JP2012528134A - 浮遊性放出制御医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
前記浮遊コアは、経口投与剤形に適合する。
このような医薬組成物は、短い吸収ウィンドウを有するか又は胃内で優先的に吸収される活性成分に特に有利である。これらはまた、胃内で局所活性を有する活性成分、例えば、胃酸過多及び胃又は十二指腸潰瘍の局所治療のための、特にピロリ菌(Helicobacter pylori)の治療のための活性成分に有利であることができる。本発明によって実現される胃内滞留時間の増加により、これらの活性分子の有効性を増大することができ、したがって、これらの細菌の根絶に必要な最小用量を減少させることが可能となる。
放出制御コーティングは、当業者に知られている技術によって、例えば、流動床内でのスプレーコーティングの技術によって、活性成分の層が被覆された浮遊コア上に適用する。
- 少なくとも1種の水不溶性フィルム形成ポリマーP1と、
- 少なくとも1種の水溶性ポリマーP2と、
- 少なくとも1種の可塑剤PLと
を含む。
- 不溶性フィルム形成ポリマーP1 50〜90%と、
- 水溶性ポリマーP2 2〜25%、好ましくは5〜15%と、
- 可塑剤PL 2〜20%、好ましくは4〜15%と
を含むことができる。
- セルロース誘導体:セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート;カルボキシメチルエチルセルロース;(メタ)アクリル酸コポリマー(EUDRAGIT(登録商標)S又はL);ポリビニルアセテートフタレート;及びそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーAと、
- 水素化植物油、トリグリセリド及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物Bと
を含む。トリグリセリドは変性された天然物であるため、トリグリセリドが特にモノ-及び/又はジグリセリドを少量含む可能性があることがわかっており、重量比B/Aは0.25〜1.5、好ましくは0.5〜1である。
- 前記コーティングの総重量に対して10〜75重量%の、水不溶性の少なくとも1種のポリマー、
- 前記コーティングの総重量に対して25〜90重量%の、遊離カルボキシル基を有する少なくとも1種のコポリマー、及び
- 前記コーティングの総重量に対して0〜25重量%の少なくとも1種の可塑剤
からなる物質を含み、前記ポリマーに存在する遊離カルボキシル基を有するポリマー/水不溶性ポリマーの重量比は、少なくとも0.25である。
本発明による組成物において、コーティング微小粒子は、前記コーティングフィルムが、制御された透過性と工業的再現性を提供できる十分な厚さを有し、見掛け密度を著しく変化させず且つ微小粒子を数時間浮遊させることができる十分な薄さを有するようなものである。したがって、望ましい見掛け密度及び活性成分の望ましい放出プロファイルの両方を得るために、当業者は放出制御コーティングのフィルム-コーティング比を調整することができる。ここで、「フィルム-コーティング比Tp」は、コーティング微小粒子の総質量に対する放出制御コーティング層の質量分率であり、以下のように算出される:
本発明の組成物の製造方法は、
a)浮遊コアを選択する工程と
b)選択的に篩分けする任意の工程と
c)活性成分を前記浮遊コア表面に、任意に結合剤が存在していてもよい条件下で適用する工程と
d)保護フィルムを適用する任意の工程と
e)放出制御コーティングを適用する工程と
からなる順次の工程を含む。
沈降後の見掛け密度の測定(ρa)
測定方法は、ヨーロッパ薬局方(第6版第4追補、02.09.34章)に記載された見掛け体積の試験に基づく。装置は、高さ3mmから250回/分の落下を行える沈降装置及び250mLメスシリンダーによって構成される。粉末100.0gを乾燥シリンダー中に投入する。対応する体積が250cm3より大きい場合には、質量50gのみを投入する。1250回の落下を実施後に、粉末の体積の読み取りを行った。投入された質量対体積読み取り値の比が、g/mLで表される沈降見掛け密度(settled apparent density)に相当する。
使用する装置は、液体比重瓶である。使用する液体は、周囲温度でTween 20界面活性剤0.5重量%を含んでいる規定度0.1Nの塩酸溶液である。液を満たした比重瓶(M1)を正確に秤量する。測定のために採取した粉末サンプル(M2)を秤量する。測定しようとする粉末サンプルを含み、液体が補充された比重瓶(M3)を、正確に秤量する。有効粒子密度は以下のようにして算出する(ρeは液体の密度である)。
医薬組成物又はそれらの成分(コーティング微小粒子、浮遊コア)の性能を、浮遊試験を用いて測定する。この浮遊試験は、それらが浸漬された水性媒体の表面に浮遊する能力だけでなく、容器の底部に沈められた後に媒体の撹拌によって表面に戻る能力を評価することができる。このような試験は、試験期間中37℃に保持される、0.5重量%のTween 80界面活性剤を含む規定度0.1 Nの塩酸溶液500mL中に、試験すべき生成物300〜500mgを注ぐことからなる。ヨーロッパ薬局方に記載されたパドル溶解試験(paddle dissolutest)の装置などの溶出装置を使用する。スパチュラを用いて媒体を激しく撹拌することによって、生成物全体を浸漬させる。次いで、観察の間じゅう、撹拌を50rpmに調節する。1時間後、4時間後、6時間後及び/又は8時間後に、浮遊粒子を取り出して秤量し(質量Mfが得られる)、かつ、沈んだ粒子を収集して秤量し(質量Mcが得られる)、下記の値を計算する:
平均径は、特性決定しようとする粒度の大きさに応じて、レーザー回折又は篩い分け分析によって測定する。
D(4;3)=Σ(d4)/Σ(d3)
に従って算出する。
摩損度試験は、乾式レーザー粒度計を用いて0.1バールの圧力で(即ち、D0.1)、次いで2バールの圧力で(即ち、D2)で径D(4;3)を測定することからなり、摩損度は
実施例中において、以下の略語を使用する:
- CAP又はCellacefate:Eastman Chemicals Company (UK)によって商標Eastman(商標)C-A-P Cellulose Ester NFとして市販されているセルロースアセテートフタレート
- Plasdone K29/32:ISPよって市販されているポリビニルピロリドン
- Ethocel 7 premium:Dow Chemicalsよって市販されているエチルセルロース
- TEC:Morflexよって市販されているクエン酸トリエチル
- Eudragit L100-55:Evonikよって市販されているメタアクリル酸/メタクリル酸メチルコポリマー
- Lubritab:JRS Pharmaよって市販されている水素化植物油/水素化油
「Cellacefatete Pellet」を双眼顕微鏡で観察し、写真に撮る(図2)。それらの形状は、滑らかな表面を有する卵形である。
CAP「Cellacefate Powder」100gを、開口サイズ1000〜50μmの1組の篩に通して篩い分けする。各篩の上に残っている物質を測定し、累積オーバーサイズ率を算出する(表)。篩分けによるD50は、約550μmに等しい。
リン酸カルベジロールの浮遊顆粒は、以下のようにして製造する:脱イオン水360mL、次いでエタノール540mLを、ステンレス鋼ビーカー中に投入する。Plasdone K29/32 60gをこの混合物中に投入し、600rpm(回転/分)で15分間撹拌する。次いで、リン酸カルベジロール240gを添加し、混合物をホモジネートする。Eastman Chemicalsによって商標「Cellacefate Pellet」として市販されているペレットの形態のCAP 300gを、GLATT GPCG1-1型の流動床反応器中に投入し、予め調製した溶液全てを噴霧する。
ヒマシ油2.12g及びTEC5.29gをステンレス鋼ビーカー中に投入し、次いでエタノール426.18gを投入し、600rpmで15分間撹拌する。次に、Plasdone K29/32 9.53g、Ethocel 7 premium 36gを、溶解するまで激しく撹拌しながら添加する。次いて、脱イオン水182.65gを添加する。
0.1N HCl媒体中へのリン酸カルベジロールの溶出を、0.5cmのセル中において波長285nmにてUV吸光度を測定することによって、予め作成した試験グラフと比較して監視する。100rpmで回転する撹拌パドルを装着した溶出装置(ヨーロッパ薬局方の溶出装置II)の容器当たり900mlの媒体中に、リン酸カルベジロール約80mgに相当する量の粒子を投入し、37℃に保持する。自動サンプリングを所定の間隔で実施し、吸光度の読み取った後に再利用する。溶出したカルベジロールの割合を時間の関数として示す曲線を、図5に示す。
CAP「Cellacefate Pellet」の顆粒の代わりに、「Cellacefate Powder」を篩い分けすることによって得た500〜1000μmの画分を用いる以外は、手順は実施例3と同じである。
実施例5において得られた浮遊リン酸カルベジロール顆粒を用い、最終フィルム-コーティング比20%に相当する量のフィルム-コーティング溶液を噴霧する以外は、手順は実施例4と同じである。
イブプロフェンの浮遊顆粒を、以下のようにして製造する。アセトン175g、Klucel EF 11.25gをステンレス鋼ビーカー中に撹拌しながら投入し、次いでにイブプロフェン63.75gを添加し、混合物をホモジネートする。「Cellacefate Pellet」300gを、Glatt GPCG1-1型の流動床反応器中に投入し、予め調製した溶液全てを噴霧する。イブプロフェン浮遊顆粒360gが得られる。
ヒマシ油6g及びCremophor RH40 1.5gを、好適なステンレス鋼ビーカー中のアセトン517.5 g 及びイソプロパノール345g中に撹拌しながら投入する。次いで、Plasdone K29/32 7.5gを添加する。溶解後、Ethocel 20 60gを添加し、溶解するまで激しく撹拌しながら放置する。
塩酸メトホルミンの浮遊顆粒を、以下のようにして製造する。塩酸メトホルミン500.0gを、ステンレス鋼ビーカー中の水690.5g中に撹拌しながら溶解させる。「Cellacefate Pellet」500gをGlatt GPCG1-1型の流動床反応器中に投入し、予め調製した溶液全てを噴霧する。塩酸メトホルミン顆粒960gが得られる。
Eudragit L100-55 30.0g、Eudragit S100 15.0g及びLubritab 30.0gを、好適なステンレス鋼ビーカー中のイソプロパノール675.0g中に撹拌しながら溶解させる。
2 浮遊コア
3 活性成分を含む層
4 放出制御コーティング
Claims (15)
- 少なくとも1種の活性成分を含む層が表面に堆積している浮遊コアをそれぞれ含む多数の放出制御コーティング微小粒子を含む医薬組成物であって、前記層が放出制御コーティングで被覆されており、前記浮遊コアがセルロースアセテートフタレートからなり且つ0.6g/mL以下の見掛け密度を有することを特徴とし、かつ、前記コーティング微小粒子が0.7g/mL以下の見掛け密度を有する、医薬組成物。
- 前記浮遊コアが多孔質であり、浮遊試験に従って測定した場合に、1時間後に50%以上の浮遊度Fを有することを特徴とする、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記浮遊コアが0.2以上の閉気孔率を有することを特徴とする、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記浮遊コアが、明細書中で定義した摩損度試験によって測定した場合に30%未満である機械的強度を有することを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記浮遊コアの等体積球相当平均径が、50〜500μm、500〜1000μm又は1000〜4000μmのうちの1つの範囲内であることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記浮遊コアがセルロースアセテートフタレート顆粒であることを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記浮遊コアが、Eastman Chemical Companyによって商標Eastman(登録商標)C-A-P Cellulose Ester NF (FDA Drug Master File # 8)として市販されているセルロースアセテートフタレート顆粒であることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記放出制御コーティングが、
- 50〜90%の水不溶性ポリマーP1と、
- 2〜25%の水溶性ポリマーP2と、
- 2〜20%の可塑剤PLと
を含むことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - - 前記水不溶性フィルム形成ポリマーP1が、水不溶性セルロース誘導体、特にエチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート;アンモニオ(メタ)アクリレートコポリマー;エチレンと酢酸ビニルとのコポリマー;及びそれらの混合物からなる群から選択され、
- 前記水溶性ポリマーP2が、ポリビニルピロリドン(PVP);可溶性セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース;イソマルト;マルトデキストリン;ポロキサマー;ポリエチレングリコール;ポリビニルアルコール;ビニルピロリドン-酢酸ビニルコポリマー;キサンタンガム;アラビアガム;カラギーナンガム;グアーガム;カロブガム;寒天;ポリデキストロース;メチルビニルエーテルと無水マレイン酸又はマレイン酸とのコポリマー;及びそれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはポリビニルピロリドンであり、
- 前記可塑剤PLが、グリセリルエステル、フタル酸エステル、クエン酸エステル、セバシン酸エステル、特にセバシン酸ジブチル、セチルアルコールエステル、ヒマシ油、ポリエチレングリコール及びそれらの混合物からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項8に記載の医薬組成物。 - P1、P2及びPLの量が、コーティングの総質量に対するP1の乾燥重量としての質量分率が40〜90%であり、乾燥重量としての質量分率P2/P1+P2が15〜60%であり、かつ、乾燥重量としての質量分率PL/P1+PLが1〜30%であるという特性を満たすことを特徴とする、請求項8又は9に記載の医薬組成物。
- 前記放出制御コーティングが、
- セルロース誘導体:セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート;カルボキシメチルエチルセルロース;(メタ)アクリル酸コポリマー;ポリビニルアセテートフタレート;及びそれらの混合物からなる群から選択されるポリマーAと、
- 水素化植物油、トリグリセリド及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物Bと
を含み、
- 重量比B/Aが0.25〜1.5、好ましくは0.5〜1である
ことを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記放出制御コーティングが、少なくとも、
- 前記コーティングの総重量に対して10〜75重量%の、好ましくはエチルセルロース、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート、アンモニオ(メタ)アクリレートコポリマー、ポリ(メタ)アクリル酸エステル及びそれらの混合物から選択される少なくとも1種の水不溶性ポリマーと、
- 前記コーティングの総重量に対して25〜90重量%の、好ましくはメタアクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、メタアクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、セルロース誘導体、例えば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート;カルボキシメチルエチルセルロース;セラックガム;ポリビニルアセテートフタレート;及びそれらの混合物から選択される、遊離カルボキシル基を有する少なくとも1種のポリマーと、
- 前記コーティングの総重量に対して0〜25重量%の少なくとも1種の可塑剤と
からなる材料を含み、
前記ポリマーの[遊離カルボキシル基を有するポリマー/水不溶性ポリマー]の重量比が、0.25以上であることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 少なくとも1種の活性成分を含む層が表面に堆積している浮遊コアを含む放出制御コーティング微小粒子であって、前記層が放出制御コーティングで被覆されており、前記コアがセルロースアセテートフタレートからなることを特徴とする、放出制御コーティング微小粒子。
- 明細書中で定義された浮遊試験に従って測定した場合に、1時間後に50%以上の浮遊度Fを有することを特徴とする、請求項13に記載の放出制御コーティング微小粒子。
- コアを含む微小粒子に、明細書中で定義した浮遊試験に従って測定して、1時間後に50%以上の浮遊度Fを与える、セルロースアセテートフタレートからなるコアの使用。
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