JP2012519182A - アリールピペラジン誘導体の組成物、合成および利用方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
1) ドーパミン2(D2)受容体に親和性を示し;
2) セロトニン1A(5-HT1A)受容体に親和性を示し;
3) セロトニン2A(5-HT2A)受容体に親和性を示し;
4) 治療上不活性な、または最小限の活性を有する代謝物を生成する。
Aは、-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、
-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、
-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、
-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、
-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、
-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、
-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、
-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、または
(CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-であり、ここで、nは1〜7の整数であり;
Bは、O、S、S(O)(O)、またはNR5であり;かつ
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カルボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、またはスルホンアミドであり、ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8ならびにAは、場合により2H(重水素)、3H(トリチウム)、13C、36Cl、18F、15N、17O、18O、31P、32P、および35Sを含むがこれらに限定されない同位体により置換されていてもよい]
の化合物またはその製薬上許容される塩、ラセミ体もしくはジアステレオマー混合物を含むアリールピペラジン誘導体を提供する。
本発明は、統合失調症ならびに関連する精神病、例えば、急性躁病、双極性障害、自閉性障害およびうつ病の治療に有用なアリールピペラジン誘導体の合成、組成物および使用方法に関する。本発明は、統合失調症ならびに関連する精神病、例えば、急性躁病、双極性障害、自閉性障害およびうつ病の薬物治療のための化合物、組成物および方法を提供する。
明細書および特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、他に明記しない限り、以下に記載する定義を有する。本明細書に直接定義されていない用語は、本発明の技術分野において理解される通りの一般に使用される意味を有するものと理解されるべきである。
Aは、-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、
-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、
-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、
-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、
-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、
-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、
-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、
-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、または
(CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-であり、ここで、nは1〜7の整数であり;
Bは、O、S、S(O)(O)、またはNR5であり;かつ
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カルボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、またはスルホンアミドであり、ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8ならびにAは、場合により2H(重水素)、3H(トリチウム)、13C、36Cl、18F、15N、17O、18O、31P、32P、および35Sを含むがこれらに限定されない同位体により置換されていてもよい]
またはその製薬上許容される塩、ラセミ体もしくはジアステレオマー混合物
のように表される。
Aは、-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、
-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、
-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、
-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、
-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、
-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、
-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、
-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、または
(CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-であり、ここで、nは1〜7の整数であり;
Bは、O、S、S(O)(O)、またはNR5であり;かつ
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カルボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、またはスルホンアミドであり、ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8ならびにAは、場合により2H(重水素)、3H(トリチウム)、13C、36Cl、18F、15N、17O、18O、31P、32P、および35Sを含むがこれらに限定されない同位体により置換されていてもよい]
またはその製薬上許容される塩、ラセミ体もしくはジアステレオマー混合物
のように表される。
(a) 本発明の化合物は、ドーパミンD2受容体に対する親和性を有し得る;
(b) 本発明の化合物は、セロトニン5-HT1A受容体に対する親和性を有し得る;
(c) 本発明の化合物は、セロトニン5-HT2A受容体に対する親和性を有し得る;
(d) 親薬物の電気生理学的性質に関わらず、通常治療に使用する親薬物の血漿濃度で、一次代謝産物がHERG(ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー(ether-a-go-go)関連遺伝子)カリウムチャネルにおいて無視できる程度の阻害活性しか示さない(例えば、代謝産物の濃度が通常治療に使用する親化合物の濃度の少なくとも5倍高くならないとHERGカリウムチャネルにおける活性を観察できない);
(e) 本発明の化合物、ならびにその代謝産物は、他の薬物と共投与された場合に、代謝による薬物-薬物相互作用(DDI)を引き起こさないか、その発生率がより少ない;
(f) 本発明の化合物、ならびにその代謝産物は、単独で投与された場合に、肝機能検査(LFT)値を実質的に上昇させない;
(g) 化合物の経口バイオアベイラビリティーは、標準的な薬理学による経口用製剤を用いる経口投与と整合性が取れたものである。一方で、化合物およびその組成物は、長時間にわたり一定で制御可能な血中濃度を作り出す送達系を使用して投与することもできる。
本発明の化合物は、スキーム1〜2に図示する合成方法により得ることができる。いくつかの方法はアリールピペラジン誘導体の合成方法として既に当技術分野の文献に記載されている。本発明の化合物およびその中間物質を調製するために有用な出発物質および構築ブロックは市販されているか、周知の合成法により調製することができる(例えば、Green et al., “Protective Groups in Organic Chemistry,”(Wiley , 4th ed., 2006); Harrison et al “Compendium of Synthetic Organic Methods,” vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); “Beilstein Handbook of Organic Chemistry, Frankfurt, Germany; Feiser et al, “Reagents for Organic Synthesis,” Volumes 1-45, Karger, 1991; March , Advanced Organic Chemistry,” Wiley Interscience, 4th ed., 1991; Larock “Comprehensive Organic Transformations,” Wiley-VCH Publishers, 2nd ed., 1999; Paquette, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,” John Wiley and Sons, 1st ed., 1995を参照されたい)。本明細書に記載されるアリールピペラジン誘導体の合成のための他の方法は、当技術分野の文献に記載されているか、上記の参照文献を考慮すれば当業者に容易に明らかになるものであり、それらを用いて本発明の化合物を合成することが可能である。したがって、本明細書のスキームに提示される方法は、包括的なものではなく、一例に過ぎない。
本発明は、統合失調症ならびに関連する精神病、例えば、急性躁病、双極性障害、自閉性障害およびうつ病の治療に有用なアリールピペラジン系化合物の合成、組成物および使用方法に関する。本発明は、このようなアリールピペラジン系抗精神病薬の合成方法を提供する。本発明はまた、統合失調症ならびに関連する精神病、例えば、急性躁病、双極性障害、自閉性障害およびうつ病を治療するための、アリールピペラジン系抗精神病薬の使用方法およびアリールピペラジン系抗精神病薬の組成物を提供する。
構造式(1)の化合物および/または該化合物を含有する組成物は、有利にはヒトの医療において使用され得る。上に詳細に説明した通り、構造式(1)の化合物および該化合物を含有する組成物は、統合失調症ならびに関連する精神病、例えば、急性躁病、双極性障害、自閉性障害およびうつ病の治療に有用である。
本発明の一態様において、本明細書に開示される化合物を含む医薬組成物が提供される。
本発明の化合物またはその組成物は、一般に、意図する目的を達成するのに有効な量で使用される。統合失調症ならびに関連する精神病、例えば、急性躁病、双極性障害、自閉性障害およびうつ病を治療するための使用には、式(1)の化合物および式(1)の化合物を含有する組成物を治療上有効な量で投与または適用する。
本発明のある実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1種の他の治療薬と共に併用療法に使用することができる。本発明の化合物および他の治療薬は相加的に、またはより好ましくは相乗的に作用し得る。好ましい実施形態において、本発明の化合物を含む組成物を別の治療薬の投与と同時に投与する。この場合、別の治療薬は同じ組成物に含まれていてもよい。別の実施形態において、本発明の化合物を含む組成物を、別の治療薬の投与の前または後に投与する。
CDI = 1,1’-カルボニルジイミダゾール
DCM = ジクロロメタン
DMAP = 4-N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF = N,N-ジメチルホルムアミド
g = グラム
h = 時間
L = リットル
LC/MS = 液体クロマトグラフィー/質量分析
M = モル
mL = ミリリットル
mmol = ミリモル
nM = ナノモル
μM = マイクロモル
MTBE = メチルtert-ブチルエーテル
rt = 室温
TEA = トリエチルアミン
THF = テトラヒドロフラン
TFA = トリフルオロ酢酸
6-アミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(2)(スキーム1)。6-ニトロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-3(4H)-オン1(0.5 g、0.0026 mol)およびCuCl(0.77 g、0.0078 mol)の無水メタノール(25 mL)中の懸濁液に、25℃で撹拌しながら、水素化ホウ素カリウム(0.98 g、0.018 mol)を少しずつ加えた(水素ガスの発生を伴う発熱反応)。反応混合物を25℃で30分間撹拌した。形成された黒色の沈殿を濾過してメタノールにより洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて蒸発させて、6-アミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを用いて精製した。褐色の固体(0.29 g、67%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ4.34 (s, 2H); 4.81 (s, 2H); 6.09 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H); 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H); 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 10.44 (s, 1H).
4-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)ブタンアミド(4a)(スキーム1)。6-アミノ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン2(0.08 g、0.0005 mol)、4-(4-(置換フェニル)ピペラジン-1-イル)ブタン酸3a(0.0005 mol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.1 g、0.0005 mol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.006 g、0.00005 mol)の10 mLのジクロロメタン中の混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。反応混合物を冷却し、濾過して尿素沈殿物を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧蒸発させて、4-(4-(置換フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)ブタンアミド4aを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルおよびメタノールの0〜10%の勾配を用いて精製した。純粋な生成物4aは満足できる1H NMRおよび/または質量スペクトルのデータを与えた。白色の固体(0.06 g、29%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.94-2.00 (m, 2H); 2.53-2.59 (m, 4H); 2.70 (br s, 4H); 3.14 (br s, 4H); 3.87 (s, 3H); 4.55 (s, 2H); 6.63 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H); 6.84-6.88 (m, 2H); 6.93-6.95 (m, 2H); 6.99-7.04 (m, 1H); 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 9.04 (br s, 1H); 9.12 (br s, 1H). MS (ESI): m/z = 425.2 (M+H+).
4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)ブタンアミド(4b)(スキーム1)。実施例2(スキーム1)において化合物4aの合成について記載したプロトコールを用いて化合物4bを合成した。白色の固体(0.08 g、34%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.93-2.00 (m, 2H); 2.50-2.57 (m, 4H); 2.68 (br s, 4H); 3.09 (br s, 4H); 4.50 (s, 2H); 6.63 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H); 6.88 (d, J = 8.8 Hz; 1H); 6.99-6.92 (m, 1H); 7.13-7.20 (m, 2H); 7.71-7.72 (m, 1H); 8.46 (br s, 1H); 8.58 (br s, 1H). MS (ESI): m/z = 463.2 (M+).
4-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)ブタンアミド塩酸塩(5a)(スキーム1)。4-(4-(置換フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)ブタンアミド4aの5 mLのジクロロメタン中の溶液に、2 mLの2M HClジエチルエーテル溶液を加えた後、溶液を25℃で蒸発させて、4-(4-(置換フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)ブタンアミド塩酸塩5aを得た。純粋な生成物5aは満足できる1H NMRおよび/または質量スペクトルデータを与えた。白色の固体(60 mg)。MS (ESI): m/z = 425.2 (M-HCl)。
4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)ブタンアミド塩酸塩(5b)(スキーム1)。実施例4(スキーム1)において化合物5aの合成について記載したプロトコールを用いて化合物5bを合成した。白色の固体(40 mg)。MS (ESI): m/z = 463.2 (M-HCl).
2-(4-メトキシ-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル(8)(スキーム2)。4-メトキシ-2-ニトロフェノール6(1.69 g、0.01 mol)、炭酸カリウム(2.76 g、0.02 mol)およびブロモ酢酸エチル7(1.1 mL、0.01 mol)の20 mLの無水アセトン中の混合物を一晩(12時間)還流した。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによりモニターした。反応混合物を蒸発させ、残渣を水により希釈し、混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機相を食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、蒸発させて、2-(4-メトキシ-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル8を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチルの0〜50%の勾配を用いて精製した。黄色の固体(2.18 g、85%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H); 4.70 (s, 2H); 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 7.08 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H); 7.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
2-(4-ヒドロキシ-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル(9)(スキーム2)。2-(4-メトキシ-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル8(1.0 g、0.004 mol)の10 mLのジクロロメタン中の溶液を氷浴で冷却し、ここに塩化アルミニウム(1.6 g、0.0133 mol)を少しずつ加えた。得られた混合物をゆっくりと室温に温めた後、4時間還流した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥して、2-(4-ヒドロキシ-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル9を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いて精製した。白色の固体(0.28 g、37%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 4.27 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.71 (S, 2H); 6.32 (S, 1H); 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.99 (dd, J = 3.2 Hz; 8.8 Hz, 1H); 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
2-(4-(4-ブロモブトキシ)-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル(11)(スキーム2)。2-(4-ヒドロキシ-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル9(0.17 g、0.0007 mol)の10 mLのアセトン中の溶液に、炭酸カリウム(0.39 g、0.0028 mol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。次に、1,4-ジブロモブタン10(0.33 mL、0.0028 mol)を加えた。得られた混合物を12時間加熱還流した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。アセトンを蒸発させ、残渣を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥して、2-(4-(4-ブロモブトキシ)-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル11を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチルの0〜20%の勾配を用いて精製した。黄色のオイル(0.52 g、92%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.91-1.98 (m, 2H); 2.02-2.09 (m, 2H); 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H); 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.70 (s, 2H); 6.99-7.02 (m, 2H); 7.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
2-(4-(4-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル13a(スキーム2)。2-(4-(4-ブロモブトキシ)-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル11(0.0007 mol)、1-(2-置換フェニル)ピペラジン塩酸塩12(0.16 g、0.0007 mol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.36 mL、0.0021 mol)の10 mLのアセトニトリル中の混合物を60℃に12時間加熱した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。反応混合物を蒸発させて揮発性物質を除去し、残渣を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出し、有機抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥して、2-(4-(4-(4-(置換フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル13aを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いて精製した。純粋な生成物13aは満足できる1H NMRおよび/または質量スペクトルデータを与えた。無色のオイル(0.3 g、88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.70-1.72 (m, 2H); 1.82-1.85 (m, 2H); 2.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.67 (br s, 4H); 3.10 (br s, 4H); 3.86 (s, 3H); 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.24 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.70 (s, 2H); 6.84-6.96-7.08 (m, 6H); 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
2-(4-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル13b(スキーム2)。実施例9(スキーム2)に記載される化合物13aの合成のプロトコールを用いて化合物13bを調製した。黄色のオイル(0.3 g、81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.70-1.73 (m, 2H); 1.80-1.85 (m, 2H); 2.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.65 (br s, 4H); 3.07 (br s, 4H); 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 4.70 (s, 2H); 6.94-7.08 (m, 3H); 7.13-7.16 (m, 2H); 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H).
6-(4-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(14a)(スキーム2)。効率的な冷却器を取り付けた100 mLのフラスコ中で、2-(4-(4-(4-(置換フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2-ニトロフェノキシ)酢酸エチル13a(0.1 g、0.0002 mol)を10 mLのエタノールと1.2 mLの酢酸との混合物に溶解し、混合物を撹拌しながら穏やかに還流した。鉄粉末(0.084 g、0.0015 mol)を加えた後、すぐに塩化鉄(III)六水和物(0.01 g、0.000034 mol)を加えた。混合物をさらに3時間還流した後、冷却し、ブフナーロートを用いて濾過し、エタノールにより洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて蒸発させた。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて、水層を酢酸エチルにより2回抽出した。有機相を合わせて乾燥し、濃縮して、6-(4-(4-(置換フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン14aを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンおよび酢酸エチルの勾配を用いて精製した。純粋な生成物14aは満足できる1H NMRおよび/または質量スペクトルデータを与えた。無色のオイル(0.08 g、97%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.70 (br s, 2H); 1.78 (br s, 2H); 2.47 (br s, 2H); 2.67 (br s, 4H); 3.10 (br s, 4H); 3.86 (s, 3H); 3.91 (br s, 2H); 4.55 (s, 2H); 6.38 (br s, 1H); 6.48-6.50 (m, 1H); 6.85-6.99 (m, 5H); 9.12 (br s, 1H). MS (ESI): m/z = 412.3 (M++H).
6-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(14b)(スキーム2)。実施例11(スキーム2)に記載される化合物14aの合成のプロトコールを用いて、化合物14bを調製した。無色のオイル(0.1 g、42%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ1.79 (br s, 4H); 2.74 (br s, 2H); 2.96 (br s, 4H); 3.17 (br s, 4H); 3.91 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 6.44 (s, 1H); 6.48 (dd, J = 2.4 Hz; 8.8 Hz, 1H); 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 6.96 (dd, J = 2.0Hz; 7.2 Hz, 1H); 7.12-7.19 (m, 2H); 9.49 (s, 1H); 9.87 (br s, 1H). MS (ESI): m/z = 450.2 (M+).
6-(4-(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン塩酸塩(15a)(スキーム2)。6-(4-(4-(置換フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン14aの5 mLのジクロロメタン中の溶液に2 mLの2M HClジエチルエーテル溶液を加えた後、溶液を25℃で蒸発させて、6-(4-(4-(置換フェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン塩酸塩15aを得た。純粋な生成物15aは満足できる1H NMRおよび/または質量スペクトルデータを与えた。白色の固体(0.08 g)。MS (ESI): m/z = 412.3 (M-HCl).
6-(4-(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ブトキシ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン塩酸塩(15b)(スキーム2)。実施例13(スキーム2)に記載される化合物15aの合成のプロトコールを用いて化合物15bを調製した。白色の固体(0.28 g)。MS (ESI): m/z = 450.2 (M-HCl).
本発明に記載された式(1)を含むアリールピペラジン誘導体をin vitro薬理アッセイにより試験し、そのドーパミンD2S、セロトニン5-HT1Aおよびセロトニン5-HT2A受容体に対する活性を評価した。このin vitroアッセイのプロトコールおよび参照文献をここに記載する。
材料および方法:
受容体源:CHO細胞中に発現させたヒト組み換え型
放射性リガンド:[3H]スピペロン(20〜60 Ci/mmol)
対照化合物:ハロペリドール
インキュベーション条件:反応は、120 mM NaCl、5 mM KCl、5 mM MgCl2、1 mM EDTAを含有する50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)中、25℃で60分間実施した。ガラス繊維フィルター上での急速真空濾過により反応を終了した。フィルターに捕捉された放射能を測定し、対照値と比較して、試験化合物とクローンドーパミン-D2短結合部位との相互作用を確認した(参照文献:Jarvis, K. R. et al. Journal of Receptor Research 1993, 13(1-4), 573-590; Gundlach, A. L. et al. Life Sciences 1984, 35, 1981-1988)。
材料および方法:
受容体源:HEK-293細胞中に発現させたヒト組み換え型
放射性リガンド:[3H]-8-OH-DPAT (221 Ci/mmol)
対照化合物:8-OH-DPAT
インキュベーション条件:反応は、10 mM MgSO4、0.5 mM EDTAおよび0.1%アスコルビン酸を含有する50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)中、室温で1時間実施した。ガラス繊維フィルター上での急速真空濾過により反応を終了した。フィルターに捕捉された放射能を測定し、対照値と比較して、試験化合物とクローンセロトニン-5HT1A結合部位との相互作用を確認した(参照文献:Hoyer, D. et al. Eur. Journal Pharmacol. 1985, 118, 13-23; Schoeffter, P. and Hoyer, D. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmac. 1989, 340, 135-138)。
材料および方法:
受容体源:ヒト皮質
放射性リガンド:[3H]-ケタンセリン(60-90 Ci/mmol)
対照化合物:ケタンセリン
インキュベーション条件:反応は、50 mM TRIS-HCl (pH 7.6)中、室温で90分間実施した。ガラス繊維フィルター上での急速真空濾過により反応を終了した。フィルターに捕捉された放射能を測定し、対照値と比較して、試験化合物とセロトニン-5HT2A結合部位との相互作用を確認した(参照文献:Leysen, J. E. et al. Mol. Pharmacol. 1982, 21, 301-314; Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Neuropharmacol. 1994, 33(3/4), 261-273)。
Claims (19)
- 式(1):
Aは、-(CH2)n-、-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-S(O)(O)-(CH2)n-、-NH-(CH2)n-、
-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、-(CH2)n-S-CH2-CH2-、
-CH2-S(O)(O)-(CH2)n-、-(CH2)n-S(O)(O)-CH2-CH2-、-O-C(O)-(CH2)n-、
-S-C(O)-(CH2)n-、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-O-(CH2)n-、
-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-、-CH2-C(O)-S-(CH2)n-、-(CH2)n-C(O)-O-CH2-CH2-、
-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-、-(CH2)n-C(O)-S-CH2-CH2-、
-CH2-O-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-S-C(O)-(CH2)n-、
-(CH2)n-O-C(O)-CH2-CH2-、(CH2)n-NH-C(O)-CH2-CH2-、または
(CH2)n-S-C(O)-CH2-CH2-であり、ここで、nは1〜7の整数であり;
Bは、O、S、S(O)(O)、またはNR5であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8のそれぞれは、独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換されたシクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールアルキル、アシルアルキルオキシカルボニル、アシルオキシアルキルオキシカルボニル、アシルアルキルオキシカルボニルアミノ、アシルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルコキシ、アリールアルコキシカルボニルアルキルアミノ、アリールオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルアルコキシ、アリールオキシカルボニルアルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、カルバメート、カルボネート、シアノ、ハロ、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、ホスフェート、ホスホネート、サルフェート、スルホネート、またはスルホンアミドであり、ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8ならびにAは、場合により2H(重水素)、3H(トリチウム)、13C、36Cl、18F、15N、17O、18O、31P、32P、および35Sを含むがこれらに限定されない同位体により置換されていてもよい]
の化合物、またはその製薬上許容される塩、ラセミ体もしくはジアステレオマー混合物。 - Aが-(CH2)n-である、請求項1または2に記載の化合物。
- Aが、-O-(CH2)n-、-S-(CH2)n-、-CH2-O-(CH2)n-、-(CH2)n-O-CH2-CH2-、-CH2-S-(CH2)n-、または-(CH2)n-S-CH2-CH2-である、請求項1または2に記載の化合物。
- Aが、-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-NH-C(O)-(CH2)n-、-CH2-C(O)-NH-(CH2)n-または-(CH2)n-C(O)-NH-CH2-CH2-である、請求項1または2に記載の化合物。
- BがOである、請求項1または2に記載の化合物。
- R4がHである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1およびR2のそれぞれが独立して、H、ハロゲン、ハロアルキルまたはアルコキシである、請求項1または2に記載の化合物。
- 化合物が、
ドーパミンD2受容体に対する親和性;
セロトニン5-HT1A受容体に対する親和性;
セロトニン5-HT2A受容体に対する親和性;
加水分解酵素により非酸化的に開裂され得る少なくとも1個の加水分解性結合を有すること;
非酸化的代謝経路から生じる一次代謝産物を有すること;
通常治療に使用する親薬物の血漿濃度で、無視できる程度のHERG(ヒトエーテル・ア・ゴー・ゴー関連遺伝子)カリウムチャネルにおける活性を有する一次代謝産物を有すること;
他の薬物と共投与された場合に代謝性薬物-薬物相互作用の発生がないことまたは減少していること;
単独で投与された場合に肝機能検査の値を実質的に上昇させないこと;または
経口バイオアベイラビリティを有すること
により特徴付けられる、請求項1または2に記載の化合物。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 精神病、統合失調症、急性躁病、双極性障害、自閉性障害またはうつ病のうちの1つを治療する方法であって、治療を必要とする患者に請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 統合失調症を治療する方法であって、治療を必要とする患者に請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 双極性障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者に請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む前記方法。
- 精神病、統合失調症、急性躁病、双極性障害、自閉性障害またはうつ病のうちの1つの治療において使用するための、請求項1〜10に記載の化合物のいずれか1つの使用。
- 使用が統合失調症の治療を含む、請求項14に記載の使用。
- 使用が双極性障害の治療を含む、請求項14に記載の使用。
- 精神病、統合失調症、急性躁病、双極性障害、自閉性障害またはうつ病のうちの1つの治療に使用するための医薬品の製造における、請求項1〜10の化合物のいずれか1つの使用。
- 統合失調症の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項1〜10に記載の化合物のいずれか1つの使用。
- 双極性障害の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項1〜10に記載の化合物のいずれか1つの使用。
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