JP2012519720A - プロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
R−An−Ser−Leu−Y−Z (I)
を有するプロドラッグであって、
式中、
Rは、タンパク質結合部位;H;C1〜10アルキル、C1〜10アルケニル、C1〜10アルキニルおよびC1〜10アシルからなる群から選択される(環状、分枝鎖状もしくは直鎖状でもよく、必要に応じて1種もしくは複数のヘテロ原子を含有する)非置換もしくは置換残基;またはアリール、アラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される非置換もしくは置換残基であり;
Aは、L−および/またはD−アミノ酸からなるペプチド配列(アミノ酸残基は同じでも異なっていてもよい)であり;
nは、ペプチド配列中のアミノ酸の数を示す、1〜10、好ましくは1〜8、より好ましくは1〜6、最も好ましくは1〜4、例えば2、3、4、5または6の整数であり;
Yは、リンカー部位であり;
Zは、細胞増殖抑制剤である、
プロドラッグであり、
Rは、ペプチド骨格の末端NH2基を介してAnに結合していてもよく、Yは、α−C−原子のCOOH基を介してLeuに結合していてもよい、
プロドラッグを提供する。
R−An (II)
を有する化合物を、式III:
Ser−Leu−Y−Z (III)
を有する化合物と反応させるステップを含む、上記したプロドラッグの調製方法
[式中、R、A、n、Y、およびZは上記した通りである]を提供する。
方法A:別段の定めのない限り、全ての化合物の分析用逆相HPLCを、溶媒送出システム(HPLC Pump 422)、可変波長UV−VIS検出器(HPLC Detector 430)およびNucleosile(登録商標)C−18カラム(100−5、250×4mm、Macherey−Nagel)を使用して、Kontronシステムで実施した。ピーク積分のために、Geminyxソフトウェア(Goebel Instrumentelle Analytik、FRGによるv1.91)を使用した。HPLC条件:流量:1mL/分、グラジエント:0〜5分、100%移動相A;5〜35分、100%移動相Bまで増大;35〜40分、100%移動相B;40〜45分、100%移動相Aまで減少;45〜50分、100%移動相A。移動相A:30%CH3CN、70%水+0.1%TFA、移動相B:70%CH3CN、30%水+0.1%TFA、注入量:50μL。
ドキソルビシンプロドラッグの化学合成
Fmoc−Leu−PABOH(1)の合成
Fmoc−Leu−OH(2.50g、7.07mmol)およびN−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン(EEDQ)(1.90g、7.78mmol)を無水ジクロロメタン(DCM)(150mL)に溶解した。室温で5分間の撹拌後、4−アミノベンジルアルコール(PABOH)(0.95g、7.78mmol)を添加し、24時間撹拌し続けた。次いで、DCMを減圧下で除去し、クロロホルム/メタノール(50:1)を使用して生成物をシリカゲルカラムで精製して、1(3.00g、92%)を白色粉末として得た。APCI−MS(5uA、MeCN):m/z(%)=459.0(100)[M+H]+;HPLC(220nm):>95%。
H−Leu−PABOH(2)の合成
1(2.50g、5.45mmol)を20%ピペリジンのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)溶液で処理し、反応物を室温で10分間撹拌した。次いで、生成物をジエチルエーテル(500mL)で沈殿させ、ジエチルエーテルで3回洗浄し、真空乾燥して2(1.00g、77%)を白色粉末として得た。APCI−MS(5uA、MeCN):m/z(%)=237.1(100)[M+H]+;HPLC(220nm):>95%。
Fmoc−Ser(Trt)−Leu−PABOH(3)の合成
Fmoc−Ser(Trt)−OH(1.69g、2.96mmol)およびN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)(0.34g、2.96mmol)を無水DCM(100mL)に溶解し、0℃で10分間撹拌した。次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(0.61g、2.96mmol)を添加し、反応物を5℃で16時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過して取り除き、次いで、2(0.70g、2.96mmol)およびトリエチルアミン(TEA)(0.41μL、0.29g、2.96mmol)を濾液に添加した。室温で4時間の撹拌後、揮発性物質を減圧下で除去し、生成物を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化させて、3(1.85g、79%)を白色粉末として得た。APCI−MS(5uA、MeCN):m/z(%)=788.2(100)[M+H]+;HPLC(220nm):>95%。
Fmoc−Ser(Trt)−Leu−PABC−PNP(4)の合成
3(1.80g、2.28mmol)およびビス(p−ニトロフェニル)カルボネート(2.77g、9.12mmol)の無水DCM(50mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(1163μL、0.88g、6.84mmol)を0℃で添加し、反応物を室温で48時間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、クロロホルム/メタノール(100:1)を使用して残渣をシリカゲルカラムで精製して、4(1.70g、78%)を白色粉末として得た。ESI−MS(5kV、MeOH):m/z(%)=975.2(100)[M+Na]+;HPLC(220nm):>95%。
H−Ser−Leu−PABC−DOXO(5)の合成
4(0.75g、0.786mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、塩酸ドキソルビシン(0.43g、0.78mmol)およびDIEA(134μL、0.1g、0.786mmol)を添加し、反応物を室温で48時間撹拌した。その後、ジエチルアミン(1.5mL)によりFmoc保護基を除去し、反応物を室温で10分間撹拌した。ジエチルエーテル(500mL)により赤色の生成物を沈殿させ、ジエチルエーテルで3回洗浄し、真空乾燥してH−Ser(Trt)−Leu−PABC−DOXO(750mg、85%)を得た。次に、H−Ser(Trt)−Leu−PABC−DOXO(0.30g、0.26mmol)を無水DCM(15mL)に溶解することによりTrt保護基を切断し、1%TFAのDCM(9mL)溶液を15分間滴下した。室温で1時間の撹拌後、クロロホルム/メタノール(20:1)を使用して、形成した沈殿物をシリカゲルカラムで精製して、5(190mg、80%)を赤色粉末として得た。ESI−MS(5kV、MeCN):m/z(%)=915.3(100)[M+Na]+;HPLC(495nm):>95%。
EMC−Arg−Ser−Ser−Tyr−Tyr−Ser−Leu−PABC−DOXO(6)の合成
無水DMF(10mL)に、EMC−Arg−Ser−Ser−Tyr−Tyr−OH(107mg、0.12mmol)5(100mg、0.11mmol)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(22mg、0.33mmol)および4−メチルモルホリン(48μL、44mg、0.44mmol)を溶解した。0℃で15分間の撹拌後、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIPC)(116μL、83mg、0.66mmol)を添加し、反応物を5℃で72時間撹拌した。最終生成物をジエチルエーテル(500mL)で沈殿させ、CH3CN/水(40:60)+0.1%TFAを使用して逆相カラムで精製して、純粋な生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した後に、6(140mg、73%)を赤色粉末として得た。ESI−MS(5kV、MeCN):m/z(%)=1742.7(100)[M+H]+;HPLC(495nm):>95%。
Fmoc−Leu−PABC−PNP(7)の合成
1(0.70g、1.52mmol)およびビス(p−ニトロフェニル)カルボネート(2.32g、7.63mmol)の0℃の無水DMF(20mL)溶液に、DIEA(779μL、0.59g、4.57mmol)を添加し、反応物を室温で48時間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、クロロホルム/メタノール(50:1)を使用して残渣をシリカゲルカラムで精製して、7(800mg、84%)を白色粉末として得た。ESI−MS(5kV、MeCN):m/z(%)=623.9(100)[M+H]+;HPLC(220nm):>95%。
Fmoc−Leu−PABC−パクリタキセル(8)の合成
パクリタキセル(0.37g、0.44mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.05g、0.44mmol)を7(0.27g、0.44mmol)の無水DCM(15mL)溶液に添加し、反応物を室温で24時間、暗所で撹拌した。次に、DCM(20mL)を添加し、反応混合物をNaHCO3、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を使用して残渣をシリカゲルカラムで精製して、8(550mg、93%)を白色粉末として得た。ESI−MS(5kV、MeOH):m/z(%)=1360.1(100)[M+Na]+;+HPLC(230nm):>95%。
H−Leu−PABC−パクリタキセル(9)の合成
8(0.50g、0.37mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中の1%の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)を用いて室温で45秒間処理し、ジエチルエーテル(500mL)中の1MのHClにより生成物を沈殿させた。次いで、クロロホルム/メタノール(7:1)を使用して、沈殿した生成物をシリカゲルカラムで精製して、9(350mg、84%)を白色粉末として得た。ESI−MS(5kV、MeOH):m/z(%)=1116.1(100)[M+H]+;HPLC(230nm):>95%。
EMC−Arg−Ser−Ser−Tyr−Tyr−Ser−Leu−PABC−パクリタキセル(10)の合成
EMC−Arg−Ser−Ser−Tyr−Tyr−Ser−OH(84mg、88.68μmol)、9(90mg、80.61μmol)、HOBt(30mg、241.83μmol)および4−メチルモルホリン(35μL、30mg、322.2μmol)を無水DMF(10mL)に溶解した。0℃で15分間の撹拌後、DIPC(75μL、60mg、483.6μmol)を添加し、反応物を5℃で72時間撹拌した。10をジエチルエーテル(100mL)で沈殿させ、CH3CN/水(40:60)+0.1%TFAを使用して逆相カラムで精製して、純粋な生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した後に10(75mg、45%)を白色粉末として得た。ESI−MS(3kV、MeCN):m/z(%)=1027.2(100)[M/2+2H]2+;HPLC(230nm):>95%。
Fmoc−Ser−Leu−PABC−パクリタキセル(11)の合成
DIEA(15μL、0.011g、0.089mmol)をFmoc−Ser−OH(0.029g、0.089mmol)および[2−(1H−9−アゾベンゾトリアゾール−l−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート](HATU)(0.034g、0.089mmol)の無水DMF(3mL)溶液に添加した。室温で30分間の反応混合物の撹拌後、9(0.1g、0.089mmol)およびDIEA(15μL、0.011g、0.089mmol)を添加し、反応物を2時間撹拌した。次に、揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチル/ヘキサン(2:1)を使用して残渣をシリカゲルカラムで精製して、11(115mg、90%)を白色粉末として得た。ESI−MS(5kV、MeOH):m/z(%)=1447.1(100)[M+Na]+;HPLC(230nm):>95%。
H−Ser−Leu−PABC−パクリタキセル(12)の合成
11(0.1g、0.070mmol)をTHF(3mL)中の1%DBUで室温で45秒間処理し、ジエチルエーテル(200mL)中の1MのHClにより生成物を沈殿させ、次いで、クロロホルム/メタノール(7:1)を使用して、沈殿した生成物をシリカゲルカラムで精製して、12(75mg、89%)を白色粉末として得た。ESI−MS(5kV、MeOH):m/z(%)=1225.1(100)[M+Na]+;HPLC(230nm):>95%。
6のアルブミン複合体の合成
6の溶液[5%グルコース溶液(300μL)中の2mg]をヒト血清アルブミン(Octapharma製の5%溶液)(1700μL)に添加することによりアルブミン複合体を調製した。混合物を37℃で1時間インキュベートした。その後のサイズ排除クロマトグラフィー(Sephacryl(登録商標)S−100;10mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH7.4)の後にアルブミン複合体を得た。ドキソルビシンに関するε値[ε495(pH7.4)=10650M−1cm−1]を使用して試料中のアントラサイクリンの含量を求めた。該複合体中の6の濃度を、CENTRIPREP(登録商標)−10濃縮装置(Amicon、Germany)で試料を4℃および4500rpmで濃縮することにより400±50μMに調整した。各試料を−20℃で凍結保存し、使用の前に解凍した。
PSAによるアルブミンと結合した形態の6の酵素的切断
アルブミンと結合した形態の6(100μM)を酵素的に活性なPSA(20μg/mL)と37℃でインキュベートし、HPLC(方法B)を使用して様々な時点で切断をモニターした。
LNCaP前立腺腫瘍組織ホモジネートによる5の切断
5(100μM)をLNCaP前立腺腫瘍組織ホモジネートと37℃でインキュベートし、以下の移動相;移動相A(30%CH3CN、70%水および0.1%TFA)、移動相B(70%CH3CN、30%水および0.1%TFA)を使用して、HPLC(方法B)を使用して様々な時点で切断をモニターした。
10のアルブミン複合体の合成
10の溶液[50μLのポリ(エチレングリコール)−400+200μLの5%グルコース溶液中の1mg]をヒト血清アルブミン(Octapharma製の5%溶液)に300μMの最終濃度で添加することによりプロドラッグのアルブミン複合体を調製し、混合物を37℃で1時間インキュベートした。各試料を−20℃で凍結保存し、使用の前に解凍した。
PSAによるアルブミンと結合した形態の10の酵素的切断
アルブミンと結合した形態10(100μM)を酵素的に活性なPSA(20μg/mL)と共に37℃でインキュベートし、HPLC(方法C)を使用して様々な時点で切断をモニターした。
LNCaP前立腺腫瘍組織ホモジネートによる12の切断
12(100μM)をLNCaP前立腺腫瘍組織ホモジネートと37℃でインキュベートし、HPLC(方法C)を使用して様々な時点で切断をモニターした。
切断結果
図1および図2に示すように、アルブミンと結合した形態の6および10はいずれも、PSΑを介した切断により、アルブミン複合体が数時間以内に効率的に切断されて、ドキソルビシン−ジペプチド(H−Ser−Leu−PABC−DOXO)またはパクリタキセルジペプチド(H−Ser−Leu−PABC−パクリタキセル)を遊離したことが明らかとなった。さらに、図3および図4に示すように、これらの薬物−ジペプチドは、LNCaP前立腺腫瘍組織ホモジネートの実施例において約3時間以内に完全な切断を示し、遊離細胞毒性薬(ドキソルビシンまたはパクリタキセル)を遊離した。自己脱離リンカー(PABC)をペプチド配列と活性薬物の間に組み込むことにより、切断速度が高められた。切断プロセスに関与する反応は、以下のスキームに示している。
Claims (15)
- 以下の式I:
R−An−Ser−Leu−Y−Z (I)
を有するプロドラッグ
[式中、
Rは、タンパク質結合部位、H、C1〜10アルキル、C1〜10アルケニル、C1〜10アルキニルおよびC1〜10アシルからなる群から選択される(環状、分枝鎖状もしくは直鎖状でもよく、必要に応じて1種もしくは複数のヘテロ原子を含有する)非置換もしくは置換残基、またはアリール、アラルキルおよびヘテロアリールからなる群から選択される非置換もしくは置換残基であり;
Aは、L−および/またはD−アミノ酸からなるペプチド配列(アミノ酸残基は同じでも異なっていてもよい)であり;
nは、ペプチド配列中のアミノ酸の数を示す1〜10の整数であり;
Yは、リンカー部位であり;
Zは、細胞増殖抑制剤
である]。 - Rについて定義された残基が、タンパク質結合部位により置換されている、請求項1に記載のプロドラッグ。
- タンパク質結合基が、マレイミド基、ハロゲンアセトアミド基、ハロゲンアセテート基、ピリジルチオ基、ビニルカルボニル基、アジリジン基、ジスルフィド基、置換または非置換アセチレン基、およびヒドロキシスクシンイミドエステル基からなる群から選択される、請求項1または2に記載のプロドラッグ。
- タンパク質結合基がマレイミドである、請求項1から3のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
- RがC1〜10アシルである、請求項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
- Rがカプロン酸基である、請求項1から5のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
- Rがε−マレイミドカプロン酸(EMC)である、請求項1から6のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
- ペプチド配列中のアミノ酸が、Arg、Asn、Gln、Gly、Phe、Ala、Leu、Ile、Val、His、Lys、Ser、およびTyrからなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
- ペプチド配列が、Arg−Ser−Ser−Tyr−Tyr、Arg−Ser−Ser−Tyr−Ser、Arg−Ser−Ser−Tyr−Arg、Ser−Ser−Tyr−Arg、Ser−Ser−Tyr−Tyr、Arg−Arg−Leu−His−Tyr、Arg−Arg−Leu−Asn−Tyr、Ser−Ser−Lys−Leu−GlnおよびArg−Ala−Ser−Tyr−Glnからなる群から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
- Yが、p−アミノベンジルオキシカルボニル(PABC)、N−メチルジアミノエチレンまたは対称性N,N−ジメチルジアミノエチレン、トリメチルロックラクトン化リンカー、およびビニローグベンジル脱離リンカーである、請求項1から9のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
- 細胞増殖抑制剤が、N−ニトロソ尿素、アントラサイクリン、アルキル化剤、代謝拮抗物質、葉酸拮抗剤、カンプトセシン、ビンカアルカロイド、タキサン、カリチアマイシン、マイタンシノイド、アウリスタチン、エポチロン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、マイトマイシンCおよびシス型白金(II)錯体からなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
- 式II:
R−An (II)
を有する化合物を式III:
Ser−Leu−Y−Z (III)
を有する化合物と反応させるステップを含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物の調製方法、
[式中、R、A、n、Y、およびZは請求項1〜12のいずれか一項に記載の通りである]。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載のプロドラッグをプロドラッグとして、ならびに医薬として許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバントを必要に応じて含有する医薬組成物。
- 癌の治療において使用するための請求項14に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09003410 | 2009-03-09 | ||
EP09003410.9 | 2009-03-09 | ||
PCT/EP2010/001461 WO2010102788A1 (en) | 2009-03-09 | 2010-03-09 | Prodrugs |
Publications (2)
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