JP2012528300A - 急性腎不全又は急性腎不全発症リスクのマーカーとしての尿中gm2活性化タンパク質 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図1
Description
一方では、尿の排泄は通常起こる必然の生理学的事実であるので、尿試料中でのGM2APの検出は、患者にとってのさらなる利点を前提とする。この検出では、個体における侵襲性の試料採取を必要としない。
他方では、アミノグリコシド系抗生物質(ゲンタマイシン)の準毒性療法のラットへの投与は、第2の腎毒性物質、例えば硝酸ウラニルで処置した個体をARFに罹患しやすくし、この素質は、尿中のGM2APの存在によって検出することができる。この事実は、これらの毒素に曝露したラットでは、プラセボを処置したラットに対して、血中のクレアチニン及び血液尿素窒素(BUN)がより高濃度であること又は尿中タンパク質の排泄を確認して実証された。双方の化合物での共処置により、ゲンタマイシン及び硝酸ウラニルを連続した形態で投与するとき、及び双方の投与を休薬期間によって分離するときと同様に、血漿クレアチニン濃度の上昇が引き起こされることも本発明において実証している。
さらに、タンパク質GM2APは、個体の尿の試料において、ゲンタマイシンの毒性のある療法(本発明においてラットで用いる毒性用量は、150mg/kg/日である)を用いた治療の1日目から検出可能であるが、他の腎不全マーカー:クレアチニン、NAG、タンパク尿、KIM−1又はPAI−1は、同じ尿試料において、4日目に検出される。
a.個体から生体試料を得るステップと、
b.(a)で得られた試料において、配列番号1、又はその断片と少なくとも50%同一なタンパク質を検出及び/又は定量するステップと
を含む方法に関する。
1.1.動物及び試験のプロトコール。
ゲンタマイシンは、Schering−Ploughによって好意的に提供された。硝酸ウラニルは、Sigmaから得た。他に指示がない場合、他の全ての試薬は、Sigmaから購入した。
32μLの血漿及び尿を使用して、血漿及び尿のクレアチニン濃度及び血液尿素窒素(BUN)を、自動解析システム(レフロトロン(Reflotron)(登録商標)、Roche Diagnostics、Barcelona、Spain)及び市販の反応性のストリップ(Roche Diagnostics、Barcelona、Spain)によって決定した。この方法は、クレアチニンに対して0.5mg/dLのより低い検出限界を有する。0.5mg/dL未満のクレアチニンの値を示す試料は、Jaffeの比色法(Hervey、1953.Nature、171:1125)によって接戦の再試験を行った。
抗GM2AP血清の調製のために、架橋剤である4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸3−スルホ−N−ヒドロキシスクシンイミドエステルナトリウム塩(スルホ−SMCC)及びN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC、いずれもSigma−Aldhrichから)による、免疫原性タンパク質であるブルーキャリアー(blue carrier)(Pierce Biotechnology;Rockford、IL)に対するコンジュゲート化を可能にするためにアミノ末端にシステインを加えた、ラット及びヒトのGM2AP部分ペプチド配列である配列番号2に該当する合成の免疫原を、雌のニュージーランドホワイトウサギに注射した。フロイントアジュバント中の合成ペプチドを用いて、1、14、36及び58日目に免疫化を行った。63日目に、麻酔下でウサギを放血させた。この血清を、HiTrap TM Protein G HPカラム(GE Healthcare Bio−Sciences AB;Uppsala、Sweden)に通して精製し、さらなる使用のために−20℃で維持した。
腎臓を、p−ホルムアルデヒド中に4℃で一晩維持した。次いで、パラフィンブロックを作製し、5μmの組織切片を切り分けて、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。Olympus DP70カラーデジタルカメラに連結したOlympus BX51顕微鏡下で写真を撮った。
タンパク質抽出物を、100mgの組織ホモジェネート粉末から得て、均質化緩衝液(140mM NaCl、20mM トリス−HCI pH=7.5、0.5M エチレンジアミン四酢酸−EDTA−、10% グリセロール、1% イゲパル(Igepal) CA−630、1μg/mL アプロチニン、1μg/mL ロイペプチン、1μg/mL ペプスタチンA、1mM フッ化フェニルメチルスルホニル−PMSF−)中、4℃で組織ミキサー(Ultra−Turrax T8、IKA(登録商標)−Werwe)で腎臓を均質化することによって調製した。組織ホモジェネートを、22,000gで4℃で15分間遠心分離した。上清を回収した。Lowry法に基づく市販のキット(BioRad)でタンパク質濃度を測定した。組織抽出物からの50μgの全タンパク質又は各試料からの20μLの透明にした尿を、10〜15%アクリルアミドゲル(Mini Protean II system、BioRad)中で電気泳動によって分離した。直ちに、タンパク質を、イモビロン−P(Immobilon−P)メンブレン(Millipore)に電気的に転写した。非特異的結合を防止するために膜をブロッキングした後に、KIM−1(R&D Systems)、骨形成タンパク質−7(BMP−7、Santa Cruz Biotechnology)、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子−1(PAI−1 、BD Biosciences)、ビメンチン(Dako Denmark)及びGM2活性化タンパク質(GM2AP、上記を参照されたい)に対する抗体で膜をプローブした。
尿を、遠心力による濾過によってアミコンウルトラ(Amicon Ultra)5Kカットオフカラム(Millipore)を通して濃縮及び脱塩した。Bradford法によってタンパク質濃度を決定した。製造業者の説明書に従ってクリーン−アップ(Clean−Up)キット(GE Healthcare)を用いて尿タンパク質を沈殿させた。各試料からの100mgのタンパク質を、7Mの尿素、2Mのチオ尿素、4%(w/v)のChaps、0.5%の両性電解質pH4〜7又は4.5〜5.5、50mMのジチオスレイトール(DTT)及びブロモフェノールブルーに再水和させ、IPGphor装置(GE Healthcare)を使用して、長さ18cmの固定pH勾配(IPG)ストリップ、pH4〜7又は4.5〜5.5(GE Healthcare、Madrid、Spain)を通して等電に集中させた(500〜8,000V)。IPGストリップを、1%(w/v)DTTを含む平衡化緩衝液[50mMトリス−HCI pH=8.8、6M尿素、30%(v/v)グリセロール、2%(w/v)ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)、0.01%(w/v)ブロモフェノールブルー]中で15分間、且つ2.5%(w/v)のヨードアセトアミドを含む平衡化緩衝液中でさらに15分間予め平衡化した。次いで、IPGストリップを、長さ18cmの12%アクリルアミドゲルに移して、SE 600 Ruby装置(GE Healthcare)で電気泳動によって分離した。ゲルを、30%エタノール、10%酢酸中で一晩固定し、市販のキット(GE Healthcare)を用いて銀染色した。他に指示がない限り、全ての試薬はSigmaからのものである。
ここで示す結果の主体は、以下を実証することを意図するものである。(i)50mg/kgのゲンタマイシンを1日1回で6回投与する療法では、試験したいずれのパラメータによっても、いかなる腎損傷又は腎機能障害も誘発されない;(ii)これにもかかわらず、この準腎毒性療法は、第2の腎毒素の毒性の閾値を低下させることによって、ラットがARFを発症しやすくなるようにさせる;結果として、ゲンタマイシンによって罹患しやすくされたラットでは、準腎毒性用量のこの第2の腎毒素はARFの引き金となるが、未処置のラットではならない;(iii)(対照と比較した)G−50動物からの尿についてのディファレンシャルプロテオミクスのアプローチを通して、この状態を検出する、尿中タンパク質(すなわち、ガングリオシドGM2活性化タンパク質、GM2AP)を同定した;(iv)この新しい尿中バイオマーカーは、このこれまで隠されていた素因的状態の検出のためだけではなく、ゲンタマイシンによって誘発された急性腎損傷の極めて早期のマーカーとしても使用することができる。
予備試験において、ゲンタマイシンの腎毒性作用に対する用量の関係をWistarラットで段階的に調べた(データは示していない)。結果として、50mg/kg/日を1日1回で6回投与した療法(G−50)では、腎毒性の徴候は生じなかったが、150mg/kg/日を1日1回で6回投与する療法(G−150)では、本発明者らの全測定値の陽性対照として役割を果たす顕著な腎不全が引き起こされたことが結論づけられた。図1〜4は、生理食塩水を投与した対照ラット(C)と比較した、腎機能及び形態に対する、G−50及びG−150の療法の作用の詳細な特徴付けを示している。これらの試験より、G−50療法は、動物の一般的な健康状態に対する有害作用、並びに、(i)臨床診療において使用されるパラメータ、及び(ii)より深く腎臓の状態を特徴付ける他のもの、によって測定されるような、特定の腎毒性の徴候を1つも及ぼさないことが明らかに実証される。
2.2.ゲンタマイシンを用いた準毒性療法は急性腎不全の発症の素因となる。
ラット及びヒトのGM2APに対して産生されたポリクローナル抗体によって、本発明者らは、対照及びG−50の尿中でのこのタンパク質の示差的なレベルをさらに確認した(図9)。本発明者らの結果より、このタンパク質が、明白な腎不全を有するG−150ラットの尿中で上昇していることも実証される(図9、及び下記を、さらに詳細には図11を参照されたい)。
図10は、GM2APが、UN(上方パネル)及びシスプラチン(下方パネル)のような他の腎毒性物質によって負わされた明白な腎損傷の検出のためにも役立ち得ることを示している。血漿クレアチニン濃度によって実証されるように、UN又はシスプラチンのいずれかによってARFに罹患しているラットは、高レベルの尿中GM2APを示すが、対照ラットは、極めて少量の又は検出不可能な量のGM2APマーカーを示すのを認めることができる。
GM2APがどのくらい早く腎損傷を検出するかを試験するために、G−150療法での処置による異なるマーカーの段階的変化についての一連の時間経過試験を行った。図11において認められるように、クレアチニンクリアランス、血漿クレアチニン濃度及びBUN濃度、タンパク尿、及びNAG排泄などの臨床的パラメータは、ゲンタマイシン処置の開始4日後までに上昇した。さらに、KIM−1及びPAI−1の尿中レベルも4日目までに上昇した。興味深いことに、GM2APの尿中レベルは、ゲンタマイシン開始後1日目と同じくらい早く上昇し始めた。
最後に、本発明者らは、ゲンタマイシンで治療した患者の尿中のGM2APレベルが上昇しているかどうかを試験した。図12は、ゲンタマイシン療法下の患者の人体計測のデータである血漿クレアチニン濃度及びBUN濃度、並びにMDRD又はCockroft−Gault式によって推定されるGFR、並びに健常な未治療の対照からの人体計測のデータを示している。ゲンタマイシンで治療した、含まれている患者の腎機能は、正常状態の範囲内にある。しかし、実験動物において認められるのと同様に、GM2APの尿中レベルは、ウエスタンブロットによって決定されるように、ゲンタマイシンで治療した患者では明らかにより高い。これにより、ラットで収集した全てのデータと合わせて、GM2APの尿中レベルは、ヒトにおける急性腎損傷に対する素質の臨床的マーカーとして検証されるべきであることが示唆される。
Claims (30)
- 個体における急性腎不全(ARF)を発症するリスクを決定するために、又はARFを決定するために有用なデータを用意する方法であって、
a.個体(対象)から生体試料を得るステップと、
b.(a)で得られた試料において、配列番号1、又はその断片と少なくとも50%同一なタンパク質を検出及び/又は定量するステップと
を含む方法。 - (b)で検出及び/又は定量される前記タンパク質が配列番号1と少なくとも70%同一である、請求項1に記載の方法。
- (b)で検出及び/又は定量される前記タンパク質が配列番号1である、請求項1又は2に記載の方法。
- (b)で得られた前記データを標準値と比較して、任意の有意な偏差を見出すステップをさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有意な偏差を、前記個体におけるARFを発症するリスクに、又はARFの発症に帰するステップをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- ステップ(a)からの前記生体試料が体液である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記体液が尿である、請求項5に記載の方法。
- 前記タンパク質が、電気泳動、イムノアッセイ、クロマトグラフィー及び/又はマイクロアレイの技術によって検出及び/又は定量される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- ARFを発症する前記リスク、又は前記ARFが、少なくとも1種の腎毒性物質の投与又はそれに対する曝露に起因するものである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腎毒性物質がアミノグリコシド系抗生物質である、請求項9に記載の方法。
- 前記アミノグリコシド系抗生物質がゲンタマイシンである、請求項10に記載の方法。
- 前記タンパク質が、前記腎毒性物質の投与又はそれに対する曝露の開始の12時間後から検出される、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記タンパク質が24時間から検出される、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種の腎毒性物質の投与又はそれに対する曝露に起因するARFの進行を予測する方法であって、
a.前記腎毒性物質に曝露された個体又は曝露されていない個体から単離された体液において、配列番号1、又はその断片と少なくとも50%同一なタンパク質の第1の濃度を決定するステップと、
b.曝露された個体では前記タンパク質の前記第1の濃度を決定した後に、曝露されていない個体では前記腎毒性物質の投与又はそれに対する曝露の開始後に、前記個体から単離された体液において、ステップ(a)からの前記タンパク質の第2の濃度を決定するステップと、
c.前記第2の濃度を前記第1の濃度と比較して、任意の有意な偏差を見出すステップと
を含む方法。 - 前記タンパク質が配列番号1と少なくとも70%同一である、請求項14に記載の方法。
- 前記タンパク質が配列番号1である、請求項14又は15に記載の方法。
- 前記腎毒性物質がアミノグリコシド系抗生物質である、請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノグリコシド系抗生物質がゲンタマイシンである、請求項17に記載の方法。
- 前記体液が尿である、請求項14〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個体がヒトである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
- ARFを発症するリスクを決定するため、又はARFを決定するため、又はARFの進行を予測するためのバイオマーカーとしての、配列番号1、又はその断片と少なくとも50%同一なタンパク質の使用。
- 前記タンパク質が配列番号1と少なくとも70%同一である、請求項21に記載のタンパク質の使用。
- 前記タンパク質が配列番号1である、請求項21又は22に記載のタンパク質の使用。
- ARFを発症する前記リスク、又は前記ARF、又はARFの前記進行が、少なくとも1種の腎毒性物質の投与に起因するものである、請求項21又は23に記載のタンパク質の使用。
- 個体から単離された試料において、ARFを発症するリスクを決定するため、又はARFを決定するため、又はARFの進行を予測するために有用なデータを用意するためのキットであって、請求項1〜20のいずれか一項に記載の任意の方法を行うための試薬を含むキット。
- 前記試薬が、少なくとも、配列番号1、又はその断片と少なくとも50%同一なタンパク質を認識するための1種又は複数のプローブである、請求項25に記載のキット。
- 前記プローブが、配列番号1、又はその断片を認識する、請求項26に記載のキット。
- 前記プローブが固体担体に結合されている、請求項26又は27に記載のキット。
- 前記プローブが、前記タンパク質、又はその断片を認識するために使用される抗体である、請求項26〜28のいずれか一項に記載のキット。
- 前記抗体によって認識されるタンパク質の前記断片が配列番号2である、請求項29に記載のキット。
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