JP2012520309A - 過敏性障害(hypersensitivedisorder)に対する処置および診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の概要)
アレルギー性気道疾患の処置のための現在の標準のケアとしては、短時間および長時間作用型βアゴニスト、ならびに吸入、または全身性コルチコステロイド クロミリン(cromylin)およびキサンチンが挙げられ、その全てが有害な副作用の可能性を有する。本開示は、アレルギー性気道疾患、および過度のTh2の病理学に関連する疾患の処置のための新規の機械的なタンパク質ベースの治療的アプローチを記載する。本開示は、血清アミロイドP(SAP)が、過敏症の障害の処置において治療的作用(affect)を実証するという目ざましい発見に関する。
本明細書で用いられるとき、用語「処置」、「処置すること」などは、所望の薬理学的および/または生理学的効果を得ることをいう。この効果は、その障害または症状を完全または部分的に防ぐという点で予防であり得、そして/または過敏性障害および/またはこの障害に起因する有害作用に対する部分的または完全な治癒という点で治療的であり得る。本明細書で用いられるとき、「処置」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患の任意の処置をカバーし、そして:(a)生存期間を増加すること(b)この疾患に起因する死亡のリスクを低減すること;(c)この疾患の素因があり得るが、それを有すると未だ診断されていない被験体においてこの疾患が発症することを防ぐこと;(d)この疾患を阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること(例えば、疾患進行の速度を低減すること);および(e)この疾患を軽減すること、すなわち、この疾患の後退を引き起こすこと、を含む。
本開示の1つの局面は、患者における過敏症の障害の重篤度を処置、阻害、または低減する方法を提供し、ここで、その方法は、その必要のある患者に治療上有効な量のSAPアゴニストを投与することを含む。いくつかの実施形態では、SAPアゴニストの投与は、患者が過敏症の障害に苦しむ日数を、少なくとも、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、またはそれより多くの日数低減する。いくつかの実施形態では、SAPアゴニストの投与は、患者における過敏症の障害の発症を、少なくとも、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、またはそれより多くの日数低減する。
ほとんどの過敏性障害は、組織傷害をもたらす、外来抗原に対する制御されない応答、または過度の応答として特徴付けられる。いくつかの実施形態では、過敏症の障害は、全身性または局所性である。主題の方法を用いる処置を受ける可能性があり得る過敏症の障害は、Th2媒介性疾患であって、このTh2媒介性疾患としては、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性気管支収縮、アレルギー性呼吸困難、肺におけるアレルギー性の粘液産生の増加、アトピー性湿疹、皮膚炎、じんま疹、アナフィラキシー、肺炎、およびアレルギー性喘息が挙げられるが、これらに限定されない。
アレルギー性喘息は、可逆性の気流制限および気道過敏性によって特徴付けられる炎症性疾患である。気道組織における持続性の炎症は、気道の再構築として知られる構造変化および結果として気道閉塞をもたらし得る。持続性慢性喘息において観察される構造変化としては、気道平滑筋肥大および過形成、杯細胞の過形成、気道粘膜の肥厚、および血管分布の増加が挙げられ、この構造変化は気道の炎症に由来する。気道の炎症は、喘息の患者における気道の再構築として知られる、組織傷害および続く構造変化を結局は引き起こすと一般に考えられている。長びく炎症の1つの結果は、気道壁の肥厚である。特定の実施形態において、本発明の抗過敏症療法は、患者におけるアレルギー性喘息応答を処置するために使用され得、気道の炎症を低減し、それにより気道の再構築を予防する。
いくつかの実施形態では、本開示の抗過敏症組成物は、炎症性眼疾患の重篤度を処置、予防、または低減するために用いられ得る(例えば、Sugitaら、Invest Ophthalmol Vis Sci 2009;Sugitaら、J Immuno.183(8):5013〜22、2009;Gregersonら、J Immunol.183(2)814〜22、2009;Mattaら、Am J Pathol.173(5):1440〜54、2008;Siemaskoら、Invest Ophthalmol Vis Sci.49(12):5434〜40、2008;Caspi、R.Immunol Res.42(1〜3):41〜50、2008;Nankeら、Mod Rheumatol.18(4):354〜8、2008;Agarwalら、J Immunol.180(8):5423〜9、2008;Ngら、Invest Ophthalmol Vis Sci.48(11):5122〜7、2007;およびSilverら、J.Immunol.179(8):5146〜58、2007を参照のこと)。特に、本開示の抗過敏症組成物は、ブドウ膜炎および/またはブドウ膜網膜炎の重篤度を処置、予防、または低減するために用いられ得る(例えば、Commodaroら、Invest Ophthalmol Vis Sci.2009:Sunら、Invest Ophtalmol Vis Sci.51(2)816〜21、2010;Yehら、Arch Ophthalmol、127(4):407〜13;およびKeら、Invest Ophthalmol Vis Sci.49(9):3999〜4007を参照のこと)。例えば、本開示の組成物は、感染(例えば、HSV、VZVなど)、癌、または自己免疫障害(例えば、ウェゲナー肉芽腫症)から生じる肉芽腫性前部ぶどう膜炎(granulamatomatous anterior uveitis);特に角膜炎、強膜炎、虹彩萎縮症、関節痛、または癌に付随する非肉芽腫性前部ぶどう膜炎;感染、癌、若年性関節リウマチ、多発性硬化症、サルコイドーシス、扁平部炎、硝子体炎(vitritis)、または末梢ブドウ膜炎から生じる中程度ブドウ膜炎;特に網膜出血、知覚神経網膜剥離、巣状網膜炎(focal retinitis)、視神経円板浮腫、または網膜血管炎にともなう後部ブドウ膜炎;またはブドウ膜炎から生じる合併症(例えば、網膜剥離、脈絡膜剥離、硝子体不透明化、緑内障、石灰性バンド形状角膜症、または白内障)を処置するために用いられ得る。特定の局面では、本開示の抗過敏症組成物は、例えば、水涙不足(例えば、シェーグレン症候群)、蒸発性涙生成機能異常(例えば、サルコイド)、ならびに構造的および外因性障害(例えば、輪部角結膜炎(limpic keratoconjunctivitis))を含むドライアイ疾患の重篤度を処置、予防、または低減するために用いられ得る。(例えば、Chauhanら、J Immunol.182(3):1247〜52、2009を参照のこと)。特定の局面では、本開示の抗過敏症組成物は、アレルギー性結膜炎障害の重篤度を処置、予防、または低減するために用いられ得る(例えば、Sumiら、Int Arch Allergy Immunol.148(4):305〜10、2009;Niederkorn J.Curr Opin Allergy Clin Immunol.8(5):472〜6、2008;およびFukushimaら、Allergol Int.57(3):241〜6、2008を参照のこと)。特定の局面では、本開示の抗過敏症組成物は、角膜移植に付随する炎症性眼疾患の重篤度を処置、予防、または低減するために用いられ得る。(例えば、Jinら、Invest Ophthalmol vis Sci.51(2):816〜21、2010;およびChauhanら、J Immunol.182(1):143〜53、2009を参照のこと)。特定の局面では、本開示の抗過敏症組成物は、新生物疾患に付随する炎症性眼疾患の重篤度を処置、予防、または低減するために用いられ得る。特定の局面では、本開示の抗過敏症組成物は、先天的障害に付随する炎症性眼疾患の重篤度を処置、予防、または低減するために用いられ得る。
(SAPアゴニスト)
本開示の1つの局面は、種々の疾患、特に過敏症の障害の処置で有用なSAPアゴニストを提供する。SAPアゴニストは、内因性SAPシグナリングを増加またはそうでなければ模倣するすべての化合物および組成物を包含し、SAP活性を増加させる化合物を含む。
特定の実施形態では、SAPシグナリングアゴニストは、SAPポリペプチドまたはその改変体である。特定の実施形態では、SAPポリペプチドは、5つのヒトSAPプロトマー(配列番号1)を含むSAPである。用語「SAPプロトマー」は、Brutlagら(Comp.App.Biosci.、6:237〜245(1990))のアルゴリズムに基づくFASTDBコンピュータープログラムを用いて決定されるように、ヒトSAPプロモーターに少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、少なくとも99%または100%同一であるポリペプチドをいうことが意図される。特定の実施形態では、アミノ酸アラインメントの%同一性および類似性を算出するために採用されるパラメーターは以下を含む:Matrix=PAM150、k−tuple=2、Mismatch Penalty=1、Joining Penalty=20、Randomization Group Length=0、Cutoff Score=1、Gap Penalty=5およびGap Size Penalty=0.05。用語「SAPプロトマー」は、先行する任意のものを含む機能的フラグメントおよび融合タンパク質を包含する。一般に、SAPプロトマーは、生物学的に相当する温度、pHレベルおよび容量オスモル濃度で水溶液中に可溶性であるように設計される。非共有結合で一緒に結合してSAPを形成するプロトマーは、同一のアミノ酸配列および/または翻訳後改変を有し得るか、または、それに代わって、個々のプロトマーは、異なる配列および/または改変を有し得る。
本発明の1つの局面では、SAPシグナリングを模倣する1つ以上の化合物が提供される。いくつかの実施形態では、これらSAPシグナリングアゴニストは、抗FcγR抗体であり、ここで、これら抗体は、FcγRI、FcγRIIA、およびFcγRIIIのいずれかにそれぞれ結合し得る抗FcγRI、抗FcγRIIA、および抗FcγRIII抗体のクラスから選択される。抗FcγR抗体は、IgG抗体のFc部分のレセプター(FcγR)に結合するIgG抗体である。抗FcγR抗体は、それらの可変領域を通じて結合し、そしてそれらの定常領域(Fc)を通じてではない。抗FcγR抗体は、抗体の任意のイソタイプを含み得る。これら抗FcγR抗体は、さらなる抗体またはその他の手段と、またはなしでさらに架橋または凝集され得る。このプロセスは、FcγR活性化と一致する細胞内シグナリング事象を開始する。いくつかの実施形態では、SAPシグナリングアゴニストは、架橋されたFcγRであり得る。
いくつかの実施形態では、SAPシグナリングアゴニストは、架橋または凝集したIgGである。架橋または凝集したIgGは、少なくとも2つのそのようなIgG抗体が物理的に互いに結合されることを条件に、そのFc領域を通じて標的FcγRを結合し得る任意のIgGを含み得る。
特定の実施形態では、SAPアゴニストは、ペプチド模倣物を含む。本明細書で用いられるとき、用語「ペプチド模倣物」は、天然に存在しないアミノ酸、ペプトイドなどを含む化学的に改変されたペプチドおよびペプチド様分子を含む。ペプチド模倣物を識別する方法は、当該技術分野で周知であり、そして潜在的なペプチド模倣物のライブラリーを含むデータベースのスクリーニングを含む。例えば、Cambridge Structural Databaseは、結晶構造が知られた300,000超の化合物のコレクションを含む(Allenら、Acta Crystallogr.Section B、35:2331(1979))。標的分子の結晶構造が利用可能でない場合、構造は、例えば、プログラムCONCORD(Rusinkoら、J.Chem.Inf.Comput.Sci.29:251(1989))を用いて生成され得る。別のデータベース、Available Chemicals Directory(Molecular Design Limited、Informations Systems;San Leandro Calif.)は、市販され入手可能であり、そしてまたSAPポリペプチドの潜在的なペプチド模倣物を識別するためにサーチされ得る、約100,000の化合物を含む。
いくつかの実施形態では、SAPアゴニストは、SAP活性を増加させる。SAP活性は、SAPの濃度を増加させることによって、例えば、SAP転写を増加させること、翻訳を増加させること、SAP分泌を増加させること、SAP RNA安定性を増加させること、SAPタンパク質安定性を増加させること、またはSAPタンパク質分解を低減させることにより、増加され得る。SAP活性はまた、SAPの「遊離濃度」、あるいはむしろは非結合形態を、例えば、SAP内因性結合パートナーを低減させることによって特異的に増加させることによってもまた、増加され得る。
いくつかの実施形態では、フィブロネクチンを基礎にした足場ドメインタンパク質が、FcγRを架橋するSAPアゴニストとして用いられ得る。フィブロネクチンを基礎にした足場ドメインタンパク質は、フィブロネクチンタイプIIIドメイン(Fn3)、特にフィブロネクチンタイプIII第10ドメイン(10Fn3)を含み得る。FcγRを架橋するために、FcγR結合性Fn3ドメインのマチルマーが、米国特許第7,115,396号に記載のように生成され得る。
抗過敏症療法は、前過敏症因子を阻害または拮抗する薬剤(例えば、過敏症の応答の形成および維持に関与する1つまたはそれより多くの増殖因子またはサイトカインに拮抗する薬剤)を含む。このやり方で、抗過敏症療法は、過敏症の応答に関与する細胞(Th2T細胞、肥満細胞、好塩基球、B細胞(形質細胞)、好酸球、マクロファージ、樹状細胞が挙げられる)の活動に拮抗するために使用され得る。
特にアレルギー性喘息の気道におけるTh2細胞媒介性炎症は、サイトカイン、ケモカイン、および接着分子の発現の阻害を介してコルチコステロイドにより抑制され、このサイトカイン、ケモカイン、および接着分子をコードする遺伝子は、転写因子(例えば、核性因子κB(NF−κB)および活性化タンパク質(activation protein)1(AP1))により調節される。
短時間および長時間作用型β2アドレノセプターアゴニスト(SABAおよびLABA)は、アレルギー性応答の迅速な軽減に対する最も有効な処置の1つである。特にサルブタモールおよびテルブタリンのような吸入SABAは、アレルギー性喘息症状の迅速な軽減のために現在入手可能な最も有効な気管支拡張剤である。これらのアゴニストのβ2アドレノセプターへの結合の後、アデニル酸シクラーゼは、Gタンパク質のシグナル伝達により刺激され、環状アデノシン3’5’−一リン酸(cAMP)の産生を増加し、それにより、タンパク質キナーゼAを活性化する。これは、ミオシン軽鎖キナーゼのリン酸化を介して、およびCa2+依存性K+(KCa)チャネルを開くことにより、平滑筋の弛緩を媒介し、このことは、アレルギー性喘息における気管支収縮を軽減する。2つの吸入LABA、ホルモテロールおよびサルメテロールは、少なくとも12時間、気管支拡張を誘導し、吸入コルチコステロイドにより制御されないアレルギー性喘息に対する補足の療法として使用される。LABAは、吸入コルチコステロイドの効力を増加させ得る。
クロモグリケート(cromoglicate)(クロモリンまたはクロモグリケート(cromoglycate)とも称される)は、肥満細胞の安定化剤として伝統的に記載され、ナトリウム塩のクロモグリク酸ナトリウムまたはクロモリンナトリウムとして普通に市販されている。この薬物は、炎症性の化学物質(例えば、肥満細胞由来のヒスタミン)の放出を防止する。アレルギー性鼻炎を処置するための鼻のスプレー(Rynacrom、Nasalcrom、Prevalin)として、アレルギー性喘息の予防的管理のための吸入剤(Intal)として、アレルギー性結膜炎のための点眼剤(Opticrom and Optrex Allergy、 Crolom)として、または肥満細胞症、皮膚描記症性じんま疹、および潰瘍性大腸炎を処置するための経口形態(Gastrocrom)において入手可能である。クロモグリク酸ナトリウムはまた、食物アレルギーの症状を低減することが示されている。
キサンチンは、ほとんどの身体組織および体液で見出されるプリン塩基である。集合的にキサンチン類として知られるキサンチンの誘導体は、穏やかな刺激薬および気管支拡張剤として、特にアレルギー性喘息の症状を処置することにおいて、その効果のために一般的に使用されるアルカロイドの群である。所望されない全身性の副作用に起因して、キサンチンの治療の範囲は狭く、第二選択の(second−line)アレルギー性喘息処置とされている。治療のレベルは、血中10〜20μg/mlである。
抗H1−ヒスタミン(例えば、クロルフェニタミン(chlorphenitamine))は、アレルギー性反応を処置するための特定の薬剤として最初に使用された。薬物の第二世代としては、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、およびデスロラタジンが挙げられる。
症状が従来の処置によって十分に制御されない過敏症の障害、特にアレルギー性喘息を有する幾人かの患者が存在する。カルシニューリンインヒビター(calcinerurin inhibitor)(例えば、経口シクロスポリンA)および局所的に適用されるタクロリムスおよびピメクロリムスは、コルチコステロイド処置に対して難治性であるアトピー性皮膚炎に対する有効な治療薬である。アレルギー性喘息の気道におけるTNFおよび他のTh2細胞関連サイトカインの発現レベルを下げるためのコルチコステロイドの失敗は、なぜコルチコステロイドがその疾患のより重度な形態において限定された作用を有するかを説明し得る。重度のアレルギー性喘息における気道および血液単核細胞におけるTNFの増加した発現に基づき、患者は、可溶性のTNFレセプター融合タンパク質およびTNF特異的モノクローナル抗体を用いて処置され得る。p38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼおよびIκBキナーゼのインヒビター(例えば、SB220025およびTPCA−1)は、難治性アレルギー性喘息に対する新規の治療剤アプローチである。これらの薬物は、炎症性サイトカイン(例えば、TNFおよびIL−1)の産生を阻害する。
アレルゲン特異的免疫療法(SIT)は、アレルギー性鼻炎、毒物過敏症、いくつかの薬物アレルギー、および軽度の気管支アレルギー性喘息の処置に推奨されている免疫改変療法(immune−modifying therapy)である。SITは、アレルゲンに対する繰り返しの曝露を介して、免疫寛容を誘導し、そして遮断IgG4抗体を誘導する。アレルゲンに対する実験的または自然な曝露後、SITは、皮膚、鼻、眼、および気管支粘膜における肥満細胞、好塩基球、および好酸球のリクルートを減少させる。SITは、アレルゲン特異的IgAおよびIgG4抗体のレベルの増加、およびアレルゲン特異的IgE抗体のレベルの減少を生む。それはまた、高レベルのIL−10および/またはTGFβ(アレルゲン特異的Th2細胞応答を減衰させることで知られる2つのサイトカイン)を産生するCD4+CD25+FoxP3+TReg細胞を誘導する。IL−10は、肥満細胞、好酸球、およびT細胞の応答を抑制し、TGFβの多面的機能は、多様な自己寛容T細胞レパトワ(TReg細胞が挙げられる)を維持する。皮下免疫療法(SCIT)は、増分投薬計画(incremental regime)を用いるアレルゲン抽出物、または組換えアレルゲンの通常の皮下注射を必要とし、用いられる投薬計画に依存して数日から数ヶ月を要する寛容の誘導を伴う。一旦、寛容が誘導されると、それは、さらなる処置なしで数年間続き得る。CpGオリゴヌクレオチドモチーフと精製されたアレルゲンとを結合することは、効力を増加、および副作用を減少させることによる、SCITに対する見込みのあるアプローチである。免疫療法のための経路としての口腔粘膜へのアレルゲンの投与は、ほんの最近承認された(SLIT)。SCITおよびSLITはまた、新規のアレルゲンに対する感作の発達を減少させ、鼻炎の、成人および子供の両方における新規のアレルギー性喘息のリスクを減少させる。
IgEの不可欠な役割は、DCによるアレルゲンの取り込み、およびメディエータ放出のための肥満細胞および好塩基球の活性化を増加させることである。IgEのFcεRIおよびFcεRIIへの結合を遮断する、IgEのC3ドメインに特異的なIgG抗体は、アレルゲン誘導性炎症応答を遮断することが知られている。ヒト化IgE特異的、非アナフィラキシーIgG1であるオマリズマブは、重度のアレルギー性喘息の処置のために開発された。オマリズマブはまた、アレルギー性鼻結膜炎の処置に有効である。低親和性IgEレセプターFcεRIIに対して特異的な抗体であるルミリキシマブはまた、循環IgEのレベルを減少させ、軽度から中程度のアレルギー性喘息に対する第I相臨床試験を通過した。
肥満細胞安定化薬物クロモグリク酸ナトリウム(SCG)およびネドクロミルナトリウムは、アレルギー性喘息のための治療薬として最初に導入された。吸入後、これらの薬物の両方は、アレルギー性応答において粘膜の肥満細胞が決定的に関与する、上気道および下気道ならびに結膜におけるアレルゲン誘導性初期相応答および遅発相応答を阻害する。ネドクロミルナトリウムおよびSCGは、肥満細胞、上皮細胞、およびニューロンにおける塩素イオンの流動を阻害し、それらの活性化についての閾値を上げる。肥満細胞はまた、肥満細胞走化性を促進、およびIgE依存性肥満細胞の活性化を増加させるCa2+活性化K+チャネル、K(CA)3.1を発現し、このことは、薬剤(例えば、クロトリアゾールおよびTRAM−34)を用いるK(Ca)3.1の阻害が肥満細胞の阻害を促進することを示す。
Th2サイトカインは、アレルギー性炎症を組織化する(orchestrating)際に主要な役割を有するので、それら、およびそれらのレセプターは主な治療上の標的である。このアプローチは、Th2転写因子STAT−6およびGATA−3の遮断モノクローナル抗体、機能タンパク質、およびインヒビターの形態での生物学的薬剤の適用を必要とした。
IL−4およびIL−13の両方は、IgEを産生するためのB細胞についての免疫グロブリンアイソタイプスイッチにおける決定的な役割を有し、他方、IL−4だけがTh2細胞の表現型を維持することに関与し、このことにより、両方のサイトカインは魅力的な治療上の標的になる。多くの研究は、IL−4の産生を遮断することがアレルギーの表現型において、重大な効果を有することを示している。可溶性の組換えヒトIL−4レセプター(altrakincept)は、ヒトIL−4Rαの細胞外部分からなり、非免疫原性である。それは、軽度から中程度のアレルギー性喘息を処置するために使用され、再発することなく吸入コルチコステロイドを用いる処置から撤退することを可能にすることにより効力が示されてきた。他の研究は、ヒト化IL−4特異的およびIL−4Rα遮断抗体(例えば、パスコリズマブ(pascolizumab))を用いて進行している。また、IL−4に対する2つのワクチンが試験され、その両方が、IL−4に対して特異的な、高い抗体力価を誘導し、抗原誘発の肺の炎症を阻害した。
IgEの産生、好酸球性炎症、気道平滑筋過形成、粘液の産生を伴う杯細胞の過形成の誘導、ならびに単球、マクロファージ、およびT細胞の気道スペースへのリクルートを調節することにおけるIL−13の数多くの機能により、IL−13はアレルギーおよびアレルギー性喘息において、主な治療上の標的になる。IL−13は、低親和性のIL−13Rα1サブユニット、ならびにIL−13Rα1およびIL−4Rαから構成される高親和性複合体に結合する。この高親和性複合体への結合は、ヤヌスキナーゼ1(JAK1)、JAK2、およびSTAT−6のリン酸化依存性の活性化をもたらす。IL−4Rαはまた、IL−13の、そのレセプターへの結合を安定化し、IL−13媒介性応答を増やす。しかしながら、非シグナリングの高親和性IL−13結合鎖であるIL−13Rα2は、IL−13の活性を強く阻害する。IL−13の選択性遮断は、IL−13との結合には競合するが、IL−4との結合には競合しないIL−13Rα2の可溶性の形態を用いて達成されており、このことは、アレルゲン曝露の感作された動物における気道過敏性および粘液産生の逆転をもたらした。
げっ歯類およびヒトではない霊長類の研究は、アレルギー性喘息の種々のモデルにおけるIL−5についての重要な役割を示した。吸入IL−5は、アレルギー性喘息の個体の気道および骨髄の両方における好酸球前駆体の数を調整し、喘息ではない個体における局所的な好酸球増加を誘導する。2つのヒト化IL−5−特異的モノクローナル抗体、Sch−55,700およびメポリズマブは、アレルギー性喘息の処置のために開発された。メポリズマブは、循環好酸球、および痰の好酸球の数における急速な用量依存性の減少を生む。Sch−55,700で処置される重度、かつ持続性アレルギー性喘息の患者は、血液の好酸球の数の減少を示す。
IL−9の作用を遮断することは、アレルゲン誘発性気道炎症および気道過敏性を低減する。IL−9特異的モノクローナル抗体は、中程度から重度の持続性アレルギー性喘息の患者を処置するために使用されている。
IL−12は、強いシグナルをナイーブ前駆体T細胞へと送り、それらのTh1細胞への分化を誘導し、免疫応答を細胞媒介性免疫へと変更する。感作の間のIL−12の投与は、Th1細胞発達の要因における(in factor of)アレルゲン誘発性Th2細胞応答を抑制し、抗原チャレンジ後の気道過敏性および気道好酸球増加を阻害する。軽度のアレルギー性喘息の患者における組換えIL−12の注射は、アレルゲンチャレンジ後の循環血液好酸球の数を減らした。
IL−10は、多くの炎症性サイトカインおよびケモカイン、ならびに炎症性酵素の発現を阻害し、それは、アレルゲン免疫療法におけるTReg細胞により産生される主要な阻害性サイトカインである。IL−10の投与は、循環CD4+およびCD8+ T細胞の数を減らし、分裂促進因子誘導性T細胞増殖の抑制ならびにエンドトキシン駆動TNFおよびIL−1βの産生の抑制を伴う。
Th1細胞関連サイトカインのうち、IFNγは、Th2細胞媒介性アレルギー性炎症を抑制することにおいて最も強力であり、IFNγの外因性投与は、動物モデルにおけるアレルギー性気道炎症を抑制する。IFNγはまた、アレルゲン特異的免疫療法の間に強く誘導される。IFNγの全身投与は、重度のコルチコステロイド難治性のアレルギー性喘息の処置に有効である。
いくつかの実施形態では、本発明は、その必要のある患者への投与に適している処方物中に調節T細胞集団を含む薬学的組成物を提供する。この組成物における使用のためのT細胞集団は、本明細書中に記載される方法によって生成され得る。いくつかの実施形態では、組成物の細胞の少なくとも70、80、90、または100%の細胞は調節T細胞である。
A.fumigatus分生胞子によって誘導される慢性アレルギー性気道疾患は、気道の過反応、肺の炎症、好酸球増加、粘液過分泌、杯細胞の過形成、および上皮下の線維症によって特徴付けられる。C57BL/6マウスを可溶性A.fumigatus抗原についての市販の調製物に対して、以前に記載された(Hogaboamら、The American Journal of Pathology.2000;156:723−732)ものと同様に感作した。3回目の鼻内チャンレンジの7日後、各マウスに30μlのPBS tween 80(0.1%、vol/vol)中に懸濁した5.0×106のA.fumigatus分生胞子を気管内経路を介して与えた。
C57BL/6マウスを可溶性A.fumigatus抗原についての市販の調製物に対して、上に記載されたものと同様に感作した。動物をインビボにおいてhSAPまたはPBSコントロールで、上記モデルの最後の2週間の間、処置した。15日および30日の時点(それぞれ図3Aおよび図3B)に、処置したマウス5匹の群をサイトカイン産生の変化について分析した。気管内分生胞子チャレンジ後15日または30日の動物から脾臓細胞を単離し、アスペルギルス抗原で刺激し、インビトロにおいてhSAPで処理した。脾細胞培養物を、IL−4、IL−5、およびIL−10の産生について定量した(pg/mL)。
C57BL/6マウスを可溶性A.fumigatus抗原についての市販の調製物に対して、上に記載されたものと同様に感作した。15日目に、肺の流入領域リンパ節、または脾細胞培養物においてFoxP3発現の量を決定した。肺のリンパ節を各マウスから切り出し、組織学的分析のために、液体N2において急速凍結する(snap frozen)か、または10%ホルマリンに固定した。PBS(コントロール)またはSAPで処置した動物からの組織学的サンプルをFoxP3に対して染色し(図4A)、調査した各領域に関してFoxP3+細胞の数を定量した(図4B)。精製した脾細胞培養物をインビトロにおけるSAP(0.1〜10μg/ml)の存在下、または非存在下で、インビトロにおいて、24時間、Aspergillus抗原で刺激した。総FoxP3発現をリアルタイムRT−PCRを用いて定量した(図4C)。
インビボおよびインビトロにおけるSAPのIL−10および抗原リコールに及ぼす影響を調査した。マウスをインビボにおいてAspergillus fumigatusで感作およびチャレンジし、コントロール(PBS、白抜きバー)、またはSAP(5mg/kg、q2d、黒塗りバー)で、生の分生胞子チャレンジ後、15〜30日に処置した。30日目にマウスを屠殺した。A)肺の総IL−10をluminexにより測定した。B〜E)脾細胞培養物を、インビトロにおいて、SAPの存在下、または非存在下で、Aspergillus fumigatus抗原を用いて刺激した(図5)。細胞が存在しない上清をB)IL−10、C)IL−4、D)IL−5、およびE)IFN−γのタンパク質レベルについて、ELISAによって評価した。SAPで処置した動物(i.p.、15〜30日にq2d)は、喘息コントロール(PBS、i.p.、2qd、15〜30日に)と比較すると、肺におけるIL−10のレベルを増大させ、レベルは、ナイーブな(naive)、非アレルギー肺におけるレベルと同等であった。(図5)。SAPで処置したマウス由来の脾細胞において、Th1またはTh2抗原リコール応答が低減し、IL−10が増加した。FoxP3発現の増加も存在するため、このデータは、アレルギー性気道疾患の状況において、SAPが調節T細胞を誘導することを示す。
本明細書中で言及される全ての刊行物および特許は、あたかも個々の刊行物または特許のそれぞれが具体的に、かつ個々に参考として援用されることが示されるかのごとく、本明細書によりその全体が参考として援用される。
配列番号1 ヒト血清アミロイドタンパク質P
Claims (63)
- 患者における過敏症の障害の重篤度を処置、予防、または低減する方法であって、該方法は、それを必要とする患者へ治療上有効な量の血清アミロイドP(SAP)アゴニストを投与する工程を含む、方法。
- SAPアゴニストの投与が、前記過敏症の障害の発症を阻害する、請求項1に記載の方法。
- SAPアゴニストの投与が、前記患者が前記過敏症の障害で苦しむ日数を減少させる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記患者は、過敏性障害を発達させる危険がある、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、過敏症の障害を発達させる危険に前記患者を置く処置の前に開始される、請求項4に記載の方法。
- 前記投与が、過敏症の障害を発達させる危険に前記患者を置く処置と同時に開始される、請求項4に記載の方法。
- 前記投与が、過敏症の障害を発達させる危険に前記患者を置く処置の後に開始される、請求項4に記載の方法。
- 前記患者が、以下:アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性喘息、アトピー性湿疹、皮膚炎、じんま疹、アナフィラキシー、食物アレルギー、有針昆虫の毒物に対するアレルギー性反応、アレルギー性気管支収縮、アレルギー性呼吸困難、肺におけるアレルギー性の粘液産生の増加、および肺炎から選択される過敏症の障害に苦しむ、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- SAPアゴニストが、以下:局所的、注射による、静脈内注射による、吸入による、デポもしくはポンプによる持続的な放出による、またはそれらの組み合わせから選択される方式により投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAPシグナリングを増加させる、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAPシグナリングを模倣する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAP活性を増加させる、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAP発現を増加させる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、血清SAPレベルを増加させる、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、低分子、核酸、またはポリペプチドから選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAPポリペプチドである、請求項15に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、抗FcγRI抗体、抗FcγRII抗体、抗FcγRIII抗体、架橋した抗FcγR抗体、凝集したIgG抗体、または架橋したIgG抗体から選択される、請求項16に記載の方法。
- 1つまたはそれより多くのSAPアゴニストが、患者における過敏症の障害の処置のために共同投与されるように処方される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 1つまたはそれより多くのSAPアゴニストを含む、患者における過敏症の障害を処置するためのキットであって、ここで該SAPアゴニストが、共同投与されるように処方される、キット。
- 少なくとも1つのSAPアゴニストが、SAPシグナリングを増加させる、請求項19に記載のキット。
- 少なくとも1つのSAPアゴニストが、SAPシグナリングを模倣する、請求項19または20に記載のキット。
- 少なくとも1つのSAPアゴニストが、SAP活性を増加させる、請求項19〜21のいずれか1項に記載のキット。
- 少なくとも1つのSAPアゴニストが、SAP発現を増加させる、請求項19〜22のいずれか1項に記載のキット。
- 少なくとも1つのSAPアゴニストが、血清SAPレベルを増加させる、請求項19〜23のいずれか1項に記載のキット。
- 少なくとも1つのSAPアゴニストが、低分子、核酸、またはポリペプチドから選択される、請求項19〜24のいずれか1項に記載のキット。
- 少なくとも1つのSAPアゴニストが、SAPポリペプチドから選択される、請求項19に記載のキット。
- 前記SAPアゴニストが、抗FcγRI抗体、抗FcγRII抗体、抗FcγRIII抗体、架橋した抗FcγR抗体、凝集したIgG抗体、または架橋したIgG抗体から選択される、請求項26に記載のキット。
- 患者における過敏症の障害の重篤度を処置、予防、または低減する方法であって、該方法は、それを必要とする患者へ、SAPまたはSAPアゴニストおよび追加の活性薬剤からなる治療上有効な量の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 前記活性薬剤が、以下:抗IgE抗体、短期および長期βアゴニスト、コルチコステロイド、クロモリン、ならびにキサンチンから選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記組成物の投与が、前記過敏症の障害の発症を阻害する、請求項28または29に記載の方法。
- 前記組成物の投与が、前記患者が前記過敏症の障害で苦しむ日数を減少させる、請求項28または29に記載の方法。
- 前記患者は、過敏性障害を発達させる危険がある、請求項28〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、過敏症の障害を発達させる危険に前記患者を置く処置の前に開始される、請求項32に記載の方法。
- 前記投与が、過敏症の障害を発達させる危険に前記患者を置く処置と同時に開始される、請求項32に記載の方法。
- 前記投与が、過敏症の障害を発達させる危険に前記患者を置く処置の後に開始される、請求項32に記載の方法。
- 前記患者が、以下:アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性喘息、アトピー性湿疹、皮膚炎、じんま疹、アナフィラキシー、食物アレルギー、有針昆虫の毒物に対するアレルギー性反応、および肺炎から選択される過敏症の障害に苦しむ、請求項28〜35のいずれか1項に記載の方法。
- SAPが、以下:局所的、注射による、静脈内注射による、吸入による、デポもしくはポンプによる持続的な放出による、またはそれらの組み合わせから選択される方式により投与される、請求項28〜36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAPシグナリングを増加させる、請求項28〜37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAPシグナリングを模倣する、請求項28〜38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAP活性を増加させる、請求項28〜39のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAP発現を増加させる、請求項28〜40のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、血清SAPレベルを増加させる、請求項28〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、低分子、核酸、またはポリペプチドから選択される、請求項28〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAPポリペプチドである、請求項43に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、抗FcγRI抗体、抗FcγRII抗体、抗FcγRIII抗体、架橋した抗FcγR抗体、凝集したIgG抗体、および架橋したIgG抗体から選択される、請求項44に記載の方法。
- 患者の呼吸器系における過敏症の障害の重篤度を処置、予防、または低減する方法であって、該方法は、それを必要とする患者へ治療上有効な量のSAPアゴニストを投与する工程を含む、方法。
- SAPアゴニストの投与が、前記過敏症の障害の発症を阻害する、請求項46に記載の方法。
- SAPアゴニストの投与が、前記患者が前記過敏症の障害で苦しむ日数を減少させる、請求項46に記載の方法。
- 前記患者は、過敏性障害を発達させる危険がある、請求項46〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与が、過敏症の障害を発達させる危険に前記患者を置く処置の前に開始される、請求項49に記載の方法。
- 前記投与が、過敏症の障害を発達させる危険に前記患者を置く処置と同時に開始される、請求項49に記載の方法。
- 前記投与が、過敏症の障害を発達させる危険に前記患者を置く処置の後に開始される、請求項49に記載の方法。
- 前記患者が、以下:アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性喘息、アナフィラキシー、アレルギー性気管支収縮、アレルギー性呼吸困難、肺におけるアレルギー性の粘液産生の増加、および肺炎から選択される過敏症の障害に苦しむ、請求項46〜52のいずれか1項に記載の方法。
- SAPが、以下:局所的、注射による、静脈内注射による、吸入による、デポもしくはポンプによる持続的な放出による、またはそれらの組み合わせから選択される方式により投与される、請求項46〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAPシグナリングを増加させる、請求項46〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAPシグナリングを模倣する、請求項46〜55のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAP活性を増加させる、請求項46〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAP発現を増加させる、請求項46〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、低分子、核酸、およびポリペプチドから選択される、請求項46〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、SAPポリペプチドである、請求項59に記載の方法。
- 前記SAPアゴニストが、抗FcγRI抗体、抗FcγRII抗体、抗FcγRIII抗体、架橋した抗FcγR抗体、凝集したIgG抗体、または架橋したIgG抗体から選択される、請求項60に記載の方法。
- 1つまたはそれより多くのSAPアゴニストが、患者における過敏症の障害の処置のために共同投与されるように処方される、請求項46〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 前記患者が、以下:アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性湿疹、皮膚炎、じんま疹、アナフィラキシー、食物アレルギー、有針昆虫の毒物に対するアレルギー性反応、アレルギー性気管支収縮、アレルギー性呼吸困難、肺におけるアレルギー性の粘液産生の増加、および肺炎から選択される過敏症の障害に苦しむ、請求項46〜62のいずれか1項に記載の方法。
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