JP2012529293A - 微粒子の分泌を阻害することによりエイズまたは癌を治療することを目的とした組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図3A
Description
本発明の1つの態様は、細胞からの微粒子の放出を阻害する新規ペプチドに関する。ペプチドは10〜100アミノ酸長を有し、(1)N末端に少なくとも1つのVGFPV(配列番号1)モチーフ、または(2)C末端に少なくとも1つのVGFPV(配列番号1)モチーフ、または(3)少なくとも2つのVGFPV(配列番号1)モチーフを含む。以下で用いるところの用語「微粒子」は細胞トラフィック経路に関与する微小担体を指す。微粒子は、典型的にはサイトソル分画を含有する脂質二重膜より構成され、かつ一般的に直径が200nm未満である。微粒子の例はエキソソーム、テキソソームおよびTexまたは腫瘍エキソソームを含むが、これに限定されない。
本発明の他の態様は、本発明の新規ペプチドをコードするポリヌクレオチドおよび本発明の新規ペプチドをコードするポリヌクレオチドを担持する発現ベクターに関する。
本発明の他の態様は、エイズまたは腫瘍を治療することを目的とした医薬組成物に関する。医薬組成物は(1)N末端に少なくとも1つのVGFPV(配列番号1)モチーフを含みかつ10〜100アミノ酸長を有するペプチドまたはそのようなペプチドをコードする発現ベクター、および(2)医薬品として許容できる担体を含む。
本発明の他の態様はエイズを治療することを目的とした方法に関する。方法は、VGFPVモチーフを少なくとも1つ含みかつ10〜100アミノ酸長を有するペプチドの有効量を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
(1−1.細胞および培養)
MDA−MB−231細胞は、それぞれヒト乳腺癌およびヒト乳癌細胞に由来し、米国培養細胞系統保存機関(バージニア州マナッサス)から入手した。細胞は、ストレプトマイシン(100U/mL)、ペニシリン(100U/mL)、L−グルタミン(2mM)およびHEPES緩衝化生理食塩水(30μM)を添加したRPMI 1640培地(Invitrogen、カリフォルニア州パロアルト)で維持した。
以下の抗体を使用した:(i)マウスモノクローナル(MEM−28)抗CD45抗体(Abcam.Inc、マサチューセッツ州ケンブリッジ);(ii)マウスモノクローナル抗HIV−1 Nef抗体(Immuno Diagnostic.Inc、マサチューセッツ州);(iii)モノクローナル抗アセチルコリンエステラーゼ(AchE)抗体、クローンAE−1(CHEMICON、カリフォルニア州);(iv)モノクローナル抗チューブリン抗体、クローンB−5−1−2(SIGMA、ミズーリ州)および(v)セイヨウワサビペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウスIgG H鎖+L鎖(H+L)(Pierce、イリノイ州ロックフォード)。
Chariot(商標)法(Active Motif.Co、カリフォルニア州カールズバッド)により、MDA−MB−231細胞(3×105)に、SMRwt(H2N−VGFPVAAVGFPVDYKDDDDK−OH)(配列番号3)、SMRmt(H2N−AGFPVAAAGFPVDYKDDDDK−OH)(配列番号4)、pQBI−SMRwt−GFP(図1パネルB)またはpQBI−SMRmt−GFP(図Figure1、パネルB)をトランスフェクトした。2つのペプチドは商業的に製造された(図1、パネルA)。SMR配列はペプチドのN末端で2回反復され、反復は短いジアラニンによって分けられる。SMR配列に続いてペプチドの検索を可能とするC末端FLAG配列がある。しかし、C末端にはあらゆる配列の挿入が可能である。pQBI−SMRwt−GFP(配列番号5)およびpQBI−SMRmt−GFP(配列番号6)構造は、SMRwt配列またはSMRmt配列の単一コピーをそれぞれpQBIベクター(Qbiogen社)のT7プロモーターとGFPコード配列の間に挿入することによって生成された。
ペレットを1×SDS−PAGEローディングバッファーに再懸濁し、SDS−PAGEで分離した。各サンプル20μLを、SDS−PAGEによって4−20%Tris−HCl Criterionプレキャストゲル(Bio−Red Laboratories、カリフォルニア州ハーキュリーズ)で分離し、さらに電気泳動によりニトロセルロース膜に移行させた。膜をTBSで5分間洗い、さらにその後5%脱脂粉乳TTBS溶液(0.1%Tween20含有TBS)中で室温として1時間振盪することによりブロックし、さらに一次抗体(1:10000希釈抗アセチルコリンエステラーゼ(AchE)mAb)、続いてHRPコンジュゲートIgG Ab(H+L)を用い、4℃で一晩振盪することによりイムノブロット用に処理した。タンパク質バンドはウエスタンブロッティングルミノール試薬(Santa Cruz Biotechnology,Inc.カリフォルニア州サンタクルス)で検出した。AchE検出の後、ブロットを剥離し、CD45で再ハイブリダイゼーションした。ウエスタンブロッティングルミノール試薬でタンパク質バンドを検出した後、写真フィルム(BioMaxフィルム;Fisher Scientific、ペンシルバニア州ピッツバーグ)に露光させた。画像をスキャンしてAdobe Photoshop6.0に取り込み、Adobe Illustratorソフトウェア(バージョン8.0;Adobe Systems)で調節し、さらにScion Image Jソフトウェアリリースβ3b(ScionCorporation、メリーランド州フレデリック)を用いてデンシトメトリーを実施した。
遺伝学的研究によってSMRモチーフの変異がNEF分泌を停止させることが明示された一方で、この効果がSMR結合部位の破壊によるものであるのか、それともNefタンパク質のミスフォールディングに至る単純な構造的な変化であるのかは不明である。それゆえ、一連のコトランスフェクト実験を実施した。Chariotを用いて、pQBI−HIV Nef−GFP(野生型Nefタンパク質を発現)0.5μg、およびHIV NefSMRwtまたはSMRmutペプチドまたはsM1ペプチド(完全な無作為化対照ペプチドALAETCQNAWA(SEQ ID NO:7))0.5μgのいずれかを、HEK293細胞にコトランスフェクトした。簡単に言うと、Chariot試薬を用いて、野生型Nef−GFPクローンおよびSMRペプチドを室温で30分間複合体化した。無血清培地中のHEK293細胞にDNA/ペプチド/Chariot複合体を加え、細胞を培養皿に播種した。37℃で2時間培養した後、培養皿に血清培地を添加し、さらに細胞を37℃で48時間培養した。次に培地を捕集し、分光蛍光計を用いて分泌を測定した。これらの培養に由来する調整済上清のGFP蛍光をプレートリーダーで測定した。結果はNefGFP+sM1ペプチド(ネガティブコントロール、100%)の蛍光に対する百分率として表示する。
(3.1 実験I)
I.Jurkat細胞を以下に示すようにコトランスフェクトした:(Chariotキットによるトランスフェクト効率30〜40%)
#1. pNL4−3+Nef SMR wt(拮抗物質) 4プレート
#2. pNL4−3+Nef SMR mt(非機能的拮抗物質) 4プレート
#3. pNL4−3+sM1(ネガティブコントロールペプチド) 4プレート
a.p24分析
b.Nef分析
c.感染性分析
感染の96時間後に各群より他の2プレートを取り出し、以下の方法で測定した:
a.p24分析
b.Nef分析
c.感染性分析
Chariot(商標)キットを用いて、Jurkat細胞、HEK293細胞、THP−1単球およびU937単球に、R7またはNefSMRwt(拮抗物質)またはR7+NefSMRmt(非機能的拮抗物質)をコトランスフェクトした。トランスフェクト効率は30〜40%であった。
Magi/CXCR4細胞を、R7ウイルスDNA/SMRwtペプチドまたはR7ウイルスDNA/SMRmtペプチドのいずれかをトランスフェクトしたJurkat細胞、HEK293細胞、THP−1単球またはU937単球に由来する調整済上清に48時間曝露した。次にこれらの細胞を固定し、X−Galで染色した。図10Aは、R7/SMRwtをトランスフェクトしたJurkat細胞に由来するp24上清の1ng/mL希釈に曝露したMagi/CXCR4細胞を示す。図10Bは、R7/SMRmtをトランスフェクトしたJurkat細胞に由来するp24上清の1ng/mL希釈に曝露したMagi/CXCR4細胞を示す。生産的にR7感染した細胞は、これを青色染色することにより光学顕微鏡下で容易に視覚化される。倍率は×20。R7およびペプチド拮抗物質(SMRwt)で処理した細胞はいずれも青色染色細胞数の激減を示した一方で、R7およびネガティブコントロールペプチド(SMRmt)で処理した細胞は多数の青色染色細胞を示すことに留意されたい。これは、R7/ネガティブコントロールペプチド処理細胞由来の調節済上清にウイルスがあり、R7/拮抗物質処理細胞由来の調節上清にはウイルスがないことを示す。
Chariotを用いて、pQBI−HIV Gag−GFP0.5μg(野生型Nefタンパク質を発現)、およびHIV−1 Nef SMRwtまたはSMRmutペプチド、sM1ペプチドまたは非トランスフェクト対照のいずれか0.5μgによって細胞をコトランスフェクトした。これらの培養に由来する調整済上清のGFP蛍光をプレートリーダーで測定した。結果を表IIに示す。任意に1×と設定した非トランスフェクト対照(ネガティブコントロール、100%)に対する粒子分泌レベルを示す。
Chariotを用いて、pQBI−HIV Gag−GFP構造物、wtNef−RFP、および拮抗物質(SMRwtペプチド)、ネガティブコントロールSMRmtペプチド、またはランダムペプチドsM1のいずれを細胞に48時間トランスフェクトした。これらの培養に由来する調整済上清のGFP蛍光をプレートリーダーで測定した。結果を表IIIに示す。任意に1×と設定した非トランスフェクト対照(ネガティブコントロール、100%)に対する粒子分泌レベルを示す。
Chariotを用いて、SMRwtまたはSMRmut(ネガティブコントロール)ペプチドを単独でJurkat細胞にトランスフェクトした。トランスフェクト細胞を48時間増殖させた。細胞を二酢酸フルオレセイン(FD;生細胞によって取り込まれてFITCに変換され細胞に緑色の蛍光を発生させる)およびヨウ化プロピジウム(PI;死細胞の多孔性膜を透過して拡散し、それらの細胞の内部より赤色の蛍光を発生させる)で細胞毒性分析した。
(A:SMRwtペプチドと結合しかつ分泌を調節する細胞因子の同定)
Jurkat細胞ライセートに対し、SMRmtとSMRwtペプチドをFLAG免疫沈降と併用して互いに比較し、SMRwt拮抗物質と相互作用するがSMRmtネガティブコントロールとは相互作用しなかった細胞因子を捕捉した。拮抗物質と相互作用する細胞因子をFLAG IP分析法により測定した。簡単に述べると、細胞ライセートをFLAGタグSMRペプチドとカップリングしたAminoLink Plus樹脂と混合する。SMR−特異性細胞タンパク質(ROY)が樹脂上のSMRペプチドと結合する。非特異的不純物(G−BIV)を樹脂から洗い落とし、遠心分離により除去する。SMR特異性細胞タンパク質(ROY)を溶離させ、捕集する。一部の強力に結合した不純物(V)も溶離させ、捕集する。
モータリン/GPR75抗体とwtNefGFP対照のJurkat細胞へのChariotトランスフェクトを用い、内因性モータリン/GRP75タンパク質をノックダウンしてNef誘導性分泌の効果を観察した(図14)。ネガティブコントロールとしてマッチング細胞にチューブリン抗体をChariotトランスフェクトした。我々は、モータリン/GFP75抗体がNef誘導性分泌を遮断する一方で、a−チューブリン抗体がNef誘導性分泌に影響を示さないことを確認した。これにより、モータリンはNef誘導性エキソソーム分泌において重要であることが示された。モータリン抗体は溶離バンドにハイブリダイゼーションする。
HIV Nef SMRwtペプチドは、FDAによって他の状態において用いるために承認され、かつウイルス放出および小胞放出の遮断において有効性を有すると確認されている薬剤と共に用いてもよい。そのような薬剤の例は:ジメチルアミロリドおよびオメプラゾールである。
Claims (29)
- 細胞において微粒子の放出を阻害することを目的としたペプチドであって、前記ペプチドが10〜100アミノ酸長を有し、かつ、(1)N末端に少なくとも1つのVGFPV(配列番号1)モチーフ、または(2)C末端に少なくとも1つの配列番号1モチーフ、または(3)少なくとも2つの配列番号1モチーフを含む前記ペプチド。
- 少なくとも2つの配列番号1モチーフを含む、請求項1に記載の前記ペプチド。
- N末端に少なくとも1つの配列番号1モチーフを含む、請求項1に記載の前記ペプチド。
- C末端に少なくとも1つの配列番号1モチーフを含む、請求項1に記載の前記ペプチド。
- VGFPVAAVGFPV(配列番号2)のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の前記ペプチド。
- VGFPVAAVGFPVDYKDDDDK(配列番号3)の配列よりなる、請求項1に記載の前記ペプチド。
- 請求項1に記載の前記ペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項7に記載のポリヌクレオチドであって、前記ペプチドが少なくとも2つの配列番号1モチーフを含むことを特徴とする前記ポリヌクレオチド。
- 請求項8に記載のポリヌクレオチドであって、前記ペプチドがアミノ酸配列番号2をさらに含むことを特徴とする前記ポリヌクレオチド。
- 請求項8に記載のポリヌクレオチドであって、前記ペプチドがアミノ酸配列番号3をさらに含むことを特徴とする前記ポリヌクレオチド。
- 制御配列と機能的に結合した請求項7に記載の前記ポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 医薬組成物であって:
(1)配列番号1含有ペプチドまたはそのようなペプチドをコードする発現ベクター、および
(2)医薬品として許容できる担体を含み;
前記配列番号1含有ペプチドが(a)N末端に少なくとも1つの配列番号1モチーフ、または(b)C末端に少なくとも1つの配列番号1モチーフ、または(c)少なくとも2つの配列番号1モチーフを含むことを特徴とする前記医薬組成物。 - 請求項12に記載の医薬組成物であって、前記VEFPV(配列番号1)含有ペプチドが少なくとも2つの配列番号1モチーフを含むことを特徴とする前記医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、前記配列番号1含有ペプチドがN末端に少なくとも1つの配列番号1モチーフを含むことを特徴とする前記医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、前記配列番号1含有ペプチドがC末端に少なくとも1つの配列番号1モチーフを含むことを特徴とする前記医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、前記配列番号1含有ペプチドが配列番号2のアミノ酸配列を含むことを特徴とする前記医薬組成物。
- 請求項12に記載の医薬組成物であって、前記配列番号1含有ペプチドが配列番号3の配列をさらに含むことを特徴とする前記医薬組成物。
- エイズを治療するための方法であって:
そのような治療を必要とする対象に少なくとも1つの配列番号1モチーフを含みかつ10〜100アミノ酸長を有するペプチドの有効量を投与することを含む前記方法。 - 請求項18に記載の方法であって、前記ペプチドが少なくとも2つのVGFPV配列番号1モチーフを含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記ペプチドがN末端に少なくとも1つの配列番号1モチーフを含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記ペプチドがC末端に少なくとも1つの配列番号1モチーフを含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記ペプチドが配列番号2のアミノ酸配列を含むことを特徴とする前記ペプチド。
- 請求項18に記載の方法であって、前記ペプチドが配列番号3の配列をさらに含むことを特徴とする前記方法。
- 腫瘍を治療するための方法であって:
そのような治療を必要とする対象に少なくとも1つの配列番号1モチーフを含みかつ10〜100アミノ酸長を有するペプチドの有効量を投与することを含む前記方法。 - 請求項24に記載の方法であって、前記ペプチドが少なくとも2つの配列番号1モチーフを含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記ペプチドがN末端に少なくとも1つの配列番号1モチーフを含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記ペプチドがC末端に少なくとも1つの配列番号1モチーフを含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記ペプチドがアミノ酸配列番号2を含むことを特徴とする前記方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記ペプチドが配列番号3の配列をさらに含むことを特徴とする前記方法。
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