JP2012527432A5 - - Google Patents
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Claims (59)
- 心臓組織生成に関与する細胞であって、前記細胞は、Nkx2.5、Tbx5、MEF2C、GATA4、GATA6、Mesp1、FOG1、FOG2、Flk1およびこれらのホモログからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子の対照と比して、観察される発現レベルの増加を示す、細胞と、
少なくとも1つの製薬学的に許容し得る賦形剤とを含み、前記少なくとも1つの製薬学的に許容し得る賦形剤は保存溶液であることを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物であり、観察される発現レベルの増加が、qPCRにおいて、対照と比して最低2倍である、ことを特徴とする医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物であり、前記保存溶液は、−196℃〜0℃の温度における凍結保存を可能にする保存溶液および0℃〜+40℃の温度における保存を可能にする保存溶液からなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物であり、前記保存溶液は、イオン、pH緩衝液、非透過物、コロイドおよび代謝物質、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリセロール、スクロース、血清アルブミン、トレハロースまたはそれらの任意の組合せを含み得る保存溶液であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項4に記載の医薬組成物であり、前記イオンは、Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cl-および前記イオンの組合せからなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項4に記載の医薬組成物であり、前記pH緩衝液は、H2PO4 -、HCO3 -、4‐(2‐ヒドロキシエチル)‐1‐ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)およびそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項4に記載の医薬組成物であり、前記非透過物は、ラクトビオネート、スクロース、マンニトール、グルコースおよびそれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項4に記載の医薬組成物であり、前記コロイドはデキストラン40であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項4に記載の医薬組成物であり、前記代謝物質は、アデノシン、グルタチオンおよびそれらの組合せからなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物であり、前記少なくとも1つの製薬学的に許容し得る賦形剤は、増殖因子、サイトカイン、器官形成シグナリングに関係するタンパク質、医薬、血小板溶解物、血清、同位体、細胞のin vivo追跡手段、希釈剤、潤滑剤、基質または骨格材料およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの成分を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物であり、前記心臓組織生成に関与する細胞は幹細胞であることを特徴とする医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物であり、前記心臓組織生成に関与する細胞は幹細胞に由来することを特徴とする医薬組成物。
- 請求項11または12に記載の医薬組成物であり、前記幹細胞は、成体幹細胞、胚性幹細胞、人工多能性幹(iPS)細胞、MIAMI細胞、常在性心臓幹細胞、植物幹細胞またはそれらの任意の組合せからなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物であり、前記幹細胞は、骨髄、脂肪組織、臍帯血、羊水、月経液、血液からなる群から選択される適切な組織源から採取される間葉系幹細胞であることを特徴とする医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物であり、前記心臓組織生成に関与する細胞は哺乳類細胞であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項15に記載の医薬組成物であり、前記哺乳類細胞は、ヒト、ネコ、イヌ、ブタ、ウマ、マウス、ラット、およびハムスターからなる群から選択されることを特徴とする医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物であり、前記細胞は、自己細胞、同種異系細胞、異種細胞、またはそれらの任意の組合せであることを特徴とする医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物であり、前記心臓組織生成に関与する細胞は、ヒト成人間葉系幹細胞、ヒト胚性幹細胞(生産によりヒト胚破壊が生起しないことを条件とする)、胚様幹細胞、人工多能性幹細胞、常在性心臓幹細胞もしくは他の任意の適合ソースまたはそれらの組合せに由来し得る心臓形成細胞であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項18に記載の医薬組成物であり、それだけに限らないが、心臓筋細胞、造血細胞、血管内皮前駆細胞、脂肪芽細胞、脂肪細胞、軟骨芽細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、骨細胞、神経芽細胞および神経細胞を含む検出可能な非心臓形成細胞を含有しないことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項19に記載の医薬組成物であり、非心臓形成細胞の合計含有量が総細胞数の0%〜50%、好ましくは総細胞数の0%〜15%であることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項19に記載の医薬組成物であり、各カテゴリの非心臓形成細胞の含有量が総細胞数の0%〜50%、好ましくは総細胞数の0%〜15%であることを特徴とする医薬組成物。
- 虚血性心筋症、急性心筋梗塞、慢性心筋梗塞、非虚血性心不全、虚血性心不全、先天性心筋症またはそれらの組合せの治療に使用するための請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法であり、
心臓組織生成に関与する細胞のソースとなり得る細胞を取得するステップと、
前記細胞を、心臓組織生成に関与する細胞の取得が可能となる条件下で培養するステップと、
前記関与細胞を採取するステップと、
前記関与細胞に少なくとも1つの製薬学的に許容し得る賦形剤を添加するステップとを備え、前記少なくとも1つの製薬学的に許容し得る賦形剤は保存溶液であることを特徴とする方法。 - 請求項23に記載の方法であり、心臓組織生成に関与する細胞のソースとなり得る前記細胞を:アクチビン‐A;α‐トロンビン;アンギオポエチン;BMP‐1、BMP‐2、BMP‐4、BMP‐5、BMP‐6等の骨形成タンパク質(BMP);カルジオトロフィン1;カルジオゲノールC;上皮細胞増殖因子(EGF);エリスロポエチン(EPO);FGF‐1、FGF‐2、FGF‐4、FGF‐5、FGF‐12、FGF‐13、FGF‐15、FGF‐20等の線維芽細胞増殖因子(FGF);顆粒球コロニー刺激因子(G‐CSF);顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM‐CSF);増殖分化因子‐9(GDF‐9);肝細胞増殖因子(HGF);IGF1、IGF2等のインスリン様増殖因子(IGF);ミオスタチン(GDF‐8);NT‐3、NT‐4、NT‐1等のニューロトロフィン;神経増殖因子(NGF);PDGF‐β、PDGF‐AA、PDGF‐BB等の血小板由来増殖因子(PDGF);トロンボポエチン(TPO);TGF‐(トランスフォーミング増殖因子α);TGF‐β1、TGF‐β2、TGF‐β3等のトランスフォーミング増殖因子β(TGF‐β);VEGF‐A、VEGF‐C等のVEGF(血管内皮細胞増殖因子);TNF‐α;白血病抑制因子(LIF);インターロイキン6(IL‐6);レチノイン酸;C SDF‐1(ストロマ細胞由来因子1);BDNF(脳由来神経栄養因子);ペリオスチン;アンギオテンシンII;Flt3リガンド;グリア細胞由来神経栄養因子;インスリン様増殖因子結合タンパク質3;インスリン様増殖因子結合タンパク質5;インターロイキン3;インターロイキン8;ミッドカイン;プロゲステロン;プトレシン;幹細胞因子;TGFα;Wntl;Wnt3a;Wnt5a;カスパーゼ‐4;ケモカインリガンド1;ケモカインリガンド2;ケモカインリガンド5;ケモカインリガンド7;ケモカインリガンド11;ケモカインリガンド20;ハプトグロビン;レクチン;コレステロール25‐ヒドロキシラーゼ;シンタキシン8;シンタキシン11;セルロプラスミン;補体成分1;補体成分3;インテグリンα6;リソソーム酸性リパーゼ1;β‐2ミクログロブリン;ユビキチン;マクロファージ遊走阻止因子;コフィリン;シクロフィリンA;FKBP12;NDPK;プロフィリン1;シスタチンC;カルサイクリン;スタニオカルシン1;PGE2;mpCCL2;IDO;iNOS;HLA‐G5;M‐CSF;PIGF;MCP‐1;細胞外基質分子;CCL2(MCP‐1);CCL3(MIP‐1α);CCL4(MIP‐1β);CCL5(RANTES);CCL7(MCP‐3);CCL20(MIP‐3α);CCL26(エオタキシン‐3);CX3CL1(フラクタルカイン);CXCL5(ENA‐78);CXCL11(i‐TAC);CXCL1(GROα);CXCL2(GROβ);CXCL8(IL‐8);CCL10(IP‐10);およびそれらの組合せからなる群から選択される1以上の心臓形成物質で構成された心臓形成組成物と接触させることを特徴とする方法。
- 請求項23および24のいずれか一項に記載の方法であり、前記心臓形成組成物は、ウシ胎仔血清、ヒト血清、血小板溶解物、血小板由来増殖因子およびそれらの混合物からなる群から選択される化合物と、
−TGFβ‐1、BMP‐4、α‐トロンビン、カルジオトロフィン1およびIL‐6からなる群から選択される化合物、ならびにカルジオゲノールCおよびレチノイン酸からなる群から選択される化合物からなる第1群;
−TGFβ‐1、BMP‐4、α‐トロンビン、カルジオトロフィン1、IL‐6:レチノイン酸、カルジオゲノールCからなる第2群;
−アクチビン‐A、FGF‐2、IL‐6、IGF1、レチノイン酸からなる第3群;および
−TGF‐β1、TGF‐β2、TNF‐α、BMP‐1、BMP‐2、BMP‐4、BMP‐6、FGF‐2、FGF‐4、FGF‐5、FGF‐12、FGF‐13、FGF‐15、FGF‐20、白血病抑制因子、VEGF‐A、VEGF‐C、インスリン様増殖因子1、インターロイキン6(IL‐6)、アクチビン‐A、α‐トロンビン、レチノイン酸、カルジオトロフィン1、カルジオゲノールC、およびそれらの組合せからなる第4群;
から選択される化合物とを含有する培地中で希釈されることを特徴とする方法。 - 請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法であり、該方法の任意のステップにおいて品質管理操作を実施するためにサンプルを採取するステップを含む国際的に認知された医薬品製造規格に従って実行されることを特徴とする方法。
- 請求項23〜26のいずれか一項に記載の方法であり、活性物質の品質管理を実施するために細胞培養の最終工程でサンプルを採取するステップを含む国際的に認知された医薬品製造規格に従って実行されることを特徴とする方法。
- 請求項23〜27のいずれか一項に記載の方法であり、活性物質の品質管理基準は、同一性検査、均質性検査、純度検査およびそれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1つの検査を含むことを特徴とする方法。
- 請求項23〜28のいずれか一項に記載の方法であり、心臓組織生成に関与する細胞が心臓形成細胞である場合に、前記心臓形成細胞の同一性は、Nkx2.5、Tbx5、MEF2C、GATA4、GATA6、Mesp1、FOG1、FOG2、Flk1およびそれらのホモログからなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子について観察される発現レベルの増加に対応することを特徴とする方法。
- 請求項29に記載の方法であり、前記遺伝子発現の増加は、qPCR法により基準と比較して少なくとも2倍であることが判定されることを特徴とする方法。
- 請求項23〜30のいずれか一項に記載の方法であり、心臓組織生成に関与する細胞が心臓形成細胞である場合に、前記心臓形成細胞の同一性は、基準と比較して、Nkx2.5、Tbx5、MEF2C、GATA4、GATA6、Mesp1、FOG1、FOG2、Flk1およびそれらのホモログからなる群から選択される少なくとも1つのポリペプチド種の存在が観察され、更にNkx2.5もしくはMEF2Cまたはその両方が前記心臓形成細胞の核に移行したことをもって満足されたものと見なされることを特徴とする方法。
- 請求項31に記載の方法であり、観察される前記少なくとも1つのポリペプチド種の存在は、抗Nkx2.5、抗Tbx5、抗MEF2C、抗GATA4、抗GATA6、抗Mesp1、抗FOG1、抗FOG2、抗Flk1およびそれらのホモログからなる群から選択される少なくとも1つの抗体の免疫標識によって示されることを特徴とする方法。
- 請求項23〜32のいずれか一項に記載の方法であり、均質性は所与のサンプル中少なくとも50%が心臓形成細胞である場合に満足されることを特徴とする方法。
- 請求項33に記載の方法であり、均質性は所与のサンプル中少なくとも50%、好ましくは少なくとも85%が心臓形成細胞である場合に満足されることを特徴とする方法。
- 請求項23〜34のいずれか一項に記載の方法であり、採取した細胞中の間葉系幹細胞の存在は、CD105、CD90、CD133、CD105、CD166、CD29およびCD44からなる群から選択される表面マーカーに対する抗体の陽性免疫標識と、CD14、CD34およびCD45からなる群から選択される表面マーカーに対する抗体で検出可能な免疫標識の欠如とによって示されることを特徴とする方法。
- 請求項23〜35のいずれか一項に記載の方法であり、前記純度は、CD34、FABP4、オステオカルシン、ネスチン、Sox9およびMYH7遺伝子ならびにそれらのホモログの発現レベルの増加が基準と比較して2倍以上になると満足されなくなることを特徴とする方法。
- 請求項36に記載の方法であり、前記遺伝子発現の増加はqPCR法により基準と比較して判定されることを特徴とする方法。
- 請求項30、36または37のいずれか一項に記載の方法であり、前記基準は非心臓形成細胞からなることを特徴とする方法。
- 請求項38に記載の方法であり、前記基準は心臓形成物質の不存在下で培養された細胞からなることを特徴とする方法。
- 請求項23〜39のいずれか一項に記載の方法であり、培養条件はバイオリアクタを使用するステップを含み、該バイオリアクタを使用するステップは、前記細胞を粒子上または基質上に固定化またはカプセル化するステップと、細胞培養基が該粒子または基質の層を通過するようにさせるステップとを含むことを特徴とする方法。
- 心臓病障害または障害の素因の治療方法であり、請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物が個体に有効量だけ送達されることを特徴とする方法。
- 請求項41に記載の方法であり、前記個体は心臓血管系の機能不全を示す個体であることを特徴とする方法。
- 請求項42に記載の方法であり、前記個体は虚血性心筋症、心筋梗塞、虚血性心不全もしくは非虚血性心不全、先天性心筋症またはそれらの組合せに罹患した個体であることを特徴とする方法。
- 請求項41〜43のいずれか一項に記載の方法であり、前記医薬組成物は、心筋内投与、心臓内投与、冠動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、腹膜内投与、子宮内投与、非経口投与または全身投与からなる群から選択される投与経路を使用して送達されることを特徴とする方法。
- 請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法であり、前記医薬組成物は、カテーテルもしくはシリンジまたはそれらの組合せを使用して心筋内送達されることを特徴とする方法。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与キットであり、前記医薬組成物を収容した容器を備えることを特徴とするキット。
- 請求項46に記載のキットであり、前記容器は生体適合性容器であり、該生体適合性容器は細胞の生存および世界中の輸送を可能にし、医療提供者もしくはスタッフがレシピエントへの送達を行う際の取扱いを容易にすることができることを特徴とするキット。
- 請求項46または47に記載のキットであり、前記容器は密閉されていることを特徴とするキット。
- 請求項46〜48のいずれか一項に記載のキットであり、前記容器は前記賦形剤および保存条件に適合することを特徴とするキット。
- 請求項46〜49のいずれか一項に記載のキットであり、前記容器は閉止ガラス容器であることを特徴とするキット。
- 請求項46〜50のいずれか一項に記載のキットであり、前記容器は穿刺可能なセプタムキャップを有することを特徴とするキット。
- 請求項51に記載のキットであり、前記穿刺可能なセプタムキャップは、前記容器から流体を引き出すためのルアー作動バルブを含むバイアルアダプタを受け入れることを特徴とするキット。
- 請求項52に記載のキットであり、前記穿刺可能なセプタムキャップは針を貫通させることができることを特徴とするキット。
- 請求項46〜53に記載のキットであり、前記医薬組成物は凍結保存に適した密閉容器に保管されることを特徴とするキット。
- 請求項46〜54に記載のキットであり、前記容器内の医薬組成物の有効保存期間は少なくとも48時間であることを特徴とするキット。
- 請求項46〜55に記載のキットであり、前記容器内の医薬組成物の有効保存期間は少なくとも72時間であることを特徴とするキット。
- 請求項46〜56に記載のキットであり、少なくとも1つのカテーテルを更に備えることを特徴とするキット。
- 請求項46〜57に記載のキットであり、少なくとも1つのシリンジを更に備えることを特徴とするキット。
- 虚血性心筋症、急性心筋梗塞、慢性心筋梗塞、非虚血性心不全、虚血性心不全、先天性心筋症またはそれらの組合せの治療のための請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造における、心臓組織生成に関与する細胞の使用。
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