JP2012532686A - 医療用緩衝剤溶液のｐＨを調節する方法およびシステム - Google Patents

Abstract

複数の容器内の緩衝剤溶液は、制御された環境に開放されている間、容器を露出することによって調節および制御可能である。特に、重炭酸塩緩衝剤を保持する容器の在庫品は、処理チャンバ内の制御された二酸化炭素環境に開放されている間、容器を露出することによって精密に制御されたｐＨに調節可能である。チャンバ内の圧力、温度、二酸化炭素（ＣＯ_２）レベル、および一般的には、相対湿度が、緩衝剤の標的平衡ｐＨを提供するように選択されたレベルに制御される。

Description

（１．技術分野）本発明は、概して、ｐＨの調節および制御のための方法およびシステムに関する。より具体的には、本発明は、緩衝剤および他の医療用溶液のｐＨを調節し、複数の個々の容器の間の均一性を達成するための方法およびシステムに関する。

緩衝剤は、酸または塩基が溶液に添加されると、溶液のｐＨの変化を最小にする物質である。医療用緩衝剤溶液は、多くの場合、重炭酸イオンを含有し、解毒剤、透析液、体内交換流体、体内灌流溶液、心臓灌流液を含む多数の医療用用途、および多くの他の目的のために使用される。最も一般的に使用される医療用重炭酸塩緩衝剤溶液の１つは、水と混合された重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）から成り、とりわけ、注射に先立って、注射剤をより生理的なｐＨに緩衝するために使用可能である。この用途の特に着目すべきは、重炭酸塩溶液を使用して酸性局所麻酔注射を緩衝することによって、麻酔の有効性が向上され、注射痛が軽減され、組織外傷が制限され得ることである。局所麻酔を緩衝するための重炭酸ナトリウムの使用、ならびに酸血症の処理を含むが、それに限定されない他の医療用使用のために、重炭酸ナトリウム溶液を特定の既知のｐＨまたはその近傍に精密に維持することが望ましい。既知のｐＨを有する緩衝剤溶液の使用により、医療施術者は、緩衝剤溶液の所定の比率を非経口溶液と混合することによって、非経口溶液の結果として生じるｐＨの精密な制御を達成し、ｐＨが精密に既知でない場合の非経口溶液の使用に勝る有意な効果をもたらすことが可能となる。

実施例として、８．４％重炭酸ナトリウム緩衝剤溶液を２％リドカインとエピネフリン１：１００，０００の市販のカートリッジと化合すると、緩衝剤溶液のｐＨは、ほぼ例外なく、市販の麻酔剤カートリッジのｐＨの組み合わせのｐＨを駆動させ、比較的小体積の緩衝剤溶液が、組み合わされた溶液のｐＨに不相応に大きい影響を及ぼす傾向にある。したがって、予測可能なｐＨを有する非経口溶液を達成するために、緩衝剤溶液のｐＨが精密に既知化かつ制御されることが重要である。

商用に生産された重炭酸ナトリウム緩衝剤は、精密に制御されたｐＨを有する緩衝剤パッケージを提供しない。例えば、市販の緩衝溶液は、そのラベル上に非常に広範なｐＨ範囲を列挙しており、重炭酸ナトリウム溶液は、一般的には、ｐＨ７．０乃至ｐＨ８．５と標識されている。発明者らによって行われた市販の重炭酸ナトリウム溶液のアッセイでは、いくつかの商用に取得された重炭酸塩緩衝剤カートリッジにおいて、７．６２乃至８．２６のｐＨ範囲を示した。市場で利用可能な製品の実際の範囲は、このアッセイにおいて示された範囲よりさらに広範であると想定される。

この文脈において、７．０の実際のｐＨを有する医療用緩衝剤は、８．５の実際のｐＨを有する医療用緩衝剤と有意に異なって機能し得ることが認知されなければならない。これは、医療用緩衝剤が、例えば、酸血症の処置において、体液のｐＨを緩衝するために設計されているのか、または医療用緩衝剤が、その使用に先立って、非経口溶液のｐＨを緩衝するために設計されているかどうかに該当する。施術者が、重炭酸ナトリウム溶液を使用して、麻酔剤を緩衝し、生理的なｐＨを達成する実施例では、緩衝剤溶液と麻酔剤溶液の比率は、重炭酸塩溶液のｐＨが８．５であるときと比較して、ｐＨが７．０であるときと非常に異なるであろう。したがって、緩衝溶液と非経口溶液との同一比率の添加（緩衝剤の実際のｐＨに関わらず）に依存する、緩衝溶液を非経口溶液と組み合わせる先行技術方法は、緩衝される非経口剤のための所望のｐＨに一貫して到達することはないであろう。

これらの理由から、パッケージ化された緩衝剤に精密に制御されたｐＨを提供することによって、各個々のパッケージ内のｐＨが、略等しく、かつ一貫していることが望ましいであろう。さらに、カートリッジ、カプセル、カープル、バイアル、および他の容器等、無制限の数のパッケージの調製を可能にし、その各々が、安定かつ精密に既知のｐＨを含有する、パッケージ化された緩衝剤溶液を生産するための方法およびシステムを提供することが望ましいであろう。そのような方法およびシステムは、そのような緩衝剤パッケージの経済的な調製を提供し、長期間、そのようなパッケージの貯蔵を可能にする一方、ｐＨ安定性を維持し、かつ滅菌プロトコルおよびシステムとの互換性もあるはずである。これらの目的のうちの少なくともいくつかは、後述の本発明によって満たされるであろう。

（２．背景技術の記述）医療用溶液を保存するためのガラス製バイアルおよびカートリッジは、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、および特許文献９に説明されている。薬物カートリッジを採用する注射ペンは、特許文献１０に説明されている。本発明による、緩衝剤溶液が装填され得る、例示的な使い捨て薬物カートリッジは、特許文献１１および共同所有の同時係属中の出願第ＵＳ２００９／０２９２２７１号（ＵＳＳＮ１２／４０６，６７０）に説明されており、両方とも、参照することによって本明細書に組み込まれる。輸送針を使用して、緩衝剤を麻酔剤カートリッジ内に送達するためのデバイスは、特許文献１１に説明されている。溶解されたガスをパウチ内の溶液中に維持するためのデバイスは、特許文献１２、特許文献１３、および特許文献１４、ならびに特許文献１５に説明されている。他の着目特許および出願として、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、特許文献２４、特許文献１１、特許文献２５、特許文献２６、および特許文献２７が挙げられる。重炭酸ナトリウム溶液の広範囲に異なる比率を有する緩衝麻酔剤について説明する文献刊行物として、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２；および非特許文献１３が挙げられる。

米国特許第１，７５７，８０９号明細書 米国特許第２，４８４，６５７号明細書 米国特許第４，２５９，９５６号明細書 米国特許第５，０６２，８３２号明細書 米国特許第５，１３７，５２８号明細書 米国特許第５，１４９，３２０号明細書 米国特許第５，２２６，９０１号明細書 米国特許第５，３３０，４２６号明細書 米国特許第６，０２２，３３７号明細書 米国特許第５，９８４，９０６号明細書 米国特許第５，６０３，６９５号明細書 米国特許第５，６９０，２１５号明細書 米国特許第５，６１０，１７０号明細書 米国特許第４，５１３，０１５号明細書 米国特許出願公開第２００７／０２６５５９３号明細書 米国特許第２，６０４，０９５号明細書 米国特許第３，９９３，７９１号明細書 米国特許第４，１５４，８２０号明細書 米国特許第４，６３０，７２７号明細書 米国特許第４，６５４，２０４号明細書 米国特許第４，７５６，８３８号明細書 米国特許第４，９５９，１７５号明細書 米国特許第５，２９６，２４２号明細書 米国特許第５，３８３，３２４号明細書 米国特許第５，６０９，８３８号明細書 米国特許第５，７７９，３５７号明細書 米国特許出願公開第２００４／０１７５４３７号明細書

Ｒｉｄｅｎａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｅｓｔｈ Ｐｒｏｇ、ｖｏｌ．４８、ｐ．９−１５（２０００） Ｐａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ、ｖｏｌ．８６，ｐｐ．３７９−８１（１９９８） Ｍｅｔｚｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｍｅｄ Ｊ、ｖｏｌ．８７、ｎｏ．２（１９９４） Ｎｅｌｓｏｎ、Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔ、ｖｏｌ．５５、ｐ．２９９（１９９５） Ｓａｍｄａｌ、Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｐｌａｓｔ ａｎｄ Ｒｅｃｏｎｓ Ｓｕｒｇ ａｎｄ Ｈａｎｄ Ｓｕｒｇ、ｖｏｌ．２８、ｐ．３３−３７（１９９３） Ｍａｓｔｅｒ、Ｂｒ．Ｊ Ｐｌａｓｔ Ｓｕｒｇ、ｖｏｌ．５１、ｐ．３８５（１９９８） Ｄｉｆａｚｉｏ ｅｔ ａｌ．、Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ、ｖｏｌ．６５、ｐ．７６０（１９８６） Ｆｉｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｂｒ．Ｊ Ｐｌａｓｔ Ｓｕｒｇ、ｖｏｌ．４９、ｐｐ．４０４−０８（１９９６） Ｐｅｔｅｒｆｒｅｕｎｄ ｅｔ ａｌ．、Ｒｅｇｉｏｎ Ａｎｅｓｔｈ、ｖｏｌ．１４、ｎｏ．６、ｐ．２６５（１９８９） Ｍｏｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｕｇｅｓｋｒ Ｌａｅｇｅｒ、ｖｏｌ．１６２、ｎｏ．３３、ｐ．４３９１（２０００） Ｓｃｈｗａｂ ｅｔ ａｌ．、Ａｍ Ｊ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ、ｖｏｌ．ｎｏ．３、（１９９６） ＭｃＧｌｏｎｅ ｅｔ ａｌ．、Ａｒｃｈ Ｅｍｅｒｇ Ｍｅｄ、ｖｏｌ．７、ｐｐ．６５−６８（１９９０） Ｓａｐｉｎ Ｐ ｅｔ ａｌ．、Ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏ Ｄｉａｇ、ｖｏｌ．２３、ｐｐ．１００−１０２（１９９１）

本発明は、精密に制御されたｐＨを有し、任意の個々の容器内の溶液間の変動性が最小である重炭酸塩医療用緩衝剤溶液（緩衝剤）の容器在庫品を調製するための方法およびシステムを提供する。各容器内の緩衝剤が等しい（非常に小さい公差、一般的には、±−０．０３内の）ｐＨを有する、そのような緩衝剤容器の在庫品を提供することによって、緩衝剤は、所定の体積の緩衝剤を医療用溶液と組み合わせて、局所麻酔剤等の他の医療用溶液のｐＨを予測可能な生理的なｐＨに制御するために使用可能である。このように、組み合わされた緩衝剤と医療用溶液との緩衝されたｐＨもまた、精密に制御され、予測可能となるが、これは、緩衝剤溶液自体のｐＨが、精密に制御され、予測可能ではない場合には不可能であろう。

医療用重炭酸塩緩衝剤溶液は、酸性緩衝剤であって、水素イオン（Ｈ^＋）と重炭酸イオン（ＨＣＯ_３ ⁻）とに解離される炭酸（Ｈ_２ＣＯ_３）を形成する二酸化炭素（ＣＯ_２）と水の組み合わせに依存する。

リドカイン、アルチカイン、プリロカイン、およびメピバカイン等の局所麻酔剤を含む緩衝医療用溶液では、緩衝溶液の量および緩衝溶液のｐＨの両方が、組み合わされた溶液の「緩衝された」ｐＨに有意な影響を及ぼすことが可能である。異なる見方をすると、医療用溶液を特定の標的ｐＨに安定化させるために必要とされる緩衝溶液の量は、緩衝溶液自体のｐＨに左右されるであろう。したがって、緩衝溶液の実際のｐＨがその公称ｐＨから有意に異なる時、ある測定された体積の緩衝溶液が、医療用溶液のｐＨを標的ｐＨに調節することに依存することは不可能であって、緩衝される医療用溶液の安定化されたｐＨは、標的値から有意に異なる可能性がある。反対に、本発明による、精密に制御され、高度に予測可能なｐＨ値を有する、医療用緩衝剤溶液の在庫品を提供することによって、ユーザは、所定または計算された体積の緩衝剤を所与の体積の医療用溶液と組み合わせることによって、局所麻酔剤または他の医療用溶液のｐＨを高度に予測可能な様式において調節可能である。

本発明の第１の側面では、複数の緩衝剤容器内の重炭酸塩緩衝剤のｐＨを調節するための方法は、チャンバ内に容器の各々を配置するステップであって、各容器は、各容器内側の緩衝剤をチャンバ内の二酸化炭素含有雰囲気に露出するように開いている、ステップを備える。チャンバ内の圧力、温度、二酸化炭素（ＣＯ_２）レベル、および一般的には、相対湿度が、緩衝剤の標的平衡ｐＨを提供するように選択されたレベルに制御される。高い相対湿度レベルを維持することは、容器からの蒸発を制限することになるだろう。「平衡」とは、平衡が、容器内の緩衝剤溶液中に溶解されたＣＯ_２とチャンバの雰囲気内のガス状ＣＯ_２との分圧間に存在することを意味する。前述のように、重炭酸塩緩衝剤溶液のｐＨは、ＣＯ_２、炭酸、水素イオン、および重炭酸イオンの間の４方向平行に左右される。制御された圧力および温度において、チャンバ内に事実上、無制限のＣＯ_２源を提供することによって、各容器内の緩衝剤溶液中の炭酸および重炭酸イオンの量は、±０．０５、好ましくは、±０．０３、より好ましくは、±０．０２内において精密かつ均等である平衡値に駆動される。そのような精度を達成するために、ＣＯ_２の濃度およびチャンバ内の雰囲気中の温度は、注意深く制御されなければならない。雰囲気は、好ましくは、チャンバ内の全領域において略一定であることが想定されるように混合されるであろう。そのような混合は、以下に詳述されるように、チャンバを通して新鮮な二酸化炭素ガスを導入および／または再循環させ、さらに、チャンバ内のガスを機械的に混合することによって達成可能である。随意に、容器は、平衡化の際に、振動、震盪、または別様に変位され、容器内の溶液を混合し、容器内にｐＨ勾配が形成されることを防止し得る。

容器は、容器の各々の中の緩衝剤が二酸化炭素雰囲気と平衡化され、標的ｐＨに到達するために十分な時間の間、チャンバの制御された雰囲気内に保持される。一般的には、二酸化炭素雰囲気は、体積で少なくとも９９％、好ましくは、９９．９％体積で、最も好ましくは、本質的に、純粋な二酸化炭素（体積で１００％）であろう。これらのＣＯ_２値は、水蒸気が除去された「乾燥」分析に基づく。しかしながら、使用時、雰囲気は、後述のように、一般的には高い相対湿度を有するであろう。全容器において、平衡化し、標的平衡値に到達するために必要な時間は、一般的には、約３６時間、より一般的には、約４０時間、多くの場合、４２時間以上であろう。温度約７２．５°Ｆ（２２．５℃）において、１００％二酸化炭素を使用するとき、大気圧下で、ｐＨ７．６８±０．０５を達成可能である。密閉後、蒸気滅菌プロセス（容器の高圧蒸気殺菌法）は、ｐＨにさらに影響を及ぼす可能性があり、例えば、約０．０３の僅かな増加をもたらすが、そのような変化は、予測可能であって、密閉された容器内の緩衝剤の最終ｐＨを決定する際に計算可能である。

チャンバ内の雰囲気は、一般的には、可能な限り１００％に近い、一般的には、少なくとも８０％、好ましくは、少なくとも９０％、一般的には、９５％相対湿度以上湿度を提供するように加湿されるであろう。以下に詳述されるように、雰囲気は、ガスをチャンバ内に導入するのに先立って、水柱を通してＣＯ_２含有ガスを通過させることによって加湿可能である。チャンバ内の温度は、一般的には、７２°Ｆ乃至７４°Ｆ、好ましくは、７２°Ｆ乃至７３°Ｆの範囲内に維持されるであろう。水の開いた容器が、チャンバがＣＯ_２で充填される時間期間の間、チャンバ内に載置されることによって、より効率的に高湿度を達成してもよい。代替として、容器は、平衡化プロセスの際に蒸発することが予期される液体水の量を含んでもよい。

例示的実施形態では、二酸化炭素含有ガスは、略一定の流量でチャンバに導入され、そこから排出される。実際の流量は、チャンバの体積に左右され、毎時一定流量は、一般的には、チャンバの体積の約２５％乃至体積の約１５０％、一般的には、チャンバ体積の約４０％乃至７５％の範囲内であろう。一般的には、二酸化炭素搬送ガスは、緩衝剤容器をチャンバ内に載置するのに先立って、チャンバを通して循環されることによって、チャンバが、容器を受容する前に、「呼水注入」されるであろう。二酸化炭素含有ガスは、一般的には、チャンバの底面に導入され、チャンバの上部から排出されるであろう。加湿された二酸化炭素ガスは、チャンバ内に初期に存在する空気の約２倍重いので、二酸化炭素は、チャンバの底面を被覆し、空気を上方に駆動させ、チャンバの上部の排出ポートから排出させ、最終的に、個々の容器の処理の開始に先立って、チャンバ内の高度に均一なガス組成を確立するであろう。

容器内の緩衝剤溶液が、チャンバ内の二酸化炭素雰囲気によって均衡化された後に容器は密閉され、使用に先立って、輸送および貯蔵の際のｐＨの変化を抑制してもよい。容器は、好ましくは、ヘッドスペースが無い状態で密閉されることによって、ＣＯ_２を溶液から発生させ、容器内の溶液のｐＨを変化させるヘッドスペースに進入させ得る、ガスが容器内に存在しない。さらに好ましくは、圧力が、容器内の緩衝剤溶液上に維持され、同様に、ｐＨを変化させ得る、溶液からのＣＯ_２の発生を防止する。圧力を印加しながら緩衝剤を貯蔵するための装置および方法は、共同所有の出願第ＵＳ２００９／０２９２７１号に説明されており、その全開示は、前述で参照することによって本明細書に組み込まれる。

本発明のさらに好ましい側面では、容器は、小径頸部を有し、頸部は、ガスが緩衝剤溶液と平衡化する開口部を提供してもよい。そのような事例では、頸部の面積縮小は、平衡化に必要な分子交換のために利用可能な緩衝剤の表面積を制限するであろう。そのような場合、緩衝剤のレベルは、平衡化反応を生じさせるために、より大きな面積をもたらす、容器のより大きな直径領域まで降下させることが可能である。より大きな面積は、次に、平衡を達成するために必要とされる時間を短縮するであろう。平衡が達成された後、容器内の緩衝剤のレベルは、一般的には、容器内のプラブまたは他の支持部材を前進させ、緩衝剤溶液を上方に押動させ、頸部を充填することによってヘッドスペースを排除するように上昇させることが可能である。容器の幅を縮小する不活性体積（例えば、ビード）をチャンバの内部に導入し、流体を変位させる等、溶液の表面を上昇させるための他の手段もまた、使用可能である。

このように、各容器内の緩衝剤が略等しいｐＨを有する緩衝剤容器の在庫品が、調製可能である。一般的には、在庫品は、形状および体積が略等しい容器を備え、次いで、容器は、より大きな箱または他の貯蔵および／または出荷用筐体内にパッケージ化されるであろう。一般的には、そのような在庫品は、少なくとも４個の容器を含むが、時として、数百、数千、またはさらに数万個の容器を含むであろう。

容器は、チャンバの制御された環境内に残留する間、密閉されてもよい。しかしながら、一般的には、開放容器は、チャンバから除去され、チャンバの外部で密閉されるであろう。密閉のために、チャンバの外部でさえ、制御された環境を維持することが可能であるが、一般的には、必要ではないであろう。開放容器の正常雰囲気（高レベルの二酸化炭素を伴わない）への露出は、空気−液体界面が容器の流体体積に対して小さい限り、容器にほとんど影響を及ぼさず、露出は、短時間、一般的には１０分未満である。

本発明のさらなる側面では、複数の緩衝剤容器のｐＨを調節するためのシステムは、周縁壁および内部を有するチャンバを備える。システムはさらに、１つ以上の調整器に接続される圧縮されたＣＯ_２の１つ以上のタンク等、ＣＯ_２供給部（源）を備え、チャンバの内部にＣＯ_２ガス流動を送達し、ガス流動は、体積で少なくとも約９９％の二酸化炭素、一般的には、略純粋な二酸化炭素を備えるが、水蒸気が、本明細書のいずれかにおいて論じられるように、平衡化プロセスの際、蒸発を制限または防止するための十分な相対湿度を上昇させることを充足させる量として存在し得る。チャンバの内部内の複数の離間した支持部は、少数の容器、一般的には、回転式カルーセルまたは他の可動フレーム上の棚を保持し得る、複数の緩衝剤容器または担体を撤去可能に受容するように適合される。多数の空気圧安定通路が、周縁壁を通して形成され、通路を通る支持部のそれぞれへの緩衝剤容器の載置およびそこからの緩衝剤容器の除去を可能にするように位置する。空気圧安定通路は、壁を通して、一般的には、担体上の緩衝剤容器の物理的出入りを可能にする一方、チャンバ内からのガスと外部環境の交換を抑制する。例示的空気圧安定通路は、弁構造、カーテン構造、および密閉ドアを伴うポート孔を含む。ＣＯ_２源は、一定流動のＣＯ_２をチャンバ内に維持し、空気圧通路が、排出ポートのレベルの下方に位置するため、流入するいかなる空気も、チャンバの上部へ進み、ＣＯ_２ガスの継続流動によって、チャンバ内に駆動され、したがって、チャンバ内の上昇二酸化炭素レベルを再確立し、維持するであろう。

一般的には、チャンバは、独立型キャビネットを備えるが、チャンバは、より大きな構造内に構築された部屋または他の構造を備え得る。ガス流動は、一般的には、チャンバの底面およびチャンバ上部の排出ポートから自由に流動し、排出ポートは、チャンバ内の圧力のいかなる蓄積も防止するために十分な大きさである。随意に、供給部ラインが、チャンバに導入されるガスの温度を維持するように適合され得るが、一般的には、チャンバ内の温度は、チャンバが維持される部屋または他の周囲環境の温度に到達されるであろう。したがって、チャンバ内の温度制御は、チャンバを含有する部屋または周囲内における温度制御によって影響を受けるであろう。なおも別の選択肢は、所望の温度を生成するように加熱または冷却される空間をその間に伴う、壁の１つ以上を二重層の材料から構築することであろう。一般的には、システムはさらに、ガスがチャンバに流入する前に、吸気二酸化炭素ガス流動が通過する、水槽または水柱、最も一般的には、一連の水柱を備えるであろう。随意に、最後の水柱が、チャンバ温度を若干上回る温度に維持可能であることによって、ガスの相対湿度が、チャンバに流入するとき、低下しない。例示的実施形態では、支持部は、複数の積層された円形棚を有する回転式カルーセルを備え、棚が、隣接する多数の空気圧安定通路に隣接して回転することによって、棚の異なる部分が、空気圧安定通路のそれぞれにアクセス可能となり、緩衝剤容器の支持部への装填および除荷を促進するであろう。随意に、カルーセルは、振動し、容器内の溶液を経時的に混合させ、均一な平衡化を制限し得る、ｐＨ勾配の形成を抑制してもよい。

本発明のなおもさらなる側面では、緩衝剤容器の在庫品は、重炭酸塩緩衝剤溶液の水溶液によって充填される複数の容器を備え、在庫品内の各容器は、２．５ｍｌ乃至３．１ｍｌの範囲内の重炭酸塩溶液の体積と、在庫品内の他の容器のｐＨと比較して、±０．０５を下回るｐＨ変動を有する。ｐＨ容器は、瓶、注射器、管等を含む、任意の従来の医療用溶液容器を備えてもよいが、一般的には、頸部および針穿刺可能隔壁を伴うキャップを有する、ガラス製カートリッジを備えるであろう。そのようなカートリッジは、時として、カープルと称され、好ましくは、さらに、カートリッジ内を前進させることによって、陽圧下、頸部を通して、含水緩衝剤を分注可能である底面支持部を含む。そのような容器は、例えば、共同所有の出願第ＵＳ２００９／０２９２２７１号に例示されており、全開示は、前述で参照することによって本明細書に組み込まれる。好ましい側面では、各容器内の重炭酸塩溶液は、貯蔵の間、二酸化炭素の発生を抑制するために、大気圧を上回る圧力に維持されるであろう。容器は、一般的には、貯蔵、出荷等のために、箱、トレイ等の貯蔵の入物に維持されるであろう。

容器内の流体は、輸送または貯蔵の間に、ＣＯ_２が溶液から発生しないように防止するために十分な力を提供するバネまたは他の構造によって、圧力下に保持されてもよい。カートリッジが、無菌充填の代替として、蒸気で滅菌される場合、バネによって印加される力は、加圧滅菌プロセスの際に、重炭酸ナトリウムが煮沸することを防止するために十分でなければならない。しかしながら、バネ力は、容器が機能しなくなり得る場合、流体が、熱膨張を受けることがない程度まで大きくするべきではない。最後に、バネ力は、重炭酸塩を溶液から離れさせるほど十分な程度まで容器内の圧力を上昇させるべきではない。

図１は、本発明の実践において有用な医療用溶液容器を例示する。 図２は、本発明の原理による、処理のために、チャンバ内に載置するために使用される担体に保持される、図１の複数の容器を例示する。 図３は、本発明の原理による、例示的処理チャンバを例示する。 図４は、図３の処理チャンバとともに有用な加湿システムを例示する。 図５Ａ〜５Ｃは、空気圧安定ポートを通した処理チャンバ内への容器担体の載置を例示する。 図６は、本発明のｐＨ調節プロトコルの略図である。

本発明のシステムおよび方法において有用な緩衝剤容器１０が、図１に例示される。緩衝剤容器１０は、開放底面１４を有する、ガラス製円筒形本体を含む、カートリッジ１２を備える。小径頸部１６が、開口部１８とともに上部にあって、針穿刺可能隔壁２２を有するキャップ２０によって被覆および密閉可能である。カートリッジ１２の底面は、上方向（矢印によって示される）に押動され、プランジャと頸部１６における開口部１８との間のチャンバ１２内に保持される含水緩衝剤に圧力を印加可能である、可動プランジャ２４によって画定される。直前において説明されたように、緩衝剤容器１０の構成は、当技術分野における従来のものである。

緩衝剤容器１０は、複数の受口３２を含み、それぞれ、個々の容器１０を受容し、頸部１６における開口部１８が上方に露出された状態で、直立配向に容器を保持する担体３０内に保持されてもよい。担体は、種々の構成を有してもよいが、一般的には、細長い構造であって、以下に詳述されるように、平衡化チャンバ内の空気圧安定ポートを通して、トレイの便宜的な挿入および除去を可能にするであろう。例えば、担体３０は、隣接する受口間に最小間隔、一般的には、３ｍｍ乃至３．５ｍｍを有する線状様式で配設される、いくつかの、一般的には、１乃至３２の受口３２を備えてもよい。一般的な緩衝剤容器１０は、１１ｍｍ乃至１２ｍｍの範囲の直径を有するであろう。

次に、図３を参照すると、処理チャンバ４０は、周縁壁４２、上面４４、底面４６を有する筐体を備える。周縁壁は、１つ以上の大きなドア（図示せず）を含むことにより、チャンバの内部へのアクセスを可能にし得る。壁、上面、および底面は、雰囲気が制御可能な含有内部を提供するであろう。チャンバは、気密状態に密閉される必要はなく、容器からの僅かな漏出が許容可能であるが、チャンバ内へのガスの流量が、漏出量を上回ることが条件となる。導入されるガス流動（後述のように）は、雰囲気を継続して補充し、雰囲気内における略一定の条件を維持し、後述のように、緩衝剤容器１０の所望の平衡化を達成するであろう。排出ポート５８は、ガスを自由に逃散させ、チャンバ内の圧力のいかなる蓄積も防止するために十分な大きさに寸法決定される。

複数の水平支持部５０が、チャンバ４０の内部に提供されるが、一般的には、２ｒｐｍ乃至５ｒｐｍの範囲内の速度で回転するように適合される回転式カルーセル５２の一部である。複数の空気圧安定ポート５４は、周縁壁４２のうちの１つ以上に提供され、一般的には、担体３０をポートに通過させることによって、緩衝剤容器１０を導入および除去するために、支持部５０の各々へのアクセスを提供するであろう。ポートは、通過プロセスの間、チャンバ内からのガスの損失を最小にするように設計されるであろう。

二酸化炭素処理ガスは、チャンバの底面近傍の吸気ポート５６を通して導入され、チャンバの上面またはその近傍の排気ポート５８を通して排出されるであろう。ガス加湿および供給部アセンブリ６０（図４）は、図３に示されるように、一般的には、チャンバの側面に搭載され、提供されてもよい。ガス加湿および供給部アセンブリは、二酸化炭素ガスを一連の水柱６４に提供するガス供給部６２を含む。一般的には、ガスは、ガスが柱およびチャンバを通って流動し、前述の流量を達成するために十分な圧力を維持する圧力調整器６５を通過するであろう。弁６６は、遮断可能であるように提供され、柱６４の各々の上の水充填ライン６８が適切なレベルへの充填を可能にするように提供される。随意に、最後の柱は、白熱電球等の加熱要素を含むことにより、処理チャンバ４０に流入するガスが、チャンバのための制御温度を若干上回ることを保証し得る。若干の温度上昇、一般的には、１−２°Ｃを維持することによって、ガスの相対湿度は、その温度がチャンバ温度に降下することに伴って上昇し、したがって、相対湿度が標的レベルを上回ったままであることを保証するであろう。別の構成では、最初の柱のうちの１本が、白熱電球等の加熱要素を含むことにより、この柱の温度を若干上昇させて、一般的には、水柱に流入するより冷たいガスが、部屋の温度を下回るまで他の水柱の温度を低下させないようにしてもよい。このように、最後の柱内の水は、チャンバ同様に、部屋の温度に非常に近いかまたは等しくあることによって、最後の水柱から流出し、チャンバに流入することに伴ってガスの相対湿度を殆どまたは全く変化させない。一般的には、流量計７０は、処理チャンバ４０につながるラインに提供され、ガスフィルタ７２は、任意の汚染物を除去し、チャンバ内の清潔な滅菌環境を維持することに有用となるであろう。

次に、図５Ａ−５Ｃを参照すると、空気圧安定ポート５４を通る、処理チャンバ４０内への容器１０を有する担体３０の通過が説明される。周縁壁４２内に存在する空気圧安定ポート５４の各々は、大型フラップ弁、ポート孔ドア、カーテン等の形態のガス障壁７６を有する。ポート５４を通過するものが存在しないとき、ガス障壁７６は、図５Ａに示されるように、閉鎖され、処理チャンバの内部からのガスの損失を抑制する。しかしながら、ガス障壁７６は、図５Ｂに示されるように、担体３４を、単純にそこを通過させることによって開放可能である。これによって、担体は、処理チャンバ４０内からのガスの最小損失のみを伴って支持部５０に迅速に導入され、載置されることが可能である。担体３０が、支持部５０に載置された後においては、図５Ｃに示されるように、ガス障壁７６は、自己閉鎖して、ガスの損失に対する障壁を復元する。一部のガス損失が生じる場合でも、ガスの流動は、任意の漏出に起因する損失の体積を上回るように維持されるので、ガスは、内部チャンバから外部に損失され、したがって、チャンバ内のガスの組成、圧力、および温度に殆どまたは全く影響を及ぼさないであろう。

次に、図６を参照すると、本発明による処理のための方法が、説明され得る。初めに、個々の緩衝剤容器１０が、含水重炭酸塩緩衝剤Ｂによって充填されて、メニスカスＭ近傍に定まる。一般的には、導入される緩衝剤Ｂの体積は、緩衝剤の上表面またはメニスカスＭが、小径頸部１６の下方に位置することによって、メニスカスＭが、頸部内に存在する場合に有するものより大きい面積を有するように選択される。このより大きい面積によって、緩衝剤内の炭酸は、面積が縮小される場合よりも迅速に、チャンバ４０内の雰囲気中の二酸化炭素との平衡に到達可能である。次いで、容器１０は、前述の図５Ａ−５Ｃを参照して説明されるように、一般的には、担体３０上に載置後に、処理チャンバ４０へと導入される。容器１０は、支持部５０上に装填された後に、前述の条件下、数時間の間、二酸化炭素ガスで継続的に補充される二酸化炭素環境と平衡化されたまま放置される。容器内の緩衝剤が、処理チャンバ４０内の二酸化炭素と平衡化するための十分な時間が経過後、容器が除去され、プランジャ２４が前進させられ、緩衝剤のレベルが、頸部１６における開口部１８まで上昇させられる。次いで、キャップ２０が、殆どまたは全くヘッドスペースを残さず、頸部１６を上に載置され、次いで、個々の密閉された容器１０は、バネ８２がプランジャ２４に対して係合されることにより、緩衝剤を加圧して、緩衝剤溶液からの二酸化炭素ガスの発生を抑制可能な貯蔵トレイ８０内に載置される。そのような発生を制限することによって、緩衝剤のｐＨが、より安定して維持されるであろう。処理トレイ８０はまた、容器を高圧蒸気殺菌し、滅菌性を保証するために好適である。次いで、容器は、トレイ８０内に貯蔵および分散されてもよく、または別個の容器内に貯蔵および分散されてもよい。

前述のものは、本発明の好ましい実施形態の完全な説明であるが、種々の代替、修正、および均等物が使用されてもよい。したがって、前述の説明は、添付の請求項によって定義される発明の範囲を限定するものとして捉えられるべきではない。

Claims (27)

1. 複数の緩衝剤容器内のｐＨを調節する方法であって、該方法は、
   チャンバ内に該容器の各々を配置することであって、該容器は該チャンバ内の雰囲気に緩衝剤を露出するように開いている、ことと、
   該雰囲気の圧力、温度、およびＣＯ_２レベルを該緩衝剤の標的平衡ｐＨを提供するように選択された値に制御することと、
   該容器の各々の中の該緩衝剤が該標的ｐＨに到達するために十分な時間の間、該容器を該チャンバの制御された該雰囲気内に保持することと、
   経時的なｐＨの変化を抑制するために該容器の各々を密閉することと
   を含む、方法。
2. 前記雰囲気の混合および前記緩衝剤溶液の混合を助長するために前記チャンバ内の容器を動かすことをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記雰囲気の圧力、温度、およびＣＯ_２レベルを制御することは、前記チャンバからガスを導入すること、循環させること、および除去することを含む、請求項１に記載の方法。
4. 前記ガスは、実質的に一定の流量で導入および除去される、請求項３に記載の方法。
5. 前記流量は、毎時０．１Ｖ乃至１Ｖの範囲内にあって、Ｖは、前記チャンバの開放内部体積である、請求項４に記載の方法。
6. 前記開放容器は、少なくとも２４時間の間、前記チャンバ内に保持される、請求項１に記載の方法。
7. 前記開放容器は、２４時間乃至９６時間の範囲内の時間の間、前記チャンバ内に保持される、請求項６に記載の方法。
8. 前記温度は、７０°Ｃ乃至７４°Ｃの範囲内にあり、前記圧力は、大気圧の１％を有し、前記ＣＯ_２含有量は、体積で少なくとも９７％であり、７．６３乃至７．７５の範囲内のｐＨを提供する、請求項１に記載の方法。
9. 前記ガスは、前記チャンバに導入されるとき、１００％の相対湿度を有する、請求項１に記載の方法。
10. 前記容器のうちの少なくともいくつかは、該容器が前記チャンバ内に保持されて、該チャンバ内の相対湿度を上昇させる時間の期間の間に蒸発するある体積の水を含む、請求項１に記載の方法。
11. 前記容器は、密閉後、ヘッドスペースが残らないように密閉される、請求項１に記載の方法。
12. 前記容器は、前記チャンバ内にある間に、全体的に充填される、請求項１１に記載の方法。
13. 前記容器は、前記チャンバ内にある間に、利用可能な開放表面積を増加させるように部分的に充填され、および密閉に先立って、完全に充填される、請求項１１に記載の方法。
14. 前記容器は、該容器内の体積を縮小することによって完全に充填される、請求項１３に記載の方法。
15. 全ての容器は、形状および体積が等しい、請求項１に記載の方法。
16. 前記容器は、前記チャンバ内にある間に密閉される、請求項１に記載の方法。
17. 前記容器は、前記チャンバから除去され、次いで密閉される、請求項１に記載の方法。
18. 複数の緩衝剤容器のｐＨを調節するシステムであって、該システムは、
    周縁壁および内部を有するチャンバと、
    ガス流動を該チャンバの内部の中に送達するように接続されたガス供給部であって、該ガス流動は、体積で少なくとも約９７％の二酸化炭素を含む、ガス供給部と、
    該チャンバの内部内の複数の離間した支持部と、
    該周縁壁を通して形成され、および緩衝剤容器が該支持部の各々に載置され、そこから除去されることを可能にするように位置する多数の空気圧安定通路と
    を含む、システム。
19. 前記チャンバは、独立型キャビネットを含む、請求項１８に記載のシステム。
20. 機構が、振動を前記容器に付与し、ｐＨ調節の間に該容器の内容物を混合させる、請求項１８に記載のシステム。
21. 前記ガス流動を受容し、加湿する水槽をさらに含む、請求項１８に記載のシステム。
22. 前記支持部は、前記チャンバ内に存在する回転式カルーセル上に存在する、請求項１８に記載のシステム。
23. 前記カルーセルは、複数の積層された円形棚を含む、請求項２２に記載のシステム。
24. 緩衝剤容器の在庫品であって、
    重炭酸ナトリウム溶液の水溶液によって充填された複数の容器を備え、該在庫品内の各容器は、
    １．０ｍｌ乃至５０．０ｍｌの範囲内にある体積の重炭酸ナトリウム溶液と、
    該在庫品内の他の全ての容器のｐＨと比較したとき、±．０５を下回るｐＨ変動と
    を有する、在庫品。
25. 各容器内の前記重炭酸ナトリウム溶液は、貯蔵の間、二酸化炭素の発生を抑制するために大気圧を上回る圧力に維持される、請求項２４に記載の在庫品。
26. 各容器は、前記重炭酸ナトリウム溶液によって充填された開放内部と、針穿刺可能な隔壁と、プランジャと、圧縮部材とを有し、該圧縮部材は、該重炭酸ナトリウム溶液を加圧し、および二酸化炭素の発生を抑制するために十分な力をプランジャに付与する、請求項２５に記載の在庫品。
27. 前記複数の容器を保持する箱をさらに含む、請求項２４に記載の在庫品。

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