JP2012527416A - 食事介入による胃腸の健康、免疫および働きの改善 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図2
Description
本発明は、ラミナリンおよび/またはアルファフカンを使った直接的食事介入による胃腸の健康、免疫および働きの改善、ならびに母親の食事に対するラミナリンおよび/またはアルファフカン補充を介した関連する健康上の利益の出生児への移行に関する。
小児科医および獣医師は、身体、認知および神経の成長を達成するためには、妊娠中に最適栄養摂取を行うことが重要であることをよく知っている。いくつかの試験により、栄養素および他の化合物の欠乏または毒性に関連した胎児の成長の効果、およびその後の生物季節学的特徴が証明された。これにより、重大な段階および分娩後の健全な成長速度の間の最適成長を得るために、出生前および周産期の食事介入の重要性が強調された。
これらの問題に対処するため、スワンレポート(1969)の出版により、抗生物質耐性に関連した、特に公衆衛生に対する脅威をもたらすリスクのために、動物の飼料における抗生物質使用法に関しより厳密な管理が推進された。これが2006年1月の動物の飼料の成長促進抗生物質に関するEU禁止に結びついた。これらの成長促進剤の禁止により、集約型農業生産者向け市場に空白を生じ、また、天然の安全な代替物の調達の機会がもたらされた。ブタ、家禽、ウマ、ヒツジ、ウサギ、魚、ヒトおよび他の単胃型の対象の妊娠授乳用食事へのラミナリンおよび/またはアルファフカンの含有により、出産時および出産直後の重要な免疫学的および微生物学的状態に大きな効果が得られ、従って、その後の健康、成長および成長速度に関し大きな効果が得られると思われる。
母親による移行機構を介して、重要な成長段階での有益な化合物の早期送達を確実にすることにより、家畜、例えば、ブタ、家禽、ウマならびにウサギ、魚、ネコ、イヌ、およびヒトの新生児の生物学的、免疫学的および発育成績に関連する特質を制御する新規方法を提供することが本発明の1つの目的である。別の目的は、出生前の子宮内交換または出生後の初乳または母乳を介した移行による送達のための母親の食事の中のラミナリンおよび/またはアルファフカン含有調理品による食事介入を提供することである。別の目的は、家畜、例えば、ブタ、家禽、ウマ、ならびにウサギ、ネコ、イヌ、魚およびヒトの生物学的、免疫学的および発育成績関連特性を制御するためのラミナリンおよび/またはアルファフカン含有調理品用の投与計画を提供することである。
−新生児および離乳児の胃腸の細菌性集団を減らすために、母親の栄養学的補助食品または飼料を作成する方法において;
−新生児および離乳児の罹患率および死亡率を減らすために、母親の栄養学的補助食品または飼料を作成する方法において;
−新生児および離乳児の絨毛高を増やす、陰窩深を減らす、または全体絨毛高/陰窩深比率を増やすことにより消化組織像を改善するために、母親の栄養学的補助食品または飼料を作成する方法において;
−平均1日増体量の増加、平均1日飼料摂取量の増加、および増体/飼料比の改善を含む、家畜、例えば、ブタ、家禽、ウマ、ならびにウサギ、魚、ネコ、イヌおよびヒト、等の家畜の子孫の発育成績を改善するために、母親の栄養学的補助食品または飼料を作成する方法において;
−母親の食事を補助して、有益なミクロフローラを助長し、病原性ミクロフローラを減らし、また、新生児および離乳児の能力を改善することにより胃腸の健康を改善する方法において;
−胃腸の上皮の物理的保護を強化する手段として、上皮細胞によるムチンおよびトレフォイルファクターの産生を上方制御する方法において;
−直接に食事を、または出生前後の期間の母親の食事を、ベータグルカンおよびアルファフカンを含む組成物で補うことによる、家畜、例えば、ブタ、家禽、ウマ、ヒツジならびにウサギ、魚、ネコ、イヌおよびヒト、の細菌性またはウイルス感染および炎症を防止するための投与計画;
−出生前後の期間の母親の食事を、ベータグルカンおよびアルファフカンを含む組成物で補うことによる、栄養学的質を改善し初乳および母乳の免疫グロブリンレベルを増やすための投与計画;
−出生前後の期間の母親の食事を、ベータグルカンおよびアルファフカンを含む組成物で補って、有益な免疫賦活性化合物を胎盤膜を通って子宮内移行することにより新生児の血清免疫グロブリンレベルを増やすための投与計画;
−出生前後の期間の母親の食事を、ベータグルカンおよびアルファフカンを含む組成物で補うことによる、初乳または母乳の摂取増加により新生児血清免疫グロブリンレベルを増やすための投与計画;
−出生前後の期間の母親の食事を、ベータグルカンおよびアルファフカンを含む組成物で補うことによる、新生児ブタ、家禽、ウマ、ならびにウサギ、魚、ネコ、イヌ、ヒトおよび他の単胃の対象の胃腸中の大腸菌を含む腸内細菌集団を減らすための投与計画;
−出生前後の期間の母親の食事を、ベータグルカンおよびアルファフカンを含む組成物で補うことによる、離乳関連軽減機能性胃腸障害のための投与計画;
−出生前後の期間の母親の食事を、ベータグルカンおよびアルファフカンを含む組成物で補って、出生直後の腸の細菌性コロニー形成の期間に、支配的比率の有益な細菌の選択的助長および病原菌の成長の選択的抑制をすることにより新生児および離乳児の健全な腸微生物学的プロファイルを促進するための投与計画;
−体内での直鎖揮発性脂肪酸産生を増やすための;
−体内での分岐鎖揮発性脂肪酸産生およびそれらの排出を減らすための;
−体内での長鎖多価不飽和脂肪酸産生を増やすための;
−免疫攻撃された家畜、例えば、ブタ、家禽、ウマ、ならびにウサギ、魚、ヒトおよび他の単胃の対象、の免疫状態および応答を改善するための;
−プロリン−および抗−炎症性のサイトカイン、ムチンおよびトレフォイルファクターの発現を増やすことにより免疫状態を改善するための。
実施例では、ヒト、動物および家禽を含む全ての単胃生物のモデルとして、ブタの研究対象に対するラミナリンおよび/またはフコイダン補充の効果に関する調査研究の結果が示される。実施例には、ラミナリンおよびフコイダンを組み合わせて(以降、SWEと呼ぶ)、または各化合物を別々にラミナリン(以降、LAMと呼び)またはフコイダン(以降、FUCと呼び)として含む海藻抽出物を使って行った試験が含まれる。
材料および方法
動物および処置
40匹の妊娠ブタを4つの食事療法の内の1つに割り当てた(n=10匹雌ブタ/処置):(T1)基礎授乳;(T2)基礎授乳+100g/日魚油(F.O.);(T3)基礎授乳+1.8g/日SWE;および(T4)基礎授乳+100g/日F.O.+1.8g/日SWE(妊娠の109日目から26日での離乳まで)。SWEは、一日量のラミナリン(1g)およびフコイダン(0.8g)を含有。被験動物に対し、食事に実験栄養補助剤を毎日追加した。出生時に体重を記録し、3匹の子ブタを選別して、同腹仔の平均出生時体重の代表値とした。これらは離乳まで毎週秤量した。離乳時に、120匹の雄雌混合ブタ(1匹の同腹仔当たり3匹のブタ;平均体重=8.05±0.46Kg)を選択し、スターター飼料を21日間与えた。飼料と水は実験中自由に入手できるようにした。ブタは、離乳(day0)の日に別々に秤量し、その後は離乳後、7、14および21日目に秤量した。飼料摂取量を毎日記録した。
30mlの初乳および母乳を分娩後、day0および12に雌ブタから採取した。血液サンプルを、授乳のday5および12に2匹の子ブタ/同腹仔の頸静脈から免疫グロブリン分析用として採取した。Association of Official Analytical Chemists(AOAC、1995)に従って、粗タンパク質を測定した。
免疫グロブリンアッセイを、特異的ブタELISA定量キット(Bethyl Laboratories、Inc.、Montgomery、Texas、USA)を使って実施した。雌ブタの初乳および母乳および子ブタ血清を使って、Ilsley and Miller(2005)により記述されているようにして、ブタアッセイを行った。
胃腸内容物標本を無菌的に屠殺後の各ブタの盲腸および結腸から取り出した。ビフィズス菌、大腸菌および乳酸桿菌種集団をPierce et al.(2006)に従って選択的に単離し、列挙した。
Pierce et al.(2006)の手続きに従ったガスクロマトグラフィーによる方法により、盲腸および結腸からの胃腸内容物標本をVFA分析用に回収した。
十二指腸、空腸および回腸の切片を、10%リン酸塩緩衝ホルマリン中で無菌的に取りはずし、摘出および固定した。各腸セグメントの5μm厚さの断面をヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。絨毛高および陰窩深をイメージアナライザー(Image Pro Plus;Media Cybernetics、Bethesda、MD、USA)付き光顕微鏡を使って測定した。
非オプソニン化、FITC標識大腸菌の摂食を測定する、PHAGOTEST(登録商標)キット(Orpegen Pharma、Heidelberg、Germany)を全血球細胞の貪食活性測定に使用した。標本をDakoCyan−ADPフローサイトメーター(Dako、Glostrup、Denmark)を使って解析した。
組織標本を回腸および結腸から採取し、氷冷PBSで洗浄後直ちにRNAlater(登録商標)(Ambion Inc、Austin、TX)を含むチューブに入れた。全RNAをGene Elute Mammalian Total RNA Miniprepキット(Sigma−Aldrich)を使って抽出し、NanoDropND1000分光光度計(Thermo Fisher Scientific Inc.MA、USA)を使って定量した。260および280nmでの吸光度比を測定し純度を評価した。全体RNAを、First Strand cDNA Synthesisキット(Fermentas)とオリゴdTプライマーを使って逆転写(RT)した。
定量的リアルタイム(qPCR)アッセイを、7900HT ABI Prism Sequence Detection System(PE Applied Biosystems、Foster City、CA)上で、SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems)を使ってcDNA標本で実施した。RT−PCR(IL−1α、IL−6、IL−10、TNF−α、MUC2、TFF3、GAPDH、B2M、ACTS、PPIAおよびYWHAZ)に使った全プライマーは、Primer Express(登録商標)ソフトウェアを使って設計した。増幅を、10μlのSYBR PCR Mastermix、1μlの順方向および逆方向プライマー、8μlのDPEC処理水および1μlのテンプレートcDNA中で実施した。PCR産物の解離分析を行い、得られたPCR産物の特異性を確認した。
SWE補充雌ブタから授乳した小ブタは、授乳の5日目(p<0.01)と12日目(p<0.05)に有意に高い血清中IgG濃度を示し、授乳5日目に高い血清IgA濃度を示した(p>0.05)。
SWE補充雌ブタから授乳した小ブタは、授乳の第1週目の間、有意に低い平均1日増体量を示した(p<0.05)。出生と離乳の間の1日増体量に有意差はなかった。同腹仔サイズ、同腹仔体重、子ブタ出産体重および離乳時体重は、雌ブタの食事療法の影響を受けなかった。
SWE補充雌ブタから授乳した小ブタは、離乳後7〜14日目(p<0.05)、離乳後0〜21日目(p=0.063)に有意に高いADGを示し、また離乳後7〜14日目に有意に高い食事摂取量を示した(p<0.05)。
結腸では、母親のSWE補充により、ビフィズス菌集団の有意な減少が生じた(p<0.01)。さらに、SWE補充により、対象と比べて結腸中の大腸菌および乳酸桿菌集団を減少させる傾向が認められた(p=0.09)。
離乳後ブタの回腸では、母親へのSWE補充がプロリン炎症性サイトカインTNF−α発現の有意な増加を誘導した(p<0.01)。また、結腸でのTFF3遺伝子発現の有意な増加も認められた(p<0.05)。
回腸では、SWE補充が絨毛高および絨毛高の陰窩深に対する比率に与える有意な効果があった(p<0.05)。また、十二指腸での結果も、陰窩深に対するSWE補充と同様の有益な効果を示した(p>0.10)。
SWE補充は、授乳子ブタの全好酸球数に対し抑制効果を発揮した(p<0.01)。SWE補充食事は、SWE非補充食事に比較して、高い割合の大腸菌貪食白血球(p<0.05)および低い割合の大腸菌貪食リンパ球(p<0.01)を生成した。
材料および方法
実験計画および食事
実験1を下記の5つの食事療法を含む完全な無作為化方式として計画した:(T1)0g/Kg SWE(対照)、(T2)0.7g/Kg SWE、(T3)1.4g/Kg SWE抽出物、(T4)2.8g/Kg SWE抽出物および(T5)5.6g/Kg SWE抽出物。SWEは、LAM+FUCを含む。全食事を同じ濃度の正味エネルギーおよび合計リシンを有するように処方した。アミノ酸要求をリシンに対して合わせた(Close、1994)。灰分消化率の測定を行うために、150ppmの速度で粉砕するときに酸化クロムを全食事に添加した。
51±3.4Kgの初期生体重を有する30匹の仕上げ成熟雄ブタを実験に使用した。ブタを生体重に基づいて区分けし、無作為に5つの食事療法の1つに割り付けた。ブタを14日間の食事適応期間を与え、その後、秤量し別々の代謝クレートに移した。動物に5日間の順化を行わせ、5日間の採取期間で見かけ消化率を促進し、さらに窒素バランス調査を行った。1日摂取許容量(DE摂取量=3.44x(生体重)0.54(Close、1994))を2回の食事に分けた。水を食事と一緒に1:1の比率で与えた。食事の間に、新しい水を自由に与えた。代謝クレートを環境制御室で割り付け、22℃(±1.5℃)の定温で維持した。
採取中、クレート下部の漏斗経由で尿を20mlの硫酸(25%H2SO4)を含むプラスチック容器に採取した。窒素の揮発を避けるため、漏斗に毎日4回、弱塩酸(2%H2SO4)溶液を吹き付けた。尿容量を毎日記録し、50mlの標本を採取し、研究室分析用に冷凍した。総糞便重量を毎日記録し、100℃でオーブン乾燥した。新しく排泄された糞便の標本を毎日集め、窒素分析とpH測定用として冷凍した。採取期間の最後で、糞便標本をプールし、副標本を研究室分析用に保管した。飼料標本を毎日集め化学分析用に保管した。全30匹のブタを屠殺までそのそれぞれの食事療法のまま保持した。
材料および方法
実験計画および食事
この実験を下記4つの食事療法を含む2x2要因配置として計画した:(T1)対照食事、(T2)対照+300ppm LAM、(T3)対照+238ppm FUC、(T4)対照+300ppm LAM+238ppm FUC。全食事を正味エネルギー(9.8MJ/Kg)と全リシン(10g/Kg)で規格化した。アミノ酸要求をリシンに対して合わせた(Close、1994)。
55Kgの初期生体重を有する28匹の仕上げ成熟雄ブタを使用した。ブタを生体重に基づいて区分けし、無作為に4つの食事療法の1つに割り付けた。ブタに28日間の食事適応期間を与え、その後秤量し、屠殺した。
屠殺後各動物の近接した盲腸および結腸から胃腸内容物を取り出した。マーカーとして酸化クロムを使って盲腸および結腸中の消化率を測定した。ビフィズス菌種、乳酸桿菌種および腸内細菌を、O’Connell et al.、(2005)により記載された方法に従って単離、計数した。
それぞれのブタの盲腸由来の胃腸内容物および近接したおよび遠位の結腸の検体をVFA分析用に採取した。O’Connell et al.(2005)に従って改良したPorterとMurray(2001)の方法を使って、胃腸内容物中のVFA濃度を測定した。
実験計画および食事
この実験は、25日間を2回連続して行った。240匹の子ブタを離乳後24日目に選別し、4つの食事療法の1つに割り当てた。期間1と2のブタはそれぞれ7.2Kgおよび7.8Kg(±0.9Kg)の生体重であった。この実験を2x2要因計画で行った。実験(0〜25日)の間、子ブタに次の食事を与えた:(T1)150g/Kgラクトース;(T2)150g/Kgラクトース+SWE;(T3)250g/Kgラクトース(T4)250g/Kgラクトース+SWE。SWEは、2.8g/Kgとし、これはラミナリアディギタータ由来であり、ラミナリン(112g/Kg)、フコイダン(89g/Kg)および灰分(799g/Kg)が含まれている。
ブタを4つのグループ(n=15匹/処置)に分けて収容し、離乳(0日目)、7、14および25日目に秤量した。ブタは自由に摂食させた。新しい糞便検体を10〜15日目に採取し、栄養消化率測定およびVFA分析用とした。新しい糞便を10日目に採取し大腸菌と乳酸桿菌の計数用とした(O’Connell et al.、2005)。
1gの糞便検体をマキシマムリカバリー希釈液(MRD;Oxoid、Basingstoke、UK)で系列希釈し、選んだ寒天に蒔いた。乳酸桿菌種をde Man Rogosa Sharp寒天(MRS、Oxoid)に単離した。API50CHL(BioMerieux、France)キットを使って、疑わしい乳酸桿菌spp.を確認した。大腸菌種をMacConkey寒天(Oxoid)に単離した。疑わしいコロニーをAPI20E(BioMerieux、France)で確認した。
実験計画および食事
初期生体重6.4±0.785Kgの192匹の24日齢離乳子ブタを4つの食事療法の1つまたは21日の離乳に割り当てた。食事療法は、(T1)基礎食事、(T2)基礎食事+300ppm LAM、(T3)基礎食事+236ppm FUC、(T4)基礎食事+300ppm LAM+236ppm FUC、から構成されている。食事を同じ濃度の消化可能エネルギー(DE)(16MJ/Kg)および回腸消化可能リシン(14g/Kg)となるよう処方した。総アミノ酸要求をリシンに対して合わせた(Close、1994)。栄養消化率測定のために酸化クロム(III)を食事に添加した。LAMおよびFUCをラミナリアヒペルボレア由来とした。
子ブタをグループ4に収納し毎日2回摂食させた。水は自由に与えた。病気の症状を呈する全てのブタを適切に処置し、記録した。ブタを0(離乳の日)、7、14および21日目に秤量した。飼料摂取量を毎週モニターした。新しい糞便検体を10日目に採取し大腸菌および乳酸桿菌濃度測定に供した。糞便献体を各家畜から12〜17日目に採取し化学分析用に保管した。新しい糞便検体を14日目に取り出し、冷凍して揮発性脂肪酸分析用に保管した。新しい糞便検体を17日目に採取しpH測定に供した。
0〜21日目にブタの下痢症の臨床的兆候を観察した。スコアリングシステムを適用し兆候の存在と重症度を示した。次のスコアリングシステムを使った:1=固い、2=やや柔らかい、3=柔らかい、部分形成、4=緩い、半液状および5=水様、粘液様。
献体を9.0mlのマキシマムリカバリー希釈液(MRD、Oxoid、Basingstoke、UK)を使って系列希釈(1:10)し、選択した寒天に拡散播種した(0.1ml分量)。乳酸桿菌をdeMan、Rogosa、Sharp寒天(MRS、Oxoid)を用い、5%CO2中37℃で一晩インキュベーションして単離した。API50CHL(BioMerieux、France)キットを使って疑わしい乳酸桿菌sppを確認した。大腸菌種を、37℃で18〜24時間の好気性インキュベーションの後、MacConkey寒天(Oxoid)に単離した。疑わしいコロニーをAPI20E(BioMerieux、France)を使って確認した。
発育成績
LAM補充食を摂食したブタは、LAM無補充食を受けたブタに比べ、7〜14日目の間に(0.344 v 0.266、p<0.01)、および全実験期間の間に(0.324 v 0.232、p<0.01)ADGが増加した。LAM補充食摂食ブタは、栄養補助されないLAM食に比べ、7〜14日目の間に(0.763 vs.0.569、p<0.001)および全実験期間の間に(0.703 v 0.646、p<0.05)増体/飼料比が改善した。14〜21日目の間に、ADGに関しLAMおよびFUC補充間で有意な相互作用(p<0.05)が認められた。FUC食を受けたブタは、基礎食事を受けたブタより有意に高いADGを示したが、LAM食事にFUCを追加した場合には、効果は認められなかった。平均1日飼料摂取量にLAMまたはFUCを入れた場合には、効果は認められなかった。
LAM補充食を摂食したブタは、非栄養補助LAM食に比べ糞便DM含量が増加した(28.64 v 26.24;p<0.05)。LAM補充食を摂食したブタは、7〜14日目の間に糞便スコアが減少した(2.05 v 2.57;p<0.05)。糞便スコアに関し、全実験期間の間(0〜21日目)LAMおよびFUC含有間に有意な相互作用が認められた(P<0.05)。LAMとFUCの組み合わせを摂食したブタは、FUC単独食を受けたブタに比べ、糞便スコアが減少した。しかし、基礎食事に比較して、LAM添加の糞便スコアに対する効果は認められなかった。
LAM食を摂食したブタは、LAM非補充食を摂食したブタに比較して糞便大腸菌集団が減少した(7.22 vs.7.84;p<0.05)。糞便乳酸桿菌集団に関して、LAMおよびFUC間に有意な相互作用(P<0.01)が認められた。FUC食を受けたブタは、基礎食事を受けたブタに比べ乳酸桿菌数が増加した(9.22 v 8.93)が、LAMと一緒に入れた場合には、糞便乳酸桿菌集団に対するFUCの効果は認められなかった。揮発性脂肪酸濃度に対する有意な処置効果は認められなかった。
実験計画および動物の食事
初期体重17.9±2.2Kgの21匹のブタを3つの食事療法の1つに割り当てた:(T1)対照;(T2)基礎食事+300ppm LAM;(T3)基礎食事+600ppm LAM。自由摂取実験を21日間続けた。食事は、類似の消化可能エネルギー(DE)(14.4MJ/Kg)および回腸消化可能リシン(12.5g/Kg)を有するように処方した。
屠殺後、胃腸を解剖で取り出し胃腸内容物を回腸から取り出した。各胃腸内容物献体をマキシマムリカバリー希釈液(MRD、Oxoid、Basingstoke、UK)で系列希釈し、選択寒天に拡散播種した。ビフィズス菌、乳酸桿菌および腸内細菌種をPierce et al.(2005)により記載された方法に従って単離した。VFA濃度測定に使う胃腸内容物献体を盲腸、ならびに回腸および結腸の同じ位置からから採取した。VFA分析は、Pierce et al.、(2005)により記載された方法に従いガス液体クロマトグラフィー(GLC)を使って行った。
回腸および結腸組織を胃腸内容物検体と同じ位置から摘出した。切除組織を腸間膜に沿って解剖して組織を空にし、無菌の燐酸塩緩衝食塩水(PBS)(Oxoid)で洗浄した。覆っている平滑筋を取り除いて、1cm3の組織断面を各組織から切り取った。各組織の2つの断面を1mlのダルベッコのModified Eagle’s Medium(DMEM)(Gibco)中に入れ、1つは10μg/mlの濃度の細菌性リポ多糖類(LPS)(Sigma Aldrich)の存在下のものに入れた。他の組織標本は対照として使用し、LPSが無い場合には無菌のDMEM中でインキュベートした。攻撃を受けたおよび未処置組織の両方を37℃で90分間インキュベートした後、取り出して吸い取り乾燥して秤量した。約1〜2gのブタの回腸および結腸組織を切断して小片とし、15mlのRNAlater(登録商標)(Applied Biosystems、Foster City、CA)中に入れた。RNAlater(登録商標)を除去した後、検体をRNA抽出で使用するまで−80℃で保存した。
回腸および結腸組織をRNAlater(登録商標)溶液中で安定化させ、4℃で一晩貯蔵した。翌日、RNAlater(登録商標)を除去し検体を−86℃でRNA抽出まで貯蔵した。
RNA抽出用の組織標本を−86℃から取りだし、ホモジナイズした。500μ1の溶菌液/2−MEを各検体に添加し、これらを検体毎に1つの5mmステンレス鋼ビーズを使って機械的に粉砕した。次に組織破砕機(Qiagen)に入れ、ライセートを3分間ホモジナイズした後、GenElute Filtration Column(Sigma Aldrich)に移してRNAを抽出した。1μgの総RNA、oligo(dT)20プライマーを用い、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)(Invitrogen Life Technologies、Carlsbad、CA)用のSuperscript(登録商標)III First−Strand synthesis systemを使って20μlの最終反応容量でcDNA合成を行った。cDNA合成の最終ステップで、大腸菌RNase H(Invitrogen Corp.)を用いて処置を行い、残っているRNA/mRNAテンプレートを消化して、次のqRT−PCR反応用の一本鎖cDNAテンプレートを産生した。
サイトカイン遺伝子インターフェロンガンマ(IFN−γ)、インターロイキン−1α(IL−1a)、IL−6、IL−8、IL−10、IL−17、腫瘍壊死因子(TNF−α)、ムチン遺伝子(MUC1、2、4、5AC、12、13および20)および3つのリファレンス遺伝子、β−アクチン(ACTB)、グリセルアルデヒド−3−リン酸脱水素酵素(GAPDH)およびペプチジルプロリン異性化酵素A(PPIA)、のための全ブタプライマーを、PrimerExpress(登録商標)(PE Applied Biosystems、Foster City、CA)を使ってデザインし、MWG Biotech(Milton Keynes、UK)で合成した。これらのリファレンス遺伝子がブタ組織での使用に対し前もって検証され、次に96−ウエルプレート(Applied Biosystems、Foster City、CA)用ABI PRISM 7900HT Fast sequence detection systemを使ってcDNAでqPCRを行った。全検体をSYBR Green Fast PCR Master Mix(Applied Biosystems、Foster City、CA)を使い、cDNAをテンプレートおよび選択遺伝子用の特異的プライマーとして使用して二通り調製した。核反応で、5μlcDNA、1.2μl(順方向および逆方向プライマーミックス、5μM)、10μl Fast SYBR Green PCR Master Mix(PE Applied Biosystems、Foster City、CA)を添加し、20μlの最終容量にした。2ステップPCRプログラムは次の通り:95℃、10分1サイクル、次に95℃、15秒、そして60℃、1分40サイクル。レファレンス遺伝子用の未加工Ct値は、式Q=E ΔCtを使って相対量に変換される;ここでEはアッセイのPCR効率、ΔCtは各遺伝子に対する最低Ct値と対象検体のCt値の差の計算値である。次に、内在性対照の相対量をgeNorm(Vandesompele et al.、2002)を使って安定性の観点から解析した。選択した内在性対照(ACTB、GAPDHおよびPPIA)へのgeNorm適用により得られた安定性「M」値は、これら腸検体用内在性対照としての適合性を示した。次に、ACTB、GAPDHおよびPPIAのための相対量の幾何学的手段(正規化因子)をgeNormを使って計算した。各標的遺伝子の相対量をその検体用正規化因子(geNormにより得た)で割って最終的な正規化相対発現量を得た。
この調査で、ラミナリアディギタータ由来LAMは、発育成績、栄養消化率または選択回腸内細菌に影響を与えなかったが、回腸と結腸中の腸内細菌は減少させた。特に関心があるのは、リポ多糖類(LPS)によるインビトロ攻撃後の回腸と結腸中のサイトカイン遺伝子発現に対するLAMの影響であった。
LAM増加による発育成績(食物摂取量、1日増体量または飼料要求率)または栄養消化率係数(DM、OM、灰分、NまたはGE)に与える効果は認められなかった。
LAMレベルを0〜600ppmの範囲で増やしたことよる、回腸中のビフィズス菌、乳酸桿菌または腸内細菌集団に与える効果は認められなかった(p>0.05)。LAMの増加に伴う腸内細菌集団の減少は認められた。ビフィズス菌や乳酸桿菌数に影響しないで、有害腸内細菌株を減らせる可能性があることは、病原菌が死亡率を増加させていることから、非常に意義が大きい。これらの結果から、最適LAM含有割合は300ppmであることが示される。
解析したいずれのサイトカインに対しても未処理回腸または結腸組織に与えるLAMの効果は認められなかった。このこれら炎症性マーカーに対する効果の全体的な欠如により、食事中のLAMの存在がどのような負の効果も誘発しなかったことが示唆されている。微生物の攻撃に対するLAMに曝された動物の回腸および結腸組織の応答を模倣するために、これらの組織を、その後、LPSと共に体外でインキュベートした。回腸では効果が観察されなかったが、LPS攻撃組織の結腸中でのIL−6およびIL−8遺伝子発現に対する有意な攻撃効果が観察された。300ppmのLAM含有レベルにより、IL−6発現の増加がもたらされ(p<0.05)、一方、IL−8遺伝子発現の直線的増加が観察された(p<0.05)。これらのデータから、食事LAMは、微生物の攻撃に対しプロリン炎症反応を高める可能性があることが示唆される。IL−6が、初期免疫応答における急性炎症で重要な役割を演ずるプロリン炎症性サイトカインであることから、LPS攻撃後のIL−6およびIL−8サイトカインの遺伝子上方制御強化の潜在的利益は、宿主にとって意義深いことである。同様に、ケモカインIL−8もまた、炎症に関し重要な役割を演じ、感染の初期部位に対する好中球補充および活性化の役割をする。LAM単独への暴露は、胃粘膜中のプロリン炎症性サイトカイン産生を刺激しなかったが、LPS誘導プロリン炎症性サイトカイン産生を強化した。
食事因子、例えば、線維、タンパク質および非栄養因子が杯細胞からのムチンの合成と分泌および胃腸内容物中のムチンの回収に直接影響を与えることが知られている(Montagne et al.、2004)。全7ムチン遺伝子転写物がブタ結腸中で検出されたのは確かであるが、回腸中では7つの内の5つが実際に定量可能であったにすぎない。LAMを300ppm補充したブタの回腸で対照動物に比べMUC2の増加が認められた(p=0.05)。このMUC2発現の増加は、より高い食事中含有レベル(600ppm)では認められなかった。残りの回腸中検出可能ムチン(MUC4、MUC12、MUC13およびMUC20)に対してはLAM補充は効果がなかった。結腸中では、600ppmの含有レベルのLAMによる食事補助によりMUC2(2次;P<0.05)およびMUC4(2次;P<0.05)発現が有意に増加したが、この部位の残りのムチン遺伝子のいずれの発現に対しても効果が認められなかった。ベータグルカン含有食はまた、マウスモデルの空腸、回腸、盲腸および結腸のムチン産生の質と量に影響を与える(Deville et al.、2007)。
体外LPS攻撃で免疫系を「刺激」するには300ppmLAMで十分である。
免疫能力は、LAMおよび/またはFUCを用いた栄養学的介入により調節可能であり、これにより実験的感染出産ブタ中のブタサーコウイルス2型(PCV2)ウイルス量の減少およびブタの離乳後多臓器発育不良症候群(PMWS)の影響の改善につながる。
組織中のPCV2抗原の免疫蛍光検出
PCV2特異的モノクローナル抗体を使った免疫蛍光法によって、PCV2抗原が検死解剖動物(肝臓、肺、腎臓、脾臓、ILN、MLN)由来の組織断面中で検出された。
・基礎食事では、6匹の動物中の5匹を安楽死させた。
・基礎食事+LAMおよびFUC処置では、6匹の内1匹の動物を安楽死させた。
・基礎食事+LAM、FUC、WPIでは、実験の間に6匹の内1匹のブタを安楽死させた。この動物由来の組織には、高レベルのPCV2抗原を含んでいた。残りの5匹は実験の終わり時点で健康に見えた。これらは抗体陽転し体重が増えた。
図1に、IPMAで測定した血清のPCV2特異的抗体力価を示す。
・基礎食事:6匹の子ブタの内の5匹は弱いPCV2抗体応答を示し、全て分析組織断面中に疾患を示すPCV2抗原を有していた。残りの動物(Tag10)は、妥当なPCV2特異的抗体力価に抗体陽転した。この残りの動物は実験の継続期間中健康を維持した。
・基礎食事+LAMおよびFUC処置:6匹のブタ中1匹は実験の終わりの前に抗体陽転した(Tag30)。この動物は、このグループの全動物の中でより低いPCV2特異的抗体力価を示し、組織中のPCV2抗原レベルは、PCV2関連疾患を示した。しかし、この動物の抗体力価はグループ1の疾患発症子ブタよりも高かった。
・基礎食事+LAMおよびFUC+WPI:6匹のブタの内1匹が実験の終わりの前に抗体陽転した(Tag26)。残りの全5匹の動物は実験の終わり時点で健康で、抗体陽転し体重が増えた。2匹の動物(Tag22および25)が組織中に高レベルのPCV2抗原を有していた。
感染後(PI)、21および28日目に、処置2(+LAMおよびFUC;図2参照)ならびに処置4(+LAMおよびFUC+WPI、図3参照)における動物の平均PCV2特異的抗体力価は、基礎食事を摂食した動物および基礎+WPIを摂食した子ブタよりも有意に高かった(p<0.05)。これらの結果から、ブタの食事にLAMとFUC単独、またはWPIと組み合わせ多補充がPCV2感染ブタの体液性応答を強化することが示唆される。
図4で、感染後(PI)28日目までに、基礎食事摂食グループは、3つの補充食よりも有意に低い割合のリンパ球細胞集団を有したことが認められる。いずれの補充剤も相互に有意な差がなかった。図5に示すように、PI14日目に、LAM+FUCを補充した食事を摂取した子ブタは、他のグループよりも有意に大きな好酸球割合を示した(p<0.05)。この時間以降、有意差は検出されなかった。
ブタの体重を毎週記録した。図6から、グループ2(+LAMおよびFUC)、3(+乳清タンパク単離物)および4(+LAMおよびFUC+乳清タンパク)の子ブタの実験終了時点での平均体重は基礎食事摂食のものよりも大きいことがわかる。グループ2および4の動物は、基礎食事摂食子ブタよりも有意により重かった。
体温もまた全調査期間にわたりモニターした。PI17日目に、グループ3(+乳清タンパク単離物)およびグループ4(+LAMおよびFUCおよび乳清タンパク単離物)の動物は、基礎食事を摂食した子ブタ(39.82℃、p<0.05)よりも有意に低い平均体温(それぞれ38.33および38.02℃)であった。PI24日後のそれぞれの摂食グループ間での平均体温の有意差は認められなかった。
全糞便検体の定量PCRを行い、ウイルス量および排出を評価した。図7に示すように、PI10日目までにグループ3(+乳清タンパク単離物)の動物中で検出された平均PCV2 DNAコピー数は、他の3つの摂食グループよりも有意に少なかった(p<0.05)。PI20と24日目に、LAMおよびFUC補充食を摂食した子ブタはグループ1と3の子ブタよりも有意に少ないPCV2 DNAコピー数であった。LAMおよびFUCならびに乳清タンパク単離物を摂食した動物は、基礎食事のものに比べ有意に少ないPCV2 DNAコピー数であった(p<0.05)。PI27日目までに、全補充食事は基礎食事のものに比べ有意に少ないPCV2 DNAコピー数であった(p<0.05)。図8からわかるように、最も少ない平均PCV2 DNAコピー数がLAM+FUC摂食子ブタの糞便検体中で検出された。これらの結果は、これらの実験条件下、LAM+FUC、WPI、または両方の組み合わせによるブタ栄養補助食事がPCV2ウイルス排出の有意な減少につながったことを示している。
IL−2、TNF−αおよびIL−4のためのサイトカインmRNAを、確立された2ステップ逆転写PCR(rtPCR)アッセイを使って定量化した。結果は、これらのサイトカインのプロファイルに関し異なる摂食処置間に有意差がないことを示した。
組織ホモジネートプール(10%w/v)を各動物の肝臓、肺、脾臓、腎臓、腸間膜および鼠径部リンパ節から調製した。PCV2 DNAを確立された定量化PCR方法(qPCR)を使って定量化した。最多量のPCV2 DNAが基礎食事(グループ1)を摂取した動物で検出された。また、WPI(グループ3)を補充した食事を摂食したブタは、LAM+FUC(グループ2)またはLAM+FUCとWPIの組み合わせ(グループ4)を補充した基礎食事を摂食したグループより高い量のPCV2 DNAであった。これら結果は、免疫蛍光法に基づく動物組織中のPCV2抗原の検出レベルと比べても遜色がない。他の2つのグループ(すなわち基礎/基礎+WPI)に比べ、LAM+FUC単独またはこれにWPIを組み合わせて補充した食事を摂食した動物で最小量のPCV2抗原が検出された。
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Claims (35)
- 母動物に投与することにより母動物の子孫の胃腸の健康または機能の改善もしくは維持に使用するための、少なくとも1つのグルカン、少なくとも1つのフカン、または少なくとも1つのグルカンおよび少なくとも1つのフカンを含む組成物。
- 母動物の子孫の胃腸の健康または機能を改善もしくは維持する方法であって、少なくとも1つのグルカン、少なくとも1つのフカン、または少なくとも1つのグルカンおよび少なくとも1つのフカンを含む組成物を母動物に投与することを含む方法。
- 少なくとも1つのグルカンがベータグルカン、任意選択で、分岐鎖ベータグルカンである請求項1に記載の使用のための組成物、または請求項2に記載の方法。
- 少なくとも1つのグルカンがベータ(1→6)グリコシド結合、任意選択で、酸素含有ベータ(1→6)グリコシド結合を含む請求項1もしくは3に記載の使用のための組成物、または請求項2もしくは3に記載の方法。
- 少なくとも1つのグルカンがベータ(1→3、1→6)グルカン、任意選択で、ラミナリンである請求項1もしくは3〜4のいずれか1項に記載の使用のための組成物、または請求項2もしくは3〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つのフカンがアルファ フカン、任意選択で、フコイダンである請求項1もしくは3〜5のいずれか1項に記載の使用のための組成物、または請求項2もしくは3〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つのグルカンおよび/または少なくとも1つのフカンが大型褐藻類、任意選択で、ワカメから単離される請求項1もしくは3〜6のいずれか1項に記載の使用のための組成物、または請求項2もしくは3〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 大型褐藻類、任意選択で、ワカメ、が褐藻鋼から選択され、任意選択で、褐藻鋼コンブ目および褐藻鋼ヒバマタ目から選択される請求項7記載の使用のための組成物または方法。
- 大型褐藻類、任意選択で、ワカメ、がコンブ科、ヒバマタ科、およびカジメ科から選択される請求項7または8記載の使用のための組成物または方法。
- 大型褐藻類が、アスコフィルム種、任意選択で、アスコフィルムノッドサム(Ascophyllum nodosum);ラミナリア種、任意選択で、ラミナリアディギタータ、ラミナリアヒペルボレア、カラフトコンブもしくはマコンブ;またはホンダワラ種から選択される請求項7、8または9記載の使用のための組成物または方法。
- 少なくとも1つのグルカンおよび/または少なくとも1つのフカンが紅藻類(red alga)、任意選択で、紅藻(red seaweed)から単離される請求項1もしくは3〜6のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項2もしくは3〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 紅藻類、任意選択で、 紅藻、が真正紅藻綱、任意選択で、真正紅藻綱スギノリ目から選択され、任意選択で、スギノリ科、から選択される請求項11に記載の使用のための組成物または方法。
- 組成物が周産期、出生前、および/または出生後、母動物に投与される請求項1もしくは3〜12のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項2もしくは3〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物が毎日母動物に投与される請求項1もしくは3〜13のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項2もしくは3〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 体重1kg当たり約3〜50ミリグラムのグルカンが母動物に、任意選択で、毎日、投与されるのに相当する量の組成物が母動物に、任意選択で、毎日、投与される請求項1もしくは3〜14のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項2もしくは3〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 体重1kg当たり約2〜40ミリグラムのフカンが母動物に、任意選択で、毎日、投与されるのに相当する量の組成物が母動物に、任意選択で、毎日、投与される請求項1もしくは3〜15のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項2もしくは3〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 動物が単胃の動物で、さらに任意選択で、ブタ、家禽、ウマ、ヒツジ、ウサギ、魚、ネコ、イヌおよびヒトから選択される請求項1もしくは3〜16のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項2もしくは3〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 母動物の初乳または母乳中の免疫グロブリン、任意選択で、免疫グロブリンG、の濃度を増加させることにより、胃腸の健康または機能が改善または維持される請求項1もしくは14〜17のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項2もしくは14〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 母動物の初乳または母乳中の粗タンパク質の濃度を増加させることにより、胃腸の健康または機能が改善または維持される請求項1もしくは3〜18のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項2もしくは3〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 細菌性、任意選択で、病原菌の、子孫への感染を減らすことにより、胃腸の健康または機能が改善または維持される請求項1もしくは3〜19のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項2もしくは3〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 細菌性、任意選択で、病原菌の、感染が腸内細菌感染、任意選択で、サルモネラおよび大腸菌から選択される請求項20に記載の使用のための組成物または方法。
- 子孫の胃腸の健康に関連した障害が、サイトカイン、任意選択で、腫瘍壊死因子アルファ、インターロイキン−1アルファ、インターロイキン−6、およびトレフォイルファクター3から選択されるサイトカイン、の発現を増加させることにより防止または治療される請求項1もしくは3〜22のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項2もしくは3〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 分岐鎖揮発性脂肪酸、任意選択で、イソ酪酸、吉草酸、およびイソ吉草酸から選択される脂肪酸、の産生を減らすことにより、胃腸の健康または機能が改善または維持される請求項1もしくは3〜22のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項2もしくは3〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 貪食細胞、任意選択で、好中球、好酸球、単球、もしくはリンパ球を含む白血球、の濃度または活性を変えることにより、胃腸の健康または機能が改善または維持される請求項1もしくは3〜23のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項2もしくは3〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 白血球の濃度または活性が高められおよび/またはリンパ球の濃度または活性が減らされおよび/または好酸球の濃度または活性が減らされる請求項24に記載の使用のための組成物または方法。
- 体重1kg当たり約3〜50ミリグラムのグルカンが動物に、任意選択で、毎日、投与されるのに相当する量を動物に投与、または体重1kg当たり約2〜40ミリグラムのフカンが動物に、任意選択で、毎日、投与されるのに相当する量を動物に投与することにより、動物の胃腸の健康または機能の改善または維持に使用するための、少なくとも1つのグルカン、少なくとも1つのフカン、または少なくとも1つのグルカンおよび少なくとも1つのフカンを含む組成物。
- 動物の胃腸の健康または機能の改善または維持のための方法であって、少なくとも1つのグルカン、少なくとも1つのフカン、または少なくとも1つのグルカンおよび少なくとも1つのフカンを含む組成物を、体重1kg当たり約3〜50ミリグラムのグルカンが動物に、任意選択で、毎日、投与されるのに相当する量で動物に投与、または体重1kg当たり約2〜40ミリグラムのフカンが動物に、任意選択で、毎日、投与されるのに相当する量で動物に投与することを含む方法。
- 細菌感染、任意選択で、大腸菌感染、を減らすことにより胃腸の健康または機能が改善または維持される請求項26に記載の使用のための組成物または方法。
- 任意選択で、抗原の存在下、サイトカインの発現を増やすことにより胃腸の健康または機能が改善または維持される請求項26もしくは28のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項27もしくは28のいずれか1項に記載の方法。
- 抗原が細菌性抗原、任意選択で、細菌性リポ多糖類、である請求項29に記載の使用のための組成物または方法。
- サイトカインが、任意選択で、インターロイキン−6およびインターロイキン−8から選択される請求項29または30に記載の使用のための組成物または方法。
- ムチン、任意選択で、ムチン−2および/またはムチン−4、の発現を増加させることにより胃腸の健康または機能が改善または維持される請求項26もしくは28〜31のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項27〜31のいずれか1項に記載の方法。
- サーコウイルスまたはパルボウイルス、任意選択で、ブタサーコウイルスまたはブタパルボウイルス、の濃度を減らすことにより胃腸の健康または機能が改善または維持される請求項26もしくは28〜32のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項27〜32のいずれか1項に記載の方法。
- ブタサーコウイルスが2型サーコウイルスである請求項33に記載の使用のための組成物または方法。
- 直鎖揮発性脂肪酸の産生を増やすことにより胃腸の健康または機能が改善または維持される請求項26もしくは28〜34のいずれか1項に記載の使用のための組成物または請求項27〜34のいずれか1項に記載の方法。
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