JP2012525369A - 創傷および線維性障害の治療のためのホスホテトラヒドロピラン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
化学構造
新規の本発明の化合物が基づいている中心的な化学物質は、以下の式I:
式中、nは0から3の整数であり、−O(CH2)nR基はアキシアルまたはエクアトリアル位にあり、Rは低級アルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたアリールであり、ここで置換基は−Cl、−F、CF3、CH3、CH2CH3、−OCH3、−OCF3、−(CH2)mCO2R1、−(CH2)mOR2、−(CH2)mCONHR2、−(CH2)mNHR2、および−(CH2)mCONR2R3(式中、mは0から3の整数であり、R1はH、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、R2およびR3は独立して、H、アルキル、アリールおよびアシルからなる群から選択される)からなる群から選択される。
(a)塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの無機酸、または
(b)酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの有機酸
の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
カチオン非依存性マンノース6−ホスフェート受容体に結合するマンノース6−ホスフェートの拮抗
表面プラズモン共鳴(SPR)測定は、全て、Biacore 3000測定器(BIAcore、Piscataway、NJ)を使用して25℃で実施した。CM5研究グレードのセンサーチップ、界面活性剤P20およびアミンカップリングキットもBIAcoreから得た。製造業者により推奨されているように1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドおよびN−ヒドロキシスクシンイミドを使用して表面を活性化した後に、精製ヒトβ−グルクロニダーゼをCM5センサーチップに固定した。簡潔に言えば、pH4.5の10mM酢酸ナトリウム緩衝液中で10〜20μg/mLの濃度で、ランニング緩衝液としてpH7.5の10mM HEPES、150mM NaClおよび0.005%(v/v)P20を使用して、活性化したデキストラン表面にタンパク質を注入した。カップリング後、未反応のN−ヒドロキシスクシンイミドエステル基をエタノールアミンでブロックした。タンパク質を省いたこと以外は同じ様式で参照面を処理した。0.005%(v/v)界面活性剤P20を補充した、pH6.5の50mM MES(2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸)、150mM NaCl、10mM MnCl2および5mM 2−ホスホグリセロール(MES緩衝液)中のウシ胎仔血清から精製した精製sCl−MPRの試料を、カップリングしたフローセルおよび参照フローセルにそれぞれ40mL/分(試験1)または30mL/分(試験2および3)の流量で80または90μlの体積で注入した。2分(試験1)または3分(試験2および3)後、精製したタンパク質を含有する溶液を緩衝液で置き換え、複合体を2分間解離させた。10μL/分の流量での10mM HClの10μL注入によりセンサーチップ表面を再生した。その後の注入の前にこの表面をランニング緩衝液において1分間再平衡化させた。各濃度のタンパク質の平衡状態での反応は、センサーグラムの定常状態の領域内での10秒の期間にわたる反応を、BIAevaluationソフトウェアパッケージ(バージョン4.0.1)を使用して平均化することにより測定した。平衡状態での反応を阻害剤の濃度の対数に対してプロットし、方程式y=(最小値−最大値)/(1+10(x−logKi))SigmaPlotバージョン10.0、Systat SoftWare、Inc.)を使用して非線形回帰により一部位阻害モデルに合わせた。全ての反応データを三重に参照し、屈折率の変化の寄与の対照を並行して実施し、全ての結合センサーグラムから、1)緩衝液単独からの反応、2)誘導体化していない参照面からの反応、3)適合した濃度のマンノース6−ホスフェート(M6P)または試験ホスホテトラヒドロピラン化合物(式I)を有する緩衝液からの反応を差し引いた。平均KI値を測定したところ、ホスホテトラヒドロピラン試験化合物(式1)については1と20μMの間であり、マンノース−6−ホスフェートについては19μMであった。
筋線維芽細胞分化の阻害
浮遊コラーゲンゲル培養法およびゲル収縮の定量化を使用して筋線維芽細胞分化を測定した。24ウェル組織培養プレートをウシ血清アルブミンで予め被覆した。トリプシン処理した線維芽細胞をMCDB培地(Sigma Aldrich)中に懸濁し、コラーゲン溶液(1部の0.2M HEPES[pH8.0]、4部のコラーゲン[Vitrogen−100、3mg/ml]、および5部のMCDB X2)と混合し、1mLあたり80000の細胞および1.2mg/mLコラーゲンの最終濃度を得た。コラーゲン/細胞懸濁液(1mL)を各ウェルに添加した。重合後、1mL MCDB培地を添加することによりゲルをウェルから分離した。24時間の期間にわたるゲル重量の損失およびゲル直径の減少に基づいてゲルの収縮を定量化した。阻害実験のために、アッセイの開始の前に細胞をホスホテトラヒドロピラン試験化合物の存在下で30分間プレインキュベートした。全細胞タンパク質抽出物においてCTGFおよびアルファ平滑筋アクチン(αSMA)の産生をウェスタンブロット解析により測定した。デンシトメトリーを使用してGAPDH対照に対する信号の強度を算出し、3つの独立した実験から得たデータの平均および標準偏差を算出した。ホスホテトラヒドロピラン化合物(式1)のIC50値を測定したところ、0.01から100μMの間であった。
ヒト由来の線維芽細胞における筋線維芽細胞分化の阻害
全身性硬化症を有する患者における患部から、ならびに年齢、性別および部位を適合させた対照からの皮膚線維芽細胞を使用した。5%ウシ胎仔血清(FCS)、2mM L−グルタミン、抗生物質(100単位/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシン)、および1mMピルビン酸ナトリウム(Invitrogen、Burlington、Ontario、Canada)を含有するダルベッコ変法イーグル培地において細胞を成長させた。細胞を24時間血清不足にし、次いで、未処理のままにした、またはTGFβ1(4ng/mL)で処理した。TGFβ1の添加の前に1から100μMの濃度のホスホテトラヒドロピラン化合物(式1)を添加した。24時間後に全細胞タンパク質抽出物においてCTGFおよびαSMAレベルをウェスタンブロット解析により測定した。これらの条件下で、0.01から100μMの間の濃度のホスホテトラヒドロピラン化合物(1)により、CTGFおよびαSMAレベルが50%低減した。
細胞外マトリックス産生の阻害
IMR−90ヒト胎児肺線維芽細胞を25−sqcmフラスコで1.5×105細胞の密度で播種した。10%(v/v)新生仔ウシ血清およびゲンタマイシン(200μg/mL)またはクロルテトラサイクリン(100μg/mL)を含有する最小培地においてこの細胞を培養した。いずれか一方に対して耐性である細菌を選択しないように2種の抗生物質を交互に使用した。空気中に5%CO2の加湿雰囲気でこの細胞を37℃でインキュベートした。細胞培養の維持のために、72時間毎に培地を変えた。培養したIMR90ヒト肺線維芽細胞およびIPFを有する患者の肺から単離した一次ヒト線維芽細胞を、TGF−ベータ(5ng/mL)および様々な濃度のホスホテトラヒドロピラン試験化合物(式1)の存在下でインキュベートした。ノーザンブロット解析を介してフィブロネクチンのmRNA定量化により細胞外マトリックスの産生を評価し、リアルタイムPCRを確認し、β−アクチンレベルと比較した。0.01から100μMの間の濃度のホスホテトラヒドロピラン試験化合物(式1)により、フィブロネクチン生成物が50%低減した。
細胞外マトリックス産生の組合せ試薬阻害
実施例4に記載の手順に従って、しかしホスホテトラヒドロピラン試験化合物(式1)とN−アセチルシステイン、アミノグアニジン、抗VEGF抗体、バチマスタット、ボセンタン、デキサメタゾン、ジフルオロメチルオルニチン、エタネルセプト、ゲフィチニブ、イマチニブ、メチルプレドニゾロン、ペントキシフィリン、ピルフェニドン、プレドニゾロン、ロジグリタゾン、TGF−ベータ抗体、TNF−アルファ抗体、およびビンブラスチンから選択される1種の化合物との組合せでIMR−90ヒト胎児肺線維芽細胞を処理すると、フィブロネクチンタンパク質の同じ低減を達成するために必要な両方の化合物の濃度が低下した。一部の組合せについては、効果は相加的であったが、他の組合せについては、効果は相乗的であった。
齧歯動物細胞における上皮間葉細胞形質転換(EMT)の阻害。
ホスホテトラヒドロピラン試験化合物(式1)の上皮間葉形質転換に対する効果を評価するために、ラットの肺上皮細胞を、TGF−ベータおよび前記作用物質の存在下で培養し、アルファ−平滑筋アクチンをウェスタンブロットにより評価した
初代ラットの肺胞II型細胞(AT2)を成体の雄のスプラーグドーリーラットからエラスターゼ分解(2.0〜2.5U/mL)により単離し、その後、先に記載したIgGで被覆した細菌プレートに特異的に付着させた。次いで、1.1cm2、0.4μm孔径の被覆されていないポリカーボネートフィルターカップ(Transwell、Corning Costar、Cambridge、MA)上の最小の所定の無血清培地(MDSF)において1×106細胞/cm2の密度でAT2細胞を播種した。培養の最初の24〜48時間、培地に100μg/mL cis−OH−プロリン(Sigma)を補充して、培養から線維芽細胞を選択的に除去した。次いで、培養を37℃の加湿した5%CO2インキュベーター中で最大で6日間維持した。培地を毎日変え、10、30または100μMの濃度のTGF−β1(1.0ng/mL)とホスホテトラヒドロピラン試験化合物(式1)との組合せを補充した。24時間後のCTGF、PGDF、またはα−SMAのレベルを測定することによりEMTの阻害を評価した。10から100μMの間の濃度の化合物(式1)により、TGF−ベータ1に誘導された刺激が50%阻害された。
TGF−ベータ刺激後の細胞シグナル伝達の阻害
NIH−3T3線維芽細胞、IMR−90細胞およびA549細胞をペトリ皿において培養した。HIF1a、NFkB、SMAD2/3、Notch、p53 MAPK/ERK経路を含めた転写因子活性化については、ホタル/ウミシイタケデュアルルシフェラーゼアッセイ構成要素を使用して細胞をトランスフェクトした。トランスフェクション後、L−グルタミンおよび抗生物質を補充した0.5%FCSを含有する低血清培地において細胞を終夜インキュベートした。次いで、0.01μMから最大で100μMの範囲の増大する濃度のホスホテトラヒドロピラン試験化合物(式1)の存在または非存在下で細胞を培養し、0.5から20ng/mLの範囲の濃度の組換えTGF−ベータまたは5から50ng/mLの範囲の濃度の組換えLTGF−ベータで刺激した。刺激の24時間後、細胞を溶解し、ルミネセンスを測定して転写因子活性化を検出した。
ブレオマイシンマウス肺損傷モデル(モデル1)における活性
8週齢の雄のC57BL/6マウスをマイクロアイソレーターケージ中で12時間の昼/夜サイクルで飼育する。飼料および水は自由に摂取させる。
ブレオマイシンマウス肺損傷モデル(モデル2)における活性
8週齢の雄のC57BL/6マウスをマイクロアイソレーターケージ中で12時間の昼/夜サイクルで飼育する。飼料および水は自由に摂取させる。50μLの食塩水中のブレオマイシンの単回負荷用量(5mU/グラム)を、0日目に気管内に点滴注入する。対照動物に50μLの食塩水を投与する。皮下に挿入した浸透圧ポンプにより投与する様々な用量のホスホテトラヒドロピラン試験化合物(式1)で動物の群を処理する。実験の過程における体重減少についてマウスを試験する。26日目にマウスを屠殺し、肺気道における細胞流入評価のためにBALFを採取する。総細胞数ならびに表現型を評価する。コラーゲン沈着を含めた肺病理組織を標準的方法に従って評価する。26日目に得た血漿におけるTGF−ベータの活性レベルおよび総レベルを測定する。
ブレオマイシンマウス肺損傷モデル(モデル3)における活性
実施例9に記載の実験に従って、8週齢の雄のC57BL/6マウスをマイクロアイソレーターケージ中で12時間の昼/夜サイクルで飼育する。飼料および水は自由に摂取させる。50μLの食塩水中のブレオマイシンの単回負荷用量(5mU/グラム)を、0日目に気管内に点滴注入する。対照動物に50μLの食塩水を投与する。26日間の毎日の肺への直接的な気管内投与により、PBSなどの好適なビヒクルに溶解した様々な濃度のホスホテトラヒドロピラン試験化合物(式1)で動物の群を処理する。26日目にマウスを屠殺し、肺気道における細胞流入評価のためにBALFを採取する。総細胞数ならびに表現型を評価する。コラーゲン沈着を含めた肺病理組織を標準的方法に従って評価する。26日目に得た血漿におけるTGF−ベータの活性レベルおよび総レベルを測定する。1から100mg/kgの間の用量のホスホテトラヒドロピラン試験化合物(式1)による処置により、効果的に体重増加が改善し、BALF中の総細胞数が低減し、コラーゲン沈着により判定したところ肺線維症全体が減少し、血漿TGF−ベータレベルが減少している。
ブレオマイシンマウス肺損傷モデルにおける併用療法
実施例8、9または10に記載の手順に従って、しかしホスホテトラヒドロピラン試験化合物(式1)とN−アセチルシステイン、アミノグアニジン、抗VEGF抗体、バチマスタット、ボセンタン、デキサメタゾン、ジフルオロメチルオルニチン、エタネルセプト、ゲフィチニブ、イマチニブ、メチルプレドニゾロン、ペントキシフィリン、ピルフェニドン、プレドニゾロン、ロジグリタゾン、TGF−ベータ抗体、TNF−アルファ抗体、およびビンブラスチンから選択される1種の化合物との組合せでマウスを処置することにより、同じ体重増加の改善、BALF中の総細胞数の低減、全体的な肺線維症および血漿TGF−ベータの減少を達成するために必要な両方の化合物の用量が低下した。一部の組合せについては、効果は相加的であったが、他の組合せについては、効果は相乗的であった。
実験的緑内障濾過手術のウサギモデルにおけるホスホテトラヒドロピラン試験化合物の評価
ニュージーランド白ウサギ(18)の左眼に改良型の緑内障濾過手術を施した。この動物に、40mg/mLの濃度の術中PXS−25(群1)、0.4mg/mLの濃度の術中マイトマイシンC(MMC)(群2)、または術中試験化合物およびマイトマイシンC(MMC)(群3)を投与した。
ウサギ創傷治癒モデルにおける創傷修復の改善
(1つの投与経路につき)4匹の雌のニュージーランド白ウサギを使用する。試験の24時間前に各ウサギの背側の領域から毛皮を除去する。耳介静脈における静脈内注射により動物を麻酔する(ペントバルビトン)。注射の直前に、皮膚を70%イソプロピルアルコールで、その後、1%ヨウ素溶液で拭く。輪郭を描いた2つの部位に外科鋏を使用して1辺が約1cmの正方形の全層創傷を作製する。その切断は筋膜を貫通しない。ウサギは、単独でケージに入れる。
マウスにおける急性のLPS誘導性の肺炎症に対する試験化合物の評価。
年齢を適合させた無菌の雄のC57Bl/6マウス(25.30±0.39g、6〜7週齢)をイソフルランと酸素の混合物で一時的に麻酔した。ビヒクル処置群に、リポ多糖類(LPS、3mg/kg)の気管内点滴注入(i.t.)の15分前に食塩水の静脈内注射(iv)を投与した。動物の別のセットには、LPSの1時間前に1mg/kgまたは2.5mg/kgのデキサメタゾンのi.v.注射を投与した。各動物に、LPS点滴注入の15分前に5、15および30mg/kg(iv)のホスホテトラヒドロピラン試験化合物を投与した。別個の群のマウスを擬似群(食塩水/PBS)として使用し、食塩水のi.v.注射およびPBS(リン酸塩緩衝食塩水)のi.t.注射で処理した。
マウスにおけるチオグリコレート誘導性の腹膜炎のモデルにおける試験化合物の評価
21.30±0.39gの標的範囲内の体重の無菌の雄のC57Bl/6マウス(6〜7週齢)をハロタンで麻酔し、次いで、静脈内経路(iv)により増大する用量のホスホテトラヒドロピラン試験化合物(5または15mg/kg、−15分)、デキサメタゾン(1mg/kg、−60分)またはそれぞれのビヒクル(食塩水0.9%、pH7.4)を投与した。Brewerのチオグリコレートのi.p.注射により腹膜炎症を誘導した。滅菌食塩水中にチオグリコレートを新たに調製し(3%、w/v)、1.5mLを腹腔(ip)内に注射した。3時間の処置後、各動物を頚椎脱臼により(麻酔下で)屠殺し、5mLの氷冷PBSを使用して腹膜洗浄により細胞を回収した。洗浄内容物を氷上で直ちに保存した。腹水細胞(PEC)を5mLの氷冷PBSでさらに希釈した。Neubauerチャンバで総細胞数をTurk溶液で測定し、一方、サイトスピン調製物について分化細胞の計数を実施した。腹腔における白血球蓄積の原因が動物の準備の間に発生し得る微小出血であった可能性を除外するために、腹膜洗浄が、顕微鏡検査により赤血球に対して陰性となるように注意深く確認した。
ブレオマイシン誘導性の強皮症動物モデルにおける活性
この手順は、非特許文献4に記載の方法に従う。100μLのブレオマイシン(リン酸塩緩衝食塩水(PBS)中の0.1単位/mL)またはPBSを、C57Bl/6マウスの剪毛した背の単一の部位に1日1回4週間皮下注射する。この実験の最後に、マウスをCO2投与により屠殺し、組織学的、免疫組織化学的、およびヒドロキシプロリンアッセイのために皮膚試料を採取する。
糖尿病誘導性の腎線維症における活性
C57Bl/6Jマウスを標準的な動物飼育条件下で普通の食餌で維持した。マウスにクエン酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)中のSTZ(Sigma、St Louis、MO)の腹腔内注射を2日間連続で(125mg/kg/日)投与した。一般的なグルコース計(Roche)を使用して尾静脈サンプリングにより血糖を測定した。糖尿病は、STZの後の2週間の16mMより高い朝の血糖読取り値と定義した。血糖レベルが30mMを超えると、糖尿病マウスに0.4Uのインスリン(Novo Nordisk)を隔日に投与して、血糖レベルを高血糖の範囲(16〜30mM)内に維持しながら体重減少を防止した。STZ後の4つの時点(2、8、12および18週間)で屠殺した10匹のマウスの群において糖尿病性腎障害を評価した。正常な26週齢マウス(n=10)の群を対照として使用した。
ラットおよびイヌにおける本発明の化合物のバイオアベイラビリティーの測定。
Claims (21)
- 対象において炎症および創傷治癒プロセスを調節する方法であって、有効量のホスホテトラヒドロピラン化合物、ホスホテトラヒドロピラン化合物の塩またはホスホノテトラヒドロピラン化合物のホスホネートプロドラッグ、および許容される医薬担体を含有する組成物の投与を含み、前記ホスホテトラヒドロピラン化合物が式I:
式中、nは0から3の整数であり、−O(CH2)nR基はアキシアルまたはエクアトリアル位にあり、Rは低級アルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたアリールであり、ここで置換基は−Cl、−F、CF3、CH3、CH2CH3、−OCH3、−OCF3、−(CH2)mCO2R1、−(CH2)mOR2、−(CH2)mCONHR2、−(CH2)mNHR2、および−(CH2)mCONR2R3(式中、mは0から3の整数であり、R1はH、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、R2およびR3は独立して、H、アルキル、アリールおよびアシルからなる群から選択される)からなる群から選択される
ことを特徴とする方法。 - 前記対象は過剰なコラーゲン、フィブロネクチンおよびまたは他の細胞外マトリックス成分の沈着を伴う疾患または障害を有することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記疾患または障害は肺線維症、緑内障、強皮症、肝線維症、心線維症、腎線維症または腎不全であることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- 創傷治癒プロセスは外科的処置の後で生じることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記外科的処置は眼の手術を含むことを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記外科的処置は内部臓器および組織に対して実施されることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記外科的処置は表皮層に対して実施されることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記外科的処置はケロイド形成をもたらし得ることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記外科的処置は美容整形手術または形成外科手術を伴うことを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記外科的処置は腱損傷を修復するためのものであることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記組成物は炎症および創傷治癒の部位に投与されることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は肺に直接投与されることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 前記組成物は眼に直接投与されることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 前記組成物は外科的処置後の創傷に直接投与されることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 肺線維症を治療する方法であって、治療を必要としている対象に、式Iの化合物、式Iの化合物のナトリウム塩、式Iの化合物のホスホネートプロドラッグを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、
ことを特徴とする方法。 - 前記対象は特発性肺線維症または他の肺の線維性障害を患っていることを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 肺線維症を治療する方法であって、治療を必要としている対象に、式Iの化合物、式Iの化合物のナトリウム塩、式Iの化合物のホスホネートプロドラッグを含む有効量の組成物ならびにN−アセチルシステイン、アミノグアニジン、抗VEGF抗体、バチマスタット、ボセンタン、デキサメタゾン、ジフルオロメチルオルニチン、エタネルセプト、ゲフィチニブ、イマチニブ、メチルプレドニゾロン、ペントキシフィリン、ピルフェニドン、プレドニゾロン、ロジグリタゾン、TGF−ベータ抗体、TNF−アルファ抗体、およびビンブラスチンから選択される1種の化合物を同時投与するステップを含み、
ことを特徴とする方法。 - 前記対象はヒトであることを特徴とする請求項1から17の一項に記載の方法。
- 前記対象はヒトであることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 肺線維症の治療のための薬剤の製造における、式:
式中、nは0から3の整数であり、−O(CH2)nR基はアキシアルまたはエクアトリアル位にあり、Rは低級アルキル、または任意選択的に置換されたヘテロアリールもしくは任意選択的に置換されたアリールであり、ここで置換基は−Cl、−F、CF3、CH3、CH2CH3、−OCH3、−OCF3、−(CH2)mCO2R1、−(CH2)mOR2、−(CH2)mCONHR2、−(CH2)mNHR2、および−(CH2)mCONR2R3(式中、mは0から3の整数であり、R1はH、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、R2およびR3は独立して、H、アルキル、アリールおよびアシルからなる群から選択される)からなる群から選択される
ことを特徴とする使用。
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