症性の疾病、疾患、または状態自体を、それを伴う炎症要素を持つ任意の状態、および／またはとりわけ急性、慢性、潰瘍、特異性、アレルギー性、および壊死性炎症を含む、症状として炎症を特徴付ける任意の状態を含むことも理解される。炎症はまた、疼痛をもたらし得る。
炎症および疼痛を伴う状態としては、胃酸の逆流、胸焼け、にきび、アレルギーおよび過敏症、アルツハイマー病、喘息、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、心臓炎、セリアック病、慢性疼痛、クローン病、肝硬変、大腸炎、認知症、皮膚炎、糖尿病、ドライアイ、浮腫、肺気腫、アトピー性皮膚炎、線維筋痛、胃腸炎、歯肉炎、心臓病、肝炎、高血圧症、インスリン抵抗性、間質性膀胱炎、関節痛／関節炎／リウマチ性関節炎、メタボリックシンドローム（シンドロームＸ）、筋炎、腎炎、肥満、骨減少症、骨粗しょう症、パーキンソン病、歯周病、多発性動脈炎、多発性軟骨炎、乾癬、硬皮症、副鼻腔炎、シェーグレン症候群、けいれん性結腸、全身性カンジダ症、腱炎、尿路感染症、膣炎、炎症性癌（例えば、炎症性乳癌）等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「自己免疫疾患」という用語は、免疫系が健康な体組織を誤って攻撃し、破壊する場合に生じる状態を指す。自己免疫疾患の例としては、強直性脊椎炎、クローン病、皮膚筋炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、紅斑性狼瘡、混合結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変症、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性関節炎、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、およびヴェーゲナー肉芽腫症が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「感染性疾患」は、ウイルス、細菌、または原虫感染等の微生物感染の存在によって特徴付けられる任意の疾患である。このような感染性疾患としては、例えば、中枢神経系感染、外耳感染、中耳の感染、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞の感染、眼感染、口腔の感染、例えば歯、歯肉、および粘膜の感染、上部呼吸器感染、下部呼吸器感染、尿生殖器感染、胃腸感染、婦人科学的感染、敗血症、骨および関節感染、皮膚および皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、熱傷、手術の抗菌予防、ならびに、癌化学療法を受けている患者または臓器移植患者等の免疫抑制患者の抗菌予防等が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「極性置換基」という用語は、電気双極子、任意に双極子モーメントを有する任意の置換基を指す（例えば、非対称極性置換基は、双極子モーメントを有し、対称極性置換基は、双極子モーメントを有さない）。極性置換基には、水素結合を受容または供与する置換基、および生理学的ｐＨレベルの水溶液中で少なくとも部分的な正電荷または負電荷を有する基が含まれる。ある実施形態において、極性置換基は、別の化学部分との非共有水素結合において、電子を受容または供与し得るものである。ある実施形態において、極性置換基は、カルボキシ、カルボキシバイオ同配体、または約７〜８のｐＨにおいて、優勢に陰イオンとして存在する他の酸から誘導される部分から選択される。他の極性置換基としては、ＯＨもしくはＮＨを含有する基、エーテル酸素、アミン窒素、酸化された硫黄もしくは窒素、カルボニル、ニトリル、および窒素含有もしくは酸素含有複素環（芳香族であれ非芳香族であれ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｒ３により表される極性置換基は、カルボキシレートまたはカルボキシレートバイオ同配体である。
本明細書で使用される「カルボキシレートバイオ同配体」または「カルボキシバイオ同配体」とは、生理学的ｐＨにおいて、かなりの程度まで負に荷電すると予測される部分を指す。ある実施形態において、該カルボキシレートバイオ同配体は、
Figure 2012533624
ならびに上の塩およびプロドラッグから成る群から選択される部分であり、式中、各Ｒ７は、独立して、Ｈ、またはさらに置換されていてもよい、炭素環もしくは複素環に任意に縮合される、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０ヘテロアルキル、Ｃ３−８炭素環、およびＣ３−８複素環から成る群から選択される置換されていてもよい員であるか、あるいは、Ｒ７は、置換されていてもよいＣ３−８炭素環もしくはＣ３−８複素環で置換された、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、またはＣ２−１０ヘテロアルキルである。
ある実施形態において、該極性置換基は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、テトラゾール、トリアゾール、カルボキシメタンスルホンアミド、オキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チアゾール、アミノチアゾール、およびヒドロキシチアゾールから成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ８は、カルボン酸、またはその塩、エステル、もしくはバイオ同配体である。ある実施形態において、存在する少なくとも１つのＲ８は、カルボン酸含有置換基、またはその塩、エステル、もしくはバイオ同配体である。後者の実施形態において、該Ｒ８置換基は、カルボン酸（またはその塩、エステル、もしくはバイオ同配体）に連結したＣ１−Ｃ１０アルキルまたはＣ１−Ｃ１０アルケニルであり得る。
抗癌剤および他の治療剤
本出願の化合物は、本明細書にさらに記載されるように、さらなる抗癌剤または他の治療剤と組み合わせて投与される。このようなさらなる抗癌剤には、古典的な化学治療剤、ならびに分子標的治療剤、生物学的治療剤、および放射線治療剤が含まれる。他の治療剤には、疼痛、感染、炎症性、または自己免疫疾患の治療のために有効なものが含まれる。
本出願の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカイドおよびテルペノイド（例えば、タキサン）、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、ホルモン療法、分子標的薬剤等を含む、当業者に公知の種類のいずれかから選択される薬剤が含まれ得る。概して、このような抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ビンカアルカロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、チロシンキナーゼ阻害剤、免疫抑制マクロライド、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、またはＰＩ３Ｋ阻害剤である。
アルキル化剤には、（ａ）シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、および（ＳＰ−４−３）−（シス）−アンミンジクロロ−［２−メチルピリジン］白金（ＩＩ）等のアルキル化様白金ベースの化学治療剤、（ｂ）ブスルファン等のスルホン酸アルキル、（ｃ）アルトレタミンおよびチオテパ等のエチレンイミンおよびメチルメラミン誘導体、（ｄ）クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、トロホスファミド、プレドニマスチン、メルファラン、およびウラムスチン等のナイトロジェンマスタード、（ｅ）カルムスチン、ロムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、およびストレプトゾシン等のニトロソウレア、（ｆ）ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、およびテモゾロマイド等のトリアゼンおよびイミダゾテトラジンが含まれる。
代謝拮抗剤には、（ａ）フルダラビン、クラドリビン、クロロデオキシアデノシン、クロファラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、およびチオグアニン等のプリン類似体、（ｂ）フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、エダトレキサート、フロクスウリジン、およびトロキサシタビン等のピリミジン類似体、（ｃ）メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、およびトリメトレキサート等の葉酸拮抗剤が含まれる。代謝拮抗剤には、フルオロウラシル、ラルチトレキセド、カペシタビン、フロクスウリジン、およびペメトレキセド等のチミジル酸合成阻害剤、ならびにクラリビン（ｃｌａｒｉｂｉｎｅ）、クロファラビン、およびフルダラビン等のリボヌクレオチド還元酵素阻害剤も含まれる。
植物性アルカロイドおよびテルペノイド由来の薬剤には、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデスチン、およびビノレルビン等の有糸分裂阻害剤、ならびにタキサン等の微小管高分子安定剤が含まれ、これには、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、およびテセタキセルが含まれるが、これらに限定されない。
トポイソメラーゼ阻害剤には、カプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン、およびベロテカン等のトポイソメラーゼＩ阻害剤、ならびにエトポシド、テニポシド、およびアムサクリン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害剤が含まれる。
抗腫瘍抗生物質には、（ａ）ダウノルビシン（リポソーム化ダウノルビシンを含む）、ドキソルビシン（リポソーム化ドキソルビシンを含む）、エピルビシン、イダルビシン、およびバルルビシン等のアントラサイクリン、（ｂ）ブレオマイシン、アクチノマイシン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ポルフィロマイシン等のストレプトミセス関連剤、ならびに（ｃ）ミトキサントロンおよびピキサントロン等のアントラセンジオンが含まれる。アントラサイクリンには、３つの作用機序、すなわちＤＮＡ／ＲＮＡ鎖の塩基対間に挿入することと、トポイソメラーゼＩＩ酵素を阻害することと、ＤＮＡおよび細胞膜を損傷させる鉄媒介性遊離酸素ラジカルを生成することと、を有する。アントラサイクリンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤として特徴付けられる。
ホルモン療法には、（ａ）フルオキシメステロンおよびテストラクトン等のアンドロゲン、（ｂ）ビカルタミド、シプロテロン、フルタミド、およびニルタミド等の抗アンロロゲン、（ｃ）アミノグルテチミド、アナストロゾール、エクセメスタン、フォルメスタン、およびレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤、（ｄ）デキサメタゾンおよびプレドニゾン等のコルチコステロイド、（ｅ）ジエチルスチルベストロール等のエストロゲン、（ｆ）フルベストラント、ラロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフィン等の抗エストロゲン、（ｇ）ブセレリン、ゴセレリン、ロイプロリド、およびトリプトレリン等のＬＨＲＨ作動薬、（ｈ）酢酸メドロキシプロゲステロンおよび酢酸メゲストロール等のプロゲスチン、ならびに（ｉ）レボチロキシンおよびリオチロニン等のチロイドホルモンが含まれる。
分子標的薬剤には、（ａ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、ネラチニブを含むＥＧＦＲの阻害剤；バンデタニブ、セマキシニブ、およびセディラニブを含むＶＥＧＦＲの阻害剤；ＰＤＧＦＲの阻害剤等の受容体チロシンキナーゼ（「ＲＴＫ」）阻害剤が含まれ；ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２の両方を阻害するラパチニブ等の複数の受容体部位で作用するＲＴＫ阻害剤、ならびにＣ−ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ、およびＶＥＧＦＲのそれぞれで作用するこれらの阻害剤がさらに含まれ、これには、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、およびトセラニブが含まれるが、これらに限定されず；イマチニブ等の、ＢＣＲ−ＡＢＬの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ、およびＰＤＧＦＲも含まれ；（ｂ）バフィロマイシン、ラパマイシン（シロリムス）、およびエベロリムスを含む免疫抑制マクロライド抗生物質等のＦＫＢＰ結合剤；（ｃ）遺伝子療法剤、アンチセンス療法剤、ならびに例えば、アダパレン、ベキサロテン、トランス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、およびＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド等のレチノイドおよびレキシノイド等の遺伝子発現モジュレーター；（ｄ）アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、リツキシマブ、およびトラスツズマブ等のモノクローナル抗体を含む、表現型配向性治療剤；（ｅ）ゲムツズマブ、オゾガマイシン等の免疫毒素；（ｆ）１３１Ｉ−トシツモマブ等の放射性免疫複合体；ならびに（ｇ）癌ワクチンが含まれる。
モノクローナル抗体としては、マウス、キメラ、または部分的もしくは完全ヒト化モノクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない。かかる治療抗体としては、細胞表面上あるいは細胞内のいずれかで、腫瘍または癌抗原を対象とする抗体が含まれるが、これらに限定されない。また、かかる治療抗体としては、ＣＫ２と直接または間接的に関連する標的または経路を対象とする抗体が含まれるが、これらに限定されない。治療抗体としては、本発明の化合物と関連する標的または経路と直接相互に作用する標的または経路を対象とする抗体が含まれ得るが、これらに限定されない。一変形例において、治療抗体としては、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アラシズマブペゴール（Ａｌａｃｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、アレムツズマブ、アルツモマブペンテト酸、アナツモマブマフェナトックス（Ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ、バビツキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブベドチン（Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、カンツズマブメルタンシン、カツマキソマブ、セツキシマブ、シタツズマブボガトックス（Ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ ｂｏｇａｔｏｘ）、シクスツムマブ（Ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（Ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、コナツムマブ（Ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダセツズマブ、デツモマブ（Ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、エクロメキシマブ（Ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エドレコロマブ（Ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エロツズマブ、エプラツズマブ、エルツマキソマブ（Ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ、ファレツズマブ、フィギツムマブ（Ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ）、フレソリムマブ（Ｆｒｅｓｏｌｉｍｕｍａｂ）、ガリキシマブ、グレムバツムマブベドチン（Ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）、イブリツモマブチウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、インテツムマブ（Ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イノツズマブオゾガミシン（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、イピリムマブ、イラツムマブ、ラベツズマブ、レキサツムマブ（Ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、リンツズマブ、ルカツムマブ（Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、ルミリキシマブ（Ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、マパツムマブ（Ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、ミラツズマブ、ミツモマブ、ナコロマブタフェナトックス（Ｎａｃｏｌｏｍａｂ ｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ナプツモマブエスタフェナトックス（Ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ ｅｓｔａｆｅｎａｔｏｘ）、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（Ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オポルツズマブモナトックス（Ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ ｍｏｎａｔｏｘ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、ペムツモマブ（Ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（Ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、シブロツズマブ、タカツズマブテトラキセタン（Ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、タプリツモマブパプトックス（Ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ ｐａｐｔｏｘ）、テナツモマブ（Ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、チシリムマブ（Ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、ティガツズマブ（Ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）、トシツモマブ、トラツズマブ、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ツコツズマブセルモロイキン（Ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、ベルツズマブ、ボロシキシマブ（Ｖｏｌｏｃｉｘｉｍａｂ）、ボツムマブ（Ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、およびザノリムマブ等の抗癌剤が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、かかる治療抗体としては、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、パンチツムマブ（ｐａｎｔｉｔｕｍｕｍａｂ）、リツキシマブ、トシツモマブ、およびトラスツズマブが含まれ、他の実施形態において、かかるモノクローナル抗体には、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、およびトラスツズマブが含まれ、代替として、かかる抗体には、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、およびパンチツムマブが含まれる。なお別の実施形態において、感染症の治療に有用な治療抗体としては、アフェリモマブ、エフングマブ（Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）、エクスビビルマブ（Ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、フェルビズマブ（Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォラビルマブ（Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、イバリズマブ、リビビルマブ（Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、ネバクマブ（Ｎｅｂａｃｕｍａｂ）、パジバキシマブ（Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ）、パリビズマブ（Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パノバクマブ（Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、レガビルマブ（Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ）、セビルマブ（Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）、テフィバズマブ（Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、ツビルマブ（Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）、およびウルトキサズマブ（Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）が含まれるが、これらに限定されない。さらなる実施形態において、該治療抗体は、炎症および／または自己免疫疾患の治療に有用であり得、これには、アダリムマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、アセリズマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、クレノリキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エファリズマブ、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フォントリズマブ、フレソリムマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、ケリキシマブ、レブリキズマブ、レルデリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パスコリズマブ、プリリキシマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シファリムマブ、シプリズマブ、ソラネズマブ、スタムルマブ、タリズマブ、タネズマブ、テプリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、ベパリモマブ、ビジリズマブ、ザノリムマブ、およびゾリモマブアリトックスが含まれるが、これらに限定されない。なお別の実施形態において、かかる治療抗体としては、アダリムマブ、バシリキシマブ、セルトリズマブペゴール（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、エクリズマブ、エファリズマブ、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、およびオマリズマブが含まれるが、これらに限定されない。代替として、該治療抗体は、アブシキマブまたはラニビズマブが含まれ得る。一般に、該治療抗体は、非共役型であるか、あるいは、放射性核種、サイトカイン、毒素、薬物活性化酵素、または薬物充填リポソームで共役される。
Ａｋｔ阻害剤には、１Ｌ６−ヒドロキシメチル−チロ−イノシトール−２−（Ｒ）−２−Ｏ−メチル−３−Ｏ−オクタデシル−ｓｎ−グリセロールカルボナート、ＳＨ−５（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号１２４００８）、ＳＨ−６（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号カタログ番号１２４００９）、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号１２４０１１、トリシリビン（ＮＳＣ １５４０２０、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍカタログ番号１２４０１２）、１０−（４'−（Ｎ−ジエチルアミノ）ブチル）−２−クロロフェノキサジン、Ｃｕ（ＩＩ）Ｃｌ２（３−ホルミルクロモンチオセミカルバゾン）、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、ＧＳＫ６９０６９３（４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジニルメチル］オキシ｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール）、ＳＲ１３６６８（（２，１０−ジカルボエトキシ−６−メトキシ−５，７−ジヒドロ−インドロ［２，３−ｂ］カルバゾール）、ＧＳＫ２１４１７９５、ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、ＧＳＫ２１１１０１８３、ＸＬ４１８、ＸＬ１４７、ＰＦ−０４６９１５０２、ＢＥＺ−２３５［２−メチル−２−［４−（３−メチル−２−オキソ−８−キノリン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）−フェニル］−プロピオニトリル］、ＰＸ−８６６（（酢酸（１Ｓ，４Ｅ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−［４−ジアリルアミノメチレン−６−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル））、Ｄ−１０６６６９、ＣＡＬ−１０１、ＧＤＣ０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＳＦ１１２６、ＳＦ１１８８、ＳＦ２５２３、ＴＧ１００−１１５［３−［２，４−ジアミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）プテリジン−７−イル］フェノール］が含まれる。例えば、ＢＥＺ−２３５、ＰＸ−８６６、Ｄ１０６６６９、ＣＡＬ−１０１、ＧＤＣ０９４１、ＳＦ１１２６、ＳＦ２５２３等の多数のこれらの阻害剤はまた、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤として、当技術分野において識別され；ＰＩ−１０３［３−［４−（４−モルホリニルピリド［３'，２'：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノール塩酸塩］等のさらなる例は、当業者に公知である。さらなる公知のＰＩ３Ｋ阻害剤には、ＬＹ２９４００２［２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン］およびワートマニンが含まれる。当業者に公知のｍＴＯＲ阻害剤には、テムシロリムス、デホロリムス、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、およびビオリムスＡ９が含まれる。かかる阻害剤の代表的なサブセットには、テムシロリムス、デホロリムス、ゾタロリムス、およびビオリムスＡ９が含まれる。
ＨＤＡＣ阻害剤には、（ｉ）トリコスタチンＡ、ボリノスタット（スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、およびベリノスタット（ＰＸＤ１０１）等のヒドロキサム酸、（ｉｉ）トラポキシンＢ等の環状ペプチド、およびロミデプシン（ＮＳＣ６３０１７６）等のデプシペプチド、（ｉｉｉ）ＭＳ−２７５（３−ピリジルメチル−Ｎ−｛４−［（２−アミノフェニル）−カルバモイル］−ベンジル｝−カルバメート）、ＣＩ９９４（４−アセチルアミノ−Ｎ−（２アミノフェニル）−ベンズアミド）およびＭＧＣＤ０１０３（Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）ベンズアミド）等のベンズアミド、（ｉｖ）求電子ケトン、（ｖ）フェニル酪酸塩およびバルプロ酸等の脂肪酸化合物が含まれる。
Ｈｓｐ９０阻害剤には、ゲルダナマイシン、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノ−エチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）、タネスピマイシン（１７−ＡＡＧ、１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン）、ＥＣ５、レタスピマイシン（ＩＰＩ−５０４、１８，２１−ジデヒドロ−１７−デメトキシ−１８，２１−ジデオキソ−１８，２１−ジヒドロキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）−ゲルダナマイシン）、およびハービマイシン等のベンゾキノンアンサマイシン；ＣＣＴ０１８１５９（４−［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−エチル−１，３−ベンゼンジオール）等のピラゾール；ラジココール（ｒａｄｉｃｏｃｏｌ）等のマクロライド；ならびに、ＢＩＩＢ０２１（ＣＮＦ２０２４）、ＳＮＸ−５４２２、ＳＴＡ−９０９０、およびＡＵＹ９２２が含まれる。
その他の薬剤には、アルトレタミン、アルセニックトリオキシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レバミゾール、マイトタン、オクトレチド、プロカルバジン、スラミン、タリドミド、レナリドミド、光力学的化合物、例えばメトクスサレンおよびナトリウムポルフィマー、ならびに、ボルテゾミブ等のプロテアソーム阻害剤が含まれる。
生物学的療法剤には、インターフェロン−α２ａおよびインターフェロン−α２ｂ等のインターフェロン、ならびにアルデスロイキン、デニロイキンジフチトックス、およびオプレルベキン等のインターロイキンが含まれる。
癌細胞に作用することを意図した抗癌剤に加えて、保護または補助剤の使用を含む併用療法には、アミホスチン、デクスラゾンキサン、およびメスナ等の細胞保護剤、パミドロネートおよびゾレドロン酸等のホスホン酸塩、ならびにエポエチン、ダルベオペチン、フィルグラスチム、ＰＥＧ−フィルグラスチム、およびサルグラモスチム等の刺激因子も想定される。
例えば、グルココルチコイド、ＮＳＡＩＤ、コキシブ、コルチコステロイド、鎮痛剤、例えばパラセタモール、鎮静剤、モルヒネ様作用剤、５−の阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の阻害剤、およびロイコトリエン受容体拮抗薬等の多数の抗炎症剤が、当業者にはよく知られている。非ステロイド系抗炎症剤の例としては、アスピリン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、ブチブフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、アスピリン、ベクストラ、セレブレックス、バイオックス、およびアセトミノフェンが含まれるが、これらに限定されない。鎮静剤の例としては、モルヒネ、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ペンチジン（ｐｅｎｔｈｉｄｉｎｅ）、ジヒドロモルフィン、トラマドール、およびブプレノルフィンが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、抗炎症剤は、モノクローナル抗体である。別の実施形態において、抗炎症剤は、炎症と直接または間接的に関与する受容体または抗原を標的とするモノクローナル抗体である。別の実施形態において、抗炎症剤は、ＣＫ２キナーゼまたはＣＫ２調節経路を標的とするモノクローナル抗体である。なお別の実施形態において、抗炎症剤としては、アダリムマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、アセリズマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、クレノリキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エファリズマブ、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フォントリズマブ、フレソリムマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、ケリキシマブ、レブリキズマブ、レルデリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パスコリズマブ、プリリキシマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シファリムマブ、シプリズマブ、ソラネズマブ、スタムルマブ、タリズマブ、タネズマブ、テプリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、ベパリモマブ、ビジリズマブ、ザノリムマブ、およびゾリモマブアリトックスが含まれるが、これらに限定されない。
抗感染剤には、ウイルス性、真菌性、寄生性、または細菌感染を治療するための当技術分野で公知のこれらの薬剤が含まれる。本明細書で使用される「抗生物質」という用語は、微生物の成長を抑制する、または微生物を殺す化学物質を指す。微生物によって産生される抗生物質、ならびに当技術分野において公知の合成抗生物質が、この用語によって包含される。抗生物質としては、クラリスロマイシン、シプロフロキサシン、およびメトロニダゾールが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、抗感染剤は、感染性因子または微生物に関与する抗原を対象とするモノクローナル抗体である。感染の治療に有効なモノクローナル抗体の限定されない例には、アフェリモマブ、エフングマブ（Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）、エクスビビルマブ（Ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、フェルビズマブ（Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォラビルマブ（Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、イバリズマブ、リビビルマブ（Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、ネバクマブ（Ｎｅｂａｃｕｍａｂ）、パジバキシマブ（Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ）、パリビズマブ（Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パノバクマブ（Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、レガビルマブ（Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ）、セビルマブ（Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）、テフィバズマブ（Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、ツビルマブ（Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）、およびウルトキサズマブ（Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）が含まれる。
疼痛、炎症、感染、および／または自己免疫疾患の治療に有用な免疫治療剤の例としては、微生物もしくは細菌成分（例えば、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニル）、免疫増強活性を有する多糖類（例えば、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学技術によって得られるサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦ（フィルグラスチム／Ｐｅｇフィルグラスチム、レノグラスチム）、ＧＭ−ＣＳＦ（モルグラモスチム、サルグラモスチム）、ＳＣＦ（アンセスチム）、およびエリスロポエチン）等がふくまれるが、これらに限定されない。かかる治療効果を有するモノクローナル抗体としては、アダリムマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、アセリズマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、クレノリキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エファリズマブ、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フォントリズマブ、フレソリムマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、ケリキシマブ、レブリキズマブ、レルデリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パスコリズマブ、プリリキシマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シファリムマブ、シプリズマブ、ソラネズマブ、スタムルマブ、タリズマブ、タネズマブ、テプリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、ベパリモマブ、ビジリズマブ、ザノリムマブ、およびゾリモマブアリトックスが含まれるが、これらに限定されない。
一態様において、本出願は、腫瘍性疾患を治療または改善するための方法を開示し、本方法は、それを必要とする対象に、治療上有効量の式Ｉの化合物、
Figure 2012533624
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであって、
式中、Ｚ５は、ＮまたはＣＲ６Ａであり、
各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、およびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは、各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、およびＲ８は、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、もしくはＮＯ２であり、
各Ｒ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
各Ｒ９は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、Ｏ、またはＳを任意に含有する３〜８員環を形成することができ、
各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、またはＣ６−１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
式中、２つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成することができ、
ｎは、０〜４であり、
ｐは、０〜４である、化合物と、
抗癌剤あるいはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、を投与し、
それによって、当該腫瘍性疾患を治療または改善することを含む。
任意の開示される態様の一実施形態または本明細書に記載される代替例において、本出願の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および腫瘍／癌抗原を標的とするモノクローナル抗体から選択され、別の実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、およびＰＩ３Ｋ阻害剤から選択される。一実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、Ａｋｔ１／２の阻害剤、ＨＤＡＣのヒドロキサム阻害剤、およびＨｓｐ９０のベンゾキノンアンサマイシン阻害剤から選択される。別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、パノビノスタット、および１７−ＤＭＡＧから選択される。別の実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害するイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体、ＰＩ３Ｋを阻害するベンゾピラン誘導体、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害するピリド［３'，２'：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびにＰＩ３Ｋを阻害するフラノステロイド誘導体から選択される。なお別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、ＢＥＺ−２３５、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、およびワートマニンから選択される。なお別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、パノビノスタット、１７−ＤＭＡＧ、ＢＥＺ−２３５、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、ワートマニン、およびセツキシマブから成る群から選択される。なおさらなる実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、パノビノスタット、１７−ＤＭＡＧ、ＢＥＺ−２３５、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、およびワートマニンから成る群から選択される。
一代替例において、本出願は、腫瘍性疾患を治療する、または改善するための方法を開示し、本方法は、それを必要とする対象に、治療上有効量の、本明細書に記載される式Ｉの化合物、および抗癌剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、を投与することを含み、ここで、該抗癌剤は、ドキソルビシンではない。
別の代替例において、本出願は、腫瘍性疾患を治療する、または改善するための方法を開示し、本方法は、それを必要とする対象に、治療上有効量の、本明細書に記載される式Ｉの化合物と、抗癌剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、を投与することを含み、ここで、該抗癌剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤ではない。
さらに別の代替例において、本出願は、腫瘍性疾患を治療する、または改善するための方法を開示し、本方法は、それを必要とする対象に、治療上有効量の、本明細書に記載される式Ｉの化合物と、抗癌剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、を投与することを含み、ここで、該抗癌剤は、抗腫瘍抗生物質ではない。
本明細書に記載される態様または代替例のいずれかの一実施形態において、該抗癌剤は、５−フルオロウラシルではない。別の実施形態において、該抗癌剤は、チミジル酸生成酵素阻害剤ではない。なお別の実施形態において、該抗癌剤は、ピリミジン類似体代謝拮抗物質ではない。さらに別の実施形態において、該抗癌剤は、代謝拮抗物質ではない。
本明細書に記載される態様または代替例のいずれかの一実施形態において、該抗癌剤は、ラパマイシンではない。別の実施形態において、該抗癌剤は、免疫抑制マクロライド抗生物質ではない。なお別の実施形態において、該抗癌剤は、ＦＫＢＰ結合剤ではない。
本明細書に記載される態様または代替例のいずれかの一実施形態において、該抗癌剤は、エルロチニブ（タルセバ）ではない。別の実施形態において、該抗癌剤は、小分子ＥＧＦＲ阻害剤ではない。なお別の実施形態において、該抗癌剤は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤ではない。
本明細書に記載される態様または代替例のいずれかの一実施形態において、該抗癌剤は、スニチニブ（ステント）ではない。別の実施形態において、該抗癌剤は、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびｃＫＩＴの阻害剤ではない。なお別の実施形態において、該抗癌剤は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤ではない。
本明細書に記載される任意の態様または代替例の別の実施形態において、該抗癌剤は、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ラパマイシン、エルロチニブ、またはスニチニブではない。別の実施形態において、該抗癌剤は、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ラパマイシン、エルロチニブ、またはスニチニブのいずれか４つのうちのいずれの１つでもない。例えば、このような一実施形態において、該抗癌剤は、５−フルオロウラシル、ラパマイシン、エルロチニブ、またはスニチニブではない。別のこのような実施形態において、該抗癌剤は、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、エルロチニブ、またはスニチニブではない。別の実施形態において、該抗癌剤は、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ラパマイシン、エルロチニブ、またはスニチニブのいずれか３つのうちのいずれの１つでもない。例えば、このような一実施形態において、該抗癌剤は、５−フルオロウラシル、エルロチニブ、またはスニチニブではない。別のこのような実施形態において、該抗癌剤は、ドキソルビシン、エルロチニブ、またはスニチニブではない。別の実施形態において、該抗癌剤は、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、ラパマイシン、エルロチニブ、またはスニチニブのいずれか２つのうちのいずれの１つでもない。
本明細書に記載される任意の態様または代替例の別の実施形態において、該抗癌剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チミジル酸生成酵素阻害剤、免疫抑制マクロライド抗生物質、小分子ＥＧＦＲ阻害剤、またはＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびｃＫＩＴの阻害剤ではない。別の実施形態において、該抗癌剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チミジル酸生成酵素阻害剤、免疫抑制マクロライド抗生物質、小分子ＥＧＦＲ阻害剤、またはＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびｃＫＩＴの阻害剤のいずれか４つのいずれの１つでもない。例えば、このような一実施形態において、該抗癌剤は、チミジル酸生成酵素阻害剤、免疫抑制マクロライド抗生物質、小分子ＥＧＦＲ阻害剤、またはＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびｃＫＩＴの阻害剤ではない。別のこのような実施形態において、該抗癌剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チミジル酸生成酵素阻害剤、小分子ＥＧＦＲ阻害剤、またはＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびｃＫＩＴの阻害剤ではない。別の実施形態において、該抗癌剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チミジル酸生成酵素阻害剤、免疫抑制マクロライド抗生物質、小分子ＥＧＦＲ阻害剤、またはＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびｃＫＩＴの阻害剤のいずれか３つのうちのいずれの１つでもない。例えば、このような一実施形態において、該抗癌剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チミジル酸生成酵素阻害剤、またはＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびｃＫＩＴの阻害剤ではない。別のこのような実施形態において、該抗癌剤は、チミジル酸生成酵素阻害剤、小分子ＥＧＦＲ阻害剤、またはＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびｃＫＩＴの阻害剤ではない。別の実施形態において、該抗癌剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、チミジル酸生成酵素阻害剤、免疫抑制マクロライド抗生物質、小分子ＥＧＦＲ阻害剤、またはＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、およびｃＫＩＴの阻害剤のいずれか２つのいずれの１つでもない。
本明細書に記載される任意の態様または代替例の別の実施形態において、該抗癌剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ピリミジン類似体代謝拮抗物質、ＦＫＢＰ結合剤、または受容体チロシンキナーゼ阻害剤ではない。別の実施形態において、該抗癌剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ピリミジン類似体代謝拮抗物質、ＦＫＢＰ結合剤、または受容体チロシンキナーゼ阻害剤のいずれか３つのうちのいずれの１つでもない。例えば、このような一実施形態において、該抗癌剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ピリミジン類似体代謝拮抗物質、または受容体チロシンキナーゼ阻害剤ではない。別のこのような実施形態において、該抗癌剤は、ピリミジン類似体代謝拮抗物質、ＦＫＢＰ結合剤、または受容体チロシンキナーゼ阻害剤ではない。別の実施形態において、該抗癌剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ピリミジン類似体代謝拮抗物質、ＦＫＢＰ結合剤、または受容体チロシンキナーゼ阻害剤のいずれか２つのいずれの１つでもない。
本明細書に記載される任意の態様または代替例の一実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シスプラチン、ドキソルビシン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ラパマイシン、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、エルロチニブ、およびビンブラスチンから選択される。本明細書に記載される任意の態様または代替例の一実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、シスプラチン、ドキソルビシン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ラパマイシン、スニチニブ、エルロチニブ、およびビンブラスチンから選択される。別の実施形態において、該抗癌剤は、５−フルオロウラシル、シスプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ラパマイシン、スニチニブ、エルロチニブ、およびビンブラスチンから選択される。なお別の実施形態において、該抗癌剤は、シスプラチン、ドキソルビシン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ラパマイシン、スニチニブ、エルロチニブ、およびビンブラスチンから選択される。さらに別の実施形態において、該抗癌剤は、シスプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ラパマイシン、スニチニブ、エルロチニブ、およびビンブラスチンから選択される。別の実施形態において、該抗癌剤は、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ドキソルビシン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、スニチニブ、エルロチニブ、およびビンブラスチンから選択される。なお別の実施形態において、該抗癌剤は、５−フルオロウラシル、シスプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、スニチニブ、エルロチニブ、およびビンブラスチンから選択される。さらに別の実施形態において、該抗癌剤は、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ドキソルビシン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ラパマイシン、スニチニブ、およびビンブラスチンから選択される。さらなる実施形態において、該抗癌剤は、５−フルオロウラシル、シスプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ラパマイシン、スニチニブ、およびビンブラスチンから選択される。追加の実施形態において、該抗癌剤は、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ドキソルビシン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ラパマイシン、エルロチニブ、およびビンブラスチンから選択される。別の実施形態において、該抗癌剤は、５−フルオロウラシル、シスプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、ラパマイシン、エルロチニブ、およびビンブラスチンから選択される。なお別の実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、ドキソルビシン、シスプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、およびビンブラスチンから選択される。さらに別の実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、シスプラチン、フルダラビン、ゲムシタビン、パクリタキセル、およびビンブラスチンから選択される。なお別の実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、スニチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、およびエルロチニブから選択される。
さらに別の実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される抗癌剤は、モノクローナルマウス抗体等の治療抗体から選択され、別の実施形態において、該治療抗体は、モノクローナルキメラ抗体であり、なお別の実施形態において、該治療抗体は、モノクローナルヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、治療抗体としては、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、パンチツムマブ（ｐａｎｔｉｔｕｍｕｍａｂ）、リツキシマブ、トシツモマブ、およびトラスツズマブが含まれ得るが、これらに限定されず、他の実施形態において、かかるモノクローナル抗体には、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、リツキシマブ、およびトラスツズマブが含まれ、代替として、かかる抗体には、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、およびパンチツムマブが含まれる。なお別の実施形態において、該治療抗体は、セツキシマブである。開示される実施形態のいずれかの一変形例において、該治療抗体は、非共役型である。別の変形例において、該抗体は、放射性核種、サイトカイン、毒素、薬物活性化酵素、または薬物充填リポソームで共役される。
任意の開示される態様または代替例の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの構造を有するか、
Figure 2012533624
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであり、
式中、Ｚ５は、ＮまたはＣＲ６Ａであり、
各Ｒ６ＡおよびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは、各Ｒ６ＡおよびＲ８は、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
各Ｒ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、またはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
各Ｒ９は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳを任意に含有する３〜８員環を形成することができ、
各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、もしくはＣ６−１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
かつ式中、２つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成することができ、
ｐは、０〜４である。
任意の開示される態様または代替例の一実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩの構造を有する。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの構造を有する。なお別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶの構造を有する。なおさらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｖの構造を有する。任意の開示される態様または代替例のなお別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＶＩの構造を有する。任意の開示される実施形態の一変形例において、Ｚ５は、ＣＲ６Ａである。任意の開示される実施形態の１つの特定の変形例において、Ｚ５は、ＣＨである。
任意の開示される態様または代替例の特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、該式を有する化合物（化合物Ｋ）、
Figure 2012533624
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
任意の開示される態様または代替例の別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式（１）または（２）を有する化合物、
Figure 2012533624
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩの化合物は、細胞増殖を阻害すること、およびタンパク質キナーゼ活性を調節することが含まれるが、これらに限定されない、生物学的活性を与えることができる。このような式の化合物は、例えば、ＣＫ２活性を調節することができる。したがって、このような化合物は、当業者によって複数の適用に利用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、単独で、または別の抗癌剤と組み合わせて投与される場合、（ｉ）タンパク質キナーゼ活性（例えば、ＣＫ２活性）の調節、（ｉｉ）細胞増殖の調節、（ｉｉｉ）アポトーシスの調節、および（ｉｖ）腫瘍性疾患等の細胞増殖関連疾患の処置が含まれるが、これらに限定されない、使用を見出し得る。本明細書に記載される化合物は、単独で、または別の抗癌剤と組み合わせて投与される場合、（ａ）炎症性シグナル伝達の低下、（ｂ）炎症性または自己免疫疾患等の炎症関連疾患の処置、および（ｃ）ウイルス、細菌、もしくは原虫感染症等の感染性疾患の処置が含まれる、使用をさらに見出し得る。
機構のいかなる特定の理論にも拘束されないが、本明細書に記載される組成物は、腫瘍性疾患、疼痛、炎症性、自己免疫、もしくは感染性疾患と関連する複数の経路に相乗的または包括的に影響を及ぼす薬学的に活性な薬剤の組み合わせとして、治療反応を提供する。
このような併用療法を用いる抗癌治療は、いずれかの療法の単独投与と比較して、相乗作用（例えば、相加作用よりも大きい）の結果をもたらし得る。結果の向上は、本出願の化合物が、機構、例えば、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、または抗腫瘍／抗癌モノクローナル抗体のものとは異なるＣＫ２調節を通して少なくともある程度作用するため、ある程度説明することができる。
同様に、本出願の化合物によるＣＫ２活性の調節は、疼痛、炎症性、自己免疫、もしくは感染性疾患の処置に有効な化合物と組み合わせて投与する場合、相乗効果をもたらすことができる。例えば、免疫系の疾病は、免疫モジュレーターと組み合わせて本出願のＣＫ２モジュレーターの投与によって治療することができる。コロニー刺激因子、インターフェロン、およびインターロイキンを含む、サイトカイン等の免疫モジュレーターの活性は、本出願のＣＫ２モジュレーターの活性によって補完され得る。さらなる例として、炎症または疼痛は、ＮＳＡＩＤまたはグルココルチコイドを含む、ＣＯＸ阻害剤等の抗炎症薬と組み合わせてＣＫ２モジュレーターの投与によって治療することができる。
一態様において、本出願は、系中で細胞増殖を阻害するまたは遅延するための方法を開示し、本方法は、有効量の、本明細書に記載されるような、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに抗癌剤またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、該系に投与し、それによって、細胞増殖を阻害する、または遅延することを含む。該系は、細胞、組織、または対象であり得る。
なお別の態様において、本出願は、疼痛、炎症、感染、および／または自己免疫を治療する、または改善するための方法を開示し、本方法は、有効量の、本明細書に記載されるような、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および治療剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。一変形例において、該治療剤は、抗感染剤である。別の変形例において、該治療剤は、抗炎症剤である。別の変形例において、該治療剤は、免疫治療剤である。
一実施形態において、該抗感染剤、抗炎症剤、または免疫治療剤は、抗体である。一変形例において、該抗体は、マウスモノクローナル抗体である。別の変形例において、該治療抗体は、キメラモノクローナル抗体であり、さらに別の変形例において、該治療抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、治療抗体としては、アダリムマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、アセリズマブ、バピネウズマブ、バシリキシマブ、ベンラリズマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール（Ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）、クレノリキシマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エファリズマブ、エルリズマブ（Ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フォントリズマブ、フレソリムマブ、ガンテネルマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、インフリキシマブ、イノリモマブ、ケリキシマブ、レブリキズマブ、レルデリムマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オデュリモマブ（Ｏｄｕｌｉｍｏｍａｂ）、オマリズマブ、オテリキシズマブ、パスコリズマブ、プリリキシマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、ロンタリズマブ（Ｒｏｎｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シファリムマブ、シプリズマブ、ソラネズマブ、スタムルマブ、タリズマブ、タネズマブ、テプリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、ベパリモマブ、ビジリズマブ、ザノリムマブ、およびゾリモマブアリトックスが含まれ得るが、これらに限定されない。代替として、該治療抗体は、アダリムマブ、バシリキシマブ、セルトリズマブペゴール、エクリズマブ、エファリズマブ、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、およびオマリズマブから成る群から選択され得る。該治療抗体はまた、アブシキマブまたはラニビズマブであり得る。任意の開示される態様または実施形態のうちの一変形例において、該治療抗体は、放射性核種、サイトカイン、毒素、薬物活性化酵素、または薬物充填リポソームで共役される。
なお別の変形例において、該治療剤は、抗炎症剤である。一実施形態において、該抗炎症剤は、グルココルチコイド、ＮＳＡＩＤ、コキシブ、コルチコステロイド、鎮痛剤、５−リポキシゲナーゼの阻害剤、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の阻害剤、およびロイコトリエン受容体拮抗薬から成る群から選択される。別の実施形態において、該抗炎症剤は、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、ブチブフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、アスピリン、ベクストラ、セレブレックス、バイオックス、およびアセトミノフェンから成る群から選択される。
なお別の変形例において、該治療剤は、抗感染剤である。一実施形態において、該治療剤は、抗ウイルス剤であり、代替として、該治療剤は、抗寄生虫剤である。別の実施形態において、該治療剤は、抗真菌剤であり、代替として、該治療剤は、抗菌剤である。別の変形例において、該治療剤は、抗生物質である。一変形例において、該抗感染剤は、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、マクロライド、キノロン、およびテトラサイクリンから成る群から選択される。一変形例において、該抗感染剤は、アフェリモマブ、エフングマブ（Ｅｆｕｎｇｕｍａｂ）、エクスビビルマブ（Ｅｘｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、フェルビズマブ（Ｆｅｌｖｉｚｕｍａｂ）、フォラビルマブ（Ｆｏｒａｖｉｒｕｍａｂ）、イバリズマブ、リビビルマブ（Ｌｉｂｉｖｉｒｕｍａｂ）、モタビズマブ（Ｍｏｔａｖｉｚｕｍａｂ）、ネバクマブ（Ｎｅｂａｃｕｍａｂ）、パジバキシマブ（Ｐａｇｉｂａｘｉｍａｂ）、パリビズマブ（Ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パノバクマブ（Ｐａｎｏｂａｃｕｍａｂ）、ラフィビルマブ（Ｒａｆｉｖｉｒｕｍａｂ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、レガビルマブ（Ｒｅｇａｖｉｒｕｍａｂ）、セビルマブ（Ｓｅｖｉｒｕｍａｂ）、テフィバズマブ（Ｔｅｆｉｂａｚｕｍａｂ）、ツビルマブ（Ｔｕｖｉｒｕｍａｂ）、およびウルトキサズマブ（Ｕｒｔｏｘａｚｕｍａｂ）から成る群から選択される。
なお別の変形例において、該治療剤は、免疫治療剤である。一実施形態において、該免疫治療剤は、ムラミルジペプチド誘導体もしくはピシバニル等の微生物または細菌成分、レンチナン、シゾフィラン、もしくはクレスチン等の免疫増強活性を有する多糖類、インターフェロンもしくはインターロイキン等のサイトカイン、顆粒球コロニー刺激因子もしくはエリスロポエチン等のコロニー刺激因子から成る群から選択される。代替として、該免疫治療剤は、アセリズマブ、アポリズマブ、ベンラリズマブ、セデリズマブ、セルトリズマブペゴール、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ（Ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、エルリズマブ、フォントリズマブ、メポリズマブ、ナタリズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パスコリズマブ、パキセリズマブ（Ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ）、レスリズマブ、ロンタリズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シプリズマブ、タリズマブ、テプリズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、ベドリズマブ、およびビジリズマブから成る群から選択される。
本出願はまた、腫瘍性疾患を防止する、治療する、または改善する、ならびに細胞増殖を阻害する、または遅延するための方法を開示し、本方法は、治療上有効量の、該式を有する化合物（化合物Ｋ）、
Figure 2012533624
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを、一般に使用される抗癌剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと組み合わせて、投与することを含む。
なお別の態様において、本出願は、疼痛、炎症性、自己免疫、もしくは感染性疾患を治療する、または改善するための方法を開示し、本方法は、有効量の、本明細書に開示されるような、化合物（化合物Ｋ）、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および治療剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本出願の前述の態様に関しては、本発明者は、本明細書に記載されるような抗癌剤の任意の組み合わせを企図する。
本出願は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに一般に使用される抗癌剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を開示する。本出願に開示されるさらなる態様は、本出願に開示される式Ｉの化合物、抗癌剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物である。一実施形態において、抗癌剤は、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および腫瘍／癌抗原を標的とするモノクローナル抗体から成る群から選択されるか、代替として、抗癌剤は、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、およびＰＩ３Ｋ阻害剤から成る群から選択される。一実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、Ａｋｔ１／２の阻害剤、ＨＤＡＣのヒドロキサム阻害剤、およびＨｓｐ９０のベンゾキノンアンサマイシン阻害剤から選択される。別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、パノビノスタット、および１７−ＤＭＡＧから選択される。別の実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害するイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体、ＰＩ３Ｋを阻害するベンゾピラン誘導体、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害するピリド［３'，２'：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、ならびにＰＩ３Ｋを阻害するフラノステロイド誘導体から選択される。なお別の実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、ＢＥＺ−２３５、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、およびワートマニンから選択される。なお別の実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、パノビノスタット、１７−ＤＭＡＧ、ＢＥＺ−２３５、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、ワートマニン、およびセツキシマブから成る群から選択される。なおさらなる実施形態において、本出願の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、パノビノスタット、１７−ＤＭＡＧ、ＢＥＺ−２３５、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、およびワートマニンから成る群から選択される。一変形例において、該化合物は、式Ｉからのものであり、別の変形例において、該化合物は、式ＩＩからのものであり、なお別の変形例において、該化合物は、式ＩＩＩからのものであり、なおさらなる変形例において、該化合物は、式ＩＶからのものであり、なおさらなる変形例において、該化合物は、式Ｖからのものであり、別の変形例において、該化合物は、式ＶＩからのものである。一変形例において、その組み合わせは、細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与される。
別の態様において、本出願は、本明細書に開示される式Ｉの化合物、治療剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を開示し、該治療剤は、本明細書に開示されるような、炎症性、自己免疫、もしくは感染性疾患を治療するため、またはＣＫ２キナーゼもしくはＣＫ２調整経路を標的とするために有用な治療化合物または抗体から成る群から選択される。その組み合わせは、細胞増殖を阻害する、炎症を軽減する、疼痛と闘う、または感染と闘うのに有効な量で投与することができる。一変形例において、その組み合わせは、炎症を軽減するのに有効な量で投与することができ、別の変形例において、その組み合わせは、炎症を軽減する、疼痛と闘うのに有効な量で投与することができ、なお別の変形例において、その組み合わせは、感染と闘うのに有効な量で投与することができる。
一変形例において、該化合物は、式Ｉからのものであり、別の変形例において、該化合物は、式ＩＩからのものであり、なお別の変形例において、該化合物は、式ＩＩＩからのものであり、なおさらなる変形例において、該化合物は、式ＩＶからのものであり、なおさらなる変形例において、該化合物は、式Ｖからのものであり、別の変形例において、該化合物は、式ＶＩからのものである。開示される態様または変形例のいずれかの別の実施形態において、本出願の化合物は、化合物Ｋ、化合物１、もしくは化合物２、またはその塩もしくはエステルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルは、本出願の化合物として、本明細書に集合的に称されることがある。
本出願は、本出願の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに一般に使用される抗癌剤、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物をさらに開示する。その組み合わせは、細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与される。特定の実施形態において、本出願の化合物は、化合物Ｋ、化合物１、もしくは化合物２、またはその塩もしくはエステルである。
本出願に開示される一態様において、該併用療法は、腫瘍性疾患を有する個人に投与される。本出願の別の態様において、該併用療法は、腫瘍性疾患の臨床的兆候をまだ示していないが、腫瘍性疾患を発症する危険性がある個人に投与される。このような目的で、本出願は、腫瘍性疾患を予防する、または発症する危険性を減少させるための方法を開示する。本出願に開示される別の態様において、該併用療法は、炎症性、自己免疫、または感染性疾患を有する個人に投与される。本出願のなお別の態様において、該併用療法は、炎症性、自己免疫、または感染性疾患の臨床的兆候をまた示していないが、炎症性、自己免疫、または感染性疾患を発症する危険性がある個人に投与される。このような目的で、本出願は、炎症性、自己免疫、または感染性疾患を予防する、または発症する危険性を減少させるための方法を開示する。
一実施形態において、化合物Ｋ等の本出願の化合物および抗癌剤等の治療剤の両方を含有する単一の薬学的用量製剤が投与される。本出願に開示される別の実施形態において、別個の用量製剤が投与され、該化合物および抗癌剤等の治療剤が、例えば、基本的に同時に、例えば、一斉に、または別々の時差で、例えば、順次に投与される。ある種の例において、該組み合わせの個々の構成成分は、分割された、または単一の組み合わせ形態において、別々に、療法の過程中の異なった時間で、あるいは、一斉に投与され得る。
本出願は、例えば、同時、時差、または交互的治療を開示する。したがって、本出願の化合物は、同じ薬学的組成物において、抗癌剤等の治療剤と同時に投与され得るか、本出願の化合物は、別々の薬学的組成物において、抗癌剤等の治療剤と同時に投与され得るか、本出願の化合物は、抗癌剤等の治療剤の前に投与され得るか、あるいは該薬剤は、本出願の化合物の前に、例えば、秒単位、分単位、時間単位、日単位、もしくは週単位の異なる時間で投与され得る。時差的治療の例において、本出願の化合物を用いた一連の療法がなされ得、抗癌剤等の治療剤を用いた一連の療法が続き得るか、または逆の順序の治療が使用され得、各構成成分による１を超える一連の治療が使用され得る。本出願のある種の例において、他の構成成分またはその誘導体生成物が、哺乳動物の血流中にとどまっている間に、１つの構成成分、例えば、本出願の化合物または治療剤が、該哺乳動物に投与される。例えば、抗癌剤等の治療剤またはその誘導体生成物が血流中にとどまっている間に、化合物Ｋが、投与され得るか、あるいは、化合物Ｋまたはその誘導体生成物が血流中にとどまっている間に、薬剤が投与され得る。他の例において、第１の構成成分またはその誘導体の全てまたはほとんどが該哺乳動物の血流を去った後に、第２の構成成分が投与される。
製剤および投与
本出願の組成物および方法は、一般的に、ヒト患者のための療法に使用されるが、同様または同一の疾病を治療するために、獣医学においても使用され得る。該組成物は、例えば、霊長類および家畜哺乳動物が含まれるが、これらに限定されない、哺乳動物を治療するために使用され得る。該組成物は、例えば、草食動物を治療するために使用され得る。本出願の組成物は、１つ以上の薬物の幾何および光学異性体が含まれ、ここで、各薬物は、異性体のラセミ混合物、または１つ以上の精製された異性体である。
本出願で用いるために好適な薬学的組成物は、活性成分を、意図された目的を達成するための有効量で含有する、組成物を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される詳細な開示を特に配慮して、十分に当業者の能力の範囲内にある。
本出願の化合物は、薬学的に許容される塩として存在し得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見出される特定の置換基部分に応じて、比較的に毒性のない酸もしくは塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本出願の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、無希釈または好適な不活性溶媒中のいずれかで、かかる中性型の化合物を十分量の所望の塩基と接触させることにより得られ得る。ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、あるいは類似塩等の塩基付加塩が、含まれる。本出願の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、無希釈または好適な不活性溶媒中のいずれかで、かかる中性型の化合物を十分量の所望の酸と接触させることにより得られ得る。許容される酸付加塩の例には、塩化水素、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等の無機酸から生じるもの、ならびに例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性有機酸から生じる塩が含まれる。また、アルギン酸塩等のアミノ酸塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ"，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと）。本出願のある種の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性および酸性官能基の両方を含有する。
適用可能な塩形態の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）酒石酸塩、（−）酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸等のアミノ酸を有する塩が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。
中性型の化合物は、一般的に、従来の様式で、塩を塩基もしくは酸と接触させ、親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解度等、ある物理的性質において種々の塩形態とは異なる。
本出願の薬学的に許容されるエステルとは、非毒性エステルを指し、概して、アルキルエステルは、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、またはペンチルエステルであり、大抵、該アルキルエステルは、メチルエステルである。しかしながら、フェニル−Ｃ１−５アルキル等の他のエステルが、必要に応じて、採用され得る。ある種の化合物のエステル誘導体は、温血動物の血流に吸収される時、その薬物形態を放出し、改善された治療効果を薬物に与えることができるようなやり方で開裂することができるプロドラッグとして作用することができる。
本出願のある種の化合物は、非溶媒和型ならびに水和型を含む、溶媒和型で存在し得る。一般に、該溶媒和型は、非溶媒和型と同等であり、本出願の範囲内に包含される。「溶媒和物」という用語は、本出願の化合物、および例えば、エタノール等の１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を説明するために本明細書に使用され、該溶媒が水である場合、「水和物」という用語が、一般に使用される。本出願のある種の化合物は、複数の結晶または非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本出願によって企図される用途については等価であり、本出願の範囲内であることが意図される。
治療剤として使用される場合、本明細書に記載の化合物は、しばしば、生理学的に許容される担体とともに投与される。生理学的に許容される担体は、該化合物を添加して、それを溶解するか、それ以外に、その投与を促進することができる製剤である。生理学的に許容される担体の例としては、水、生理食塩水、生理緩衝食塩水が含まれるが、これらに限定されない。
本出願のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学またはキラル中心）または二重結合を有し；エナンチオマー、ラセミ体、ジアスレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）もしくは（Ｓ）、またはアミノ酸について（Ｄ）もしくは（Ｌ）で定義され得る立体異性体形態、ならびに個々の異性体は、本出願の範囲内に包含される。したがって、単一の立体化学的異性体、ならびに本化合物のエナンチオマーおよびジアスレオマー混合物は、本出願の範囲内である。本出願の化合物は、合成および／または単離するにはあまりに不安定であることが当技術分野で公知のものは含まない。本出願は、ラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を開示する。光学的に活性な（Ｒ）および（Ｓ）異性体、または（Ｄ）および（Ｌ）異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製され得るか、または従来の技術を用いて分解され得る。本明細書に記載の化合物が、オレフィン結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、別途指定がない限り、該化合物は、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことを目的とする。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、平衡で存在し、かつ１つの異性体から別の異性体へと容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。本出願のある種の化合物が、互変異性体形態中に存在し得、化合物の全てのかかる互変異性体形態が、本出願の範囲内であることは当業者にとって明らかである。
別途明記されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体が濃縮された原子の存在だけが異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本出願の範囲内にある。本出願の化合物はまた、かかる化合物を構成する１個以上の原子で、原子同位体の非天然の比率を含むこともできる。例えば、該化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）によって放射性標識されていてもよい。放射能があるかどうかにかかわらず、本出願の化合物の全ての同位体の変形例は、本開示の範囲内に包含される。
塩形態に加えて、本出願は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受ける本出願の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境における科学的または生化学方法によって、本出願の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬とともに経皮パッチレザバーに置かれる時、本出願の化合物にゆっくり変換することができる。
本出願の化合物の説明は、当業者には公知の化学結合の原理によって制限される。したがって、ある基が多くの置換基のうちの１つ以上によって置換することができる場合、かかる置換は、化学結合の原理に従うように、かつ本質的に不安定でなくおよび／または周囲条件（例えば、水系、中性、および生理学的条件等）下では不安定でありそうだと当業者には公知であろう化合物を与えるように、選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子によって、分子の残りに結合し、それによって、本質的に不安定な化合物を避ける。
本出願の化合物は、薬学的組成物として製剤化され得る。次いで、このような薬学的組成物は、経口、非経口で、吸入スプレーによって、直腸的に、または局所的に、要望どおり、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する用量単位製剤において投与することができる。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオントフォレーシス装置等の経皮投与の使用も伴い得る。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下注射、静脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射、または注入技法が含まれる。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．；１９７５において論じられている。薬物の製剤の他の例は、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０において見出され得る。
注射用調製物、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、無菌注射用溶液または懸濁剤であり得る。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌、固定油が、溶媒または懸濁媒体として、従来使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射用剤の調製に使用される。イオン性および非イオン性洗剤のポリエチレングリコールを含む界面活性剤であるジメチルアセトアミドを、使用することができる。上記のもの等の溶媒および湿潤剤の混合物も有用である。
該薬物の直腸投与用の坐薬は、該薬物と、好適な非刺激性賦形剤、例えばココアバター、合成モノ、ジ、もしくはトリグリセリド、脂肪酸、およびポリエチレングリコールを混合することによって調製することができ、これらは、常温で販売されているが、直腸温で液体になるため、直腸中で溶解し、該薬物を放出する。
経口投与用の固体用量形態には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒が含まれ得る。このような固体用量形態において、本出願の化合物を、通常、指示された投与経路に適切な１つ以上のアジュバントと組み合わせる。経口投与する場合、企図される芳香族スルホンヒドロキシメート阻害剤の化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次いで、投与に便利なように錠剤化またはカプセル化され得る。このようなカプセル剤または錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロース分散で与えられるように、放出制御製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、用量形態はまた、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、または炭酸カルシウム、または重炭酸カルシウム等の緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶コーティングで調製することができる。
治療目的のために、非経口投与用製剤は、水性または非水性等張無菌注射溶液または懸濁液の形態であり得る。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用製剤で用いるために言及された担体または希釈剤の１つ以上を有する無菌粉末または顆粒から調製することができる。企図される芳香族スルホンヒドロキシメート阻害剤の化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または種々の緩衝剤中に溶解することができる。他のアジュバントおよび投与方式は、薬学的分野において幅広くよく知られている。
経口投与用の液体用量形態には、水等の当技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含有する薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれ得る。このような組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、ならびに甘味剤、香味剤、および芳香剤も含み得る。
担体物質と組み合わせて単一用量形態を生成することができる活性成分の量は、治療される哺乳動物宿主および特定の投与方式によって異なる。
治療剤と組み合わせて本出願の化合物を使用する用量計画は、患者の型、種、年齢、体重、性別、および病状；治療される状態の重篤度；投与経路；患者の腎臓および肝機能；ならびに使用される特定の化合物またはその塩もしくはエステルを含む種々の因子に従って選択される。これらの因子の考慮は、即時併用療法を必要とする人に与えられる治療上有効な用量を決定するには、医師の十分の範囲内である。
用量
一実施形態において、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇで投与される。別の実施形態において、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約４５０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、代替として、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇの量で投与される。別の実施形態において、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇの量で投与され、代替として、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの量で投与される。一般に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、またはＶＩの化合物等の本出願の化合物の投与される量は、０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇであり、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである場合もある。
本明細書に開示される治療剤は、もちろん、複数の所望の効果を生じ得、治療剤と組み合わせて使用されるべき本出願の化合物の量は、これらの所望の効果の１つ以上を増加させる量であるべきである。本出願の化合物は、治療剤の所望の効果を増強させるのに有効な量で投与されるべきである。量は、治療剤のみで所望の効果のうちの少なくとも１つを少なくとも約２５％増加させる場合、本明細書で使用される「治療剤の所望の効果を増強させるのに有効」である。好ましくは、それは、治療剤の所望の効果を少なくとも５０％または少なくとも１００％増加させる量である（すなわち、それは、治療剤の効果的活性を倍にする）。いくつかの実施形態において、それは、治療剤の所望の効果を少なくとも２００％増加させる量である。
キット
薬学的キットがさらに本明細書に開示される。一実施形態において、キットは、本出願の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの化合物、または代替として、化合物Ｋ、化合物１、もしくは化合物２、またはその塩もしくはエステルを含む、第１の用量形態を含む。いくつかの実施形態において、キットは、複数の用量形態を収容する容器、およびそれとともに薬物投与を実行するための取扱説明書を含む。一実施形態において、キットは、本明細書に開示される形態の１つ以上の本出願の化合物を含む第１の用量形態と、本発明の方法を実行するのに十分な量で、少なくとも第２の用量形態と、を含む。第２の用量形態、および任意のさらなる用量形態（例えば、５番目のうちの第３、第４の用量形態）は、癌、感染、疼痛、炎症、または自己免疫疾患の治療のために本明細書に開示される任意の治療剤を含むことができる。全ての用量形態はともに、開示された兆候の治療のために、治療上有効量の各化合物を含むことができる。代替として、このキットは、治療上有効量よりも低量で、各活性成分を含む。いくつかの実施形態において、対象によって用いるキットは、少なくとも１つの用量形態、複数の該用量形態を収容する容器、およびそれとともに薬物投与を実行するための取扱説明書を含み、該少なくとも１つの用量形態は、治療上有効な１日量の、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および炎症性、自己免疫、もしくは感染性疾患を治療する、またはＣＫ２キナーゼもしくはＣＫ２調節経路を標的とするために有用である１つ以上の治療化合物もしくは抗体の用量形態を含む。いくつかの実施形態において、該１つ以上の薬剤は、異なる個々の用量形態、または単一の用量形態の組み合わせ、またはその用量形態の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは、異なる個々の用量形態、または単一の用量形態と１つ以上の薬剤との組み合わせ、またはその用量形態の組み合わせであり得る。
以下の実施例は、例証するものであるが、本開示を限定するものではない。
実施例１：細胞阻害アッセイ
１ウェル当たり３０００個（３０００）の細胞を、２つの９６ウェルプレート（二重）の各ウェルに播種する。細胞を３７℃で一晩インキュベートする。翌日、１種以上の化合物をプレートに添加し、各々の化合物の濃度は、プレートにわたって系統的に変化させる。一般的に、１種の化合物は、２倍、３倍、または４倍の希釈を用いて垂直に変化させ、第２の化合物は、各プレートにわたって２倍、３倍、または４倍の希釈を用いて水平に変化させる（この後に示す）。化合物Ｋについての最高濃度は、１００、３０、または１０マイクロモルである。ラパマイシンまたはシスプラチン等の他の薬物についての最高濃度は、２００マイクロモルから３０ナノモルの間で異なる。場合によっては、観察された相乗効果は、２つの化合物の添加の順序によって影響を受ける。これらの場合において、第１の薬物を、第２の薬物の１日前に添加した。分析は、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅの細胞の生存により行われる。要するに、２０マイクロリットルのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡ）を各ウェルに添加した。プレートを３７℃で４時間インキュベートし、得られた蛍光をＥｘ ５６０ｎｍ／Ｅｍ ５９０ｎｍで測定した。
実施例１ａ：単一の薬剤についてのＩＣ５０の算出
各組み合わせのために、単一の薬剤についてのＩＣ５０を決定するために、Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅアッセイからの相対蛍光単位（ＲＦＵ）の二重の生データを、バックグラウンドについて補正し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）を用いて、シグモイド用量反応（可変勾配）で分析した。以下の律則を適用した。最低は、０に相当するように固定し、算出した最高が不当に高い場合には、その値は、分析されたデータセット内で観察された最大値以下に固定した。図１を参照のこと。
実施例２：阻害割合（％）のデータのプレートからの相乗効果の算出
阻害割合（％）は、実施例１に述べられるように集計した応答データに基づいてプレート中の各ウェルについて算出される。化合物Ｋの濃度は、行番号が、１から８に増加するように規則的に増加する。高濃度（例えば、１００マイクロモル）が、連続的に希釈される（例えば、３倍）。薬物の濃度は、列の文字がＡからＬに増加するとともに増加する（以下の表に記載される）。高濃度（例えば、３０マイクロモル）が、連続的に希釈される（例えば、３倍）。研究に利用された代表的なプレートをこの後に示す。
Figure 2012533624
予測される阻害割合（％）の値は、化合物Ｋと添加された薬物の効果の間で正確な加算性を仮定することによって得られる。したがって、対象となる任意のウェルについて予測される値は、そのウェルに含まれている同じ濃度の化合物Ｋのみについて観察される阻害割合（％）に、そのウェルに含まれている同じ濃度の添加される薬物のみについて観察される阻害割合（％）を乗じて算出される。実際には、これは、化合物Ｋについて観察される阻害割合（％）は、Ａ列において添加された薬物の濃度が０であるので、Ａ列からのものであることを意味する。同様に、添加された薬物について観察される阻害割合（％）は、２行からのものであり（化合物Ｋの濃度が、ここでは０であるため）、例えば、ウェルＤ８についての予測される値は、ウェルＡ８において観察された阻害割合（％）に、ウェルＤ２について観察された阻害割合（％）をかけることによって得られる。
これらの研究についての対照は、２つの薬物のそれら自体での各々についての用量反応曲線である。このような対照は、単独で使用される場合、２つの薬物の各々について観察される細胞毒性を単に加えることに基づいて、２つの薬物の各々について各々の可能な組み合わせについての細胞毒性を予測することができる。
相乗効果の評価は、予測される阻害割合（％）に対する実際の阻害割合（％）を比較することによって、完成する。例えば、ウェルＤ８について予測される値は、６０％であるが、８０％の阻害が観察される場合、化合物は、互いの効果を高めており、相乗効果が観察される。表内に示される数は、２０．０である。逆に、負の数は、２つの化合物が予測されるよりも少ない阻害効果を生じる場合に得られる。
例えば、化合物Ａの濃度Ｘが、２０％阻害し、化合物Ｂの濃度Ｙが、２０％阻害する場合、化合物Ａの濃度Ｘと化合物Ｂの濃度Ｙの組み合わせは、４０％阻害することが予測され得る。それは、別の６０％阻害の可能性を残す。例えば、全阻害の７０％は、残りの６０％の５０％阻害に対応し、これは、その特定の組み合わせについて、「５０」として示す。実際には、プログラムは、上に概説された数量を算出するために、ＰｉｌｏｔＳｃｒｉｐｔプログラミング言語で記される。
実施例２ａ：組み合わせインデックスを用いた相乗効果の算出
組み合わせインデックス（ＣＩ）は、薬物間の相互作用の程度の定量的尺度を提供し、ＣＩ＝［Ａ］／ＩＣ５０Ａ＋［Ｂ］／ＩＣ５０Ｂ、ここで、単一の薬剤のＩＣ５０ＡおよびＩＣ５０Ｂ濃度は、単独で５０％の効果を達成し、これらの２つの薬剤の［Ａ］および［Ｂ］濃度は、組み合わせて、５０％の効果を達成する。１以下、１、および１以上のＡのＣＩは、それぞれ、相乗効果、相加性、および拮抗作用を示す。本発明者らの組み合わせについてのＣＩを算出するために、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、シグモイド用量反応（可変勾配）で決定されたＩＣ５０を使用した。５０％の効果の値は、化合物Ｋと組み合わせ化合物に対する最高値の間の平均の半分として算出された。ＣＩ値は、５０％の効果が達成された最低薬物濃度で算出された。
実施例３：Ａ３７５メラノーマ細胞における、５−フルオロウラシル／化合物Ｋの組み合わせ試験
チミジル酸生成酵素阻害剤である５−フルオロウラシルを、メラノーマ細胞株Ａ３７５において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。５−フルオロウラシルを、５日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図２および図３を参照のこと。最大５５％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．０２。
まず、５−フルオロウラシルを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝４．６μＭ、最高＝７７１１ＲＦＵ
５−ＦＵ：ＩＣ５０＝３．０μＭ、最高＝９３８３ＲＦＵ
５０％の効果の値＝４２７４ＲＦＵ
５０％の効果が、４０ｎＭの化合物Ｋと３０ｎＭの５−フルオロウラシルを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［５−ＦＵ］／ＩＣ５０５−ＦＵ＝（０．０４／４．６）＋（０．０３／３．０）＝０．０２
実施例４：Ａ３７５メラノーマ細胞における、フルダラビン／化合物Ｋの組み合わせ試験
プリン類似体であるフルダラビンを、メラノーマ細胞株Ａ３７５において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。フルダラビンを、４日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図４および図５を参照のこと。最大６５％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．０３。
まず、フルダラビンを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で４日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝５．０μＭ、最高＝８８７４ＲＦＵ
フルダラビン：ＩＣ５０＝２２．９μＭ、最高＝８２２７ＲＦＵ
５０％の効果の値＝４２７６ＲＦＵ
５０％の効果が、４０ｎＭの化合物Ｋと３９０ｎＭのフルダラビンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［フルダラビン］／ＩＣ５０フルダラビン＝（０．０４／５．０）＋（０．３９／２２．９）＝０．０３
実施例５：Ａ３７５メラノーマ細胞における、ゲムシタビン／化合物Ｋの組み合わせ試験
ピリミジンであるゲムシタビンを、メラノーマ細胞株Ａ３７５において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。ゲムシタビンを、４日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図６を参照のこと。最大４５％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．０４。
まず、ゲムシタビンを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で４日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝４．８μＭ、最高＝８６４６ＲＦＵ
フルダラビン：ＩＣ５０＝３．５ｎＭ、最高＝７４６１ＲＦＵ
５０％の効果の値＝４０２７ＲＦＵ
５０％の効果が、１２０ｎＭの化合物Ｋと３０ｐＭのゲムシタビンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ゲムシタビン］／ＩＣ５０ゲムシタビン＝（０．１２／４．８）＋（０．０３／３．５）＝０．０４
実施例６：Ａ３７５メラノーマ細胞における、パクリタキセル／化合物Ｋの組み合わせ試験
有糸分裂阻害剤であるパクリタキセルを、メラノーマ細胞株Ａ３７５において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。パクリタキセルを、５日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図７および図８を参照のこと。最大３０％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．１７。
まず、パクリタキセルを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝１１．５μＭ、最高＝２３４５２ＲＦＵ
フルダラビン：ＩＣ５０＝２．９ｎＭ、最高＝２６０００ＲＦＵ
５０％の効果の値＝１２３６３ＲＦＵ
５０％の効果が、１００ｎＭの化合物Ｋと４６０ｐＭのパクリタキセルを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［パクリタキセル］／ＩＣ５０パクリタキセル＝（０．１／１１．５）＋（０．４６／２．９）＝０．１７
実施例７：Ａ３７５メラノーマ細胞における、スニチニブ／化合物Ｋの組み合わせ試験
マルチチロシンキナーゼ阻害剤であるスニチニブを、メラノーマ細胞株Ａ３７５において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。スニチニブを、４日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図９および図１０を参照のこと。最大６０％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．０４。
まず、スニチニブを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で４日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝５．１μＭ、最高＝８１５０ＲＦＵ
スニチニブ：ＩＣ５０＝１４５ｎＭ、最高＝７９１４ＲＦＵ
５０％の効果の値＝４０１６ＲＦＵ
５０％の効果が、１２０ｎＭの化合物Ｋと３ｎＭのスニチニブを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［スニチニブ］／ＩＣ５０スニチニブ＝（０．１２／５．１）＋（０．００３／０．１４５）＝０．０４
実施例８：Ａ３７５メラノーマ細胞における、ビンブラスチン／化合物Ｋの組み合わせ試験
有糸分裂阻害剤であるビンブラスチンを、メラノーマ細胞株Ａ３７５において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。ビンブラスチンを、５日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図１１および図１２を参照のこと。最大３５％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．３９。
まず、ビンブラスチンを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝１２μＭ、最高＝２５１７６ＲＦＵ
ビンブラスチン：ＩＣ５０＝１．２ｎＭ、最高＝２８０００ＲＦＵ
５０％の効果の値＝１３２９４ＲＦＵ
５０％の効果が、２０ｎＭの化合物Ｋと４６０ｐＭのビンブラスチンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ビンブラスチン］／ＩＣ５０ビンブラスチン＝（０．０２／１２）＋（０．４６／１．２）＝０．３９
実施例９：ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞における、５−フルオロウラシル／化合物Ｋの組み合わせ試験
ピリミジン類似体である５−フルオロウラシルを、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４６８において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。添加の順序の効果を調べる。結果をこの後に示す；図１３および図１４を参照のこと。最大４０％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．１８〜０．２４。相乗効果は、添加の順序に依存しなかった。
まず、５−フルオロウラシルを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝４．４μＭ、最高＝１０４４６ＲＦＵ
５−フルオロウラシル：ＩＣ５０＝６．６μＭ、最高＝１０４８５ＲＦＵ
５０％の効果の値＝５２３３ＲＦＵ
５０％の効果が、４１０ｎＭの化合物Ｋと９４０ｎＭの５−フルオロウラシルを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［５−フルオロウラシル］／ＩＣ５０５−フルオロウラシル＝（０．４１／４．４）＋（０．９４／６．６）＝０．２４
まず、化合物Ｋを添加し、翌日、５−フルオロウラシルを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。図１５および図１６を参照のこと。この実験は二重で行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝４．６μＭ、最高＝１０６３０ＲＦＵ
５−フルオロウラシル：ＩＣ５０＝１０．６μＭ、最高＝１０３８４ＲＦＵ
５０％の効果の値＝５２５４ＲＦＵ
５０％の効果が、４１０ｎＭの化合物Ｋと９４０ｎＭの５−フルオロウラシルを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［５−フルオロウラシル］／ＩＣ５０５−フルオロウラシル＝（０．４１／４．６）＋（０．９４／１０．６）＝０．１８
実施例１０：ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞における、シスプラチン／化合物Ｋの組み合わせ試験
アルキル化様薬剤であるシスプラチンを、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４６８において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。添加の順序の効果を調べる。結果をこの後に示す；図１７および図１８を参照のこと。最大１５％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．３〜０．８４。相乗効果は、添加の順序に依存しなかった。
まず、シスプラチンを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝４．３μＭ、最高＝１０５１３ＲＦＵ
５−フルオロウラシル：ＩＣ５０＝１０７ｎＭ、最高＝１１８０３ＲＦＵ
５０％の効果の値＝５５７９ＲＦＵ
５０％の効果が、１．２μＭの化合物Ｋと６０ｎＭのシスプラチンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［シスプラチン］／ＩＣ５０シスプラチン＝（１．２／４．３）＋（０．０６／０．１０７）＝０．８４
まず、化合物Ｋを添加し、翌日、シスプラチンを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す；図１９および図２０を参照のこと。この実験は二重で行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝４．５μＭ、最高＝９５３０ＲＦＵ
シスプラチン：ＩＣ５０＝４３０ｎＭ、最高＝９６４６ＲＦＵ
５０％の効果の値＝４７９４ＲＦＵ
５０％の効果が、１．２μＭの化合物Ｋと１２０ｎＭのシスプラチンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［シスプラチン］／ＩＣ５０シスプラチン＝（１．２／４．５）＋（０．１２／０．４３）＝０．３
実施例１１：ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞における、ドキソルビシン／化合物Ｋの組み合わせ試験
アントラサイクリンであるドキソルビシンを、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４６８において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。添加の順序の効果を調べる。結果をこの後に示す；図２１および図２２を参照のこと。最大３０％の相乗効果が、観察される。ＣＩ＝０．５６〜０．７６。相乗効果は、添加の順序に依存しなかった。
まず、ドキソルビシンを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝４．５μＭ、最高＝１０５７７ＲＦＵ
ドキソルビシン：ＩＣ５０＝１７ｎＭ、最高＝１０９４２ ＲＦＵ
５０％の効果の値＝５３８０ＲＦＵ
５０％の効果が、４１０ｎＭの化合物Ｋと８ｎＭのドキソルビシンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ドキソルビシン］／ＩＣ５０ドキソルビシン＝（０．４１／４．５）＋（０．００８／０．０１７）＝０．５６
まず、化合物Ｋを添加し、翌日、ドキソルビシンを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。図２３および図２４を参照のこと。この実験は二重で行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝４．６μＭ、最高＝９６５２ＲＦＵ
ドキソルビシン：ＩＣ５０＝１６ｎＭ、最高＝１１４７５ＲＦＵ
５０％の効果の値＝５２８２ＲＦＵ
５０％の効果が、１．２μＭの化合物Ｋと８ｎＭのドキソルビシンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ドキソルビシン］／ＩＣ５０ドキソルビシン＝（１．２／４．６）＋（０．００８／０．０１６）＝０．７６
実施例１２：ＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳癌細胞における、ゲムシタビン／化合物Ｋの組み合わせ試験
ピリミジン類似体であるゲムシタビンを、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４６８において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。添加の順序の効果を調べる。結果をこの後に示す；図２５および図２６を参照のこと。最大３０％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．２９〜０．８４。相乗効果は、添加の順序に依存しなかった。
まず、ゲムシタビンを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝４．４μＭ、最高＝１０５７２ＲＦＵ
ゲムシタビン：ＩＣ５０＝８．８ｎＭ、最高＝１０２２９ＲＦＵ
５０％の効果の値＝５２００ＲＦＵ
５０％の効果が、３．７μＭの化合物Ｋと３０ｐＭのゲムシタビンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ゲムシタビン］／ＩＣ５０ゲムシタビン＝（３．７／４．４）＋（０．０３／８．８）＝０．８４
まず、化合物Ｋを添加し、翌日、ゲムシタビンを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。図２７および図２８を参照のこと。この実験は二重で行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝４．３μＭ、最高＝１２４６０ＲＦＵ
ゲムシタビン：ＩＣ５０＝８ｎＭ、最高＝１１７７２ＲＦＵ
５０％の効果の値＝６１０３ＲＦＵ
５０％の効果が、１．２μＭの化合物Ｋと１２０ｐＭのゲムシタビンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ゲムシタビン］／ＩＣ５０ゲムシタビン＝（１．２／４．３）＋（０．１２／８）＝０．２９
実施例１３：ＭＩＡ ＰａＣａ−２膵臓癌細胞における、ビンブラスチン／化合物Ｋの組み合わせ試験
有糸分裂阻害剤であるビンブラスチンを、膵臓癌細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ−２において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。ビンブラスチンを、５日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図２９および図３０を参照のこと。最大４５％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．０７。
まず、ビンブラスチンを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝４．１μＭ、最高＝１００２２ＲＦＵ
ビンブラスチン：ＩＣ５０＝１４ｐＭ、最高＝９６９７ＲＦＵ
５０％の効果の値＝４９３０ＲＦＵ
５０％の効果が、１２０ｎＭの化合物Ｋと０．５ｐＭのビンブラスチンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ビンブラスチン］／ＩＣ５０ビンブラスチン＝（０．１２／４．１）＋（０．５／１４）＝０．０７
実施例１４：ＭＩＡ ＰａＣａ−２膵臓癌細胞における、ゲムシタビン／化合物Ｋの組み合わせ試験
ピリミジン類似体であるゲムシタビンを、膵臓癌細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ−２において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。ゲムシタビンを、４日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図３１および図３２を参照のこと。最大２５％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．２７。
まず、ゲムシタビンを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で４日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝１．５μＭ、最高＝１２２０２ＲＦＵ
ゲムシタビン：ＩＣ５０＝１８４ｎＭ、最高＝１３１５３ＲＦＵ
５０％の効果の値＝６３３９ＲＦＵ
５０％の効果が、３７０ｎＭの化合物Ｋと１２ｎＭのゲムシタビンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ゲムシタビン］／ＩＣ５０ゲムシタビン＝（０．３７／１．５）＋（１２／１８４）＝０．２７
実施例１５：ＭＩＡ ＰａＣａ−２膵臓癌細胞における、スニチニブ／化合物Ｋの組み合わせ試験
本明細書に記載されるマルチチロシンキナーゼ阻害剤であるスニチニブを、膵臓癌細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ−２において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。スニチニブを、４日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図３３および図３４を参照のこと。最大２５％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．２。
まず、スニチニブを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で４日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝２．０μＭ、最高＝１０３４５ＲＦＵ
スニチニブ：ＩＣ５０＝４２０ｎＭ、最高＝１２１９５ＲＦＵ
５０％の効果の値＝５６３５ ＲＦＵ
５０％の効果が、３７０ｎＭの化合物Ｋと６ｎＭのスニチニブを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［スニチニブ］／ＩＣ５０スニチニブ＝（０．３７／１．５）＋（１２／１８４）＝０．２７
実施例１６：ＭＩＡ ＰａＣａ−２膵臓癌細胞における、ラパマイシン／化合物Ｋの組み合わせ試験
免疫抑制マクロライドであるラパマイシンを、膵臓癌細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ−２において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。ラパマイシンおよび化合物Ｋを、４日間のアッセイにおいて、同時に添加した。結果をこの後に示す；図３５および図３６を参照のこと。最大３０％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．２５。
ラパマイシンおよび化合物Ｋを、同時に添加した（合計で４日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝１．７μＭ、最高＝１３３９３ＲＦＵ
ラパマイシン：ＩＣ５０＝１８．１μＭ、最高＝９８６４ＲＦＵ
５０％の効果の値＝５８１４ＲＦＵ
５０％の効果が、４１０ｎＭの化合物Ｋおよび１２０ｎＭのラパマイシンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ラパマイシン］／ＩＣ５０ラパマイシン＝（０．４１／１．７）＋（０．１２／１８．１）＝０．２５
実施例１７：ＳＵＭ−１４９ＰＴ炎症性乳癌細胞における、５−フルオロウラシル／化合物Ｋの組み合わせ試験
ピリミジン類似体である５−フルオロウラシルを、炎症性乳癌細胞株ＳＵＭ−１４９ＰＴにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。５−フルオロウラシルを、５日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図３７および図３８を参照のこと。最大３０％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．０９。
まず、５−フルオロウラシルを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝２７μＭ、最高＝１７０００ＲＦＵ
５−フルオロウラシル：ＩＣ５０＝１．７μＭ、最高＝１９６１８ＲＦＵ
５０％の効果の値＝９１５４ＲＦＵ
５０％の効果が、１．１１μＭの化合物Ｋと７８ｎＭの５−フルオロウラシルを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［５−フルオロウラシル］／ＩＣ５０５−フルオロウラシル＝（１．１１／２７）＋（０．０７８／１．７）＝０．０９
実施例１８：ＳＵＭ−１４９ＰＴ炎症性乳癌細胞における、シスプラチン／化合物Ｋの組み合わせ試験
アルキル化様薬剤であるシスプラチンを、炎症性乳癌細胞株ＳＵＭ−１４９ＰＴにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。シスプラチンを、５日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図３９および図４０を参照のこと。最大２５％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．８８。
まず、シスプラチンを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝３．８μＭ、最高＝１６０００ＲＦＵ
シスプラチン：ＩＣ５０＝４６２ｎＭ、最高＝１４５８８ＲＦＵ
５０％の効果の値＝７５４７ＲＦＵ
５０％の効果が、３．３μＭの化合物Ｋと４６ｎＭのシスプラチンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［シスプラチン］／ＩＣ５０シスプラチン＝（３．３／３．８）＋（４６／４６２）＝０．８８
実施例１９：ＳＵＭ−１４９ＰＴ炎症性乳癌細胞における、ラパマイシン／化合物Ｋの組み合わせ試験
免疫抑制マクロライドであるラパマイシンを、炎症性乳癌細胞株ＳＵＭ−１４９ＰＴにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。ラパマイシンを、５日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図４１および図４２を参照のこと。最大４０％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．０３。
まず、ラパマイシンを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝１３μＭ、最高＝１８２８５ＲＦＵ
ラパマイシン：ＩＣ５０＝９．７μＭ、最高＝１５９１５ＲＦＵ
５０％の効果の値＝８５５０ＲＦＵ
５０％の効果が、３７０ｎＭの化合物Ｋおよび３９ｎＭのラパマイシンを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ラパマイシン］／ＩＣ５０ラパマイシン＝（０．３７／１３）＋（０．０３９／９．７）＝０．０３
実施例２０：ＳＵＭ−１４９ＰＴ炎症性乳癌細胞における、エルロチニブ／化合物Ｋの組み合わせ試験
小分子ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブを、炎症性乳癌細胞株ＳＵＭ−１４９ＰＴにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。エルロチニブを、５日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図４３および図４４を参照のこと。最大３５％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．１６。
まず、エルロチニブを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝６．９μＭ、最高＝１９８４８ＲＦＵ
エルロチニブ：ＩＣ５０＝２．２μＭ、最高＝１７３７８ＲＦＵ
５０％の効果の値＝９３０７ＲＦＵ
５０％の効果が、１．１μＭの化合物Ｋと０．５ｎＭのエルロチニブを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［エルロチニブ］／ＩＣ５０エルロチニブ＝（１．１１／６．９）＋（０．０００５１／２．２）＝０．１６
実施例２１：ＳＵＭ−１９０ＰＴ炎症性乳癌細胞における、５−フルオロウラシル／化合物Ｋの組み合わせ試験
ピリミジン類似体である５−フルオロウラシルを、炎症性乳癌細胞株ＳＵＭ−１９０ＰＴにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。５−フルオロウラシルを、５日間のアッセイにおいて、化合物Ｋを添加する２４時間前に添加した。結果をこの後に示す；図４５および図４６を参照のこと。最大３０％の相乗効果が、試験された濃度で観察される。ＣＩ＝０．１４。
まず、５−フルオロウラシルを添加し、翌日、化合物Ｋを添加した（合計で５日間のアッセイ）。結果は、薬剤の組み合わせで見出される阻害効果の程度を示し、ここで、正値は、相乗効果を表し、負値は、拮抗作用を表す。この実験は二重に行われた。両方のデータセットを示す。
Figure 2012533624
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝８５２ｎＭ、最高＝９９５８ＲＦＵ
５−フルオロウラシル：ＩＣ５０＝１２．２μＭ、最高＝９１４１ＲＦＵ
５０％の効果の値＝４７７５ＲＦＵ
５０％の効果が、１２０ｎＭの化合物Ｋと４６ｎＭの５−フルオロウラシルを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［化合物Ｋ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［５−フルオロウラシル］／ＩＣ５０５−フルオロウラシル＝（１２０／８５２）＋（０．０４６／１２．２）＝０．１４
実施例２２：エルロチニブ感受性ＢＴ−４７４乳癌細胞における、エルロチニブ／化合物Ｋの組み合わせ試験
小分子ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブを、乳癌細胞株ＢＴ−４７４において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。エルロチニブを、４日間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加した。結果をこの後に示す；図４７および図４８を参照のこと。相乗効果が、ＣＩ＝０．５５で観察された。
エルロチニブを、４日間のアッセイにおいて、１：１の比率で化合物Ｋと同時に添加した。この実験は三重に行われた。単一の薬剤と組み合わせについての用量反応曲線を示す。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝２．７μＭ
エルロチニブ：ＩＣ５０＝６．６μＭ
約６０％の効果が、１．２４ｎＭの化合物Ｋと１．２５μＭのエルロチニブを組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０エルロチニブ＝（１．１／２．７）＋（１．１／６．６）＝０．５７
実施例２３：エルロチニブ耐性ＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞における、エルロチニブ／化合物Ｋの組み合わせ試験
小分子ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブを、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ４５３において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。エルロチニブを、４日間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加した。結果をこの後に示す。相乗効果が、ＣＩ＝０．５５で観察された。
化合物Ｋを単独で、または１μＭのエルロチニブと組み合わせて、４日間のアッセイにおいて、細胞に添加した。この実験は三重に行われた。化合物Ｋおよび組み合わせについての用量反応曲線を示す；図４９および図５０を参照のこと。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝６．１５μＭ
エルロチニブ：ＩＣ５０＞１００μＭ
６０％を超える効果は、３．１２５μＭの化合物Ｋと１μＭのエルロチニブを組み合わせることによって達成された。
組み合わせのＩＣ５０偏移＝６．１５／１．９６＝３．１４。
実施例２４：エルロチニブ耐性Ｔ４７Ｄ乳癌細胞における、エルロチニブ／化合物Ｋの組み合わせ試験
小分子ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブを、乳癌細胞株Ｔ４７Ｄにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。エルロチニブを、４日間のアッセイにおいて、１：２．７の比率の組み合わせで化合物Ｋと同時に添加した。結果をこの後に示す。相乗効果が、ＣＩ＝０．４８で観察された。
エルロチニブを、４日間のアッセイにおいて、１：１の比率で化合物Ｋと同時に添加した。この実験は三重に行われた。単一の薬剤と組み合わせについての用量反応曲線を示す；図５２を参照のこと。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝５．９μＭ；最大濃度＝３７．５μＭ
エルロチニブ：ＩＣ５０＝４７μＭ；最大濃度＝１００μＭ
組み合わせ：２．１μＭの化合物Ｋ＋５．７μＭのエルロチニブで５０％の細胞死；図５３を参照のこと。
ＣＩ＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０エルロチニブ＝（２．１／５．９）＋（５．７／４７）＝０．４８
実施例２５：エルロチニブ耐性ＺＲ−７５−１乳癌細胞における、エルロチニブ／化合物Ｋの組み合わせ試験
小分子ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブを、乳癌細胞株ＺＲ−７５−１において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。化合物Ｋを、４日間のアッセイにおいて、１：２．７の比率の組み合わせでエルロチニブと同時に添加した。結果をこの後に示す。相乗効果が、ＣＩ＜＝０．５９で観察された。
化合物Ｋを、４日間のアッセイにおいて、１：２．７の比率で、エルロチニブと同時に添加した。この実験は三重に行われた。単一の薬剤と組み合わせについての用量反応曲線を示す；図５４を参照のこと。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝４．１μＭ；最大濃度＝７５ μＭ
エルロチニブ：ＩＣ５０＞２００μＭ；最大濃度＝２００ μＭ
組み合わせ：２．３μＭの化合物Ｋ＋６．２μＭのエルロチニブで５０％の細胞死；図５５を参照のこと。
ＣＩ＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０エルロチニブ＝（２．３／４．１）＋（６．２／＞２００）＜＝０．５９
実施例２６：Ｔ４７Ｄ乳癌細胞における、ラパチニブ／化合物Ｋの組み合わせ試験
小分子ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２阻害剤であるラパチニブを、乳癌細胞株Ｔ４７Ｄにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。化合物Ｋを、４日間のアッセイにおいて、１：１．２の比率の組み合わせでラパチニブと同時に添加した。結果をこの後に示す。相乗効果が、ＣＩ＝０．４９で観察された。
化合物Ｋを、４日間のアッセイにおいて、１．２：１の比率で、ラパチニブと同時に添加した。この実験は三重に行われた。単一の薬剤と組み合わせについての用量反応曲線を示す；図５６を参照のこと。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝５．８７μＭ；最大濃度＝７５ μＭ
ラパチニブ：ＩＣ５０＝５．６８μＭ；最大濃度＝６２．５ μＭ
組み合わせ：１．５３μＭの化合物Ｋ＋１．２８μＭのラパチニブで５０％の細胞死
ＣＩ＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０ラパチニブ＝（１．５３／５．８７）＋（１．２８／５．６８）＝０．４９
実施例２７：Ｔ４７Ｄ乳癌細胞における、ソラフェニブ／化合物Ｋの組み合わせ試験
小分子Ｒａｆ／ＰＤＧＦＲ／ＶＥＧＦＲ２／ＶＥＧＦＲ３／ｃＫｉｔ阻害剤であるソラフェニブを、乳癌細胞株Ｔ４７Ｄにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。化合物Ｋを、４日間のアッセイにおいて、２：１の比率の組み合わせでソラフェニブと同時に添加した。結果をこの後に示す。相乗効果が、ＣＩ＝０．８０で観察された。
化合物Ｋを、４日間のアッセイにおいて、２：１の比率で、ソラフェニブと同時に添加した。この実験は三重に行われた。単一の薬剤と組み合わせについての用量反応曲線を示す；図５７を参照のこと。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝５．８７μＭ；最大濃度＝７５μＭ
ソラフェニブ：ＩＣ５０＝３．５８μＭ；最大濃度＝３７．５μＭ
組み合わせ：２．６μＭの化合物Ｋ＋１．３μＭのソラフェニブで５０％の細胞死；図５８を参照のこと。
ＣＩ＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０ソラフェニブ＝（２．６／５．８７）＋（１．３／３．５８）＝０．８０
実施例２８：Ｔ４７Ｄ乳癌細胞における、スニチニブ／化合物Ｋの組み合わせ試験
多重受容体チロシンキナーゼの小分子阻害剤であるスニチニブを、乳癌細胞株Ｔ４７Ｄにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。化合物Ｋを、４日間のアッセイにおいて、１：１の比率の組み合わせでスニチニブと同時に添加した。結果をこの後に示す。相乗効果が、ＣＩ＝０．８６で観察された。
化合物Ｋを、４日間のアッセイにおいて、１：１の比率で、スニチニブと同時に添加した。この実験は三重に行われた。単一の薬剤と組み合わせについての用量反応曲線を示す；図５９を参照のこと。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝５．８７μＭ；最大濃度＝７５μＭ
スニチニブ：ＩＣ５０＝６．２μＭ；最大濃度＝７５μＭ
組み合わせ：２．６μＭの化合物Ｋ＋２．６μＭのスニチニブで５０％の細胞死
ＣＩ＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０スニチニブ＝（２．６／５．８７）＋（２．６５／６．２）＝０．８６
実施例２９：ＢＴ−４７４乳癌細胞における、Ａｋｔ１／２阻害剤／化合物Ｋの組み合わせ試験
Ａｋｔ１／２のイソ型に特異的な阻害剤である１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、乳癌細胞株ＢＴ−４７４において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。Ａｋｔ１／２阻害剤を、４日間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加した。結果をこの後に示す；図６０および図６１を参照のこと。相乗効果が、ＣＩ＝０．３８で観察される。
Ａｋｔ１／２阻害剤を、４日間のアッセイにおいて、１：１０の比率で化合物Ｋと同時に添加した。この実験は三重に行われた。単一の薬剤と組み合わせについての用量反応曲線を、図６０に示す。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝２．９μＭ
Ａｋｔ１／２阻害剤：ＩＣ５０＝０．５μＭ
５０％の効果が、７００ｎＭの化合物Ｋと７０ｎＭのＡｋｔ１／２阻害剤を組み合わせることによって達成された。
ＣＩ＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０Ａｋｔ１／２阻害剤＝（０．７／２．９）＋（０．０７／０．５）＝０．３８
実施例３０：ＭＤＡ−ＭＢ−４５３乳癌細胞における、化合物Ｋとエルロチニブおよびラパチニブとの組み合わせ
ＥＧＦＲの小分子阻害剤であるエルロチニブ、およびＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２の小分子阻害剤であるラパチニブを、乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４５３において、単一の薬剤として、または化合物Ｋと組み合わせて試験した。１００μＭのエルロチニブまたは２μＭのラパチニブを、２、４、および８時間のアッセイにおいて、１０μＭの化合物Ｋと同時に添加した。全プロテオームを処理した細胞から単離し、Ｓｅｒ１２９およびＳｅｒ４７３でのＡｋｔ、またはＴｈｒ２４６でのＡｋｔ活性の下流メディエーターのＰＲＡＳ４０のリン酸化状態の変化について、ウエスタンブロットによって分析した。結果を、図６２に示す。
単一の薬剤として、エルロチニブまたはラパチニブによる処理は、Ｓｅｒ４７３でのＡｋｔのリン酸化反応を検出可能なレベルを下回るまで低下させたが、Ｓｅｒ１２９でのＡｋｔのリン酸化反応への影響はなかった。また、２および４時間で、Ｔｈｒ２４６でのＰＲＡＳ４０のリン酸化反応において、顕著な低下がみられたが、８時間までに部分的に元に戻った。
単一の薬剤として、化合物Ｋによる処理は、時間依存様式で、Ｓｅｒ１２９でのＡｋｔのリン酸化反応の有意な減少をもたらした。Ｓｅｒ４７３でのＡｋｔのリン酸化反応もまた、影響を受けたが、より小さな程度であった。Ｔｈｒ２４６でのＰＲＡＳ４０のリン酸化反応への影響は、４および８時間で明らかであったが、エルロチニブまたはラパチニブについてのものよりも有意に少なくあまりはっきりしなかった。
エルロチニブあるいはラパチニブのいずれかと組み合わせた化合物Ｋによる処理は、単一の薬剤に対して、Ｓｅｒ１２９およびＳｅｒ４７３でのＡｋｔのリン酸化反応に同様の効果を及ぼしたが、該薬物のみのいずれかよりも、Ｔｈｒ２４６でのＰＲＡＳ４０のリン酸化反応へのさらに顕著かつ持続効果があった。
エルロチニブあるいはラパチニブのいずれかとの化合物Ｋの組み合わせは、Ａｋｔのシグナル伝達の増強した阻害をもたらす。
実施例３１：Ｈｓ５７８Ｔ乳癌細胞における、パノビノスタット／化合物Ｋの組み合わせ試験
ＨＤＡＣ阻害剤であるパノビノスタットを、乳癌細胞株Ｈｓ５７８Ｔにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。結果をこの後に示す；図６３および図６４を参照のこと。相乗効果が、ＣＩ５０＝０．７６で観察された。
パノビノスタットを、４日間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加した。薬物／薬物モル比は、２０００：１（化合物Ｋ：パノビノスタット）であった。この実験は三重に行われた。
化合物Ｋ、パノビノスタット、および（２０００：１）組み合わせについての用量反応曲線を、図６３に示す。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝１７．６３μＭ；最大濃度＝２００μＭ
パノビノスタット：ＩＣ５０＝２．７６ｎＭ；最大濃度＝１００ｎＭ
組み合わせ：３．１９μＭの化合物Ｋ＋１．６ｎＭのパノビノスタットで５０％の細胞死
ＣＩ５０＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０パノビノスタット＝（３．１９／１７．６３）＋（１．６／２．７６）＝０．７６
実施例３２：Ｈｓ５７８Ｔ乳癌細胞における、１７−ＤＭＡＧ／化合物Ｋの組み合わせ試験
Ｈｓｐ９０阻害剤である１７−ＤＭＡＧを、乳癌細胞株Ｈｓ５７８Ｔにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。結果をこの後に示す；図６５および図６６を参照のこと。相乗効果が、ＣＩ５０＝０．７７で観察された。
１７−ＤＭＡＧを、４日間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加した。薬物／薬物モル比は、３０００：１（化合物Ｋ：１７−ＤＭＡＧ）であった。この実験は三重に行われた。
化合物Ｋ、１７−ＤＭＡＧ、および（３０００：１）組み合わせについての用量反応曲線を、図６５に示す。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝１６．７１μＭ；最大濃度＝２００μＭ
１７−ＤＭＡＧ：ＩＣ５０＝６．３７ｎＭ；最大濃度＝６６ｎＭ
組み合わせ：６．８４μＭの化合物Ｋ＋２．２８ｎＭの１７−ＤＭＡＧで５０％の細胞死
ＣＩ５０＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０１７−ＤＭＡＧ＝（６．８４／１６．７１）＋（２．２８／６．３７）＝０．７７
実施例３３：ＢＴ−４７４乳癌細胞における、ＡＫＴｉ ＶＩＩＩ／化合物Ｋの組み合わせ試験
ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ（ＡＫＴｉ ＶＩＩＩ、Ａｋｔ１／２、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、およびＡｋｔ３について、それぞれ、ＩＣ５０＝５８ｎＭ、２１０ｎＭ、および２．１２μＭ）を、乳管癌細胞株ＢＴ−４７４について、化合物Ｋと組み合わせて試験した。結果をこの後に示す；図６７および図６８を参照のこと。相乗効果が、ＣＩ５０＝０．３７で観察された。
ＡＫＴｉ ＶＩＩＩを、３日間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加した。薬物／薬物モル比は、２０：１（化合物Ｋ／ＡＫＴｉ ＶＩＩＩ）であった。この実験は三重に行われた。
化合物Ｋ、ＡＫＴｉ ＶＩＩＩ、および（２０：１）組み合わせについての用量反応曲線を、図６７に示す。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝２．６８μＭ；最大濃度＝１０μＭ
ＡＫＴｉ ＶＩＩＩ：ＩＣ５０＝５５０ｎＭ；最大濃度＝５００ｎＭ
組み合わせ：７８６ｎＭの化合物Ｋ＋３９．３ｎＭのＡＫＴｉ ＶＩＩＩで５０％の細胞死
ＣＩ５０＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０ＡＫＹｉ ＶＩＩＩ＝（０．７８６／２．６８）＋（３９．３／５５０）＝０．３７
実施例３４：ＢＴ−４７４乳癌細胞における、化合物Ｋ／ＢＥＺ２３５の組み合わせ試験
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤であるＢＥＺ２３５（ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）を、乳管癌細胞株ＢＴ−４７４において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。結果をこの後に示す；図６９および図７０を参照のこと。相乗効果が、ＣＩ５０＝０．２７で観察された。
ＢＥＺ２３５を、３日間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加した。薬物／薬物モル比は、３３３：１（化合物Ｋ／ＢＥＺ２３５）であった。この実験は三重に行われた。
化合物Ｋ、ＢＥＺ２３５、および（３３３：１）組み合わせについての用量反応曲線を、図６９に示す。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝２．６８μＭ；最大濃度＝１０μＭ
ＢＥＺ２３５：ＩＣ５０＝１０ｎＭ；最大濃度＝３０ｎＭ
組み合わせ：４３８ｎＭの化合物Ｋ＋１．３ｎＭのＢＥＺ２３５で５０％の細胞死
ＣＩ５０＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０ＢＥＺ２３５＝（０．４３８／２．６８）＋（１．３／１０）＝０．２７
実施例３５：ＢＴ−４７４乳癌細胞における、化合物Ｋ／ＬＹ２９４００２の組み合わせ試験
ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＬＹ２９４００２を、乳管癌細胞株ＢＴ−４７４において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。結果をこの後に示す；図７１および図７２を参照のこと。相乗効果が、ＣＩ５０＝０．６１で観察された。
ＬＹ２９４００２を、３日間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加した。薬物／薬物モル比は、１：２（化合物Ｋ／ＬＹ２９４００２）であった。この実験は三重に行われた。
化合物Ｋ、ＬＹ２９４００２、および（１：２）組み合わせについての用量反応曲線を、図７１に示す。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝２．６８μＭ；最大濃度＝１０μＭ
ＬＹ２９４００２：ＩＣ５０＝２．２６μＭ；最大濃度＝２０μＭ
組み合わせ：４８２ｎＭの化合物Ｋ＋９６４ｎＭのＬＹ２９４００２で５０％の細胞死
ＣＩ５０＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０ＬＹ２９４００２＝（０．４８２／２．６８）＋（０．９６４／２．２６）＝０．６１
実施例３６：ＢＴ−４７４乳癌細胞における、化合物Ｋ／ＰＩ−１０３の組み合わせ試験
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤であるＰＩ−１０３を、乳管癌細胞株ＢＴ−４７４において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。結果をこの後に示す；図７３および図７４を参照のこと。相乗効果が、ＣＩ５０＝０．８２で観察された。
ＰＩ−１０３を、３日間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加した。薬物／薬物モル比は、１：１（化合物Ｋ／ＰＩ−１０３）であった。この実験は三重に行われた。
化合物Ｋ、ＰＩ−１０３、および（１：１）の組み合わせについての用量反応曲線を、図７３に示す。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝２．６８μＭ；最大濃度＝１０μＭ
ＰＩ−１０３：ＩＣ５０＝４１０ｎＭ；最大濃度＝１０μＭ
組み合わせ：２９３ｎＭの化合物Ｋ＋２９３ｎＭのＰＩ−１０３で５０％の細胞死
ＣＩ５０＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０ＰＩ−１０３＝（０．２９３／２．６８）＋（２９３／４１０）＝０．８２
実施例３７：ＢＴ−４７４乳癌細胞における、化合物Ｋ／ワートマニンの組み合わせ試験
ＰＩ３Ｋ阻害剤であるワートマニンを、乳管癌細胞株ＢＴ−４７４において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。結果をこの後に示す；図７５および図７６を参照のこと。相乗効果が、ＣＩ５０＝０．５９で観察された。
ワートマニンを、３日間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加した。薬物／薬物モル比は、１：２（化合物Ｋ／ワートマニン）であった。この実験は三重に行われた。
化合物Ｋ、ワートマニン、および（１：２）の組み合わせについての用量反応曲線を、図７５に示す。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝２．６８μＭ；最大濃度＝１０μＭ
ワートマニン：ＩＣ５０＝２５．９２μＭ；最大濃度＝２０μＭ
組み合わせ：１．３μＭの化合物Ｋ＋１．３μＭのワートマニンで５０％の細胞死
ＣＩ５０＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０ワートマニン＝（１．３／２．６８）＋（１．３／２５．９２）＝０．５９
実施例３８：Ｔ−４７Ｄ乳癌細胞における、化合物Ｋ／ＰＩ−１０３の組み合わせ試験
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤であるＰＩ−１０３を、乳管癌細胞株Ｔ−４７Ｄにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。結果をこの後に示す；図７７および図７８を参照のこと。相乗効果が、ＣＩ５０＝０．６６で観察された。
ＰＩ−１０３を、３日間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加した。薬物／薬物モル比は、１：１（化合物Ｋ／ＰＩ−１０３）であった。この実験は三重に行われた。
化合物Ｋ、ＰＩ−１０３、および（１：１）の組み合わせについての用量反応曲線を、図７７に示す。
化合物Ｋ：ＩＣ５０＝３．３５μＭ；最大濃度＝１０μＭ
ＰＩ−１０３：ＩＣ５０＝５．３７μＭ；最大濃度＝１０μＭ
組み合わせ：１．３７μＭの化合物Ｋ＋１．３７μＭのＰＩ−１０３で５０％の細胞死
ＣＩ５０＝［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０化合物Ｋ＋［ＩＣ５０組み合わせ］／ＩＣ５０ＰＩ−１０３＝（１．３７／３．３５）＋（１．３７／５．３７）＝０．６６
実施例３９：ＢＴ−４７４乳癌細胞における、化合物Ｋ／ＡＫＴｉ ＶＩＩＩの組み合わせ試験
ＡＫＴ阻害剤ＶＩＩＩ（ＡＫＴｉ ＶＩＩＩ、３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、およびＡｋｔ３について、それぞれ、ＩＣ５０＝５８ｎＭ、２１０ｎＭ、および２．１２μＭ）を、乳管癌細胞株ＢＴ−４７４において、化合物Ｋと組み合わせて試験した。結果をこの後に示す；図７９および図８０を参照のこと。アポトーシス誘発の相乗効果が、観察された。
ＡＫＴｉ ＶＩＩＩを、８時間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加した。薬物／薬物モル比は、５：１（化合物Ｋ／ＡＫＴｉ ＶＩＩＩ）であった。
未処理細胞（ＵＴＣ）、化合物Ｋ、ＡＫＴｉ ＶＩＩＩ、および（５：１）の組み合わせについてのウエスタンハイブリダイゼーション分析を、図８０に示す。
化合物Ｋ：Ｓ１２９でのＡＫＴリン酸化反応を劇的に低下させ、Ｔ３０８およびＳ４７３でのＡＫＴのリン酸化反応への中程度の効果があった。Ｔ１４５でのｐ２１のリン酸化反応を劇的に減少させた。ＰＡＲＰの切断への非常に微量な効果があった（すなわち、アポトーシスの誘発）。
ＡＫＴｉ ＶＩＩＩ：Ｓ１２９でのＡＫＴのリン酸化反応への効果がなく、Ｔ３０８およびＳ４７３でのＡＫＴのリン酸化反応を劇的に減少させた。Ｔ１４５でのｐ２１のリン酸化反応を劇的に減少させた。ＰＡＲＰの切断への非常に微量な効果があった（すなわち、アポトーシスの誘発）。
組み合わせ：Ｓ１２９、Ｔ３０８、およびＳ４７３で、ＡＫＴのリン酸化反応を劇的に減少させた。さらにＴ１４５で、ｐ２１のリン酸化反応を減少させた。ＰＡＲＰの切断への主な影響があった（すなわち、アポトーシスの誘発）。
化合物ＫとＡＫＴｉ ＶＩＩＩの組み合わせは、Ｓ１２９、Ｔ３０８、Ｓ４７３で、ＡＫＴのリン酸化反応を阻害し、相乗的にアポトーシスを誘発する（ＰＡＲＰの切断によって示されるように）。
実施例４０：腫瘍増殖阻害アッセイ
雌の免疫不全マウスＣｒＴａｃ：Ｎｃｒ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ（５〜７週齢）を、Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍｓから入手した。動物を、無菌フィルタートップケージ中で、清潔な室内条件下で維持した。動物には、随意に、無菌の齧歯動物の食事および水を与えた。全ての手順は、実験動物研究協会の手引き（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｕｉｄｅ）：実験動物の管理と使用に関する指針（Ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ）に従って実行した。腫瘍異種移植を、各マウスの右後足側部領域への、ＮＣＩ−Ｈ１９７５肺腺癌細胞の皮下注射によって開始した。腫瘍が、１００〜１５０ｍｍ３の指定した体積に達した時、マウスを無作為化し、１群当たり１０匹のマウスの群に分割した。化合物Ｋおよび治療抗体を、それらのスケジュールに従って投与した。腫瘍体積および体重は、２〜４日毎に測定した。腫瘍の長さおよび幅を、キャリパーを用いて測定し、その体積を、以下の式を用いて算出した。
腫瘍体積＝（長さ×幅２）／２
実施例４０ａ：腫瘍増殖阻害の判定
腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）値の割合（％）は、ビヒクル処理（対照）と比較して化合物Ｋで処置、治療抗体で処置、または組み合わせで処置した（処置）マウスについて、研究の最終日に算出され、１００×｛１−［（最終日の処理−１日目の処置）／（最終日の対照−１日目の対照）］｝として算出した。処置群対ビヒクル群の間の差異の有意性は、一元配置分散分析（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いて判定した。
実施例４０ｂ：腫瘍増殖阻害データからの相乗効果の算出
腫瘍増殖阻害は、実施例４０ａにおいて述べられたように、全ての処理について算出する。
予測された阻害割合の値は、化合物Ｋと組み合わせた治療抗体の効果の間で正確な加算性を仮定することによって得られる。したがって、治療抗体とあらゆる組み合わせの化合物Ｋの処理についての予測される値は、同じ用量で化合物Ｋのみについて観察された阻害割合（％）に、同じ用量で組み合わせた治療抗体のみについて観察される阻害割合（％）を加えて、１００パーセントから同じ用量で化合物Ｋのみについて観察される阻害割合（％）を差し引いて、１００パーセントで割ることによって算出される、つまり、
組み合わせＴＧＩ＝化合物ＡのＴＧＩ＋化合物ＢのＴＧＩ＊（１００−化合物Ａ ＴＧＩ）／１００
これらの研究についての対照は、２つの薬物のそれら自体での各々についての処置反応曲線である。このような対照は、単独で使用される場合、２つの薬物の各々について観察される腫瘍増殖阻害を単に加えることに基づいて、２つの薬物の各々のための各々の可能な組み合わせについての抗腫瘍効果を予測することができる。
相乗効果の評価は、予測された阻害割合（％）に対する実際の阻害割合（％）を比較することによって、完成する。例えば、組み合わせについて予測される値は、６０％であるが、８０％の阻害が観察される場合、該化合物は、互いの効果を高め、相乗効果が観察される。
例えば、処理化合物Ａが腫瘍増殖を２０％阻害し、化合物Ｂによる処置が腫瘍増殖を２０％阻害するならば、化合物Ａによる処置と化合物Ｂによる処置の組み合わせが腫瘍増殖を３６％阻害することを期待し得る。それは、別の６４％阻害の可能性を残す。
実施例４０ｃ：ＮＣＩ−Ｈ１９７５肺腺癌の異種移植片を担持するマウスにおける、セツキシマブ／化合物Ｋの組み合わせ試験
ＥＧＦＲ標的キメラ抗体であるセツキシマブを、ＮＣＩ−Ｈ１９７５肺腺癌の異種移植片を担持するマウスにおいて、化合物Ｋと組み合わせて試験した。セツキシマブを、１ｍｇ／ｋｇで３日おきに腹腔内に投与した。化合物Ｋを、２５または７５ｍｇ／ｋｇで、１日２回強制経口投与によって投与した。この研究を２７日間実行した。２０００ｍｍ２を超える腫瘍量を有するマウスは、この研究から除外され、安楽死させた。１８日目に、ビヒクルまたは化合物Ｋのみで処理された全ての動物は、この研究から除外され、腫瘍量が２０００ｍｍ２を超えるものを安楽死させた。
結果をこの後に示す；図８１を参照のこと。最大９７％の腫瘍増殖の相乗的阻害が、化合物Ｋをセツキシマブと組み合わせた場合に観察された。
ビヒクル：１日目の平均腫瘍体積＝１３１ｍｍ２、１８日目の平均腫瘍体積＝２０７５ｍｍ２
セツキシマブ：１日目の平均腫瘍体積＝１３０ｍｍ２、１８日目の平均腫瘍体積＝６６５ｍｍ２
化合物Ｋ（２５ｍｇ／ｋｇ）：１日目の平均腫瘍体積＝１３０ｍｍ２、１８日目の平均腫瘍体積平均腫瘍体積＝２０００ｍｍ２
化合物Ｋ（７５ｍｇ／ｋｇ）：１日目の平均腫瘍体積＝１３０ｍｍ２、１８日目の平均腫瘍体積＝１８９９ｍｍ２
セツキシマブと化合物Ｋ（２５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ：１日目の平均腫瘍体積＝１２９ｍｍ２、１８日目の平均腫瘍体積＝３５１ｍｍ２
セツキシマブと化合物Ｋ（７５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ：１日目の平均腫瘍体積＝１２８ｍｍ２、１８日目の平均腫瘍体積＝１９７ｍｍ２
セツキシマブ：
１８日目の腫瘍増殖阻害＝１００＊（１−（６６５−１３０）／（２０７５−１３１））＝７３％
化合物Ｋ（２５ｍｇ／ｋｇ）：
１８日目の腫瘍増殖阻害＝１００＊（１−（２０００−１３０）／（２０７５−１３１））＝４％
化合物Ｋ（７５ｍｇ／ｋｇ）：
１８日目の腫瘍増殖阻害＝１００＊（１−（１８９９−１３０）／（２０７５−１３１））＝９％
セツキシマブと化合物Ｋ（２５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ：
１８日目の腫瘍増殖阻害＝１００＊（１−（３５１−１２９）／（２０７５−１３１））＝８９％
セツキシマブと化合物Ｋ（７５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ：
１８日目の腫瘍増殖阻害＝１００＊（１−１９７−１２９）／（２０７５−１３１））＝９７％
セツキシマブと化合物Ｋ（２５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ：
加算性＝７３＋４＊（１００−７３）／１００＝７４％
セツキシマブと化合物Ｋ（７５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ：
加算性＝７３＋９＊（１００−７３）／１００＝７５％
セツキシマブと化合物Ｋ（２５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ：
加算性＝７４％、観察された腫瘍増殖阻害＝８９％。
８９％＞７４％、したがって、組み合わせは、相乗作用がある。
セツキシマブと化合物Ｋ（７５ｍｇ／ｋｇ）の組み合わせ：
加算性＝７５％、
観察された腫瘍増殖阻害＝９７％。
９７％＞７５％、したがって、組み合わせは、相乗作用がある。
実施例４１：疼痛管理の評価
研究設定：化合物Ｋ、選択した鎮痛剤、および両方の組み合わせの有効性を、５％のホルマリンを後足に注射する１時間前に与えられる単一の用量の後で調べる。動物を、ホルマリン注射後の０〜６０分間のたじろぎ行動（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）について観察する。疼痛レベルは、ホルマリンを注射した足のたじろぎ数に正比例すると仮定される。
動物：２１０〜２３８ｇの体重の雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（Ｈｓｄ：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）、Ｈａｒｌａｎ， Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄｉａｎａ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）を、ケージ当たり３匹ずつ収容する。動物は、飼料および水に自由に摂取させ、研究期間中、１２時間：１２時間の明／暗スケジュールで維持する。動物コロニーは、約２１℃で、６０％の相対湿度を維持する。全ての実験は、国際疼痛学会ガイドライン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）に従って実行する。
持続性疼痛の誘発：ラットは、ホルマリン注射前の少なくとも３０分間、丸いガラス製観察チャンバに馴化させる。０．９％の生理食塩水中の５０μＬの５％のホルマリン溶液を、左後足の背側表面に皮下注射する。たじろぎ数は、直接観察によって、５分間隔で０〜６０分間、継続的に記録する。
実験化合物：化合物Ｋおよび他のＣＫ２阻害剤、ならびに鎮痛剤であるパラセタモール、非ステロイド系抗炎症剤（すなわち、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン）、鎮静剤、およびモルヒネ様作用剤（すなわち、モルフィン、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、ペンチジン、ジヒドロモルフィン、トラマドール、ブプレノルフィン）
ホルマリン試験のための実験時間スケジュール：
（１）−６０分＝化合物投与（ビヒクル、化合物Ｋ、他のＣＫ２阻害剤、鎮痛剤、およびＣＫ２阻害剤と鎮痛剤の組み合わせ）
（２）０分＝ホルマリン注射、観察開始
（３）６０分＝観察終了
（４）７０分＝心穿刺
データ分析：全てのたじろぎを、以下の段階に分割して６０分間にわたって計数する。本研究において要約される段階は、
１段階：０〜９分間
２段階：１０〜６０分間
２Ａ段階：１０〜４０分間
２Ｂ段階：４１〜６０分間である。
統計的分析は、Ｐｒｉｓｍ（商標）５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて行われる。化合物の効果は、各試験化合物対ビヒクルについての一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実行することによって分析される。有意レベルは、Ｐ＜０．０５で設定される。事後解析（Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）は、ビヒクルと化合物処理群との間でダネットの多重比較検定を用いて実施される。有意レベルは、Ｐ＜０．０５で設定される。
ビヒクルまたは単一の薬剤治療と比較して、薬物の組み合わせにより処理されたマウスの足のたじろぎの減少は、化合物Ｋと鎮痛剤の組み合わせが、疼痛管理に有益な治療結果を提供することを示す。
実施例４２：炎症性分子の調節：炎症性乳癌モデルＳＵＭ−１４９ＰＴにおける、化合物Ｋとボルテゾミブの組み合わせ
炎症性サイトカインＩＬ−６の産生における化合物Ｋと組み合わせたボルテゾミブの効果を、炎症性乳癌細胞株ＳＵＭ−１４９ＰＴにおいて試験する。
ボルテゾミブを、６時間のアッセイにおいて、化合物Ｋと同時に添加する。薬物／薬物モル比を変化させる（化合物Ｋ／ボルテゾミブ）。この実験は三重に行われる。
ボルテゾミブ、化合物Ｋ、およびそれらの組み合わせの効果は、増殖培地へのＩＬ−６の放出を測定するＥＬＩＳＡキットを用いて評価する。
化合物Ｋ、ボルテゾミブ、およびそれらの組み合わせについての用量反応曲線が算出され、最大濃度についてＩＣ５０、ならびに化合物Ｋ、ボルテゾミブ、およびそれらの組み合わせのそれぞれについてのＩＬ−６産生の阻害割合（％）およびＣＩ５０も同様に算出される。
実施例４２：炎症性疾患の治療：ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびＵ１の潜在／誘発ＨＩＶ−１アッセイにおける、化合物Ｋ／抗ウイルス薬剤の組み合わせの有効性評価
ＨＩＶおよびＨＢＶについて血清反応陰性の新鮮なヒトＰＢＭＣが、スクリーニングされたドナー（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｏｌｍａｒ，ＰＡ）から単離される。細胞は、ＰＢＳ中での低速遠心分離および再懸濁によってペレット化／洗浄を２〜３回行って、汚染した血小板を除去する。次いで、ダルベッコリン酸緩衡生理食塩水（ＤＰＢＳ）で、かかる白血球減少血を１：１に希釈し、５０ｍＬの遠心分離管内の１４ｍＬのリンパ球分離培地（ＬＳＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によるＣｅｌｌｇｒｏ（登録商標）；密度１．０７８＋／−０．００２ｇ／ｍＬ；Ｃａｔ．＃８５−０７２−ＣＬ）上に重ねてから、６００Ｘｇで３０分間遠心分離を行う。得られた界面から、バンド化したＰＢＭＣをそっと吸引し、その後に、低速遠心分離によって、ＰＢＳを用いて２回洗浄する。最終的な洗浄後、トリパンブルー色素排除法で細胞を計数し、１５％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭのＬ−グルタミン酸、４μｇ／ｍＬのフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ，Ｓｉｇｍａ）を補充したＲＰＭＩ１６４０中の１×１０７細胞／ｍＬに再懸濁する。かかる細胞を３７℃で４８〜７２時間インキュベートする。
インキュベーション後、ＰＢＭＣを遠心分離し、１５％のＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン酸、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、および２０Ｕ／ｍＬの組換えヒトＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ）を含むＲＰＭＩ１６４０に再懸濁する。ＰＨＡ細胞分裂刺激により開始された細胞分裂を維持するために、ＩＬ−２を培養培地中に入れておく。１〜２×１０６細胞／ｍＬの濃度で、この培養物中にＰＢＭＣを維持し、アッセイプロトコルに使用するまで２週間毎に培地交換を行う。細胞は、古すぎてアッセイに使用できないと判断されて処分されるまで、最長２週間にわたって培養状態に置く。組織培養フラスコへ付着した結果として、培養物からのＭＤＭを減損する。
標準的なＰＢＭＣアッセイについては、少なくとも２人の健常ドナーからのＰＨＡ刺激細胞をプールし（ともに混合する）、最終濃度の１×１０６細胞／ｍＬまで新鮮培地中で希釈し、９６ウェル丸底マイクロプレートの内部ウェル中に、５０μＬ／ウェル（５×１０４細胞／ウェル）で播種する。２人以上のドナーからの単核細胞のプーリング（混合）を、ＨＩＶ感染の量的および質的相違と、初代リンパ球集団のＰＨＡおよびＩＬ−２に対する全体的な応答によって生じる個々のドナーの間で観察される変動性を最小にするために使用する。各プレートは、ウイルス／細胞対照ウェル（細胞＋ウイルス）、実験用ウェル（薬物＋細胞＋ウイルス）、および化合物対照ウェル（細胞毒性のＭＴＳモニタリングに必要な、薬物＋培地、細胞なし）を含有する。このインビトロアッセイにおいて、ＰＢＭＣの生存率は、インキュベーションの全期間を通して高く維持される。したがって、感染したウェルは、抗ウイルス活性および細胞毒性の両方の評価において使用される。化合物Ｋ、抗ウイルス化合物（すなわち、テマクラジン、ＡＺＴ、およびＨＡＡＲＴの他の成分）、およびそれらの組み合わせの希釈は、マイクロタイター管中に２倍の濃度で調製され、１００μＬの各濃度（計９つの濃度）を、標準形式を用いて適切なウェルに置く。５０μＬの予め決定したウイルス原液の希釈物を、各試験ウェルの中に入れる（最終的なＭＯＩは約０．１）。ＰＢＭＣ培地を、３７℃、５％のＣＯ２で感染後、７日間維持する。この期間の後に、無細胞上清試料を、逆転写酵素活性および／またはｐ２４抗原量の分析のために回収する。上清試料を除去した後、化合物の細胞毒性を、細胞の生存判定のために、プレートにＭＴＳを添加することによって測定する。ウェルはまた、顕微鏡によって検査し、任意の異常を記録する。
逆転写酵素活性アッセイ：マイクロタイタープレートをベースとする逆転写酵素活性（ＲＴ）反応を利用する（Ｂｕｃｋｈｅｉｔ ｅｔ ａｌ．，ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ７：２９５−３０２，（１９９１））。滴定したチミジン三リン酸（３Ｈ−ＴＴＰ、８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ）を、１ｍＣｉ／ｍＬで、１：１のｄＨ２Ｏ：エタノール中に受容させる。ポリｒＡ：オリゴｄＴ鋳型：プライマー（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）は、１５０μＬのポリｒＡ（２０ｍｇ／ｍＬ）と、０．５ｍＬのオリゴｄＴ（２０単位／ｍＬ）および５．３５ｍＬの無菌ｄＨ２Ｏを合わせ、その後、アリコートする（１．０ｍＬ）ことによって、原溶液として調製し、−２０℃で保存する。ＲＴ反応緩衝液を、毎日新しく調製し、これは、１２５μＬの１．０Ｍ ＥＧＴＡ、１２５μＬのｄＨ２Ｏ、１２５μＬの２０％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００、５０μＬの１．０Ｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５０μＬの１．０Ｍ ＤＴＴ、および４０μＬの１．０Ｍ ＭｇＣｌ２から成る。最終反応混合物は、１部の３Ｈ−ＴＴＰ、４部のｄＨ２Ｏ、２．５部のポリｒＡ：オリゴｄＴストック、および２．５部の反応緩衝液を合わせることによって調製する。１０マイクロリットルのこの反応混合物を、丸底マイクロタイタープレートに入れ、１５μＬのウイルスを含有する上清を添加し、混合する。このプレートを３７℃で６０分間インキュベートする。インキュベーション後、反応容量をＤＥ８１フィルターマット（Ｗａｌｌａｃ）上にスポットし、５％のリン酸ナトリウム緩衝液または２Ｘ ＳＳＣ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）の中で、それぞれ５分間、５回洗浄する。次に、それらを蒸留水中で、それぞれ１分間、２回、７０％のエタノール中で、それぞれ、１分間、２回洗浄し、その後乾燥させる。取り込まれた放射活性（カウント毎分、ＣＰＭ）は、標準的な液体シンチレーション技術を使用して定量化する。
細胞毒性を測定するためのＰＢＭＣの生存についてのＭＴＳ染色：アッセイの最後に、アッセイプレートを可溶性のテトラゾリウムをベースとする色素ＭＴＳ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｐｒｏｍｅｇａ）で染色して、細胞の生存を判定し、化合物の毒性を定量化する。代謝活性のある細胞のミトコンドリア酵素は、ＭＴＳを代謝して、可溶性のホルマザン産物を生じる。これにより、細胞の生存および化合物の細胞毒性の迅速な定量的分析が可能となる。ＭＴＳは、使用前に調製の必要ない安定な溶液である。アッセイの最後に、２０μＬのＭＴＳ試薬をウェルごとに添加する。次いで、マイクロタイタープレートを、３７℃で４〜６時間インキュベートする。インキュベーションの間隔は、それぞれの細胞のタイプの中で最適な色素の還元について経験的に決定した時間に基づいて選択した。接着性のプレートシーラーを、ふたの代わりに使用し、密閉したプレートを可溶性のホルマザン産物を混合するために数回反転させ、プレートをＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＶｍａｘまたはＳｐｅｃｔｒａＭａｘＰｌｕｓプレートリーダーを用いて、４９０／６５０ｎｍで分光光度測定によって読み取る。
データ分析：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて、ＩＣ５０（ウイルスの複製の５０％の阻害）、ＩＣ９０（ウイルスの複製の９０％の阻害）、ＩＣ９５（ウイルスの複製の９５％の阻害）、ＴＣ５０（５０％の細胞毒性）、ＴＣ９０（９０％の細胞毒性）、ＴＣ９５（９５％の細胞毒性）、および治療指数（ＴＩ＝ＴＣ／ＩＣ；抗ウイルス指数またはＡＩとも称される）を測定する。単一の薬剤に対する組み合わせの効果を評価する。
単一の薬剤治療と比較しての、薬物の組み合わせによる治療指数の増加を伴う、ウイルス複製の阻害の増加は、化合物Ｋと抗ウイルスの組み合わせが、ＨＩＶの感染を予防する際に有益な治療結果を提供することを示す。
Ｕ１ 潜在／誘発ＨＩＶ−１アッセイの説明：Ｕ１細胞は、組織球性白血病細胞株Ｕ９３７に由来し、遺伝子発現が誘発できる単一の統合プロウイルス（ＨＩＶ−１ＩＩＩＢ）を含有する。当該細胞は、ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍから入手し、１５％のウシ胎仔血清（加熱不活性化した）、２ｍＭのＬ−グルタミン酸、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、および１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンで補充したＲＰＭＩ １６４０に、標準的な培地条件下で維持する。培養物は、集団の指数増殖を確実にするような方法で維持する。アッセイを開始する前に、細胞は、遠心分離によって回収し、血球計を用いて計数する。トリパンブルー色素排除法で評価した細胞の生存が７０％未満である場合、アッセイは終了する。細胞を、５×１０５細胞／ｍＬに調整し、１００μＬを、９６ウェルプレートの細胞対照ウェル（５×１０４細胞／ｍＬ）中に入れる。残りの細胞は、ホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（ＰＭＡ，Ｓｉｇｍａ；２５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度）で処理し、１０分間インキュベートする。次いで、処理した細胞を、１００μＬの容量でプレートの適切なウェルに添加する（５×１０４細胞／ｍＬ）。化合物Ｋ、抗ウイルス化合物（すなわち、テマクラジン、ＡＺＴ、およびＨＡＡＲＴの他の成分）、およびそれらの組み合わせを、連続的に希釈し、１００μＬの体積でプレートに添加する（２００μＬの最終体積／ウェル）。培養物は、３日間インキュベートし、上清を採集する。細胞から放出したウイルスのレベルは、ビリオン関連ＲＴ活性を測定することによって判定される（上記される）。化合物の細胞毒性は、細胞の生存を評価するためのＭＴＳ色素の還元によって判定される（上記される）。単一の薬剤に対する組み合わせの効果を評価する。
単一の薬剤治療と比較して、薬物の組み合わせによるウイルス放出の減少は、化合物Ｋと抗ウイルスの組み合わせが、潜在的なＨＩＶの感染の再活性化を予防する際に有益な治療結果を提供することを示す。
実施例４２：自己免疫疾患の治療：全身性エリテマトーデスのモデルにおける、化合物Ｋと、シクロホスファミド、コルチコステロイド、および免疫抑制剤の組み合わせ
実験は、ＳＬＥの一般的に使用されるモデルであるＭＲＬ／Ｌｐｒマウスにおいて実行される。Ｆａｓ遺伝子のＬｐｒ変異体を持つ自己免疫系ＭＲＬマウスは、ヒトＳＬＥに類似している全身性疾患を自発的に発症する。血清中のリンパアデノパシーおよび自己抗体（ａｕｔｏＡｂ）力価（最も一般的には、抗核（ＡＮＡ）のものである）は、既に約１２週で明白であり、２０週目には、ほとんど全ての動物は、組織病理試験で、糸球体／管状の炎症が明らかであることを示す。腎不全による死亡は、通常、約６月齢で生じる。疾病重症度は、自己抗体力価を測定することと、組織病理試験で、腎臓の炎症が生じた時点での重症度および年齢を定量化することと、全生存をモニタリングすることによって、定量化され得る。
４群の１２匹の雌ＭＲＬ／Ｌｐｒマウスを、２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇまたは７５ｍｇ／ｋｇのＰＯ ＢＩＤで不活性ビヒクル、化合物Ｋ、ＳＬＥの標準的治療（すなわち、シクロホスファミド、コルチコステロイド、および免疫抑制剤）、またはその組み合わせによる処理に供し、これは、８週目に開始する。ＡＮＡ力価は、１２および１６週で全てのマウスにおいて測定する。１群当たり４匹のマウスを２０週目に殺処分する。膵臓およびリンパ節を計量し、腎臓を切断し、腎臓切片の組織病理学的分析を組織病理学研究室で実行する。パラフィン包埋切片を、ヘマトキシリンおよびエオシンによって染色し、免疫複合体および補体についての免疫蛍光染色を、さらなる腎臓切片において実施する。残りの８匹のマウスは、追跡試験し、全生存についてモニタリングする。この研究は、全てのマウスが死亡するか、あるいは、少なくとも１匹のマウスが１０月齢に達する際に終了する。全ての死亡したまたは殺処分した長期生存個体は、上記のように、解剖され、腎臓の組織病理試験を実行する。
ビヒクルまたは単一の薬剤治療と比較した、薬物の組み合わせにより処理されたマウスの、自己抗体力価の減少、および／または腎臓炎症の低下と全生存の増加は、化合物Ｋと標準的治療（すなわち、シクロホスファミド、コルチコステロイド、および免疫抑制剤）の組み合わせが、ＳＬＥを治療する際に有益な治療結果を提供することを示す。
本明細書に列記される特許および刊行物は、当技術分野における一般的な技術を記載し、全ての目的のために、および各々が、参照によって組み込まれることが具体的かつ個別に示される場合と同じ程度で、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。引用された参照と本出願との間でいかなる不一致がある場合にも、本明細書が優先されるものとする。本出願の実施形態を記載する際には、特定の用語を使用して明確さを期す。しかしながら、本発明は、そのように選択された特定の用語に制限されることを意図されていない。本明細書中のいかなる記述も本発明の範囲を限定するものとして見なされるべきではない。提示される全ての例は、代表的なものであり、限定されるものではない。上記の実施形態は、上記の教示を考慮に入れて当業者により理解されるように、本発明から逸脱することなく、修正または変更され得る。したがって、特許請求の範囲およびそれらの同等物の範囲内で、本発明が、特定的に記載される以外の方法で実行され得ることを理解されよう。
本出願に開示されるさらなる態様は、本明細書に開示される式Ｉの化合物、抗癌剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物である。一実施形態において、抗癌剤は、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および腫瘍／癌抗原を標的とするモノクローナル抗体から成る群から選択されるか、代替として、該抗癌剤は、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、およびＰＩ３Ｋ阻害剤から成る群から選択される。別の態様において、本出願は、本明細書に開示される式Ｉの化合物、薬学的薬剤、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物を開示し、該薬学的薬剤は、炎症性、自己免疫、もしくは感染性疾患を治療するため、またはＣＫ２キナーゼもしくはＣＫ２調整経路を標的とするために有用な治療化合物または抗体から成る群から選択される。
[本発明1001]
腫瘍性疾患を治療または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ90阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ3Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ3Ｋ阻害剤、および腫瘍／癌抗原を標的とするモノクローナル抗体から成る群から選択される抗癌剤とを投与し、それによって、前記腫瘍性疾患を治療または改善する段階を含む、方法：
Figure 2012533624
式中、Ｚ 5 は、ＮまたはＣＲ 6Ａ であり、
各Ｒ 6Ａ 、Ｒ 6Ｂ 、Ｒ 6Ｄ 、およびＲ 8 は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル基、Ｃ1−Ｃ8アシル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール基、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル基、もしくはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは、各Ｒ 6Ａ 、Ｒ 6Ｂ 、Ｒ 6Ｄ 、およびＲ 8 は、独立して、ハロ、ＣＦ 3 、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ 2 、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ 2 、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ 2 Ｒ、ＳＯ 2 ＮＲ 2 、ＮＲＳＯ 2 Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ 2 、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、ＣＯＮＲ 2 、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ 2 であり、
各Ｒ 9 は、独立して、置換されていてもよいＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル基、Ｃ1−Ｃ8アシル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール基、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル基、またはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
各Ｒ 9 は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ 2 、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ 2 、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ 2 Ｒ、ＳＯ 2 ＮＲ 2 、ＮＲＳＯ 2 Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ 2 、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ 2 、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ 2 であり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル、もしくはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキルであり、
かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の2つのＲは、連結して、1つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳを任意に含有する3〜8員環を形成することができ、
かつ各Ｒ基、および2つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ' 2 、ＳＲ'、ＳＯ 2 Ｒ'、ＳＯ 2 ＮＲ' 2 、ＮＲ'ＳＯ 2 Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ' 2 、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ' 2 、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ 2 から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ2−Ｃ6ヘテロアシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−12アリールアルキル、またはＣ6−12ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
かつ式中、2つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される3個までのヘテロ原子を任意に含有する3〜7員環を形成することができ、
ｎは、0〜4であり、かつ
ｐは、0〜4である。
[本発明1002]
前記式Ｉの化合物が、構造
Figure 2012533624
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記抗癌剤が、1，3−ジヒドロ−1−（1−（（4−（6−フェニル−1Ｈ−イミダゾ［4，5−ｇ］キノキサリン−7−イル）フェニル）メチル）−4−ピペリジニル）−2Ｈ−ベンズイミダゾール−2−オン、パノビノスタット、17−ＤＭＡＧ、ＢＥＺ−235、ＬＹ294002、ＰＩ−103、ワートマニン、およびセツキシマブから成る群から選択される、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記腫瘍性疾患が、癌である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記癌が、造血系、肺、乳房、前立腺、腎臓、膵臓、肝臓、心臓、骨、結腸、直腸、皮膚、脳、眼、リンパ節、心臓、睾丸、または卵巣の癌である、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記式Ｉの化合物および前記抗癌剤が、同時に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記式Ｉの化合物および前記抗癌剤が、同時にかつ別々に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記式Ｉの化合物および前記抗癌剤が、順次投与される、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記式Ｉの化合物が、前記抗癌剤の前に投与される、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記式Ｉの化合物が、前記抗癌剤の後に投与される、本発明1008の方法。
[本発明1011]
前記対象が、ヒトである、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記式Ｉの化合物および前記抗癌剤が、少なくとも相加的な抗癌効果をもたらす、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記式Ｉの化合物および前記抗癌剤が、相乗的な抗癌効果をもたらす、本発明1001の方法。
[本発明1014]
系における細胞増殖を阻害するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ90阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ3Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ3Ｋ阻害剤、および腫瘍／癌抗原を標的とするモノクローナル抗体から成る群から選択される抗癌剤とを前記系に投与し、それによって、細胞増殖を阻害する段階を含む、方法：
Figure 2012533624
式中、Ｚ 5 は、ＮまたはＣＲ 6Ａ であり、
各Ｒ 6Ａ 、Ｒ 6Ｂ 、Ｒ 6Ｄ 、およびＲ 8 は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル基、Ｃ1−Ｃ8アシル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール基、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル基、もしくはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは、各Ｒ 6Ａ 、Ｒ 6Ｂ 、Ｒ 6Ｄ 、およびＲ 8 は、独立して、ハロ、ＣＦ 3 、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ 2 、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ 2 、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ 2 Ｒ、ＳＯ 2 ＮＲ 2 、ＮＲＳＯ 2 Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ 2 、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ 2 、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ 2 であり、
各Ｒ 9 は、独立して、置換されていてもよいＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル基、Ｃ1−Ｃ8アシル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール基、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル基、またはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
各Ｒ 9 は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ 2 、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ 2 、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ 2 Ｒ、ＳＯ 2 ＮＲ 2 、ＮＲＳＯ 2 Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ 2 、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ 2 、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ 2 であり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル、もしくはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキルであり、
かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の2つのＲは、連結して、1つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳを任意に含有する3〜8員環を形成することができ、
かつ各Ｒ基、および2つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ' 2 、ＳＲ'、ＳＯ 2 Ｒ'、ＳＯ 2 ＮＲ' 2 、ＮＲ'ＳＯ 2 Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ' 2 、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ' 2 、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ 2 から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ2−Ｃ6ヘテロアシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−12アリールアルキル、またはＣ6−12ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
かつ式中、2つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される3個までのヘテロ原子を任意に含有する3〜7員環を形成することができ、
ｎは、0〜4であり、かつ
ｐは、0〜4である。
[本発明1015]
前記系が、細胞、組織、または対象である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記式Ｉの化合物が、構造
Figure 2012533624
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、本発明1014の方法。
[本発明1017]
前記抗癌剤が、1，3−ジヒドロ−1−（1−（（4−（6−フェニル−1Ｈ−イミダゾ［4，5−ｇ］キノキサリン−7−イル）フェニル）−メチル）−4−ピペリジニル）−2Ｈ−ベンズイミダゾール−2−オン、パノビノスタット、17−ＤＭＡＧ、ＢＥＺ−235、ＬＹ294002、ＰＩ−103、ワートマニン、およびセツキシマブから成る群から選択される、本発明1014の方法。
[本発明1018]
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ90阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ3Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ3Ｋ阻害剤、および腫瘍／癌抗原を標的とするモノクローナル抗体と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物：
Figure 2012533624
式中、Ｚ 5 は、ＮまたはＣＲ 6Ａ であり、
各Ｒ 6Ａ 、Ｒ 6Ｂ 、Ｒ 6Ｄ 、およびＲ 8 は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル基、Ｃ1−Ｃ8アシル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール基、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル基、もしくはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは、各Ｒ 6Ａ 、Ｒ 6Ｂ 、Ｒ 6Ｄ 、およびＲ 8 は、独立して、ハロ、ＣＦ 3 、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ 2 、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ 2 、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ 2 Ｒ、ＳＯ 2 ＮＲ 2 、ＮＲＳＯ 2 Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ 2 、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ 2 、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ 2 であり、
各Ｒ 9 は、独立して、置換されていてもよいＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル基、Ｃ1−Ｃ8アシル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール基、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル基、またはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
各Ｒ 9 は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ 2 、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ 2 、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ 2 Ｒ、ＳＯ 2 ＮＲ 2 、ＮＲＳＯ 2 Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ 2 、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ 2 、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、もしくはＮＯ 2 であり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル、もしくはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキルであり、
かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の2つのＲは、連結して、1つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳを任意に含有する3〜8員環を形成することができ、
かつ各Ｒ基、および2つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ' 2 、ＳＲ'、ＳＯ 2 Ｒ'、ＳＯ 2 ＮＲ' 2 、ＮＲ'ＳＯ 2 Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ' 2 、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ' 2 、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ 2 から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ2−Ｃ6ヘテロアシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−12アリールアルキル、またはＣ6−12ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
かつ式中、2つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される3個までのヘテロ原子を任意に含有する3〜7員環を形成することができ、
ｎは、0〜4であり、かつ
ｐは、0〜4である。
[本発明1019]
前記式Ｉの化合物が、構造
Figure 2012533624
を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、本発明1018の組成物。
[本発明1020]
前記薬学的薬剤が、1，3−ジヒドロ−1−（1−（（4−（6−フェニル−1Ｈ−イミダゾ［4，5−ｇ］キノキサリン−7−イル）フェニル）メチル）−4−ピペリジニル）−2Ｈ−ベンズイミダゾール−2−オン、パノビノスタット、17−ＤＭＡＧ、ＢＥＺ−235、ＬＹ294002、ＰＩ−103、ワートマニン、およびセツキシマブから成る群から選択される、本発明1018の組成物。
[本発明1021]
薬学的薬剤が、1，3−ジヒドロ−1−（1−（（4−（6−フェニル−1Ｈ−イミダゾ［4，5−ｇ］キノキサリン−7−イル）フェニル）メチル）−4−ピペリジニル）−2Ｈ−ベンズイミダゾール−2−オン、パノビノスタット、17−ＤＭＡＧ、ＢＥＺ−235、ＬＹ294002、ＰＩ−103、ワートマニン、およびセツキシマブから成る群から選択される、本発明1019の組成物。
[本発明1022]
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの構造を有するか、
Figure 2012533624
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであり、
式中、Ｚ 5 は、ＮまたはＣＲ 6Ａ であり、
各Ｒ 6Ａ およびＲ 8 は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル基、Ｃ1−Ｃ8アシル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール基、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル基、もしくはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは、各Ｒ 6Ａ およびＲ 8 は、独立して、ハロ、ＣＦ 3 、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ 2 、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ 2 、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ 2 Ｒ、ＳＯ 2 ＮＲ 2 、ＮＲＳＯ 2 Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ 2 、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ 2 、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ 2 であり、
各Ｒ 9 は、独立して、置換されていてもよいＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル基、Ｃ1−Ｃ8アシル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール基、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル基、またはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
各Ｒ 9 は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ 2 、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ 2 、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ 2 Ｒ、ＳＯ 2 ＮＲ 2 、ＮＲＳＯ 2 Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ 2 、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ 2 、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ 2 であり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル、もしくはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキルであり、
かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の2つのＲは、連結して、1つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳを任意に含有する3〜8員環を形成することができ、
かつ各Ｒ基、および2つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ' 2 、ＳＲ'、ＳＯ 2 Ｒ'、ＳＯ 2 ＮＲ' 2 、ＮＲ'ＳＯ 2 Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ' 2 、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ' 2 、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ 2 から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ2−Ｃ6ヘテロアシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−12アリールアルキル、もしくはＣ6−12ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
かつ式中、2つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される3個までのヘテロ原子を任意に含有する3〜7員環を形成することができ、かつ
ｐは、0〜4である、本発明1001の方法。
[本発明1023]
前記式Ｉの化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの構造を有するか、
Figure 2012533624
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであり、
式中、Ｚ 5 は、ＮまたはＣＲ 6Ａ であり、
各Ｒ 6Ａ およびＲ 8 は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル基、Ｃ1−Ｃ8アシル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール基、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル基、もしくはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキル基であるか、
あるいは、各Ｒ 6Ａ およびＲ 8 は、独立して、ハロ、ＣＦ 3 、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ 2 、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ 2 、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ 2 Ｒ、ＳＯ 2 ＮＲ 2 、ＮＲＳＯ 2 Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ 2 、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ 2 、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ 2 であり、
各Ｒ 9 は、独立して、置換されていてもよいＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル基、Ｃ2−Ｃ8アルケニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル基、Ｃ2−Ｃ8アルキニル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル基、Ｃ1−Ｃ8アシル基、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル基、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ12ヘテロアリール基、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル基、またはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
各Ｒ 9 は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ 2 、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ 2 、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ 2 Ｒ、ＳＯ 2 ＮＲ 2 、ＮＲＳＯ 2 Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ 2 、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ 2 、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ 2 であり、
式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ1−Ｃ8アルキル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキル、Ｃ2−Ｃ8アルケニル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルケニル、Ｃ2−Ｃ8アルキニル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアルキニル、Ｃ1−Ｃ8アシル、Ｃ2−Ｃ8ヘテロアシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−Ｃ12アリールアルキル、もしくはＣ6−Ｃ12ヘテロアリールアルキルであり、
かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の2つのＲは、連結して、1つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳを任意に含有する3〜8員環を形成することができ、
かつ各Ｒ基、および2つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ' 2 、ＳＲ'、ＳＯ 2 Ｒ'、ＳＯ 2 ＮＲ' 2 、ＮＲ'ＳＯ 2 Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ' 2 、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ' 2 、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ 2 から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ2−Ｃ6ヘテロアシル、Ｃ6−Ｃ10アリール、Ｃ5−Ｃ10ヘテロアリール、Ｃ7−12アリールアルキル、もしくはＣ6−12ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アシル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、
かつ式中、2つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される3個までのヘテロ原子を任意に含有する3〜7員環を形成することができ、かつ
ｐは、0〜4である、本発明1014の方法。

Claims (23)

  1. 腫瘍性疾患を治療または改善する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および腫瘍／癌抗原を標的とするモノクローナル抗体から成る群から選択される抗癌剤とを投与し、それによって、前記腫瘍性疾患を治療または改善する段階を含む、方法：
    Figure 2012533624
    式中、Ｚ５は、ＮまたはＣＲ６Ａであり、
    各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、およびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
    あるいは、各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、およびＲ８は、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
    各Ｒ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、またはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
    各Ｒ９は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
    式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
    かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳを任意に含有する３〜８員環を形成することができ、
    かつ各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、またはＣ６−１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    かつ式中、２つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成することができ、
    ｎは、０〜４であり、かつ
    ｐは、０〜４である。
  2. 前記式Ｉの化合物が、構造
    Figure 2012533624
    を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記抗癌剤が、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、パノビノスタット、１７−ＤＭＡＧ、ＢＥＺ−２３５、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、ワートマニン、およびセツキシマブから成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記腫瘍性疾患が、癌である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記癌が、造血系、肺、乳房、前立腺、腎臓、膵臓、肝臓、心臓、骨、結腸、直腸、皮膚、脳、眼、リンパ節、心臓、睾丸、または卵巣の癌である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記式Ｉの化合物および前記抗癌剤が、同時に投与される、請求項１に記載の方法。
  7. 前記式Ｉの化合物および前記抗癌剤が、同時にかつ別々に投与される、請求項１に記載の方法。
  8. 前記式Ｉの化合物および前記抗癌剤が、順次投与される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記式Ｉの化合物が、前記抗癌剤の前に投与される、請求項８に記載の方法。
  10. 前記式Ｉの化合物が、前記抗癌剤の後に投与される、請求項８に記載の方法。
  11. 前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の方法。
  12. 前記式Ｉの化合物および前記抗癌剤が、少なくとも相加的な抗癌効果をもたらす、請求項１に記載の方法。
  13. 前記式Ｉの化合物および前記抗癌剤が、相乗的な抗癌効果をもたらす、請求項１に記載の方法。
  14. 系における細胞増殖を阻害するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および腫瘍／癌抗原を標的とするモノクローナル抗体から成る群から選択される抗癌剤とを前記系に投与し、それによって、細胞増殖を阻害する段階を含む、方法：
    Figure 2012533624
    式中、Ｚ５は、ＮまたはＣＲ６Ａであり、
    各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、およびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
    あるいは、各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、およびＲ８は、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
    各Ｒ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、またはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
    各Ｒ９は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
    式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
    かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳを任意に含有する３〜８員環を形成することができ、
    かつ各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、またはＣ６−１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    かつ式中、２つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成することができ、
    ｎは、０〜４であり、かつ
    ｐは、０〜４である。
  15. 前記系が、細胞、組織、または対象である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記式Ｉの化合物が、構造
    Figure 2012533624
    を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記抗癌剤が、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）−メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、パノビノスタット、１７−ＤＭＡＧ、ＢＥＺ−２３５、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、ワートマニン、およびセツキシマブから成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  18. 式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ａｋｔ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、および腫瘍／癌抗原を標的とするモノクローナル抗体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物：
    Figure 2012533624
    式中、Ｚ５は、ＮまたはＣＲ６Ａであり、
    各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、およびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
    あるいは、各Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ６Ｄ、およびＲ８は、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
    各Ｒ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、またはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
    各Ｒ９は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、もしくはＮＯ２であり、
    式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
    かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳを任意に含有する３〜８員環を形成することができ、
    かつ各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、またはＣ６−１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    かつ式中、２つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成することができ、
    ｎは、０〜４であり、かつ
    ｐは、０〜４である。
  19. 前記式Ｉの化合物が、構造
    Figure 2012533624
    を有するか、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１８に記載の組成物。
  20. 前記薬学的薬剤が、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、パノビノスタット、１７−ＤＭＡＧ、ＢＥＺ−２３５、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、ワートマニン、およびセツキシマブから成る群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
  21. 薬学的薬剤が、１，３−ジヒドロ−１−（１−（（４−（６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｇ］キノキサリン−７−イル）フェニル）メチル）−４−ピペリジニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、パノビノスタット、１７−ＤＭＡＧ、ＢＥＺ−２３５、ＬＹ２９４００２、ＰＩ−１０３、ワートマニン、およびセツキシマブから成る群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
  22. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの構造を有するか、
    Figure 2012533624
    またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであり、
    式中、Ｚ５は、ＮまたはＣＲ６Ａであり、
    各Ｒ６ＡおよびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
    あるいは、各Ｒ６ＡおよびＲ８は、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
    各Ｒ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、またはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
    各Ｒ９は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
    式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
    かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳを任意に含有する３〜８員環を形成することができ、
    かつ各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、もしくはＣ６−１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    かつ式中、２つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成することができ、かつ
    ｐは、０〜４である、請求項１に記載の方法。
  23. 前記式Ｉの化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、もしくはＶＩの構造を有するか、
    Figure 2012533624
    またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであり、
    式中、Ｚ５は、ＮまたはＣＲ６Ａであり、
    各Ｒ６ＡおよびＲ８は、独立して、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、
    あるいは、各Ｒ６ＡおよびＲ８は、独立して、ハロ、ＣＦ３、ＣＦＮ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、カルボキシバイオ同配体、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
    各Ｒ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル基、Ｃ２−Ｃ８アルケニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル基、Ｃ２−Ｃ８アルキニル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル基、Ｃ１−Ｃ８アシル基、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル基、またはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキル基であるか、あるいは
    各Ｒ９は、独立して、ハロ、ＯＲ、ＮＲ２、ＮＲＯＲ、ＮＲＮＲ２、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＮＲＣＯＮＲ２、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣＯＲ、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＯＣＲ、ＣＯＲ、またはＮＯ２であり、
    式中、各Ｒは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−Ｃ１２アリールアルキル、もしくはＣ６−Ｃ１２ヘテロアリールアルキルであり、
    かつ式中、同じ原子上または隣接した原子上の２つのＲは、連結して、１つ以上のＮ、Ｏ、もしくはＳを任意に含有する３〜８員環を形成することができ、
    かつ各Ｒ基、および２つのＲ基を一緒に連結することによって形成される各環は、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ'、＝ＮＲ'、ＯＲ'、ＮＲ'２、ＳＲ'、ＳＯ２Ｒ'、ＳＯ２ＮＲ'２、ＮＲ'ＳＯ２Ｒ'、ＮＲ'ＣＯＮＲ'２、ＮＲ'ＣＯＯＲ'、ＮＲ'ＣＯＲ'、ＣＮ、ＣＯＯＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＯＯＣＲ'、ＣＯＲ'、およびＮＯ２から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
    式中、各Ｒ'は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアシル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ７−１２アリールアルキル、もしくはＣ６−１２ヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アシル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノ、および＝Ｏから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく、
    かつ式中、２つのＲ'は、連結して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される３個までのヘテロ原子を任意に含有する３〜７員環を形成することができ、かつ
    ｐは、０〜４である、請求項１４に記載の方法。
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