JP2012528141A - 自己マイクロ乳化ミトタン組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
しかしながら、ミトタンは、ヒト用の従来の錠剤として投与される場合、消化管における溶解度が小さく、バイオアベイラビリティが低い。この問題を解決するために試みがなされた。カプリオール(登録商標)90、Tween(登録商標)20およびクレモフォールEL(登録商標)(33:33:33)の等量混合物からなるマトリックスに溶解されたミトタンを含む、ミトタンの最初の自己マイクロ乳化ドラッグデリバリーシステム(SMEDDS)が、開発された(Attiviら、「混合物設計法論を用いるミトタン(o,p’-DDD)の自己マイクロ乳化ドラッグデリバリーシステムの開発」、Chimiometrie 2006、Ajana Imane、2006、Master “Sciences de la vie et de la sante”、Nancy-Universite)。しかしながら、このシステムは、1000mgのマトリックス中に250mg以上のミトタンを装填できなかったので、許容できる大きさのカプセル剤を生産するには不十分であり、その結果、患者による治療のコンプライアンスを著しく必要とした。
したがって、このシステムの最適化が必要であった。
本発明は、水の存在下で沈殿を形成しないミトタン高装填を具現化するデリバリーシステムを提供する。
a.モノカプリル酸プロピレングリコール(ミトタン油性製剤(w/w)の総重量の10〜30%);
b.ジカプリン酸プロピレングリコール(ミトタン油性製剤(w/w)の総重量の20〜60%);
c.モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン(ミトタン油性製剤(w/w)の総重量の10〜30%);
を含むマトリックス中にミトタンを含むミトタン油性製剤を提供する。
有利なことに、このマトリックスは、少なくとも33%、好ましくは少なくとも39%の薬物装填を提供する。
本発明はさらに、このようなミトタン油性製剤を含む医薬組成物を提供する。
好ましくはカプセル剤の形態である、この医薬組成物は、がん、特に副腎皮質がんの治療に有用である。
本発明のもう1つの対象は、上述の比率のモノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコールおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンの混合物にミトタンを溶解することを含む、自己マイクロ乳化ドラッグデリバリーシステムを形成するのに適したミトタン油性製剤を製造する方法である。
定義:
用語「マトリックス」は、賦形剤の混合物を意味する。
用語「ミトタン油性製剤」は、ミトタンが取り込まれているマトリックスを意味する。
薬物装填は、マトリックスの総重量に対するミトタンの重量に対応する。(方程式(1))
薬物装填=ミトタンの重量/マトリックスの重量×100 方程式(1)
SMEDDS(自己マイクロ乳化ドラッグデリバリーシステム)は、水と混合されると迅速にマイクロエマルションを形成する、脂質、界面活性剤、共界面活性剤および薬物の等方性混合物として定義される。このようなシステムは、GroveおよびMullertz、「液体自己マイクロ乳化ドラッグデリバリーシステム」、Oral Lipid-Based Formulations − Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs、David J. Hauss編、Informa Healthcare、2007、Chapter 5に、より詳細に記載されている。自己乳化製剤は、胃および小腸の運動性が、乳化に必要な撹拌を提供する消化管内で容易に分散する。
モノカプリル酸プロピレングリコールは、商品名カプリオール(登録商標)90(Gattefosse)で市販されている。
ジカプリン酸プロピレングリコールは、商品名カプテックス(登録商標)100(Abitec corp.)で市販されている。
モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンは、商品名Tween(登録商標)80(Sigma)で市販されているか、またはポリソルベート80(または後記実施例においては、“PS 80”)としても知られている。
ミトタン油性製剤は、以下を含む:
a.10〜30 % w/w、好ましくは15〜20%、より好ましくは15〜17% w/wのモノカプリル酸プロピレングリコール;
b.20〜60 % w/w、好ましくは35〜50%、より好ましくは38〜42% w/wのジカプリン酸プロピレングリコール;
c.10〜30 % w/w、好ましくは15〜20%、より好ましくは15〜17% w/wのモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン。
本発明のミトタン油性製剤は、少なくとも33%、好ましくは少なくとも39%のミトタン(すなわち、脂質、界面活性剤および共界面活性剤の混合物から作られる1000mgのマトリックスに対して400mgのミトタン)を装填することを可能にする。
本発明の油性製剤は、水またはHClと混合すると、200nm以下の大きさの液滴を含むマイクロエマルションを有利に形成する。
本発明の油性製剤を含む適当な経口組成物は、一般に、硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤である。たとえば、軟ゼラチンカプセル剤は、必要に応じてグリセリンおよび/またはソルビトールなどの可塑剤とともに、ゼラチンシェルで作られる。カプセル封入は、当業界で公知の技術によって達成される。
次いで、医薬組成物は、油性ミトタン製剤がその中でマイクロエマルションの形態で分散する水または水性相を含んでもよい。
本発明の組成物の特定の例は、33%〜66%のミトタン薬物装填および
a.ミトタン油性製剤の総量の15〜17%(w/w)のモノカプリル酸プロピレングリコール;
b.ミトタン油性製剤の総量の38〜42%(w/w)のジカプリン酸プロピレングリコール;
c.ミトタン油性製剤の総量の15〜17%(w/w)のモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン;
のマトリックスを含む油性製剤をカプセル封入している軟ゼラチンカプセル剤である。
本発明のSMEDDSシステムは、ミトタンの溶解およびそのバイオアベイラビリティを増強する。さらに、食物効果は、減少する。
薬物の溶解度、安定性および水分許容度について、さまざまなSMEDDS製剤をスクリーニングした。
ミトタンの増分装填によって、溶解度を決定した。
代表的な増分溶解度研究を以下に要約する:
1 gのビヒクルを秤量し、5 mLのガラスバイアルに入れた。ミトタンを10〜20mgずつ加えた。内容物を混合した。ミトタンが溶解すれば(溶液が透明になったら)、次のミトタン増分を加えた。ミトタンが溶解しなかった場合、内容物を45℃±5℃以下に加熱しながら少なくとも5分間混合した。各添加後に、溶液の透明度を視覚的に決定した。透明な薬物溶液を室温にて24時間保管し、次いで、透明度を再評価した。透明な溶液を生成する加えたミトタンの増分を合計し、この溶解度を記録した。最後の増分の添加後の物質の視覚的説明も記録した。
いくつかのサンプルにおける一夜の薬物沈殿により、直接装填溶解度研究における50%および55%装填にて、選ばれたシステムを試験した。
1 gのビヒクルを秤量し、5 mLのガラスバイアルに入れた。ミトタンの総量を一度に加えた。内容物を45℃±5℃に加熱し、少なくとも2時間混合した;この最中に、透明度を評価した。次いで、薬物溶液を室温にて24時間保管し、次いで、透明度を再評価した。
3.0gのミトタン油性製剤(50%薬物装填)を秤量し、シンチレーションバイアルに入れた;
300 mgの水(ミトタン油性製剤の10%w/w)を秤量し、バイアルに入れ、次いで、最小限で5分間ボルテックス混合した;
溶液の透明度を視覚的に決定した;
溶液が透明であった場合、追加の水300 mgを加え(総追加水分を20%w/wにする)、次いで、最小限で5分間ボルテックス混合した;
混合物の透明度を視覚的に決定した。
水分許容度研究によりさらに、たとえば、インビボでの消化管液の存在下でシステムが自己乳化するかどうかを決定することができる。
リソドレン(登録商標)(HRA pharmaから市販されているミトタン錠剤)に対するスクリーニング研究において、イヌを用い、本発明の製剤#054および057(実施例1参照)を試験した。
製剤ごとに、1グループ当たり3匹のビーグル犬を用いた。1つのグループには、500 mgのミトタンを含むリソドレン錠を1錠投与し、1つのグループには、それぞれ製剤#054中の280 mgのミトタンを含む硬ゼラチンカプセル剤を2カプセル投与し、1つのグループには、それぞれ製剤#057中の280 mgのミトタンを含む硬ゼラチンカプセル剤を2カプセル投与する。
3週間のウオッシュアウト期間を置く交差試験にて、摂食イヌに投与し、次いで、絶食イヌに投与するという、摂食および絶食条件下で製剤を比較した。投与後0、1、2、3、4、5、6、8、10および12時間の時点で、10個のサンプルを集めた。
リソドレン(登録商標):100%
バッチ #054 :150 %
バッチ #057 :317 %
図1を参照。
本実施例は、以下の組成物を含むミトタンSMEDDS軟ゼラチンカプセル剤の製造のための手順を提供する:
第4A表:ゲル塊のための成分含有量(ゲル塊のバッチサイズ:250 kg):
充填物質:
1.オーバーヘッドミキサーを備えた容器にカプリオール90を入れる。
2.渦巻きを作るように混合する。
3.混合しているカプリオール90にカプテックス100を入れる。均質な溶液が得られるまで混合する。
4.ポリソルベート80を入れ、均質な溶液が得られるまで混合する。
5.45℃±5℃に加熱する。
6.温度が上記範囲になったら、混合溶液にミトタンをゆっくり加える。ミトタンが完全に溶液に溶解するまで混合する。
7.最終溶液を脱気する。
1.約1リットルの水を取っておく。残りの純水,USPをゼラチン溶解装置に入れ、温度を90℃に調節する。
2.ソルビトール・スペシャルおよびグリセリン,USP 99.7%を入れる。
3.ゼラチンを入れ、80℃に加熱し、ゼラチン顆粒が完全に溶解するまで撹拌する。
4.別のポットにて、着色料を入れる。均質な懸濁液が得られるまで混合する。
5.撹拌しながら、ステップ4の懸濁液をステップ3の溶液に入れる。
6.取っておいた純水でステップ5の容器を濯ぎ、ステップ3の溶液に入れる。均質なゲル塊が得られるまで混合する。
7.ゲル塊を脱気する(真空度25-30 in Hgに調節された空気真空)。
1.カプセル封入を実行する。
2.回転式乾燥機でカプセルを乾かす。
3.トンネル乾燥機でカプセルを乾かす。
Claims (15)
- a.10〜30 % w/wのモノカプリル酸プロピレングリコール;
b.20〜60 % w/wのジカプリン酸プロピレングリコール;
c.10〜30 % w/wのモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン;
を含むマトリックス中にミトタンを含むミトタン油性製剤。 - 少なくとも33%のミトタンの薬物装填を含む、請求項1に記載の油性製剤。
- 少なくとも39%のミトタンの薬物装填を含む、請求項1に記載の油性製剤。
- 33%〜66%のミトタンの薬物装填を含む、請求項2に記載の油性製剤。
- 37%〜54%のミトタンの薬物装填を含む、請求項4に記載の油性製剤。
- モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコールおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンの総量が、ミトタン油性製剤の65〜75 % w/wに相当する、請求項1〜5のいずれかに記載の油性製剤。
- 水またはHClと混合すると、200nm以下の大きさの液滴を含む自己マイクロ乳化エマルションを形成する、請求項1〜6のいずれかに記載の油性製剤。
- 請求項1〜7のいずれかに定義する油性製剤を含む、医薬組成物。
- 経口投与に適した形態である、請求項8に記載の組成物。
- カプセル剤である、請求項9に記載の組成物。
- 軟ゼラチンカプセル剤である、請求項10に記載の組成物。
- 100〜400 mgのミトタンを含む、請求項9に記載の組成物。
- 33%〜66%のミトタン薬物装填および
a.15〜17 % w/wのモノカプリル酸プロピレングリコール;
b.38〜42 % w/wのジカプリン酸プロピレングリコール;
c.15〜17 % w/wのモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン;
を含む油性製剤をカプセル封入している軟ゼラチンカプセル剤である、請求項11に載の組成物。 - がんの治療に用いるための請求項9〜13のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1に記載の比率のモノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコールおよびモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンの混合物にミトタンを溶解することを含む、自己マイクロ乳化ドラッグデリバリーシステムを形成するのに適したミトタン油性製剤の製造方法。
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