JP2012519692A - レセプターチロシンキナーゼ阻害（ＲＴＫｉ）化合物の眼への送達のための薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

開示するのは、治療上有効な量における抗脈管形成化合物および少なくとも２０００の分子量、より好ましくは少なくとも３０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含む眼内用懸濁物の形態での有効な薬学的組成物である。その組成物は、より好ましくは、眼の障害（例えば、糖尿病網膜症、加齢性黄斑変性、黄斑浮腫、ブドウ膜炎、および地図状萎縮）の処置のためのものである。別の実施形態において、（ａ）活性薬剤（例えば、抗脈管形成化合物、抗炎症化合物、または抗血管透過性薬剤）；（ｂ）適切な量の高分子量ＰＥＧ；（ｃ）適切なバッファー；（ｄ）必要に応じて等張化剤；（ｅ）懸濁化剤；および（ｆ）界面活性剤を含む後強膜近傍（ＰＪ）および眼周囲（ＰＯ）用の調合物が提供される。

Description

（本発明の背景）
本願は、２００９年３月３日に出願された米国仮特許出願第６１／１５６，９８４号に対する優先権を米国特許法§１１９の下で主張し、米国仮特許出願第６１／１５６，９８４号の内容全体が本明細書中で参考により援用される。

（本発明の技術分野）
本発明は、眼の新脈管形成、炎症および血管の漏れ（例えば、ＡＭＤ、ＤＲ、糖尿病性黄斑浮腫など）を生じるか、またはこれらにより悪化する病的状態を処置するために有用な、乏しい溶解度を有する化合物を含む独特の組成物および方法に関しており、より具体的には、眼の障害の処置における使用のための抗脈管形成の特性、抗炎症性の特性または抗血管透過性の特性を有する薬剤を含む組成物に関する。

（関連する技術の記載）
異常な新生血管新生または新脈管形成および増強された血管透過性は、多くの眼の障害に対する主な原因である。その眼の障害としては、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、未熟網膜症（ＲＯＰ）、虚血性網膜静脈閉塞および糖尿病網膜症（ＤＲ）が挙げられる。ＡＭＤおよびＤＲは、重度の不可逆性の視野欠損の最も一般的な原因の中の１つである。これらの疾患および関連する疾患（例えば、網膜静脈閉塞）において、中心視の欠損（ｃｅｎｔｒａｌ ｖｉｓｉｏｎ ｌｏｓｓ）は、先在する血管系からの新しい血管の発達である新脈管形成、および血管透過性の特性における変化に対して二次的なものである。

脈管形成プロセスは、先在する血管における静止性の内皮細胞の活性化により知られている。正常な網膜の循環は、血管新生の刺激に抵抗性を示し、網膜血管における内皮細胞の増殖はほとんど起こらない。組織の低酸素、炎症細胞の浸潤および浸透バリア（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｂａｒｒｉｅｒ）の破損を含む、網膜の新生血管新生に対する多くの刺激が存在するようであるが、全ての刺激は、サイトカイン（ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＴＮＦ、ＩＧＦなど）、インテグリンおよびプロテイナーゼの局所的濃度を増大し、新しい血管の形成をもたらし、その血管は次に神経網膜の組織構造物（ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を崩壊させるか、または内側の境界膜を硝子体へと突き破る。高められたサイトカインレベルはまた、内皮細胞の密着結合を崩壊させ得、血管の漏れおよび網膜浮腫の増加、ならびに神経網膜の組織構造物の崩壊につながる。ＶＥＧＦは、炎症細胞の浸潤、内皮細胞の増殖および血管の漏れの主な伝達物質であるとみなされるが、他の増殖因子（例えば、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＴＮＦ、およびＩＧＦなど）が、これらのプロセスに関与する。従って、増殖因子阻害剤は、眼における局所的な送達の際にか、または経口投与を介して、網膜損傷および関連する視野欠損を阻害することにおいて、重要な役割を担い得る。

眼の新生血管新生および増強された血管透過性により引き起こされる疾患に対する治療法は存在しない。ＡＭＤについての現時の処置手順としては、レーザー光凝固および光ダイナミック療法（ＰＤＴ）が挙げられる。眼の新生血管新生および増大した血管透過性への光凝固の効果は、網膜細胞の熱による破壊を介してのみ達成される。ＰＤＴは、通常、色素のゆるやかな注入の後、非熱性レーザー光の適用を必要とする。処置は通常、異常な血管を一時的に止めるか、またはその漏れを減らす。ＰＤＴ処置は、最初の１年の間に最大３〜４回まで、３ヶ月ごとに繰り返されなければならないことがあり得る。ＰＤＴ処置に関連した、潜在的な問題としては、頭痛、かすみ、および視野についての鮮明さの減少もしくは裂孔、ならびに１〜４％の患者において、その多くの患者における部分的な回復にもかかわらず、視野についての実質的な減少が挙げられる。さらに、ＰＤＴ処置の直後、患者は５日間直射日光を避け、日焼けを避けなければならない。最近、組換えヒト化ＩｇＧ単クローン抗体フラグメント（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）が加齢性黄斑変性を有する患者の処置のために米国で認可された。この薬剤は代表的に、１ヶ月に１回の硝子体内注射を介して投与される。

眼の新生血管新生および増強された血管透過性に関連する疾患および他の疾患の処置において潜在的に有用であるとみなされ得る多くの化合物は、水における溶解性が乏しい（ｐｏｏｒｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ）。水溶性に乏しい化合物は、水性の生理学的に受容可能なビヒクル中での治療上有効な濃度において溶解できない物質である。水への溶解度は、水溶性が乏しい化合物の調合物開発において重要なパラメーターである。必要とされているものは、化合物の増大した溶解度を提供する調合物であり、また他方、その化合物の十分なバイオアベイラビリティを提供し、その治療上の能力を維持することである。

何年もの間、医薬品業界は、薬学的懸濁物の調製において有用な懸濁化剤の開発および発見をしてきた。そのような懸濁物は、治療剤の送達および他の使用のために有効である。これらの懸濁物は、広く多様な適用（例えば、非経口（ｐａｒｅｎｔｒａｌ）用、局所用、経口用、直腸用など）において、および本発明への特に重要な適用（眼、耳および鼻）において使用され得る。そのような懸濁物の例は、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６および特許文献７；特許文献８；特許文献９；特許文献１０；特許文献１１に記載され、これら全ては、全ての目的のために本明細書中で参考により援用される。

一般的に言うと、懸濁化剤が、懸濁物（例えば、水性の懸濁物）内で懸濁される治療剤を比較的長い時間の間、その治療剤を懸濁物から沈殿させることなく、維持することにおける助けとなることが望ましい。しかしながら、多くの民間に普及している従来の懸濁化剤は、治療剤を懸濁物からかなり速く沈殿させる。さらに、多くの民間に普及している懸濁化剤はまた、治療剤を懸濁物内に比較的しっかりとパックし、治療剤を容易に再懸濁させないようにし得る。例としては、非イオン性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース）は、しばしば治療剤を望ましくない高い割合で溶液から沈殿させ、その治療剤を一度沈殿したらしっかりとパックしてしまう。

上記の他に、多くの慣例的に用いられる懸濁化剤は、最近、薬学的組成物内に望まれるようになった成分と不適合であることが見出されている。１つの例としては、眼の産業において、抗菌剤（例えば、比較的低い毒性を示す重合体の第四アンモニウム化合物）に対する動きが存在するが、特定の陰イオン性懸濁化剤（例えば、カーボポール、キサンタンガムおよびカルボキシメチルセルロース）は、特定の状況下おいて、そのような抗菌剤と不適合であり得る。

上記を考慮して、水性または他の環境において治療剤が懸濁されたままにするのを助ける懸濁物および懸濁化剤の必要性、および／または懸濁物から沈殿する際に治療剤がしっかりとパックされることに抵抗するのを助ける懸濁物および懸濁化剤の必要性が存在する。さらに、またはその代わりに、懸濁物中の大いに望ましい低毒性の成分との高度な適合性を示す懸濁化剤の必要性が存在する。

本発明は、内皮細胞増殖、血管の漏れ、炎症および新脈管形成によって引き起こされる眼の疾患の処置のための、溶解性に乏しい化合物の眼の投与のための安全かつ効果的な懸濁物を提供する。

米国特許第７００１６１５号明細書 米国特許第６３５９０１６号明細書 米国特許第６２８４８０４号明細書 米国特許第６１３９７９４号明細書 米国特許第５９３２５７２号明細書 米国特許第５４６１０８１号明細書 米国特許出願公開第２００６０２５７４８７号明細書 米国特許出願公開第２００６０２５７４８６号明細書 米国特許出願公開第２００６０１２２２７７号明細書 米国特許出願公開第２００３０１３９３８２号明細書 米国特許出願公開第２００２００３７８７７号明細書

本発明は、新脈管形成、増強された内皮細胞の増殖、炎症、または増大した血管透過性に起因する眼の疾患を処置するための、眼内用懸濁物（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）の形態での組成物を提供することにより、先行技術の上記欠点および他の欠点を克服する。本発明の１つの局面において、薬学的組成物が提供され、ここで、水溶性に乏しい化合物が、硝子体網膜療法（ｖｉｔｒｅｏｒｅｔｉｎａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）、新脈管形成に関連する眼の障害の処置、新生血管新生の阻害、血管透過性の制御、炎症の処置、および視野（ｖｉｓｉｏｎ）の改善における使用のための化合物の送達のための懸濁化剤として、２０００より大きい分子量を有するポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む眼内用懸濁物に組み込まれる。本発明の懸濁物は、新脈管形成に関連する眼の障害、新生血管新生、血管透過性、または炎症（糖尿病網膜症（ＤＲ）、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、地図状萎縮および網膜浮腫が挙げられる）に苦しむ患者の眼に投与される。

本発明の組成物中での使用のための、その化合物のバイオアベイラビリティは、その組成物中における、より大きい分子量のＰＥＧ（例えば、ＭＷ≧２０００）の使用を介して実質的に増強される。本発明の組成物は、好ましくは針（例えば、２７ゲージ）を介する送達のための懸濁物であり、それにより新脈管形成に関連する眼の障害の処置、新生血管新生の阻害、血管透過性の制御、炎症の処置、および／または視野の改善をする。

本発明の水性の組成物中において使用される抗脈管形成、抗炎症、または抗血管透過性の薬剤の濃度は、眼疾患および使用される投与経路によって変動し、その効果が示される限り、あらゆる濃度が用いられ得る。従って、その濃度は制限されないが、０．００１重量％〜１０重量％の濃度が好ましい。ＰＥＧの濃度は、調合物中で使用される活性薬剤の濃度により変動する。その濃度は制限されないが、通常、硝子体内用組成物（ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）中でのＰＥＧの好ましい濃度は、１０％〜５５％、より好ましい濃度は１５％〜４５％、そして最も好ましい濃度は、１５％〜３０％である。

別の実施形態において、（ａ）活性薬剤（例えば、抗脈管形成化合物、抗炎症化合物、または抗血管透過性薬剤）；（ｂ）適切な量の高分子量ＰＥＧ；（ｃ）適切なバッファー；（ｄ）必要に応じて等張化剤；（ｅ）懸濁化剤；および（ｆ）界面活性剤を含む後強膜近傍（ＰＪ）および眼周囲（ＰＯ）用の調合物が提供される。

さらに別の実施形態において、本発明は、眼への局所投与のための調合物を提供する。その調合物は、（ａ）治療上有効な量の活性薬剤（例えば、抗脈管形成薬剤、抗炎症化合物、または、抗血管透過性薬剤；（ｂ）懸濁化剤；（ｃ）界面活性剤；（ｄ）等張化剤；（ｄ）高分子量ＰＥＧ；および（ｅ）バッファーを含む。

広く多様な分子、特に非常に低い溶解度を有する分子が本発明の範囲内で利用され得る。本明細書中で用いられる場合、用語「乏しい溶解度」は、水またはその治療ウィンドウ（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｗｉｎｄｏｗ）よりずっと低いビヒクルへの溶解度を有する化合物を指すために用いられ、代表的に、１０００μｇ／ｍＬより低く、好ましくは５００μｇ／ｍＬより低く、そしてより好ましくは２００μｇ／ｍＬより低い。硝子体において溶解できる薬物の濃度が上昇するように、調合物中において溶解できる薬物の濃度を有することが望ましい。本明細書中に記載される懸濁物は、好ましくは、望ましい生物学的活性を導き出すための眼への局所送達のために少なくとも２００μｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも５００μｇ／ｍＬ、そして、最も好ましくは少なくとも１０００μｇ／ｍＬを含む。

本発明の組成物は、好ましくは、後強膜近傍投与、硝子体内注射、または硝子体網膜療法を介して、新脈管形成もしくは増強された血管透過性に関連する眼の、または新生血管新生もしくは血管透過性によって特徴付けられる疾患に苦しむ患者の眼へ投与される。

上記に示すように、本発明は、内皮細胞の増殖、増強された血管透過性、炎症または新脈管形成によって引き起こされる眼の障害の処置における使用のための乏しい溶解度を有する活性薬剤を含む組成物を提供する。本発明の組成物は、微小血管病変、増大した血管透過性および眼内の新生血管新生（糖尿病網膜症（ＤＲ）、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、地図状萎縮および網膜浮腫が挙げられる）に関連する疾患の処置において有用である。

手短に言えば、本発明の状況において、活性薬剤は、血管の成長を阻害するため、血管透過性を下げるため、および／または炎症を低下させるために働く、合成か、または天然に生じる、あらゆる分子であることが理解されるべきである。特に、本発明は、眼に使用するための、高分子量ＰＥＧ（すなわち、ＭＷ≧２０００）を含む眼内用懸濁物において、治療上有効な量での不溶性または溶解性に乏しい活性薬剤を含む組成物を提供する。本明細書中で用いられる場合、特定の分子量のＰＥＧを指すとき、用語「ＰＥＧ」の後に数字が続き、それは、その特定のＰＥＧについての分子量を示している。例えば、ＰＥＧ４００は、約４００の分子量を有するＰＥＧを指す。もちろん、当業者は、ＰＥＧ４００の名称が約４００の分子量を有するＰＥＧの範囲を指すこと、および４００より１％〜５０％大きい、または４００より１％〜５０％小さい分子量を有するＰＥＧを網羅することを理解する。

ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は多様な薬学的調合物（非経口用調製物、局所用調製物、眼用調製物、経口用調製物、および直腸用調製物が挙げられる）において広く使用される。ＰＥＧは安定した親水性の物質であり、皮膚に対して非刺激性である。

本発明は、懸濁化剤としての、より大きい分子量（すなわち、ＭＷ≧２０００）を有するＰＥＧを組み込んだ眼内用懸濁物が、針を介して眼の障害に苦しむ患者の眼に直接送達され得る組成物を提供するという発見に、一部基づく。

より大きい分子量のＰＥＧ（ＭＷ≧２０００）は、非常に高い濃度においてさえも眼に受容可能な範囲内に調合物の張度を保つので、低分子量ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ４００）よりも好ましい。このことは、患者の硝子体への、より大きな容量の組成物（例えば、１００μｌ）の注射を可能にする。より大きい分子量のＰＥＧはまた、より長い期間、硝子体にとどまり、より高い濃度の活性薬剤をより長い期間にわたって提供し得る。

眼内用懸濁物中における懸濁化剤としてのＰＥＧの使用は、溶解性に乏しい活性薬剤を含む他のタイプの組成物に対する特定の利益を提供する。１０％より大きい濃度を有する高分子量ＰＥＧは、懸濁物の密度および粘度を高め得る。ＰＥＧの密度は約１．０８である。従って、懸濁化剤として高分子量ＰＥＧを含む組成物は、眼に注射される場合に硝子体の底まで沈み得、他方、より低い密度の物質を基にした組成物は、注射部位にとどまるか、または硝子体内に漂い得る。

懸濁化剤としてのＰＥＧの使用は、遅く沈殿すること、およびゆるく沈殿または凝集した沈殿物をもたらす。これは、一般的に粘度のみを高める他の非イオン性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース）と対照的である。結果として、それらは沈殿を遅らせるが、沈殿した沈殿物は、しっかりとパックされ、再懸濁することが難しい。ＰＥＧベースの懸濁物中の沈殿物は、凝集されるか、またはゆるくパックされる。従って、再懸濁することが容易である。

高分子量ＰＥＧの使用に関するさらなる利益としては、従来のポリマーと比較すると、溶解性に乏しい活性薬剤の溶解度における上昇およびより高い密度が挙げられる。溶解性に乏しい活性薬剤についての上昇した溶解度は、標的組織に対する活性薬剤の増大したバイオアベイラビリティを可能にし得る。さらに高分子量ＰＥＧは、より長い期間硝子体にとどまり得、そのことにより、活性薬剤の持続した送達を可能にする。懸濁物のより高い密度により、懸濁物が硝子体の底まで沈むことが可能になり、そのことにより視野をさえぎることから回避される。

水溶性に乏しいあらゆる活性薬剤は、本発明の組成物中に含まれ得ることが意図される。例えば、抗脈管形成薬剤、抗炎症薬剤、または抗血管透過性薬剤は、本発明の組成物において有用である。

好ましい抗脈管形成薬剤としては、レセプターチロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫｉ）、特に複数標的のレセプタープロフィールを有するもの（例えば、本明細書中において、さらに詳細に記載されたもの）；血管新生抑制のコルチセン（ｃｏｒｔｉｓｅｎｅ）；ＭＭＰ阻害剤；インテグリン阻害剤；ＰＤＧＦ拮抗薬；抗増殖剤；ＨＩＦ−Ｉ阻害剤；線維芽細胞増殖因子阻害剤；上皮増殖因子阻害剤；ＴＩＭＰ阻害剤；インスリン様増殖因子阻害剤；ＴＮＦ阻害剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド；など、および前述のあらゆる薬剤のプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明における使用のための好ましい抗脈管形成薬剤は、複数標的のレセプターチロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫｉ）である。最も好ましいのは、複数標的結合プロフィールを有するＲＴＫｉ（例えば、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素）であって、表１に列挙されるものと実質的に同様の結合プロフィールを有する。本発明の組成物における使用を意図される、さらなる複数標的のレセプターチロシンキナーゼ阻害剤は、米国特許出願公開第２００４／０２３５８９２号に記載され、本明細書中で参考により援用される。本明細書中で用いられる場合、用語「複数標的のレセプターチロシンキナーゼ阻害剤」は、新脈管形成において重要であることが示される複数のレセプターについての選択性を示すレセプター結合プロフィール（例えば、表１に示されるプロフィール）を有する化合物を指し、同時係属中の米国特許出願公開第２００６／０１８９６０８号に記載され、本明細書中で参考として援用される。より具体的には、本発明の組成物中における使用のための複数標的のレセプターチロシンキナーゼ阻害剤の化合物についての好ましい結合プロフィールは、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、Ｔｉｅ−２およびＰＤＧＦＲである。

細胞が存在しない酵素アッセイにおけるキナーゼ阻害についてのＩＣ５０値として報告される全てのデータ；ＮＤはデータがないことを意味する。１ｍＭ ＡＴＰにおいて決定される値。

本発明の組成物中および方法において有用である他の薬剤としては、抗ＶＥＧＦ抗体（すなわち、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）またはラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ））；ＶＥＧＦトラップ；表１において２００ｎＭよりも低いＩＣ_５０値を有する少なくとも２つのチロシンキナーゼレセプターを標的とする、ｓｉＲＮＡ分子またはその混合物；グルココルチコイド（すなわち、デキサメタゾン、フルオロメトロン、メドリゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、およびこれらの薬学的に受容可能な塩、プレドニカルベート（ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）、デフラザコート（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）（２１−ジエチルアミノアセテート）、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン（ｍｅｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、イソフルプレドン（ｉｓｏｆｌｕｐｒｅｄｏｎｅ）、ハロプレドンアセテート（ｈａｌｏｐｒｅｄｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、ハルシノニド、ホルモコータル（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、フルランドレノリド、フルプレドニゾロン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フルプレドニジンアセテート（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｉｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、酢酸フルペロロン、フルオコルトロン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、フルオコルチンブチル（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ ｂｕｔｙｌ）、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルメタゾン、フルドロコルチゾン（ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、フルクロリニド（ｆｌｕｃｌｏｒｉｎｉｄｅ）、エノキソロン（ｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、ジフルプレドナート（ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ）、ジフルコルトロン、ジフロラゾンジアセテート、デスオキシメタゾン（デゾキシメタゾン（ｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ））、デソニド、デスシノロン（ｄｅｓｃｉｎｏｌｏｎｅ）、コルチバゾール、コルチコステロン、コルチゾン、クロプレドノール（ｃｌｏｐｒｅｄｎｏｌ）、クロコルトロン、クロベタゾン（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）、クロベタゾール（ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ）、クロロプレドニゾン、カフェストール（ｃａｆｅｓｔｏｌ）、ブデソニド、ベクロメタゾン、アムシノニド、アロプレグナンアセトニド（ａｌｌｏｐｒｅｇｎａｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、アルクロメタゾン、２１−アセトキシプレグネノロン（ａｃｅｔｏｘｙｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ）、トラロニド（ｔｒａｌｏｎｉｄｅ）、ジフロラゾンアセテート（ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、デアシルコルチバゾール（ｄｅａｃｙｌｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、ＲＵ−２６９８８、ブデソニドおよびデアシルコルチバゾールオキセタノン（ｄｅａｃｙｌｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ ｏｘｅｔａｎｏｎｅ））；ナフトヒドロキノン（Ｎａｐｈｔｈｏｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）抗生物質（すなわち、リファマイシン）；およびＮＳＡＩＤ（すなわち、ネパフェナク（ｎｅｐａｆｅｎａｃ）、アンフェナク（ａｍｆｅｎａｃ））が挙げられる。ＲＴＫｉ化合物Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素は、ｐＨ７．２のリン酸バッファー（０．０００５９ｍｇ／ｍＬ）において極度に溶解性に乏しく、本発明の懸濁物において有用であることが意図される。

懸濁物における、全ての、懸濁された治療剤または懸濁可能な治療剤の体積平均粒径（直径）は、代表的に少なくとも０．１μｍであり、より代表的には、少なくとも１．０μｍであり、そしてさらに代表的には、少なくとも２．０μｍである。懸濁物における、全ての、懸濁された治療剤または懸濁可能な治療剤の体積平均直径の粒径は、代表的に２０μｍ以下であり、より代表的には、１０μｍ以下であり、そしてさらに代表的には５μｍ以下である。特定の実施形態において、懸濁物における、全ての、懸濁された治療剤または懸濁可能な治療剤の平均直径の粒径は、約１０００ｎｍと２０００ｎｍとの間である。本発明の好ましい局面において、活性薬剤の平均直径の粒径は約１１５０ｎｍ〜約１４００ｎｍ、より好ましくは、約１２２５ｎｍ〜約１２５０ｎｍである。１つの好ましい実施形態において、懸濁物における活性薬剤の平均直径の粒径は約１２３７ｎｍである。本発明の他の好ましい局面において、活性薬剤の平均直径の粒径は、約１５００ｎｍ〜約１７５０ｎｍ、より好ましくは約１６３５ｎｍ〜約１６６０ｎｍである。別の好ましい実施形態において、懸濁物における活性薬剤の平均直径の粒径は、約１６４８ｎｍである。

２０００より大きい分子量を有する実質的にあらゆるＰＥＧが本発明の組成物および方法において使用され得ることが意図される。本発明の組成物および方法における使用のための好ましいＰＥＧとしては、ＰＥＧ３０００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１４０００およびＰＥＧ２００００が挙げられる。より大きい分子のＰＥＧの混合物（例えば、ＰＥＧ３０００とＰＥＧ２００００との混合物またはＰＥＧ６０００とＰＥＧ２００００との混合物）が本発明の組成物および方法において利用され得ることがさらに意図される。

本発明の調合物は、従来の調合物にまさるいくらかの利益を提供する。本発明の１つの利益は、ＰＥＧが溶解性に乏しい化合物を首尾よく溶解させることができ得、眼への局所送達のための、有効な、眼科学的に受容可能な硝子体内調合物、ＰＪ調合物、および／または眼周囲用の調合物（ｐｅｒｉｏｃｕｌａｒ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）についての調製を可能にする。さらに、薬剤のバイオアベイラビリティは、調合物中で使用されるＰＥＧの分子量を制御することにより調節され得る。さらに、調製物は、２７ゲージまたは３０ゲージの針を用いて注射され得る。本発明の組成物の別の利益は、活性化合物の毒性が弱められるか、または適切に調節されることである。

本発明者らは高度に不溶性の抗脈管形成活性化合物を可溶化し、かつ送達する懸濁化剤としての、より大きい分子量のＰＥＧの使用が、有効な眼用の調合物（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を提供することを発見した。さらに、その活性薬剤は、本明細書中に記載される眼用の懸濁物で処置される患者の眼の組織へ、そのような疾患の処置のために現在のところ使用されている活性薬剤より長い期間、送達され得る。例えば、本発明の眼用の懸濁物は、活性薬剤を患者の眼の組織へと、少なくとも２ヶ月間、送達することが意図される。本発明の他の実施形態において、その活性薬剤は、少なくとも３ヶ月間または少なくとも４ヶ月間、患者の眼の組織へと送達される。本発明の懸濁物の別の利益は、その活性の粒子がゆるいフロキュール（ｆｌｏｃｃｕｌｅ）を形成する傾向にあり、そのことにより、高度の凝集をもたらすことである。本発明の懸濁物の高度の凝集は、その懸濁物が穏やかな振とうの際に容易に再分散または再懸濁することを確実にする。

特定の好ましい実施形態において、本発明の調合物は、必要であれば分散剤として、適切な増粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ａｇｅｎｔ）（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｌｉｄｏｎｅ）、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムなど）をさらに含む。非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、チロキサポール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、ＨＣＯ４０など）が使用され得る。本発明に従う眼用の調製物は、適切なバッファー系（例えば、リン酸、シトレート、ボレート、トリスなど）を含み得、ｐＨ調節物（例えば、水酸化ナトリウムおよび塩酸）もまた、本発明の調合物中で使用され得る。必要であれば、塩化ナトリウムまたは他の等張化剤が使用され得、張度が調整される。

本発明の懸濁物は、代表的に４〜９の範囲のｐＨを有し、好ましくは、５．５〜８．５の範囲のｐＨ、そして最も好ましくは、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。特に所望されるｐＨ範囲は、６．０〜７．８であり、より具体的には、６．４〜７．６である。組成物は、１キログラム当たり２００〜４００または４５０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の重量オスモル濃度、より好ましくは、２４０〜３６０（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の重量オスモル濃度を有する。

あらゆる特定のヒトまたは動物のための活性薬剤の特定の用量レベルは、多様な因子（使用される活性化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、投与時間、投与経路、および治療を受けている病理学的状態の重症度が挙げられる）に依存する。

本明細書中において記載された調合物は、硝子体内注射を介して、後強膜近傍を介して、および眼周囲の経路を介して送達され得る。本発明の好ましい実施形態において、懸濁物中における、活性薬剤の量または水溶性に乏しい薬剤の量は、硝子体内投与のために約０．００１％〜２０％である。より好ましくは、０．０５％〜１８％、そして最も好ましくは、０．１％〜１０％である。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証することを含む。あとに続く実施例において開示される技術は、本発明の実施においてうまく機能するために本発明者らによって発見された技術を表し、従って、その実施のための好ましい様式を構成するとみなされ得ることが当業者により正しく認識されるべきである。しかしながら、当業者は、本開示に照らして、本発明の趣旨および範囲から外れることなく、開示された特定の実施形態において多くの変更が行われ得ること、および依然として類似の、または同様の結果を得ることを正しく認識すべきである。

（実施例１）
ＰＥＧ１４０００を含む懸濁物
塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム十二水和物およびＰＥＧ１４０００を含む溶液を加熱した。化合物Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素をそれに添加し、溶解した。冷却の際に、その溶液は乳状の懸濁物を形成した。５週間の観察後に、その懸濁物は沈殿していなかった。

（実施例２）
ＰＥＧ２００００を含む懸濁物
以下の調合物を標準の手順を用いて調製した。活性薬剤を、ポリソルベート８０存在下で粉砕した。結果として生じるスラリーを、他の成分を含む溶液に添加した。その調合物は１０日後に沈殿物を形成しておらず、容易に再懸濁され得る。

（実施例３）
ＰＥＧ６０００およびＰＥＧ２００００の混合物を含む懸濁物
以下の調合物を標準の手順を用いて調製した。活性薬剤を、ポリソルベート８０存在下で粉砕した。結果として生じるスラリーを、他の成分を含む溶液に添加した。その調合物は１０日後に沈殿物を形成しておらず、容易に再懸濁され得る。

（実施例４および５）
ＲＴＫｉの２つの非水性溶液の、低分子量ＰＥＧ中組成物（複数）を下に提供する。

薬物動態学の研究を、ＦＩＸラビットにおいて硝子体の下側頭の四分円に注射１回当たり２０μｌの非水性ＰＥＧベースの溶液を与えることにより、行った。網膜中心において観察されるＲＴＫｉのレベルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により決定した。これらのレベルを下に提供する。

（実施例６および７）
わずかにより大きい分子量ベースのＰＥＧ懸濁物の組成物を下に提供する。ＲＴＫｉの粒径を界面活性剤の存在下でジルコニウムビーズを用いて、ＲＴＫｉの湿式粉砕によって縮小させた。ＲＴＫｉスラリーを高分子量ＰＥＧの水溶液および塩化ナトリウムならびにリン酸バッファーと組み合わせた。

Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を用いて測定された粘度。体積平均の平均粒径（ｔｈｅ ｍｅａｎ ｖｏｌｕｍｅ ａｖｅｒａｇｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ）をＭｉｃｒｏｔｒａｃを用いて測定した。これらの結果を下に提供する。これらの懸濁物は高度に凝集した。組成物４および５の密度は、約１．０２であることが見出された。

薬物動態学の研究を、ＦＩＸラビットにおいて硝子体の下側頭の四分円に注射１回当たり１００μｌの懸濁物を与えることにより、行った。網膜中心および硝子体において観察されるＲＴＫｉのレベルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により決定した。これらのレベルを下に提供する。実施例６および７からの網膜中心レベルは、実施例４および実施例５からの低分子ＰＥＧベースの非水性溶液のレベルよりずっと高い。しかし、実施例６および実施例７からの網膜中心レベルは、２日目および１４日目に非常に高く、５６日目に顕著に下がる傾向にある。

（実施例８、９および１０）
これらのより大きい分子量ベースのＰＥＧ懸濁物の組成物を下に提供する。ＲＴＫｉの粒径を界面活性剤の存在下でジルコニウムビーズを用いて、ＲＴＫｉの湿式粉砕によって縮小させた。ＲＴＫｉスラリーを高分子量ＰＥＧの水溶液および塩化ナトリウムならびにリン酸バッファーと組み合わせた。

Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を用いて測定された粘度。体積平均の平均粒径をＭｉｃｒｏｔｒａｃを用いて測定した。これらの結果を下に提供する。これらの懸濁物は高度に凝集した。

薬物動態学の研究を、ＦＩＸラビットにおいて硝子体の下側頭の四分円に注射１回当たり１００μｌの懸濁物を与えることにより、行った。網膜中心および硝子体において観察されるＲＴＫｉのレベルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析により決定した。これらのレベルを下に提供する。実施例８について、その結果は、網膜中心レベルが２日目および１４日目と比較して５６日目に顕著に下がる傾向にあることを示す。しかしながら、顕著により大きい分子量であるＰＥＧ２００００を用いる実施例９および１０の５６日目における網膜中心レベルは、２日目および１４日目に観察されるレベルと同様である。このことは、３０００の分子量のＰＥＧと比較して、２００００の分子量のＰＥＧにより、５６日目においてさえ網膜中心において薬物が容易により高いレベルになることを示唆している。

本明細書中において開示および特許請求される全ての組成物および／または方法は、過度の実験を伴わずに本開示に照らして作製および実施され得る。本発明の組成物および方法は好ましい実施形態に関して記載されているが、バリエーションが、本発明の概念、趣旨および範囲から外れることなく、本明細書中に記載される組成物および／または方法ならびにその方法の工程もしくはその方法の一連の工程に適用され得ることは当業者に明らかである。より具体的には、化学的にも構造的にも関連する特定の薬剤を、本明細書中に記載される薬剤の代わりに用いることができ、同様の結果を達成し得ることは明らかである。当業者に明らかな全てのそのような代用物および改変物は、添付の特許請求の範囲により定義されるように本発明の趣旨、範囲および概念の範囲内にあるとみなされる。

（参考文献）
本明細書中に引用される全ての参考文献は、それらが、本明細書中に示される詳細を補う例示的な手順の詳細または例示的な他の詳細を提供するという程度まで、本明細書中で参考として具体的に援用される。

Claims (41)

1. 眼の新生血管新生を処置するための眼用の懸濁物であって、該組成物は、以下：
   ０．０１％〜２０％の量での水溶性に乏しい活性薬剤、および５％〜５０％の量での少なくとも２０００の分子量を有するポリエチレングリコール
   を含む懸濁物。
2. 前記活性薬剤が抗脈管形成薬剤、抗炎症薬剤、および抗血管透過性薬剤からなる群より選択される、請求項１に記載の懸濁物。
3. 前記活性薬剤が抗脈管形成薬剤である、請求項２に記載の懸濁物。
4. 前記抗脈管形成薬剤が複数標的のレセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤である、請求項３に記載の懸濁物。
5. 前記ＲＴＫ阻害剤がＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素である、請求項４に記載の懸濁物。
6. 前記抗脈管形成薬剤の濃度が０．００１％〜１０％である、請求項２に記載の懸濁物。
7. 前記ＰＥＧが少なくとも３０００の分子量を有する、請求項６に記載の懸濁物。
8. 調合物中における前記ＰＥＧの濃度が１０％〜５０％である、請求項７に記載の懸濁物。
9. ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、チロキサポール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、およびＨＣＯ４０からなる群より選択される非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項８に記載の懸濁物。
10. 前記ＰＥＧがＰＥＧ３０００、ＰＥＧ２００００、およびＰＥＧ３０００とＰＥＧ２００００との混合物からなる群より選択される、請求項７に記載の懸濁物。
11. ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、チロキサポール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、およびＨＣＯ４０からなる群より選択される非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項１０に記載の懸濁物。
12. １％の前記活性薬剤Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素および４８％のＰＥＧ１４０００を含む、請求項９に記載の懸濁物。
13. 前記ＰＥＧの分子量が２００００である、請求項７に記載の懸濁物。
14. ＰＥＧ６０００をさらに含む、請求項１３に記載の懸濁物。
15. 前記懸濁物における前記ＲＴＫ阻害剤の濃度が０．６％（ｗ／ｗ）、前記ＰＥＧ６０００の濃度が３５％（ｗ／ｗ）および前記ＰＥＧ２００００の濃度が１０％（ｗ／ｗ）である、請求項１４に記載の懸濁物。
16. 前記懸濁物における前記ＲＴＫ阻害剤の濃度が１％（ｗ／ｗ）および前記ＰＥＧ２００００の濃度が２３％（ｗ／ｗ）である、請求項１３に記載の懸濁物。
17. 請求項１０に記載の懸濁物であって、
    １．４％（ｗ／ｖ）活性薬剤；および
    １５％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ３０００
    を含む、懸濁物。
18. ０．１４％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０をさらに含む、請求項１７に記載の懸濁物。
19. ０．１４％（ｗ／ｖ）チロキサポールをさらに含む、請求項１７に記載の懸濁物。
20. 請求項１１に記載の懸濁物であって、
    １％（ｗ／ｖ）活性薬剤；
    １５％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ３０００；および
    ０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０
    を含む、懸濁物。
21. 請求項１１に記載の懸濁物であって、
    １％（ｗ／ｖ）活性薬剤；
    ２５％（ｗ／ｖ）ＰＥＧ２００００；および
    ０．１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０
    を含む、懸濁物。
22. 前記活性薬剤の粒径が約１０００ｎｍ〜約２０００ｎｍである、請求項２１に記載の懸濁物。
23. 前記活性薬剤の粒径が約１１５０ｎｍ〜約１４００ｎｍである、請求項２２に記載の懸濁物。
24. 前記活性薬剤の粒径が約１２３７ｎｍである、請求項２３に記載の懸濁物。
25. 前記活性薬剤の粒径が約１５００ｎｍ〜約１７５０ｎｍである、請求項２２に記載の懸濁物。
26. 前記活性薬剤の粒径が約１６４８ｎｍである、請求項２５に記載の懸濁物。
27. 新生血管新生に関連する眼の障害の処置のための硝子体内注射のための眼用の懸濁物であって、該懸濁物は、０．１％〜２０％の複数標的のレセプターチロシンキナーゼ阻害剤および少なくとも４０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含む、懸濁物。
28. 新生血管新生に関連する眼の障害の処置のための後強膜近傍または眼周囲の注射のための眼用の懸濁物であって、該組成物は、０．５％〜２０％の複数標的のレセプターチロシンキナーゼ阻害剤および少なくとも４０００の分子量を有するポリエチレングリコールを含む、懸濁物。
29. 前記ＲＴＫ阻害剤がＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素および前記ＰＥＧがＰＥＧ２００００である、請求項２７に記載の懸濁物。
30. 前記ＲＴＫ阻害剤がＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素および前記ＰＥＧがＰＥＧ２００００である、請求項２８に記載の懸濁物。
31. 微小血管病変、増大した血管透過性または眼内の新生血管新生に関連する眼の障害を処置するための方法であって、該方法は、該眼の障害に苦しむ患者の眼に請求項１に記載の眼用の懸濁物を投与することを含む、方法。
32. 前記眼の障害が、糖尿病網膜症、加齢性黄斑変性、黄斑浮腫、ブドウ膜炎、および地図状萎縮からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
33. 前記組成物が請求項１５に記載の組成物である、請求項３２に記載の方法。
34. 前記組成物が請求項１６に記載の組成物である、請求項３２に記載の方法。
35. 前記組成物が請求項１７に記載の組成物である、請求項３２に記載の方法。
36. 前記組成物が請求項１８に記載の組成物である、請求項３２に記載の方法。
37. 前記組成物が請求項１９に記載の組成物である、請求項３２に記載の方法。
38. 前記組成物が請求項２０に記載の組成物である、請求項３２に記載の方法。
39. 前記組成物が請求項２１に記載の組成物である、請求項３２に記載の方法。
40. 前記組成物が請求項２２に記載の組成物である、請求項３２に記載の方法。
41. 前記懸濁物の注射後の前記患者の眼の組織への前記活性薬剤の送達の持続が少なくとも２ヶ月である、請求項３２に記載の方法。