JP2012521366A - 膵臓β細胞機能不全の治療のための組織カリクレイン - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、「膵臓β細胞機能不全の治療のための組織カリクレイン」と題する2009年3月25日に出願されたアメリカ合衆国特許出願第61/163,173号の権利及び優先権を主張する。
アメリカ合衆国において約2400万人の人々がこの疾患に冒されており(Mueller, Phys Ther, 2008, 88(11):1250-3)、発症率は世界中で上昇傾向にある。1型糖尿病はインスリン注射のみによって治療することができ、2型糖尿病は、症例によっては、食事と運動を介して治療されうる。食事と運動は2型糖尿病の進行を防ぐことさえできる。しかし、世界の多くの地域における座りがちなライフスタイルの増加は、肥満の大流行をもたらしている。治療を必要とする人にとって治療は高価で不便になりうる、かつ、現在利用できる薬でいくつかの望ましくない副作用がもたらされうる。
組織カリクレインはセリンプロテアーゼのファミリーであり、キニノゲンのリシル―ブラジキニン(カリジン)への切断を介する、高血圧のコントロールにおける役割で主に有名である(Yousef et al., Endocrine Rev. 2001, 22: 184-204)。多くの数の既知のヒトおよび動物の組織カリクレインが存在しているところ、ただ一つが、キニノゲナーゼ活性、即ち、キニンを放出する能力を持つ。ヒトにおいて、この酵素はKLK1、または、膵臓/腎臓のカリクレインとして知られる。発明者は、KLK1が、高血圧の制御におけるKLK1の認識された役割に加えて、ユビキタスな、または複数の標的に作用する酵素であるらしく、従って、膵島細胞機能不全の治療ならびにそれに関連した疾患および状態の、β細胞量の調節による治療に、特に重要な役割を果たしうると考える。本願明細書において、用語「ヒト組織カリクレイン」またはKLK1は、以下の用語と同義である:カリクレイン(callicrein)、グルモリン(glumorin)、パドレアチン(padreatin)、パズチン(padutin)、カリジノゲナーゼ(kallidinogenase)、ブラジキノゲナーゼ(bradykinogenase)、膵臓カリクレイン(pancreatic kallikrein)、オノクレイン P(onokrein P)、ジリミナール D(dilminal D)、デポー―パズチン(depot-Padutin)、ウロカリクレイン(urokallikrein)、または、尿カリクレイン(urinary kallikrein)。同様のキニノゲナーゼ活性を伴う組織カリクレインもまた、様々な動物において見つけることができ、従って、膵島細胞機能不全の治療に使用することができる。
NP_002248 GI:4504875 ヒト(ホモ サピエンス(Homo sapiens)) KLK1_human
1-18 シグナルペプチド
19-24 プロペプチド
25-262 成熟ペプチド
>gi|4504875|ref|NP_002248.1| kallikrein 1 preproprotein [Homo sapiens]
MWFLVLCLALSLGGTGAAPPIQSRIVGGWECEQHSQPWQAALYHFSTFQCGGILVHRQWVLTAAHCISDNYQLWLGRHNLFDDENTAQFVHVSESFPHPGFNMSLLENHTRQADEDYSHDLMLLRLTEPADTITDAVKVVELPTEEPEVGSTCLASGWGSIEPENFSFPDDLQCVDLKILPNDECKKAHVQKVTDFMLCVGHLEGGKDTCVGDSGGPLMCDGVLQGVTSWGYVPCGTPNKPSVAVRVLSYVKWIEDTIAENS (配列番号1)
Q2877 KLK1_PAPHA
MWFLVLCLALSLGGTGAAPPIQSRIVGGWECSQPWQAALYHFSTFQCGGILVHPQWVLTAAHCIGDNYQLWLGRHNLFDDEDTAQFVHVSESFPHPCFNMSLLKNHTRQADEDYSHDLMLLRLTQPAEITDAVQVVELPTQEPEVGSTCLASGWGSIEPENFSYPDDLQCVDLKILPNDKCAKAHTQKVTEFMLCAGHLEGGKDTCVGDSGGPLTCDGVLQGVTSWGYIPCGSPNKPAVFVRVLSYVKWIEDTIAENS (配列番号2)
Q07276-1 KLK1_MACFA
MWFLVLCLALSLGGTGRAPPIQSRIVGGWECSQPWQAALYHFSTFQCGGILVHPQWVLTAAHCISDNYQLWLGRHNLFDDEDTAQFVHVSESFPHPGFNMSLLKNHTRQADDYSHDLMLLRLTQPAEITDAVQVVELPTQEPEVGSTCLASGWGSIEPENFSFPDDLQCVDLEILPNDECAKAHTQKVTEFMLCAGHLEGGKDTCVGDSGGPLTCDGVLQGVTSWGYIPCGSPNKPAVFVKVLSYVKWIEDTIAENS (配列番号3)
Q9N1Q1_SAGOE
MWFLVLCLALSLGGTGAVPPIQSRIVGGWDCKQHSQPWQAALYHYSTFQCGGVLVHPQWVLTAAHCISDHYQLWLGRHDLFENEDTAQFVFVSKSFPHPDFNMSLLKNHTRLPGEDYSHDLMLLQLKQPVQITDAVKVVELPTEGIEVGSTCLASGWGSIKPEKFSFPDILQCVDLKILPNDECDKAHAQKVTEFMLCAGPLKDGQDTCVGDSGGPLTCDGVLQGIISWGYIPCGSPNKPSVFVRVLSYVKWIKDTIADNS (配列番号4)
Q29474_CANFA
MWFLVLCLALSLAGTGAAPPVQSRIIGGWDCTKNSQPWQAALYHYSKFQCGGVLVHPEWVVTAAHCINDNYQLWLGRYNLFEHEDTAQFVQVRESFPHPEFNLSLLKNHTRLPEEDYSHDIMLLRLAEPAQITDAVRVLDLPTQEPQVGSTCYASGWGSIEPDKFIYPDDLQCVDLELLSNDICANAHSQKVTEFMLCAGHLEGGKDTCVGDSGGPLICDGVLQGITSWGHVPCGSPNMPAVYTKVISHLEWIKETMTANP (配列番号5)
A5A2L9_SHEEP
MWFPVLCLALSLAGTGAVPPVQSRIVGGQECEKHSQPWQVAIYHFSTFQCGGVLVAPQWVLTAAHCKSENYQVWLGRHNLFEDEDTAQFAGVSEDFPNPGFNLSLLENHTRQPGEDYSHDLMLLRLQEPVQLTQDVQVLGLPTKEPQLGTTCYASGWGSVKPDEFSYPDDLQCVDLTLLPNEKCATAHPQEVTDCMLCAGHLEGGKDTCVGDSGGPLICEGMLQGITSWGHIPCGTPNKPSVYTKVIVYLDWINKTMTDNP (配列番号6)
A5A2M0_RABIT
MWLPVLCLALSLGGTGAAPPLQSRIIGGWVCGKNSQPWQAALYHYSNFQCGGVLVHPQWVLTAAHCFSDNYQLWLGRHNLFEDEAEAQFIQVSGSFPHPRFNLSLLENQTRGPGEDYSHDLMLLKLARPVQLTNAVRVLELPTQEPQVGTSCLASGWGSITPIKFTYPDELQCVDLSILANSECDKAHAQMVTECMLCAGHLEGGRDTCVGDSGGPLVCNNELQGITSWGHVPCGSPNKPAVFTKVLSYVEWIRNTIANNP (配列番号7)
Q6H320_BOVIN
MWFPVLCLALSLAGTGAVFPIQSRIVGGQECEKHSQPWQVAIYHFSTFQCGGVLVAPQWVLTAAHCKSDNYQVWLGRHNLFEDEDTAQFAGVSEDFPNPGFNLSLLENHTRHPGEDYSHDLMLLRLQEPVQLTQNVQVLGLPTKEPQLGTTCYASGWGSVKPDEFSYPDDLQCVDLTLLPNEKCATAHPQEVTEWMLCAGHLEGGKDTCVGDSGGPLICEGMLQGITSWGHIPCGTPNKPSVYTKVILYLDWINKTMTDNP (配列番号8)
Q6H322_HORSE
MWLPVLCLALSLVGTGAAPPIQSRIIGGWECKNHSKPWQAAVYHYSSFQCGGVLVDPQWVLTAAHCKGDYYQIWLGRHNLFEDEDTAQFFLVAKSFPHPDFNMSLLENNNRLPGEDYSHDLMLLQVEQPDQITVAVQVLALPTQEPVLGSTCYASGWGSIEPDKFTYPDELRCVDLTLLSNDVCDNAHSQNVTEYMLCAGHLEGGKDTCVGDSGGPLICDGVFQGVTSWGHIPCGRPNKPAVYTKLIPHVQWIQDTIAANP (配列番号9)
NP_001001911 GI:50054435 イノシシ(スース スクロファ(Sus scrofa))
1-17 シグナルペプチド
18-24 プロペプチド
25-263 成熟ペプチド
>gi|50054435|ref|NP_001001911.1| kallikrein 1 [Sus scrofa]
MWSLVMRLALSLAGTGAAPPIQSRIIGGRECEKDSHPWQVAIYHYSSFQCGGVLVDPKWVLTAAHCKNDNYQVWLGRHNLFENEVTAQFFGVTADFPHPGFNLSLLKNHTKADGKDYSHDLMLLRLQSPAKITDAVKVLELPTQEPELGSTCQASGWGSIEPGPDDFEFPDEIQCVELTLLQNTFCADAHPDKVTESMLCAGYLPGGKDTCMGDSGGPLICNGMWQGITSWGHTPCGSANKPSIYTKLIFYLDWINDTITENP (配列番号10)
100×分数X/Y、
式中、Xは、プログラムの、AとBとのアライメントにおいて、配列アライメントプログラムによって同一的に一致したとして計測したアミノ酸残基の数であり、Yは、Bにおけるアミノ酸残基の総数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さが等しくない場合、AのBに対するアミノ酸配列同一性%が、BのAに対するアミノ酸配列同一性%と等しくならないことは、正しく理解されるであろう。
100×分数W/Z
式中、Wは、プログラムのCとDのアライメントにおいて、配列アライメントプログラムによって同一的に一致したとして計算されたヌクレオチドの数であり、Zは、Dにおけるヌクレオチドの総数である。当業者は、核酸配列Cの長さが核酸配列Dの長さと等しくない場合、CのDに対する核酸配列同一性%が、DのCに対する核酸配列同一性%と等しくならないことを正しく理解するだろう。
本発明は、膵島β細胞機能不全、ならびに、それに関連した疾患および状態の治療に関する方法を提供する。一つの実施態様は、膵島細胞機能不全の治療、ならびに、治療に効果的な量のKLK1の哺乳類への投与による哺乳類におけるβ細胞量の調節による、それに関連した疾患および状態の治療の方法を含む。
8週齢の20匹のC57BL/6Jのオスのマウスに、8週間、脂肪由来58%のカロリーを含む、高カロリー食を与えた。水は自由に与えた。前記マウスは、遺伝的に2型糖尿病に進行しやすく、たびたび糖尿病および肥満の研究のために使用される。処理群の10匹のマウスに、PBS中に0.375mg/mlの用量で、配列番号10の配列を持つ単離されたブタKLK1を筋肉内注射し(2ml/kg)、そして、毎日、コントロール群はPBSのプラセボ注射を受けた。最後の14日目に、マウスは、飲み水中の1mg/mlのブロモデオキシウリジン(BrdU)(β細胞の増殖を検出するために用いられる)に暴露された。
データを、専門家によって手作業で解釈した。染色を、弱い(1)、中間(2)、または、強い(3)のいずれかに等級分けした。染色されたβ細胞の百分率もまた記録した。KLK1で処理された細胞は、コントロール細胞と比較して、平均すると、より高いβ細胞強度(40%超の強度)、および、β細胞内のより高いBrdUの百分率(45%超の増殖)を示した。従って、KLK1はβ-幹細胞増殖を引き起こすことができる(表1および表2)。
7-9週齢のオスのウィスター(Wistar)ラット(225-275g)を使用した。動物に標準Purina chow dietを与えた。実験の持続は28日だったが、3週間の処理であった。ラットを5つの処理群に分けた:(a) ストレプトゾトシン(STZ)なし(n=8)、(b)PBSビヒクル(vehicle)(n=8)、(c)KLK1 0.2U(n=8)、(d)KLK1 1U(n=8)、および、(e)KLK1 5U(n=8)。動物を、一度50mg/kgのストレプトゾトシン(STZ)で注射し、(STZはβ細胞特異的な毒であるため)β細胞の死をひきおこした。KLK1処理した動物は1日2回腹腔内注射を7〜28日に受けた。全ての動物は毎日、ブロモデオキシウリジン(BrdU)(50mg/ml)の腹腔内注射を7〜15日に受けた。BrdUはβ細胞の検出に使用した。
各IHCサンプルについて、2つの典型的な4×対物フィールド(objective field)が、全てまたはほぼ全ての、各膵島の代表的領域を有する膵臓が含まれた、固定されたピクセル密度で撮影された。Nikon Elements 3.0 softwareを用いて、これらのイメージはインスリン陽性組織(赤い組織)に関して閾値を決定し、インスリン陽性ピクセルの数を記録した。その後、前記イメージを、存在する全ての膵臓の組織に関して(白いスペースおよび、小腸またはリンパ節のような膵臓の組織でない組織を除いて)閾値を決定し、ピクセルの数を記録した。
サンプルにつき、これら同一の2個の4×対物フィールド(objective field)において、膵島の数をカウントし、記録した。
膵島のインスリン陽性細胞内にある、茶色のBrdU陽性の核をカウントした。大きさがそろえられた5個の大きな膵島における、このような細胞の数をカウントし、記録した。
大きな膵管で、5個の20×対物フィールド(objective field)を解析した。これら5個のフィールドにおける任意のインスリン陽性膵管細胞をカウントし、記録した。
図1は、処理群に関する膵臓β細胞領域を示す。膵臓β細胞領域は、STZなし群と比較して、STZ+PBS群において減少し、予想通り、ストレプトゾトシンが膵島の萎縮を首尾よく誘導することを示した。
化合物1(KLK1)の3つ全ての投与群は、STZ+PBS群と比較して、著しく膵臓β細胞領域が増加する。
化合物1(KLK1)の3つの全ての投与群は、STZ+PBS群と比較して、著しく膵島の数が増加した。
化合物1の3つの全ての投与群は、STZ+PBS群と比較して、このパラメータが著しく増加し、かつ、0.2U用量において統計的に有意な様式であった(図3において示した通り、**=p<0.01)。
化合物1(KLK1)の3つの全ての投与群は、インスリン陽性膵管細胞の数が、STZ+PBS群およびSTZなし群と比較して、著しく増加した。
Claims (32)
- 治療に効果的な量の、精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントを投与する工程を含む、膵島β細胞機能不全の治療方法。
- 精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントが、精製したまたは単離した天然KLK1である、請求項1に記載の方法。
- 精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントが、組換え技術によって製造される、請求項1に記載の方法。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、および、配列番号10からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号1に対する90%の配列同一性を有し、かつ、低分子量キニノゲンをカリジンへ切断することが可能であるセリンプロテアーゼ活性を有するポリペプチドを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号1に対する82%の配列同一性を有し、かつ、低分子量キニノゲンをカリジンへ切断することが可能であるセリンプロテアーゼ活性を有するポリペプチドを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号1に対する74%の配列同一性を有し、かつ、低分子量キニノゲンをカリジンへ切断することが可能であるセリンプロテアーゼ活性を有するポリペプチドを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号1に対する72%配列同一性を有し、かつ、低分子量キニノゲンをカリジンへ切断することが可能であるセリンプロテアーゼ活性を有するポリペプチドを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号1に対する60%配列同一性を有し、かつ、低分子量キニノゲンをカリジンへ切断することが可能であるセリンプロテアーゼ活性を有するポリペプチドを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントが、ペグ化配列を含む、請求項3に記載の方法。
- 膵島β細胞機能不全が、異常なβ細胞量を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントが、経口投与される、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントが、膵島細胞機能不全の治療に有用な第2の治療法と同時に投与される、請求項1から13のいずれか一項に記載の方法。
- 第2の治療法が、幹細胞移植、および、膵臓臓器移植からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 治療によりβ細胞量を調節する、請求項1から15のいずれか一項に記載の方法。
- β細胞量の調節が、β細胞量の増加、β細胞再生、機能的なβ細胞の数の増加による正常なβ細胞の機能の回復、β細胞増殖の増加、ならびに障害を受けたβ細胞における機能の修復または改善からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- 膵島β細胞機能不全の治療のための、精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントの使用。
- 膵島β細胞機能不全の治療のための医薬の調製における、精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントの使用。
- 膵島β細胞機能不全の治療のための医薬の調製における、精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントの使用。
- 精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントが、精製したまたは単離した天然KLK1である、請求項20に記載の使用。
- 精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントが、組換え技術によって製造される、請求項20に記載の使用。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項20に記載の使用。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、および、配列番号10からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項20に記載の使用。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号1に対する90%配列同一性を有し、かつ、低分子量キニノゲンをカリジンへ切断することが可能であるセリンプロテアーゼ活性を有する、ポリペプチドを含む、請求項20に記載の使用。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号1に対する82%配列同一性を有し、かつ、低分子量キニノゲンをカリジンへ切断することが可能であるセリンプロテアーゼ活性を有する、ポリペプチドを含む、請求項20に記載の使用。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号1に対する74%配列同一性を有し、かつ、低分子量キニノゲンをカリジンへ切断することが可能であるセリンプロテアーゼ活性を有する、ポリペプチドを含む、請求項20に記載の使用。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号1に対する72%配列同一性を有し、かつ、低分子量キニノゲンをカリジンへ切断することが可能であるセリンプロテアーゼ活性を有する、ポリペプチドを含む、請求項20に記載の使用。
- 精製したまたは単離したKLK1が、配列番号1に対する60%配列同一性を有し、かつ、低分子量キニノゲンをカリジンへ切断することが可能であるセリンプロテアーゼ活性を有する、ポリペプチドを含む、請求項20に記載の使用。
- 精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントが、ペグ化配列を含む、請求項20に記載の使用。
- 膵島β細胞機能不全が、異常なβ細胞量を含む、請求項20に記載の使用。
- 精製したまたは単離した、KLK1またはそのバリアントもしくは活性なフラグメントが、経口投与される、請求項20に記載の使用。
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