JP2012533622A - 59位にアミノ酸置換を有するインスリン様増殖因子−1(igf−1)の類似体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
H-A-1-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-A44-A45-A46-A47-A48-A49-A50-A51-A52-A53-A54-A55-A56-A57-A58-A59-A60-A61-A62-A63-A64-A65-A66-A67-A68-A69-A70-A71-R1
(I)
ここで:
A-1はMet、Serであり、または欠失しており;
A1はGly、Ala、Asn、Asp、Gln、Gluであり、または欠失しており;
A2はPro、Ala、Arg、Asp、Gln、Glu、Lysであり、または欠失しており;
A3はGlu、Ala、Asp、Glnであり、または欠失しており;
A4はThr、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Serであり;
A5はLeu、Acc、Ala、Ile、またはValであり;
A6はCys、D-Cys、hCys、D-hCys、β-Me-Cys、D-β-Me-Cys、N-Me-Cys、D-N-Me-Cys、Ala、Pen、またはD-Penであり;
A7はGly、Ala、Asn、Asp、GlnまたはGluであり;
A8はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A9はGlu、Ala、Asp、またはGlnであり;
A10はLeu、Acc、Ala、Ile、またはValであり;
A11はVal、Ala、Ile、またはLeuであり;
A12はAsp、Ala、Arg、Asn、Gln、Glu、またはLysであり;
A13はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、またはValであり;
A14はLeu、Acc、Ala、Ile、またはValであり;
A15はGln、Ala、Asn、Asp、またはGluであり;
A16はPhe、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Trp、またはTyrであり;
A17はVal、Ala、IleまたはLeuであり;
A18はCys、D-Cys、hCys、D-hCys、β-Me-Cys、D-β-Me-Cys、N-Me-Cys、D-N-Me-Cys、Ala、Pen、またはD-Penであり;
A19はGly、Ala、Asn、Asp、Gln、またはGluであり;
A20はAsp、Ala、Asn、Gln、またはGluであり;
A21はArg、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A22はGly、Ala、Asn、Asp、Gln、またはGluであり;
A23はPhe、Ala、Trp、またはTyrであり;
A24はTyr、Ala、Phe、またはTrpであり;
A25はPhe、Ala、Trp、またはTyrであり;
A26はAsn、Ala、Asp、Gln、Glu、Ser、またはThrであり;
A27はLys、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、またはProであり;
A28はPro、Ala、Arg、またはLysであり;
A29はThr、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはSerであり;
A30はGly、Ala、Asn、Asp、Gln、またはGluであり;
A31はTyr、Ala、Phe、またはTrpであり;
A32はGly、Ala、Asn、Asp、Gln、またはGluであり;
A33はSer、Ala、Thr、またはValであり;
A34はSer、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはThrであり;
A35はSer、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはThrであり;
A36はArg、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A37はArg、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A38はAla、Asn、Asp、Gln、またはGluであり;
A39はPro、Ala、Arg、またはGluであり;
A40はGln、Ala、Asn、Asp、またはGluであり;
A41はThr、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはSerであり;
A42はGly、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A43はIle、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A44はVal、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、またはLysであり;
A45はAsp、Ala、Arg、Asn、Gln、Glu、またはLysであり;
A46はGlu、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、またはLysであり;
A47はCys、D-Cys、hCys、D-hCys、β-Me-Cys、D-β-Me-Cys、N-Me-Cys、D-N-Me-Cys、Ala、Pen、またはD-Penであり;
A48はCys、D-Cys、hCys、D-hCys、β-Me-Cys、D-β-Me-Cys、N-Me-Cys、D-N-Me-Cys、Ala、Pen、またはD-Penであり;
A49はPhe、Ala、Arg、Ile、Leu、Lys、Ser、Thr、Trp、Tyr、またはValであり;
A50はArg、Ala、Lys、Ser、またはThrであり;
A51はSer、Aib、Ala、Arg、Lys、またはThrであり;
A52はCys、D-Cys、hCys、D-hCys、β-Me-Cys、D-β-Me-Cys、N-Me-Cys、D-N-Me-Cys、Ala、Pen、またはD-Penであり;
A53はAsp、Ala、Arg、Asn、Gln、Glu、Lys、Ser、またはThrであり;
A54はLeu、Acc、Ala、Ile、またはValであり;
A55はArg、Ala、Ile、Leu、Lys、Phe、Trp、Tyr、またはValであり;
A56はArg、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A57はLeu、Acc、Ala、Ile、またはValであり;
A58はGlu、Acc、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、またはLysであり;
A59はAcc、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Lys、Nle、Ser、D-Ser、Thr、Trp、Tyr、またはValであり;
A60はTyr、Ala、Phe、またはTrpであり;
A61はCys、D-Cys、hCys、D-hCys、β-Me-Cys、D-β-Me-Cys、N-Me-Cys、D-N-Me-Cys、Ala、Pen、またはD-Penであり;
A62はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、またはValであり;
A63はPro、D-Pro、Ala、Ser、Thrであり、または欠失しており;
A64はLeu、D-Leu、des-Leu、Ala、Ile、Valであり、または欠失しており;
A65はLys、D-Lys、des-Lys、Ala、Arg、Ile、Leu、Valであり、または欠失しており;
A66はPro、D-Pro、Alaであり、または欠失しており;
A67はAla、D-Ala、Aibであり、または欠失しており;
A68はLys、D-Lys、Ala、Arg、Ile、Leu、Valであり、または欠失しており;
A69はSer、D-Ser、Aib、Ala、Thrであり、または欠失しており;
A70はAla、D-Ala、Asn、Asp、Gln、Gluであり、または欠失しており;
A71はAsn、Ala、Asp、Gln、Glu、Lys、Ser、Thrであり、または欠失しており;そして
R1はOHまたはNH2であり;
ただし、
残基対A6およびA48、A47およびA52、ならびにA18およびA61の側鎖はそれぞれジスルフィド結合を形成しており;そして
さらに、A59がLeu、Ile、Nle、Thr、またはValのいずれかである場合、その類似体は本明細書で定めるような少なくとも1個の追加のアミノ酸置換または付加を含有する。
A-1はMet、Serであり、または欠失しており;
A1はGlyであり、または欠失しており;
A2はPro、Lysであり、または欠失しており;
A3はGluであり、または欠失しており;
A4はThrであり;
A5はLeuであり;
A6はCys、hCys、β-Me-Cys、N-Me-Cys、またはPenであり;
A7はGlyであり;
A8はAlaであり;
A9はGluであり;
A10はLeuであり;
A11はValであり;
A12はAspであり;
A13はAlaであり;
A14はLeuであり;
A15はGlnであり;
A16はPheであり;
A17はValであり;
A18はCys、hCys、β-Me-Cys、N-Me-Cys、またはPenであり;
A19はGlyであり;
A20はAspであり;
A21はArgであり;
A22はGlyであり;
A23はPheであり;
A24はTyrであり;
A25はPheであり;
A26はAsnであり;
A27はLys、Arg、またはProであり;
A28はProまたはLysであり;
A29はThrであり;
A30はGlyであり;
A31はTyrであり;
A32はGlyであり;
A33はSerであり;
A34はSerであり;
A35はSerであり;
A36はArgであり;
A37はArgであり;
A38はAlaであり;
A39はProであり;
A40はGlnであり;
A41はThrであり;
A42はGlyであり;
A43はIleであり;
A44はValであり;
A45はAspであり;
A46はGluであり;
A47はCys、hCys、β-Me-Cys、N-Me-Cys、またはPenであり;
A48はCys、hCys、β-Me-Cys、N-Me-Cys、またはPenであり;
A49はPhe、Arg、Leu、またはThrであり;
A50はArgまたはSerであり;
A51はSer、Aib、Arg、またはThrであり;
A52はCys、hCys、β-Me-Cys、N-Me-Cys、またはPenであり;
A53はAsp、Arg、またはSerであり;
A54はLeuまたはA6cであり;
A55はArgまたはTyrであり;
A56はArgまたはGlnであり;
A57はLeuであり;
A58はGluまたはArgであり;
A59はA6c、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Nle、Ser、D-Ser、Trp、またはTyrであり;
A60はTyrまたはPheであり;
A61はCys、hCys、β-Me-Cys、N-Me-Cys、またはPenであり;
A62はAlaまたはAsnであり;
A63はPro、D-Pro、Thrであり、または欠失しており;
A64はLeu、D-Leu、des-Leuであり、または欠失しており;
A65はLys、D-Lys、des-Lys、Argであり、または欠失しており;
A66はPro、D-Proであり、または欠失しており;
A67はAla、D-Ala、Aibであり、または欠失しており;
A68はLys、D-Lys、Argであり、または欠失しており;
A69はSer、D-Ser、Aib、Thrであり、または欠失しており;
A70はAla、D-Ala、Gluであり、または欠失しており;そして
A71はAsp、Glu、Lys、Serであり、または欠失している。
式(I)に含まれる化合物の別の部分集合は、A59がLeuである化合物を含み、ここで前記の化合物はArg27、Arg65、Arg68、Leu49、β-Me-Cys47、β-Me-Cys52、Thr51、Thr69、Asp71、Glu71、Lys71、およびSer71からなるグループから選択される少なくとも1個の追加のアミノ酸置換または付加を含有する。
式(I)の好ましい化合物は以下のものである:
実施例1: (Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:1)
実施例2: (Asn59)hIGF-1(1-62)-OH; (SEQ ID NO:2)
実施例3: (Asn59)hIGF-1(4-70)-OH; (SEQ ID NO:3)
実施例4: (Pro27, Lys28, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:4)
実施例5: (Pro27, Lys28, Asn59)hIGF-1(1-62)-OH; (SEQ ID NO:5)
実施例6: (Ser53, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:6)
実施例7: (Ser-Gly1, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:7)
実施例8: (Asn59, Thr63, des-Leu64, des-Lys65, Glu70)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:8)
実施例9: (Tyr55, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:9)
実施例10: (Thr49, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:10)
実施例11: (Asn59, 62)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:11)
実施例12: (Asn59, Phe60)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:12)
実施例13: (Ser50, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:13)
実施例14: (Gln56, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:14)
実施例15: (Asn59, D-Pro63)hIGF-1(1-70)-OH;
実施例16: (Asn59, D-Leu64)hIGF-1(1-70)-OH;
実施例17: (Asn59, D-Lys65)hIGF-1(1-70)-OH;
実施例18: (Asn59, D-Pro66)hIGF-1(1-70)-OH;
実施例19: (Asn59, D-Ala67)hIGF-1(1-70)-OH;
実施例20: (Asn59, D-Lys68)hIGF-1(1-70)-OH;
実施例21: (Asn59, D-Ser69)hIGF-1(1-70)-OH;
実施例22: (Asn59, D-Ala70)hIGF-1(1-70)-OH;
実施例23: (Arg27, 65, 68, Leu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:15)
実施例24: (Leu59, Arg65, 68)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:16)
実施例25: (Leu49, 59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:17)
実施例26: (β-Me-Cys52, Leu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:18)
実施例27: (β-Me-Cys47, Leu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:19)
実施例28: (Leu59, Glu71)hIGF-1(1-71)-OH; (SEQ ID NO:20)
実施例29: (Leu59, Asp71)hIGF-1(1-71)-OH; (SEQ ID NO:21)
実施例30: (Leu59, Lys71)hIGF-1(1-71)-OH; (SEQ ID NO:22)
実施例31: (Leu59, Ser71)hIGF-1(1-71)-OH; (SEQ ID NO:23)
実施例32: (Leu59, Thr69)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:24)
実施例33: (Thr51, Leu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:25)
実施例34: (N-Me-Cys47, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:26)
実施例35: (Nle59, Aib69)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:27)
実施例36: (N-Me-Cys48, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:28)
実施例37: (Nle59, Aib67)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:29)
実施例38: (hCys52, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:30)
実施例39: (Aib51, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:31)
実施例40: (Pen52, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:32)
実施例41: (Nle59, Pen61)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:33)
実施例42: (A6c54, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:34)
実施例43: (Arg53, Ile59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:35)
実施例44: (Arg49, Ile59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:36)
実施例45: (Arg51, Ile59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:37)
実施例46: (Arg58, Ile59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:38)
実施例47: (A6c59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:39)
実施例48: (Asp59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:40)
実施例49: (Trp59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:41)
実施例50: (Ser59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:42)
実施例51: (Tyr59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:43)
実施例52: (Glu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:44)
実施例53: (Gln59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:45)
実施例54: (Arg59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:46)および
実施例55: (Met-Gly1, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH (SEQ ID NO:47)。
Acc: 1-アミノ-1-シクロ(C3-C9)アルキルカルボン酸
Accには以下のものが含まれる:
A3c: 1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸
A4c: 1-アミノ-1-シクロブタンカルボン酸
A5c: 1-アミノ-1-シクロペンタンカルボン酸
A6c: 1-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸
Aib: α-アミノイソ酪酸
AlaまたはA: アラニン
ArgまたはR: アルギニン
AsnまたはN: アスパラギン
AspまたはD: アスパラギン酸
CysまたはC: システイン
シスチン: システインのジスルフィド2量体
hCys: ホモシステイン
β-Me-Cys: ベータ-メチル-システイン、すなわち、(2S, 3S)-2-アミノ-3-メルカプト酪酸
N-Me-Cys: N-メチル-システイン
GlnまたはQ: グルタミン
GluまたはE: グルタミン酸
GlyまたはG: グリシン
IleまたはI: イソロイシン
LeuまたはL: ロイシン
des-Leu: 欠失したLeu
LysまたはK: リシン
des-Lys: 欠失したLys
MetまたはM: メチオニン
Nle: ノルロイシン
Pen: ペニシラミン
PheまたはF: フェニルアラニン
ProまたはP: プロリン
SerまたはS: セリン
ThrまたはT: スレオニン
TrpまたはW: トリプトファン
TyrまたはY: チロシン
ValまたはV: バリン。
この発明のペプチドは別の形式、例えば(Asn59)hIGF-1(1-70)-OH (SEQ ID NO:1)によっても表され、それはカッコの間に置かれた天然の配列から置換されたアミノ酸(すなわち、野生型IGF−1の59位のMetの代わりにAsn)を有する。カッコ内に見出される範囲は、その類似体において見出されるアミノ酸を表す。例えば、“IGF-1(4-68)-OH”(SEQ ID NO:48)は、その類似体が野生型IGF−1に関するペプチド配列に対応するアミノ酸4〜68で構成されることを示す。“IGF-1(1-70)-NH2”(SEQ ID NO:49)における“NH2”は、そのペプチドのC末端がアミド化されていることを示す。“IGF-1(1-70)”または“IGF-1(1-70)-OH”は、そのC末端が遊離酸であることを示す(SEQ ID NO:50)。
Act: アセトニトリル
Boc: tert-ブチルオキシカルボニル
BSA: ウシ血清アルブミン
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
DMEM: ダルベッコ変法イーグル培地
DMF: ジメチルホルムアミド
DTT: ジチオスレイトール(dithiothrieitol)
ESI: エレクトロスプレーイオン化
FCS: ウシ胎児血清
Fmoc: 9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
HBTU: 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOBt: N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS: 液体クロマトグラフィー質量分析
MPAA: 4-メルカプトフェニル酢酸
NMP: N-メチルピロリジノン
OtBu: O-tert-ブチルエステル
Pbf: 2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
QC: 品質管理
tBu: tert-ブチル
TCA: トリクロロ酢酸
TCEP トリス-2-カルボキシエチル-ホスフィン
TIS: トリイソプロピルシラン
TFA: トリフルオロ酢酸
Tris: 2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール
Trt: トリチル
UV分光法: 紫外分光法。
合成手順
本発明の例示したIGF−1の類似体は、第1工程であるペプチド断片合成、第2工程であるライゲーション、および第3工程であるフォールディングにより調製された。以下の合成手順は、どのようにして熟練した化学者が本発明の例示したIGF−1の類似体のいずれか1種類を調製することを可能にするかを説明する。
Fmocに基づく固相ペプチド合成を用いて、Liberty Peptide Synthesizer (CEM;米国ノースキャロライナ州マシューズ)上で、マイクロ波支援を用いて表題のペプチド断片を組み立てた。最初の14残基の断片、すなわち、hIGF−1の残基57〜70、またはC末端酸ペプチドを、Fmoc-Ala-Wang樹脂(0.72 meq/g)を用いて0.1 mmoleスケールで合成した。次いで得られたペプチド断片を、伸長および識別のために、4つの0.25 mmoleのバッチに分けた。1.36 gの樹脂試料を50-mLコニカルチューブの中に、15 mLのDMFおよびDCMの1:1溶液と共に置き、それを合成機中の所定の位置の中に入れた。次いでその樹脂を、合成機の自動化されたプロセスにより反応容器に移した。1.0-mmoleスケールでの合成のための標準的なLibertyプロトコルを用いた。そのプロトコルには、DMF中の0.1M HOBtを含有する20% ピペリジン20 mLを用いた処理によるN末端のFmoc保護基の除去が含まれていた。マイクロ波電力(45ワット、最大温度75℃)および窒素による泡立て(3秒間オン、7秒間オフ)の最初の脱保護の工程は30秒間続いた。反応容器から液体を排出し(drained)、DMFで数回、完全に洗浄した。次いで、成長するペプチドに添加される次のアミノ酸(サイクル1)である、DMF中0.2Mのストック溶液として調製された(Fmoc-Ser(tBu)-OH)を添加した(15 mL、3当量)。6.0 mLのDMF中0.45M (3当量)HBTUを添加し、続いて3.0 mLのNMP中2M (6当量) DIPEAを添加した。カップリングの工程は、マイクロ波電力(20ワット、最大温度75℃)および脱保護工程におけるものと同程度の窒素による泡立てを用いて5分間の期間の間行った。次いで反応容器から液体を排出して廃棄し、カップリングの工程を繰り返した。
N末端ペプチド断片、すなわち、hIGF−1の残基1〜47を、固相ペプチド合成に基づくBoc化学を用いて組み立てた。標準的なFastBocプロトコルを動かすように修正されたABI 433Aペプチド合成機(Applied Biosystems;米国カリフォルニア州フォスターシティ)を、0.5-mmoleスケールでの合成のために利用した。0.645 mgの0.77 meq/gのTampal樹脂を含有する反応容器を合成機の上に置いた。樹脂を膨潤させるため、DMFを導入した。ABI FastBoc 0.5プロトコルを用いて断片を精製した。それぞれのサイクルは、ニート(neat) TFAを用いたN末端Boc保護基の脱ブロッキング(deblocking)およびそれに続く大規模なDMF洗浄で構成されていた。次いでそれぞれのアミノ酸の予め包装された2.0-mmole (4当量)のカートリッジを0.40M HBTUおよびDMF中で溶解させた。それぞれのアミノ酸が完全に溶解した後、その溶液を自動的に活性化容器に移した。DIPEA溶液(ニート)を活性化容器に導入し、延長された期間の間樹脂に曝露した。その反応容器を空にし、樹脂をDMFで洗浄した。Arg/Asnカートリッジに関して、溶解性を確実にするために延長された活性化時間が必要であった。加えて、Gln残基のカップリングの直後に付加されたあらゆるアミノ酸は、脱ブロッキングプロトコルの前および後の両方でDCMにより洗浄された。そのカップリング時間は30分間であった。表題ペプチド断片に関して以下のアミノ酸を用いた:Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-Asp(cHex)-OH、Boc-Glu(cHex)-OH、Boc-Asn(Xan)-OH、Boc-Cys(4Me-Bzl)-OH、Boc-Lys(ClZ)-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Ser(OBzl)-OH、Boc-Thr(OBzl)-OH、およびBoc-Tyr(BrZ)-OH。
完全長のhIGF−1類似体を化学的ライゲーション法により構築し、それはN末端のチオエステル断片、例えばhIGF-1(1-47)-S-(CH2)2C(O)-Leu-NH2(SEQ ID NO:52)およびそのN末端にシステイン残基を含有するC末端の断片、例えば(Gln56、Asn59)hIGF-1(48-70)-OH (SEQ ID NO:51)の間で自然に起こる。
上記の工程C)のライゲーションプロセスにより調製されたタンパク質を、ライゲーション緩衝液(200mMリン酸ナトリウム、pH 8.5、6M塩酸グアニジン)中で溶解させて1 mg/mLの濃度にした。次いでフォールディング緩衝液(100mMトリス、pH 8.5、1mM酸化型グルタチオン、10mM還元型グルタチオン)を添加して、最終的なタンパク質濃度を0.25 mg/mLにした。3時間かけてフォールディングプロセスを起こさせた。その後、反応混合物がpH3以下に達するまでTFAを滴加することにより、反応を停止した。次いで生成物をSemiPrep-HPLC (Vydac 218TP101510、C18、10〜15μm、10×250 mmカラム)により、5 mL/分の流速で40分間にわたる5〜60%アセトニトリル(0.1% TFA)の勾配を用いて精製した。生成物を凍結乾燥した。生成物を0.1% TFA水中で再溶解させ、次いで280 nmの吸光度を測定する(NanoDrop ND1000分光光度計)ことにより、タンパク質含有量を決定した。次いでそのタンパク質をQCに関して分析した(HPLCおよびMS)。
フォールディングされたhIGF−1類似体の質量を、0.1% TFA水中での280 nmの吸光度(NanoDrop ND1000分光光度計)により決定した。上記の工程D)のフォールディングプロセスにより調製されたタンパク質を50mMイミダゾール緩衝液(pH 7.0)中で再溶解させ、終濃度2 mg/mL (2.66×10-4M)にした。イミダゾール緩衝液中で溶解させた過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4) (4当量)を添加し、得られた溶液を穏やかに混合した。反応を室温で、さらなる撹拌無しで進行させた。5分後、10当量のエチレングリコールの添加により反応を停止した。その混合物を室温で15分間静置した。その混合物を0.1% TFA水で希釈して10 mLの終体積にした。次いで生成物をSemiPrep-HPLC (Vydac 218TP101510、C18、10〜15μm、10×250 mmカラム)により、5 mL/分の流速で40分間の5〜60%アセトニトリル(0.1% TFA)の勾配を用いて精製した。次いで生成物を凍結乾燥し、必要になるまで−50℃で保管した。
表題タンパク質を、hIGF(1-46)-チオ-プロピオニル-Leu-NH2 (SEQ ID NO:54)およびC末端断片、すなわち、(β-Me-Cys47、Leu59)hIGF-1(47-70) (SEQ ID NO:55)を用いた自然な化学的ライゲーションにより組み立てた。タンパク質のチオエステル(7.4 mg、1.45μmole)およびC末端断片(3.8 mg、1.38μmole)をライゲーション緩衝液(200mMリン酸ナトリウム中6M塩酸グアニジン、pH 8.5、400μL)およびTCEP (80μL、40 mg/mL、pH 7)中で溶解させた。MPAA触媒を添加した(80μL、20 mg/mL、pH 7)。反応の進行を、Luna C18(2)カラム(5μm、4.6×100 mm)を有するLCQ Deca XP LC-MS (Thermo Finnigan)上で、30分間の5〜80%アセトニトリル(0.1% TFA)の勾配を用いて監視した。dH2O、0.1% TFA (v/v)を用いて反応を停止して1:10希釈した。粗製の混合物を遠心分離し、1.0-μmガラスフィルターを通過させて全てのMPAA沈殿物を除去した。完全長タンパク質を、Vydac C18 (10μm、10×250 mm)上で5mL/分の流速で40分間の5〜60%B直線勾配を用いて精製した。タンパク質をUV分光法(NanoDrop ND1000分光光度計)により定量化し、将来の使用のために凍結乾燥した。
表題タンパク質を、hIGF-1(1-47)-チオ-プロピオニル-Leu-NH2 (SEQ ID NO:52)およびC末端断片、すなわち、(N-Me-Cys48, Nle59)hIGF-1(48-70) (SEQ ID NO:56)を用いた自然な化学的ライゲーションを利用して組み立てた。タンパク質のチオエステル(4.3 mg、824 nmole)およびC末端断片(2.1 mg、790 nmole)をライゲーション緩衝液(400μL、200mMリン酸ナトリウム中6M塩酸グアニジン、pH 8.5)およびTCEP (80μL、40 mg/mL、pH 7)中で溶解させた。MPAA触媒を添加した(80μL、20 mg/mL、pH 7)。反応の進行を、30分間の5〜80%アセトニトリル(0.1% TFA)の勾配を有する、Luna C18(2)カラム(5μm、4.6×100 mm)を有するFinnigan LCQ Deca XP LC-MSを用いて監視した。dH2O、0.1% TFA (v/v)を用いて反応を停止して1:10希釈した。粗製の混合物を遠心分離し、1.0μmガラスフィルターを通過させて全てのMPAA沈殿物を除去した。完全長タンパク質を、Vydac C18 (10μm、10×250 mm)を用いて、5mL/分の流速で40分間の5〜60%B直線勾配で精製した。タンパク質をUVにより定量化し(NanoDrop ND1000分光光度計)、将来の使用のために凍結乾燥した。
A)インビトロIGF−1受容体結合アッセイ
天然のIGF−1受容体を発現するヒトMCF-7細胞の、20 mlの氷冷した50mM Tris-HCl中でのBrinkman Polytron (米国ニューヨーク州ウエストバリー)を用いたホモジナイゼーション(設定6、15秒間)により、放射性リガンド結合試験のための膜を調製した。ホモジネートを遠心分離(39,000 g / 10分間)により2回洗浄し、最終的なペレットを2.5mM MgCl2および0.1% BSAを含有する50mM Tris-HCl中で再懸濁した。
B)インビトロIGF−1生理活性アッセイ
マウス3T3/R細胞(米国カリフォルニア州ロサンゼルスにあるUCLAのDr. E. Rozengurtから得た)を24ウェルプレートで培養し(DMEM + 10% FCS)、2日間培養状態を維持した。
C)U2OS細胞におけるインスリン受容体交差反応性に関するIGF−1ペプチドのインビトロスクリーニング
U2OS細胞(カタログ# 93-0466C3、DiscoveRX Corporation、米国カリフォルニア州フリモント)を、アッセイの16時間前に、96ウェルポリ-D-リシンプレートにおいて血清を含まないアッセイ培地中で6×105細胞/mLで蒔いた。野生型インスリン(カタログ# 10908、Sigma、米国ミズーリ州セントルイス)、野生型IGF−1(Increlex(登録商標)、Tercica、Inc.、米国カリフォルニア州ブリスベーン)、または本出願で開示した試験IGF−1ペプチドを、10μM(マイクロモーラー)〜0.15nm(ナノモーラー)の用量範囲で添加し、5%CO2で37℃において3時間培養した。PathHunter(商標)試薬(カタログ# 93-001、DiscoveRX)を製造業者の説明書に従って調製し、それぞれのウェルに添加した。プレートを室温で1時間保温した。Envision 2104マルチラベルプレートリーダー(PerkinElmer、Inc.、米国マサチューセッツ州ウォルサム)上で発光を読み取った。それぞれの試験ペプチドの活性を分析し、最大/最小(最大/最小)値として報告した。本明細書において例示されている化合物に関するインビトロインスリン受容体交差反応性データ(すなわち最大/最小値)も表2に示す。
この発明のIGF−1の類似体は、医薬的に許容できる塩類の形で提供することができる。そのような塩類の例には、有機酸(例えば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、またはパモ酸(pamoic acid))、無機酸(例えば塩酸、硫酸、またはリン酸)およびポリマー性の酸(例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−ポリグリコール酸のコポリマー類)により形成される塩類が含まれるが、それらに限定されない。
経鼻または舌下投与のための組成物も、当技術で周知の標準的な賦形剤を用いて調製される。
別途定義しない限り、本明細書で用いられる全ての技術的および科学的な用語はこの発明が属する技術の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。また、本明細書で言及された全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献をそれぞれそのまま本明細書に援用する。
Claims (33)
- 式(I)のIGF−1の類似体、またはその医薬的に許容できる塩、
H-A-1-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-A39-A40-A41-A42-A43-A44-A45-A46-A47-A48-A49-A50-A51-A52-A53-A54-A55-A56-A57-A58-A59-A60-A61-A62-A63-A64-A65-A66-A67-A68-A69-A70-A71-R1
(I)
ここで:
A-1はMet、Serであり、または欠失しており;
A1はGly、Ala、Asn、Asp、Gln、Gluであり、または欠失しており;
A2はPro、Ala、Arg、Asp、Gln、Glu、Lysであり、または欠失しており;
A3はGlu、Ala、Asp、Glnであり、または欠失しており;
A4はThr、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Serであり;
A5はLeu、Acc、Ala、Ile、またはValであり;
A6はCys、D-Cys、hCys、D-hCys、β-Me-Cys、D-β-Me-Cys、N-Me-Cys、D-N-Me-Cys、Ala、Pen、またはD-Penであり;
A7はGly、Ala、Asn、Asp、GlnまたはGluであり;
A8はAla、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A9はGlu、Ala、Asp、またはGlnであり;
A10はLeu、Acc、Ala、Ile、またはValであり;
A11はVal、Ala、Ile、またはLeuであり;
A12はAsp、Ala、Arg、Asn、Gln、Glu、またはLysであり;
A13はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、またはValであり;
A14はLeu、Acc、Ala、Ile、またはValであり;
A15はGln、Ala、Asn、Asp、またはGluであり;
A16はPhe、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、Trp、またはTyrであり;
A17はVal、Ala、IleまたはLeuであり;
A18はCys、D-Cys、hCys、D-hCys、β-Me-Cys、D-β-Me-Cys、N-Me-Cys、D-N-Me-Cys、Ala、Pen、またはD-Penであり;
A19はGly、Ala、Asn、Asp、Gln、またはGluであり;
A20はAsp、Ala、Asn、Gln、またはGluであり;
A21はArg、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A22はGly、Ala、Asn、Asp、Gln、またはGluであり;
A23はPhe、Ala、Trp、またはTyrであり;
A24はTyr、Ala、Phe、またはTrpであり;
A25はPhe、Ala、Trp、またはTyrであり;
A26はAsn、Ala、Asp、Gln、Glu、Ser、またはThrであり;
A27はLys、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、またはProであり;
A28はPro、Ala、Arg、またはLysであり;
A29はThr、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはSerであり;
A30はGly、Ala、Asn、Asp、Gln、またはGluであり;
A31はTyr、Ala、Phe、またはTrpであり;
A32はGly、Ala、Asn、Asp、Gln、またはGluであり;
A33はSer、Ala、Thr、またはValであり;
A34はSer、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはThrであり;
A35はSer、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはThrであり;
A36はArg、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A37はArg、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A38はAla、Asn、Asp、Gln、またはGluであり;
A39はPro、Ala、Arg、またはGluであり;
A40はGln、Ala、Asn、Asp、またはGluであり;
A41はThr、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはSerであり;
A42はGly、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A43はIle、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A44はVal、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、またはLysであり;
A45はAsp、Ala、Arg、Asn、Gln、Glu、またはLysであり;
A46はGlu、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、またはLysであり;
A47はCys、D-Cys、hCys、D-hCys、β-Me-Cys、D-β-Me-Cys、N-Me-Cys、D-N-Me-Cys、Ala、Pen、またはD-Penであり;
A48はCys、D-Cys、hCys、D-hCys、β-Me-Cys、D-β-Me-Cys、N-Me-Cys、D-N-Me-Cys、Ala、Pen、またはD-Penであり;
A49はPhe、Ala、Arg、Ile、Leu、Lys、Ser、Thr、Trp、Tyr、またはValであり;
A50はArg、Ala、Lys、Ser、またはThrであり;
A51はSer、Aib、Ala、Arg、Lys、またはThrであり;
A52はCys、D-Cys、hCys、D-hCys、β-Me-Cys、D-β-Me-Cys、N-Me-Cys、D-N-Me-Cys、Ala、Pen、またはD-Penであり;
A53はAsp、Ala、Arg、Asn、Gln、Glu、Lys、Ser、またはThrであり;
A54はLeu、Acc、Ala、Ile、またはValであり;
A55はArg、Ala、Ile、Leu、Lys、Phe、Trp、Tyr、またはValであり;
A56はArg、Ala、Asn、Asp、Gln、Glu、またはLysであり;
A57はLeu、Acc、Ala、Ile、またはValであり;
A58はGlu、Acc、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、またはLysであり;
A59はAcc、Ala、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Lys、Nle、Ser、D-Ser、Thr、Trp、Tyr、またはValであり;
A60はTyr、Ala、Phe、またはTrpであり;
A61はCys、D-Cys、hCys、D-hCys、β-Me-Cys、D-β-Me-Cys、N-Me-Cys、D-N-Me-Cys、Ala、Pen、またはD-Penであり;
A62はAla、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、またはValであり;
A63はPro、D-Pro、Ala、Ser、Thrであり、または欠失しており;
A64はLeu、D-Leu、des-Leu、Ala、Ile、Valであり、または欠失しており;
A65はLys、D-Lys、des-Lys、Ala、Arg、Ile、Leu、Valであり、または欠失しており;
A66はPro、D-Pro、Alaであり、または欠失しており;
A67はAla、D-Ala、Aibであり、または欠失しており;
A68はLys、D-Lys、Ala、Arg、Ile、Leu、Valであり、または欠失しており;
A69はSer、D-Ser、Aib、Ala、Thrであり、または欠失しており;
A70はAla、D-Ala、Asn、Asp、Gln、Gluであり、または欠失しており;
A71はAsn、Ala、Asp、Gln、Glu、Lys、Ser、Thrであり、または欠失しており;そして
R1はOHまたはNH2であり;
ただし、
残基対A6およびA48、A47およびA52、ならびにA18およびA61の側鎖はそれぞれジスルフィド結合を形成しており;そして
さらに、A59がLeu、Ile、Nle、Thr、またはValのいずれかである場合、その類似体は少なくとも1個の追加のアミノ酸置換または付加を含有する。 - 請求項1に記載のIGF−1の類似体、またはその医薬的に許容できる塩、ここで
A-1はMet、Serであり、または欠失しており;
A1はGlyであり、または欠失しており;
A2はPro、Lysであり、または欠失しており;
A3はGluであり、または欠失しており;
A4はThrであり;
A5はLeuであり;
A6はCys、hCys、β-Me-Cys、N-Me-Cys、またはPenであり;
A7はGlyであり;
A8はAlaであり;
A9はGluであり;
A10はLeuであり;
A11はValであり;
A12はAspであり;
A13はAlaであり;
A14はLeuであり;
A15はGlnであり;
A16はPheであり;
A17はValであり;
A18はCys、hCys、β-Me-Cys、N-Me-Cys、またはPenであり;
A19はGlyであり;
A20はAspであり;
A21はArgであり;
A22はGlyであり;
A23はPheであり;
A24はTyrであり;
A25はPheであり;
A26はAsnであり;
A27はLys、Arg、またはProであり;
A28はProまたはLysであり;
A29はThrであり;
A30はGlyであり;
A31はTyrであり;
A32はGlyであり;
A33はSerであり;
A34はSerであり;
A35はSerであり;
A36はArgであり;
A37はArgであり;
A38はAlaであり;
A39はProであり;
A40はGlnであり;
A41はThrであり;
A42はGlyであり;
A43はIleであり;
A44はValであり;
A45はAspであり;
A46はGluであり;
A47はCys、hCys、β-Me-Cys、N-Me-Cys、またはPenであり;
A48はCys、hCys、β-Me-Cys、N-Me-Cys、またはPenであり;
A49はPhe、Arg、Leu、またはThrであり;
A50はArgまたはSerであり;
A51はSer、Aib、Arg、またはThrであり;
A52はCys、hCys、β-Me-Cys、N-Me-Cys、またはPenであり;
A53はAsp、Arg、またはSerであり;
A54はLeuまたはA6cであり;
A55はArgまたはTyrであり;
A56はArgまたはGlnであり;
A57はLeuであり;
A58はGluまたはArgであり;
A59はA6c、Arg、Asn、Asp、Gln、Glu、Ile、Leu、Nle、Ser、D-Ser、Trp、またはTyrであり;
A60はTyrまたはPheであり;
A61はCys、hCys、β-Me-Cys、N-Me-Cys、またはPenであり;
A62はAlaまたはAsnであり;
A63はPro、D-Pro、Thrであり、または欠失しており;
A64はLeu、D-Leu、des-Leuであり、または欠失しており;
A65はLys、D-Lys、des-Lys、Argであり、または欠失しており;
A66はPro、D-Proであり、または欠失しており;
A67はAla、D-Ala、Aibであり、または欠失しており;
A68はLys、D-Lys、Argであり、または欠失しており;
A69はSer、D-Ser、Aib、Thrであり、または欠失しており;
A70はAla、D-Ala、Gluであり、または欠失しており;そして
A71はAsp、Glu、Lys、Serであり、または欠失している。 - 請求項2に記載のIGF−1の類似体、ここで、前記類似体は以下のものである:
(Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:1)
(Asn59)hIGF-1(1-62)-OH; (SEQ ID NO:2)
(Asn59)hIGF-1(4-70)-OH; (SEQ ID NO:3)
(Pro27, Lys28, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:4)
(Pro27, Lys28, Asn59)hIGF-1(1-62)-OH; (SEQ ID NO:5)
(Ser53, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:6)
(Ser-Gly1, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:7)
(Asn59, Thr63, des-Leu64, des-Lys65, Glu70)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:8)
(Tyr55, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:9)
(Thr49, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:10)
(Asn59, 62)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:11)
(Asn59, Phe60)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:12)
(Ser50, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:13)
(Gln56, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:14)
(Asn59, D-Pro63)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Leu64)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Lys65)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Pro66)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Ala67)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Lys68)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Ser69)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Ala70)hIGF-1(1-70)-OH;
(Arg27, 65, 68, Leu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:15)
(Leu59, Arg65, 68)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:16)
(Leu49, 59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:17)
(β-Me-Cys52, Leu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:18)
(β-Me-Cys47, Leu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:19)
(Leu59, Glu71)hIGF-1(1-71)-OH; (SEQ ID NO:20)
(Leu59, Asp71)hIGF-1(1-71)-OH; (SEQ ID NO:21)
(Leu59, Lys71)hIGF-1(1-71)-OH; (SEQ ID NO:22)
(Leu59, Ser71)hIGF-1(1-71)-OH; (SEQ ID NO:23)
(Leu59, Thr69)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:24)
(Thr51, Leu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:25)
(N-Me-Cys47, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:26)
(Nle59, Aib69)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:27)
(N-Me-Cys48, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:28)
(Nle59, Aib67)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:29)
(hCys52, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:30)
(Aib51, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:31)
(Pen52, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:32)
(Nle59, Pen61)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:33)
(A6c54, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:34)
(Arg53, Ile59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:35)
(Arg49, Ile59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:36)
(Arg51, Ile59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:37)
(Arg58, Ile59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:38)
(A6c59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:39)
(Asp59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:40)
(Trp59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:41)
(Ser59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:42)
(Tyr59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:43)
(Glu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:44)
(Gln59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:45)
(Arg59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:46)もしくは
(Met-Gly1, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:47)
またはその医薬的に許容できる塩。 - A59がAsnである、請求項2に記載のIGF−1の類似体、またはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項4に記載のIGF−1の類似体、ここで、前記類似体は以下のものである:
(Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:1)
(Asn59)hIGF-1(1-62)-OH; (SEQ ID NO:2)
(Asn59)hIGF-1(4-70)-OH; (SEQ ID NO:3)
(Pro27, Lys28, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:4)
(Pro27, Lys28, Asn59)hIGF-1(1-62)-OH; (SEQ ID NO:5)
(Ser53, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:6)
(Ser-Gly1, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:7)
(Asn59, Thr63, des-Leu64, des-Lys65, Glu70)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:8)
(Tyr55, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:9)
(Thr49, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:10)
(Asn59, 62)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:11)
(Asn59, Phe60)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:12)
(Ser50, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:13)
(Gln56, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:14)
(Asn59, D-Pro63)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Leu64)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Lys65)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Pro66)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Ala67)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Lys68)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Ser69)hIGF-1(1-70)-OH;
(Asn59, D-Ala70)hIGF-1(1-70)-OH;もしくは
(Met-Gly1, Asn59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:47)
またはその医薬的に許容できる塩。 - A59がLeuである、請求項2に記載のIGF−1の類似体、またはその医薬的に許容できる塩。
- 前記の少なくとももう1個のアミノ酸置換または付加がArg27、Arg65、Arg68、Leu49、β-Me-Cys47、β-Me-Cys52、Thr51、Thr69、Asp71、Glu71、Lys71、およびSer71からなるグループから選択される、請求項6に記載のIGF−1の類似体、またはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項6または請求項7に記載のIGF−1の類似体、ここで、前記類似体は以下のものである:
(Arg27, 65, 68, Leu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:15)
(Leu59, Arg65, 68)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:16)
(Leu49, 59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:17)
(β-Me-Cys52, Leu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:18)
(β-Me-Cys47, Leu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:19)
(Leu59, Glu71)hIGF-1(1-71)-OH; (SEQ ID NO:20)
(Leu59, Asp71)hIGF-1(1-71)-OH; (SEQ ID NO:21)
(Leu59, Lys71)hIGF-1(1-71)-OH; (SEQ ID NO:22)
(Leu59, Ser71)hIGF-1(1-71)-OH; (SEQ ID NO:23)
(Leu59, Thr69)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:24)もしくは
(Thr51, Leu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:25)
またはその医薬的に許容できる塩。 - A59がNleである、請求項2に記載のIGF−1の類似体、またはその医薬的に許容できる塩。
- 前記の少なくとももう1個のアミノ酸置換がAib51、Aib67、Aib69、Pen52、Pen61、A6c54、N-Me-Cys47、およびN-Me-Cys48からなるグループから選択される、請求項9に記載のIGF−1の類似体、またはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項9または請求項10に記載のIGF−1の類似体、ここで、前記類似体は以下のものである:
(N-Me-Cys47, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:26)
(Nle59, Aib69)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:27)
(N-Me-Cys48, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:28)
(Nle59, Aib67)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:29)
(hCys52, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:30)
(Aib51, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:31)
(Pen52, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:32)
(Nle59, Pen61)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:33)もしくは
(A6c54, Nle59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:34)
またはその医薬的に許容できる塩。 - A59がIleである、請求項2に記載のIGF−1の類似体、またはその医薬的に許容できる塩。
- 前記の少なくとももう1個のアミノ酸置換がArg49、Arg51、Arg53、およびArg58からなるグループから選択される、請求項12に記載のIGF−1の類似体、またはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項12または請求項13に記載のIGF−1の類似体、ここで、前記類似体は以下のものである:
(Arg53, Ile59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:35)
(Arg49, Ile59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:36)
(Arg51, Ile59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:37)もしくは
(Arg58, Ile59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:38)
またはその医薬的に許容できる塩。 - A59がArg、Asp、A6c、Gln、Glu、Ser、Trp、またはTyrである、請求項2に記載のIGF−1の類似体、またはその医薬的に許容できる塩。
- 請求項15に記載のIGF−1の類似体、ここで、前記類似体は以下のものである:
(A6c59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:39)
(Asp59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:40)
(Trp59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:41)
(Ser59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:42)
(Tyr59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:43)
(Glu59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:44)
(Gln59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:45)もしくは
(Arg59)hIGF-1(1-70)-OH; (SEQ ID NO:46)
またはその医薬的に許容できる塩。 - 有効量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の類似体を含む医薬組成物。
- さらに医薬的に許容できるキャリヤーを含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- それを必要とする対象においてIGF−1受容体から作動薬作用を引き出す方法であって、前記の対象に療法上有効量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の類似体または請求項17もしくは請求項18に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- IGF−1受容体結合により仲介される病気または疾患を処置するための方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の類似体または請求項17もしくは請求項18に記載の医薬組成物を投与する段階を含む方法。
- インスリン受容体結合により仲介される病気または疾患を処置するための方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の類似体または請求項17もしくは請求項18に記載の医薬組成物を投与する段階を含む方法。
- インスリン様増殖因子の1種類以上のインスリン様増殖因子結合タンパク質への結合を阻害することにより病気または疾患を処置するための方法であって、それを必要とする対象に療法上有効量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の類似体または請求項17もしくは請求項18に記載の医薬組成物を投与する段階を含む方法。
- 前記の病気または疾患が、低身長、肥満、体重の減少、悪液質、食欲不振、神経変性障害、線維症と関連する病気、軟骨障害、骨疾患、炎症性障害、腸障害、インスリン抵抗性、糖尿病、糖尿病性ケトアシドーシス、ラブソン・メンデンホール症候群、網膜症、先端巨大症、線維筋過形成、および心障害からなるグループから選択される、請求項20〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 低身長の処置を必要とする前記の対象がインスリン様増殖因子−1欠損症(IGFD)を有するヒトの小児の対象であり、前記の投与がヒトの小児の対象においてIGFDを処置するのに有効である、請求項23に記載の方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記のヒトの小児の対象が以下:
その対象が、請求項1〜16のいずれか1項に記載の類似体または請求項17もしくは請求項18に記載の医薬組成物を用いる処置の時点で、またはそれを用いる最初の処置の前に、同じ年齢および性別の対象に関する通常の平均身長よりも少なくとも約2.0標準偏差(SD)下である身長を有している、または有していた、ならびに
その対象が、請求項1〜16のいずれか1項に記載の類似体または請求項17もしくは請求項18に記載の医薬組成物を用いる処置の時点で、またはそれを用いる最初の処置の前に、同じ年齢および性別のヒトの小児の対象に関する通常の平均レベルの少なくとも約−1SD下のIGF−1の血中レベルを有している、または有していた;
のように特性付けられる、前記方法。 - 特発性低身長(ISS)を有する対象を処置するための方法であって、部分的な内因性成長ホルモン活性またはシグナル伝達により特性付けられるISSを患うヒトの小児の対象にその対象において成長を促進するのに有効な量の請求項1〜16のいずれか1項に記載の類似体または請求項17もしくは請求項18に記載の医薬組成物を投与することを含み、その対象がさらに以下:
その対象が、請求項1〜16のいずれか1項に記載の類似体または請求項17もしくは請求項18に記載の医薬組成物を用いる処置の時点で、またはそれを用いる最初の処置の前に、同じ年齢および性別の対象に関する通常の平均身長よりも少なくとも約2.0標準偏差(SD)下である身長を有している、または有していた、ならびに
その対象が、請求項1〜16のいずれか1項に記載の類似体または請求項17もしくは請求項18に記載の医薬組成物を用いる処置の時点で、またはそれを用いる最初の処置の前に、同じ年齢および性別の対象に関して少なくとも通常であるGHおよびIGF−1の血中レベルを有している;
のように特性付けられる、前記方法。 - 前記の神経変性障害がALS、多発性硬化症、筋ジストロフィー、糖尿病性ニューロパシー、脱髄性末梢ニューロパシー、パーキンソン病、アルツハイマー病、および外傷性脊髄損傷の後遺症からなるグループから選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記の軟骨障害が骨関節炎である、請求項23に記載の方法。
- 前記の骨疾患が骨粗鬆症である、請求項23に記載の方法。
- 前記の炎症性障害がリウマチ性関節炎である、請求項23に記載の方法。
- 前記の糖尿病がI型糖尿病またはII型糖尿病である、請求項23に記載の方法。
- 前記の心障害がアテローム性動脈硬化症である、請求項23に記載の方法。
- 前記の線維症と関連する病気が硬変、全身性硬化症、または甲状腺眼症である、請求項23に記載の方法。
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