JP2012513416A - キナゾリノン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、キナゾリノン化合物、それらの調製のための方法、およびパーキンソン病(PD)治療のための薬学的剤としてのそれらの使用に関する。
PDは、動きの遅さ(運動緩徐)、硬直および/または振戦ならびに姿勢不安定によって症状が特徴づけられる進行性の病気である。PDの患者は、脳の黒質の慢性かつ進行性の変性による、神経伝達物質ドーパミンの欠乏を有する。
本発明は、神経学的に活性であり、かつPDの治療に使用できる、キナゾリン化合物を提供する。
式中、
R1およびR2の少なくとも1つはH以外であるという条件で、R1およびR2は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、および置換されていてもよいC2-6アルキニルより独立して選択されるか;または
R1およびR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R3は、置換されていてもよいC1-6アルキルおよび置換されていてもよいC3-6シクロアルキルより選択され;
但し、
(a)R1およびR2がメチルである場合、R3がCH2CH(CH3)2ではなく;かつ
(b)R1がHであり、かつR2がメチルである場合、R3がメチル、プロピルおよびシクロプロピルではない。
(a)脱離基の供給源の存在下で下記式IIIの化合物を環化して下記式IVの化合物を調製する段階であって、
式中、
R3は上記で定義した通りであり;かつ
R8はHまたは保護基であり;
式中、
R3およびR8は上記で定義した通りであり;かつ
LGは脱離基である、段階;ならびに
(b)該式IVの化合物をNR1R2の供給源でアミノ化し、かつR8が保護基である場合には該式IVの化合物を脱保護する段階。
(i)NR3の供給源の存在下で下記式Vの化合物を環化して下記式VIの化合物を調製する段階であって、
式中、
R3は上記で定義した通りであり;かつ
LGは脱離基であり;
式中、
R3およびLGは上記で定義した通りである、段階;ならびに
(ii)該式VIの化合物を、R1およびR2が上記で定義した通りであるNR1R2の供給源でアミノ化する段階。
式中、
R1およびR2の少なくとも1つはH以外であるという条件で、R1およびR2は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、および置換されていてもよいC2-6アルキニルより独立して選択されか;または
R1およびR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R3は、置換されていてもよいC1-6アルキルおよび置換されていてもよいC3-6シクロアルキルより選択される。
本発明は、パーキンソン病の治療のために有用な神経学的に活性な化合物に関する。
式中、
R1およびR2の少なくとも1つはH以外であるという条件で、R1およびR2は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、および置換されていてもよいC2-6アルキニルより独立して選択されるか;または
R1およびR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R3は、置換されていてもよいC1-6アルキルおよび置換されていてもよいC3-6シクロアルキルより選択され;
但し、
(a)R1およびR2がメチルである場合、R3がCH2CH(CH3)2ではなく;かつ
(b)R1がHであり、かつR2がメチルである場合、R3が、メチル、プロピルおよびシクロプロピルではない。
(c)R1およびR2がメチルであり、かつR3がメチル、エチルまたはメチレンシクロプロピルである場合、式Iの薬学的に許容される塩は除外される
ことを条件とする。
(c)R1およびR2がメチルである場合、R3が、メチル、エチルおよびメチレンシクロプロピルではない
ことを条件とする。
(d)R1がHであり、かつR2がエチルである場合、R3がエチルではなく;かつ
(e)R1がHであり、かつR2がエチルである場合、R3がC1-2アルキルではない。
式中、
R1 aはHおよびC1-4アルキルより選択され;
R2 aは、C1-4アルキル、C2-6アルキニル、および置換されていてもよいアリールで置換されているC1-4アルキルより選択されるか;または
R1 aおよびR2 aは、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R3 aはC1-4アルキルであり、
但し、R1 aおよびR2 aがメチルである場合、R3 aがCH2CH(CH3)2ではない。
式中、
R1およびR2は上記で定義した通りであり;かつ
R3 bは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキルである。
式中、
R1 cはHおよびC1-4アルキルより選択され;
R2 cは、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールで置換されているメチル、およびC2-4アルキニルより選択されるか;または
R1 cおよびR2 cは、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R3 cは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、ならびにNおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員または6員のヘテロシクリルより選択される。
式中、
R1およびR2の少なくとも1つはH以外であるという条件で、R1およびR2は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、および置換されていてもよいC2-6アルキニルより独立して選択されるか;または
R1およびR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R3は、置換されていてもよいC1-6アルキルおよび置換されていてもよいC3-6シクロアルキルより選択される。
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルなどの、1〜3個の窒素原子を含む飽和した5員または6員のヘテロ単環式基;
ピラニルまたはフリルなどの、酸素原子を含む5員または6員のヘテロ単環式基;
オキサゾリル、イソキサゾリルまたはオキサジアゾリルなどの、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の5員または6員のヘテロ単環式基;および
モルホリニルなどの、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和した5員または6員のヘテロ単環式基などのN含有複素環が含まれる。
一般式Iの化合物は一般に、式IIIの化合物を環化することにより調製する。環化は、任意の適した公知の技術、例えば、塩化クロロアセチルを含む脱水環化を用いて実施してもよい。
本発明は、少なくとも1つの式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。担体は「薬学的に許容され」なくてはならず、組成物の他の成分と適合し、対象に対して有害でないことを意味する。本発明の組成物は、以下に示す他の治療剤を含んでいてもよく、薬学的製剤の分野で周知のものなどの技術に従い、例えば、通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与様式に適した型の薬学的添加物(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料など)を用いて製剤してもよい(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins参照)。
(a)経口投与、外用、例えば、水薬(例えば、水性または非水性の液剤または懸濁剤);錠剤またはボーラス;飼料と混合するための粉末、顆粒またはペレット;舌に適用するためのペースト;
(b)例えば、無菌の液剤もしくは懸濁剤としての、例えば、皮下注射、筋肉内注射もしくは静脈内注射による、または(適切な場合)懸濁剤もしくは液剤を乳首から乳房に導入する乳房内注射による、非経口投与;
(c)例えば、皮膚に適用するクリーム剤、軟膏またはスプレーとして、局所適用;あるいは
(d)例えば、ペッサリー、クリーム剤またはフォームとして、直腸内または膣内。
式Iの化合物をパーキンソン病の治療において用いてもよい。
「治療上有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する、式Iの化合物の量を意味する。
White et al., J Neuroscience, (1998) 18, 6207-6217。
スキーム1
一連の2,3-二置換8-ヒドロキシ-3H-キナゾリン-4-オン4-9を、スキーム1に示す合成経路により調製することができる。市販の2,4-ジクロロ安息香酸1-1をニトロ化して2,4-ジクロロ-5-ニトロ安息香酸1-2を得る。ニトロ化合物1-2を塩化スズ(II)で還元してアニリン1-3を得、これを次いでアセトアミド1-4に変換する。第二のニトロ化により中間体1-5を得、続いて塩基加水分解によりフェノール1-6とする。アミド2-10をアミンおよび活性化剤EDCの存在下で生成する。この反応は、フェノールが保護を必要としないことから注目に値する。アミド2-10を氷酢酸中、Fe粉と反応させてアミン2-11を得る。塩化クロロアセチルとの反応と、続くPCl3による縮合反応により、クロロメチル化合物4-15を得る。最後に、二級アミンによるアミノ化およびHCl生成により所望の標的化合物4-9を得る。
2,4-ジクロロ安息香酸1-1(1.0g、5.34mmol)を濃硫酸(7mL)中の濃硝酸(0.26mL、5.75mmol)の撹拌溶液に一度に加えた。室温で3時間後、溶液を氷上に注いだ。得られた白色固体をろ過により単離し、H2O(×3)で洗浄した。次いで、白色固体を1%Na2CO3(水溶液)(20mL)とともに室温で1時間撹拌した。残っている不溶性材料をろ去し、得られた澄明ろ液を濃縮して淡黄色固体とした。H2Oから再結晶して、ナトリウム塩を淡黄色結晶で得た。(注記:他の少量生成物、2,4-ジクロロ-3-ニトロ安息香酸ナトリウムが溶液中に残った)。2,4-ジクロロ-5-ニトロ安息香酸ナトリウムの黄色結晶を最少量のH2Oに溶解し、濃HClを白色沈澱が生じるまでゆっくり加えて酸性化した。ろ過し、H2Oで洗浄して単離した後、2,4-ジクロロ-5-ニトロ安息香酸1-2を白色固体で得た(0.91g、72%)。
塩化スズ(II)水和物(50g、0.29mol)をEtOH(200mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロ安息香酸1-2(10.0g、0.045mol)の溶液に加えた。混合物を70℃で30分間撹拌し、冷却し、氷上に注いだ。混合物のpHを飽和NaHCO3水溶液を用いて8に調整した。懸濁液を室温で5時間撹拌し、氷AcOHでpH5に再度酸性化した。得られた白色懸濁液をEtOAcで連続して洗浄し、抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望のアミン1-3をオフホワイトの固体で得た(8.8g、96%)。
無水酢酸(27mL)を氷AcOH(150mL)中の2,4-ジクロロ-5-アミノ安息香酸1-3(8.0g、0.041mol)に加えた。溶液を室温で30分間撹拌し、濃縮して、所望のアセトアミド1-4を白色固体で得た(9.6g、96%)。
5-アセトアミド-2,4-ジクロロ安息香酸1-4(40.0g、0.161mol)を濃H2SO4(400mL)および濃硝酸(400mL)の冷却混合物に5℃で分割して加えた。2時間撹拌した後、濃H2SO4(100mL)/濃硝酸(100mL)を加えた。さらに90分後、濃H2SO4(400mL)/濃硝酸(200mL)を加え、撹拌をさらに2時間続けた。反応混合物を氷上に注意深く注ぎ、黄色沈澱を生じた。生成物をろ取し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、ニトロ化合物1-5を黄/橙色固体で得た(38.1g、収率81%)。
H2O(330mL)中のKOH(73.4g)の溶液を3-アセトアミド-4,6-ジクロロ-2-ニトロ安息香酸1-5(38.1g、0.130mol)に加えた。得られた褐色溶液を18時間加熱還流した(浴温130℃)。反応混合物を冷却し、エーテルで抽出した。次いで、水層を濃HClでpH2まで酸性化し、EtOAc(×4)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸1-6を褐色固体で得た(31.0g、95%)。
4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸1-6(5.03g、19.9mmol)を無水CH2Cl2(60mL)および無水THF(30mL)に溶解し、次いでEDC(4.61g、24.0mmol)、(アミノメチル)シクロプロパン(2.35mL、27.1mmol)およびDIEA(4.18mL、24.0mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでCH2Cl2および0.5M HCl(水溶液)で希釈した。生成物をCH2Cl2(×4)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、アミド2-10を褐色泡状物で得た(3.40g、粗収率56%)。
アミド2-10(10.1g、33.1mmol)を氷AcOH(180mL)に溶解し、次いでFe粉(11.2g、0.2mol)で処理し、窒素雰囲気下80℃で1.5時間加熱した。ベージュ色の懸濁液を飽和NaHCO3水溶液で澄明になるまで処理し、次いでセライトを通してろ過し、EtOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、次いでEtOAc(×4)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、エーテル/ガソリン(1:10)で粉砕した。アミン2-11をろ取して、暗褐色固体を得た(6.8g、75%)。
無水CH2Cl2(85mL)中のアミン2-11(6.8g、24.7mmol)を塩化クロロアセチル(4.5mL、56.5mmol)によりN2雰囲気下0℃で処理した。反応混合物を30分間で室温まで加温し、次いでエーテル(30mL)/ガソリン(100mL)で希釈した。得られた褐色沈澱をろ取し、ガソリンで洗浄し、乾燥して、クロロメチルアセトアミド中間体を褐色粉末で得た(6.4g、74%)。
トルエン(73mL)中のクロロメチルアセトアミド(2.59g、7.37mmol)の懸濁液にPCl3(1.93mL、22.1mmol)を加えた。反応混合物をAr雰囲気下で2.5時間、激しく還流するまで加熱した。冷却し、減圧下で濃縮した。H2O(10mL)と、次いで飽和NaHCO3水溶液(2mL)をpH5〜6まで加えた。EtOAcを加え、十分に音波処理し、混合物を分液漏斗に移した。EtOAc(×4)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、FCにより20%EtOAc/ガソリンで溶出して精製し、所望のクロロメチル化合物4-15を淡橙色固体で得た(771mg、31%)。
クロロメチル誘導体4-15(917mg、2.75mmol)を無水CH2Cl2(25mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでジメチルアミン(7.5mL、15.0mmol、MeOH中の2.0M溶液)で処理した。反応混合物を室温まで加温して終夜置き、次いで濃縮し、CH2Cl2で抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2(×3)でさらに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた油状物をMeOH(50mL)に溶解し、濃HCl(1.5mL)で処理した。溶液を濃縮した後、得られた黄色固体をポンプ乾燥し、次いでMeOH(3mL)/エーテル(70mL)で粉砕して、F4267(820mg、79%)を淡黄色固体で沈澱させ、ろ取した(分析については表1参照)。
スキーム2
一連の新規2,3-二置換8-ヒドロキシ-3H-キナゾリン-4-オン4-9を、スキーム2に示す合成経路により調製することができる。実施例1に示すスキーム1に従って調製したニトロ酸1-6を、DMF中のヨードメタンを用いてカルボキシ基で選択的にメチル化し、メチルエステル1-7を得る。アセトンおよびヨードメタン中で1-7を加熱することにより、メチルエーテル2-2に変換する。2-2をNaOHおよびメタノール中で加熱することにより加水分解して、酸2-1を得る。酸塩化物を生成し、続いてアミンと反応させて、中間体4-5を良好から優秀な収率で得る。氷酢酸中Fe粉で還元して、アミン4-6を得、これを次いで還流中のAcOHおよび塩化クロロアセチル中で環化して4-7とする。4-7をアミノ化し、続いてCH2Cl2中のBBr3または還流HBrのいずれかで脱保護して、標的化合物4-9を得る。
DMF(8mL)中の酸1-6(0.88g、3.5mmol)の溶液に、K2CO3(1.44g、10mmol)と、続いてヨードメタン(0.43mL、6.95mmol)を加えた。反応混合物を60℃で17時間加熱し、次いでDMFを減圧下で除去して、橙色ゴム状物を得た。H2O(20mL)を加え、溶液を10%HCl溶液でpH1まで酸性化した。次いで、水溶液をEtOAc(30mL)で抽出し、H2Oおよび食塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥した後、反応混合物をろ過し、濃縮して、1-7を橙色ゴム状物で得た(0.82g、収率88%)。
HPLC等級のアセトン(150mL)中のフェノール1-7(10.4g、39.1mmol)にK2CO3(15g、108.5mmol)およびヨードメタン(5mL、80.3mmol)を加えた。反応混合物を60℃で22時間加熱した。フラスコを冷却し、次いでH2O(40mL)を加え、混合物を30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2およびH2Oに溶解した。CH2Cl2(×3)で抽出した後、合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、メチルエステル2-2を橙色油状物で得た(9.92g、収率91%)。
MeOH(150mL)中のメチルエステル2-2(9.90g、35.3mmol)に2N NaOH(150mL)を加え、反応混合物を2.5時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去し、混合物をEtOAcで抽出した。水層を濃HCl溶液でpH2まで酸性化し、次いでEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、酸2-1を橙色固体で得た(8.84g、収率94%)。
4,6-ジクロロ-3-メトキシ-N-プロピル-2-ニトロベンズアミド(4-5)
酸2-2(1.41g、5.3mmol)を塩化チオニル(20mL)中で2時間加熱還流した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共沸させた。得られた酸塩化物を高減圧下で乾燥し、次いで無水CH2Cl2(50mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでプロピルアミン(2.45mL、29.9mmol)で処理した。反応混合物を2時間で室温まで加温した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよび食塩水に溶解した。水層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、Rがプロピルであるアミド4-5を淡橙色固体で得た。(1.5g、収率92%)。
氷AcOH(50mL)中のRがプロピルであるニトロ化合物4-5(1.50g、4.88mmol)をFe粉(1.21g、21.7mmol)と共に80℃で1時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、EtOAc(×3)で洗浄し、濃縮した。残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈し、水層をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、アミン4-6を淡褐色油状物で得た(1.21g、収率89%)。
氷AcOH(40mL)中のRがプロピルであるアミン4-6(1.18g、4.26mmol)を塩化クロロアセチル(0.85mL、10.6mmol)で、濃硫酸(0.6当量)を加えて、または加えずに処理し、反応混合物をN2雰囲気下で4時間加熱還流した。さらに塩化クロロアセチル(0.85mL)を追加し、反応混合物をTLCで出発原料がもはや観察されなくなるまで加熱した。反応混合物を冷却し、次いで2N NaOHを用いてpHを5に調整した。反応混合物をCH2Cl2(×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより40°〜60℃で10%と次いで15%EtOAc/石油エーテルで溶出して精製し、Rがプロピルであるクロロメチル化合物4-7を油状物で得た(501mg、収率35%)。
無水CH2Cl2(8mL)中のRがプロピルであるクロロメチル化合物4-7(280mg、0.834mmol)を0℃まで冷却し、エタノール中のメチルアミン溶液(2.0mL、33重量%)を溶液に滴加した。反応混合物を室温まで加温して終夜置き、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2および飽和NaHCO3水溶液に溶解し、次いでCH2Cl2(×2)で抽出した。合わせた有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、Rがプロピルであり、R'およびR''が水素であるアミン4-8(220mg、収率80%)を油状物で得た。
CH2Cl2(8mL)中のメチルエーテル4-8(220mg、0.67mmol)を0℃に冷却し、次いでBBr3(158μL、1.64mmol)を反応混合物に滴加した。室温まで加温して終夜置いた後、0℃でMeOHを注意深く加えて反応停止した。溶液を濃縮し、次いでメタノールを再度加えた。この手順を数回繰り返した。粗製材料のNMRにより所望の生成物とともに出発原料(約15%)が認められた。粗製材料を無水CH2Cl2(8mL)に再度溶解し、BBr3(200mL)を滴加して処理した。反応混合物を室温まで加温して終夜置き、次いで上記の後処理手順を用いて、粗生成物を得た。MeOH(1mL)/エーテル(20mL)で粉砕し、ろ過して、所望の標的化合物1095を得た(158mg、収率57%)。
スキーム3
2,3-二置換8-ヒドロキシ-3H-キナゾリン-4-オン4-9を、スキーム3に示す経路によっても合成することができる。したがって、メチルエステル2-2(実施例2に示すスキーム2に従って調製)を酢酸中、鉄粉で還元して、アニリン2-3を得る。加水分解して酸2-4とし、次いで酸塩化物によりアミドを生成して、4-6を得る。酢酸中の還流塩化クロロアセチルの作用により脱水環化を達成し、クロロメチル中間体4-7を得る。アミノ化し、続いてBBr3または沸騰臭化水素酸のいずれかにより脱保護して、所望の2,3-二置換キナゾリノン4-9を生成する。
鉄粉(18.2g、330mmol)を氷酢酸(120mL)中のメチルエステル2-2(13.3g、480mmol)の溶液に加えた。混合物を55℃で1.5時間撹拌し、次いでセライトを通して熱ろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、次いで酢酸エチルおよび飽和NaCO3水溶液を加えた。有機層を単離し、H2Oで洗浄し、K2CO3で乾燥し、濃縮して、2-3をオフホワイトの固体で得た(11.6g、収率97%)。
メタノール(250mL)およびH2O(70mL)中のアニリン2-3(11.5g、460mmol)の撹拌溶液に2N NaOH(25mL)を加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、さらに2N NaOH(25mL)を加え、混合物をさらに1時間加熱還流した。溶液を冷却し、メタノールを減圧下で除去した。混合物をH2Oに溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を濃HClでpH2まで酸性化し、次いで酢酸エチル(×3)で抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、酸2-4をベージュ色固体で得た(10.4g、収率95%)。
2-アミノ-4,6-ジクロロ-3-メトキシ-N-メチルベンズアミド
0℃に冷却したトルエン(22mL)中の酸(3.13g、13.3mmol)の混合物に塩化チオニル(3.9mL、53.0mmol)を加えた。混合物を2時間加熱還流し、得られた溶液を濃縮乾固した。酸塩化物を無水CH2Cl2(22mL)に溶解し、0℃に冷却した。メチルアミン(15mL、無水エタノール中8.0M、120mmol)を加え、反応混合物を室温まで加温して終夜置いた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより40〜60℃で30%〜60%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して精製し、生成物を褐色油状物で得た(2.43g、収率74%)。
酢酸(39mL)中のアミド(2.43g、9.76mmol)の溶液に塩化クロロアセチル(4.86mL、61mmol)を加え、反応混合物を6時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィにより40〜60℃で15%〜40%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して精製し、塩化物を固体で得た(878mg、収率57%)。
0℃のクロロメチル化合物(500mg、1.63mmol)の溶液にジメチルアミン(12mL、2.0M、24mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温し、3日間撹拌し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィにより40〜60℃で70%〜80%〜100%酢酸エチル/石油エーテルで溶出して精製し、アミンを黄色固体で得た(391mg、収率76%)。
0℃の無水CH2Cl2(6mL)中のメトキシ誘導体(391mg、1.24mmol)の混合物にBBr3(234mL、2.48mmol)を加えた。混合物を室温で36時間撹拌し、その後0℃まで冷却し、メタノールで注意深く反応停止した。溶液を濃縮し、次いでメタノールを再度加えた。この手順を数回繰り返した。粗生成物にエーテルおよび数滴のメタノールを加えて、F4269をクリーム色固体で沈澱させ、これをろ取し、乾燥した(340mg、収率72%)。
スキーム4
2,3-二置換8-ヒドロキシ-3H-キナゾリン-4-オン4-9を、スキーム4に示す経路によっても合成することができる。ニトロ酸1-6(実施例1に示すスキーム1に従って調製)を鉄粉および酢酸で還元してアニリン1-8とする。1-8を塩化クロロアセチルでアシル化してアミド1-9を得る。ワンポットでアミドを生成し、続いて還流トルエン中のPCl3およびアミンの作用により、塩化物1-10への脱水環化を達成する。精製後、クロロメチル化合物1-10をアミノ化して、標的化合物F4271を得る。
4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ-2-ニトロ安息香酸1-6(700mg、2.78mmol)、Fe粉(400mg、7.16mmol)および氷酢酸(13mL)の混合物を80℃で50分間加熱し、冷却し、固体をろ去した。ろ液を濃縮して褐色固体とした。フラッシュクロマトグラフィにより1%AcOH/EtOAcから3%AcOH/EtOAcで溶出して精製し、2-アミノ-4,6-ジクロロ-3-ヒドロキシ安息香酸(1-8)を淡褐色固体で得た(582mg、94%)。
無水CH2Cl2(22mL)中の酸(1.0g、4.50mmol)の混合物に塩化クロロアセチル(1.4mL、18mmol)を0℃で加えた。反応混合物を1時間で室温まで加温し、次いで濃縮して、橙色油状物を得た。
無水トルエン(8mL)中の酸(500mg、1.68mmol)の混合物にPCl3(293μL、3.36mmol)と、次いでイソブチルアミン(250μL、2.52mmol)を加えた。反応混合物を2.5時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、濃縮した。H2Oと、次いで飽和NaHCO3水溶液をpHが7になるまで加えた。混合物をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィにより40°から60℃で20%EtOAc/石油エーテルで溶出して精製し、クロロメチル誘導体(71mg、収率13%)を得た。
0℃の無水CH2Cl2(2mL)中のクロロメチル化合物(50mg、0.149mmol)の溶液にジメチルアミン(3mL、MeOH中の2.0M溶液、6mmol)を加えた。反応混合物を室温まで加温して終夜置き、次いで濃縮乾固した。残渣をMeOH(2mL)および濃HCl(0.5mL)に溶解し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。MeOH(数滴)およびエーテル中で粉砕して、所望のアミン(PB1271)をオフホワイトの固体で得た(19mg、33%)。
本発明の方法における使用の適合性について式Iの化合物を評価する上で、以下のアッセイ法を用いた。
本蛍光アッセイ法は、アスコルビン酸などの還元基質の存在下、鉄による過酸化水素(H2O2)生成を阻害する、試験化合物の能力を評価する。アッセイ法において、FeCl3の形の鉄または銅をアスコルビン酸と、蛍光を発する化合物DCFおよびホースラディッシュペルオキシダーゼの存在下、37℃で1時間インキュベートすることにより反応させる。漸増濃度の試験化合物の存在下、系により生じたH2O2を、励起および発光波長それぞれ485および530nmの特定の蛍光特性を測定することにより評価する。試験化合物を、系により生じたH2O2を阻害する能力に従って順位付けし、値が低いほどH2O2産生を阻害する能力が高いことを示す。
皮質培養物を以前に記載された通りに調製した(White et al., 1998)。胎齢14日のBL6Jx129svマウスの皮質を摘出し、髄膜を含まないよう切開し、0.025%(重量/体積)トリプシン中で分離した。分離した細胞を48穴培養プレートに、25%(vol/vol)FCSおよび5%(vol/vol)HSを含むMEM中2×106細胞/mLの密度で播種し、37℃で2時間インキュベートした。次いで、培地をNeurobasal培地(Invitrogen Life Technologies)およびB27サプリメント(Invitrogen Life Technologies)で置き換えた。培養を5%CO2中37℃で維持した。実験前に、培地をNeurobasal培地およびB27マイナス抗酸化剤(Invitrogen Life Technologies)で置き換えた。
48穴プレートに下記を加えた。
ウェル1:576ul NB+B27(抗酸化剤なし)* + 24ul 2.5uM試験化合物
ウェル2:576ul NB+B27(抗酸化剤なし) + 24ul 25uM試験化合物
ウェル3:576ul NB+B27(抗酸化剤なし) + 24ul 250uM試験化合物
ウェル4:576ul NB+B27(抗酸化剤なし) + 24ul 2.5uM試験化合物
ウェル5:576ul NB+B27(抗酸化剤なし) + 24ul 25uM試験化合物
ウェル6:576ul NB+B27(抗酸化剤なし) + 24ul 250uM試験化合物
ウェル7:576ul NB+B27(抗酸化剤なし) + 24ul 試験化合物希釈剤**
ウェル8:600ul NB+B27(抗酸化剤なし)
* NB培地およびB27(抗酸化剤なし)
** PBT希釈剤 NB+B27中10%DMSO(抗酸化剤なし)
M17ヒト神経芽腫細胞を6穴プレートに播種し、終夜放置する。実験の翌日に約70%コンフルエントとするために十分な細胞を加える。試験化合物を培地に加え、等モル量のCuCl2溶液と混合する。A=10μM Cu + 10μM MPAC;B=10μM Cu + 10μM MPAC。
極性表面積の計算(PSA)
極性表面積の値を、分子特性の計算用パッケージ「Molinspiration」から利用可能なウェブベースのプログラムを用いて計算した。
溶解度推定値をpH2.0およびpH6.5の両方で測定した。これはヒトの近位消化管で予測しうるpH範囲内である。
Log P理論値をACD Log Pソフトウェアを用いて求める。引用する値は未熟な(untrained)データベースから計算し、非イオン化種と呼ぶ。
試験化合物の薬物動態学的特性を以下のアッセイ法により評価する。
・試験化合物の静脈内注入;適したビヒクル中の2mg/kgを2匹のラットに投与し、最大24時間まで動脈血を採取する。
・試験化合物の経口投与;適したビヒクル中の30mg/kgを2匹のラットに経口強制栄養により投与し、最大24時間まで動脈血を採取する。
・試験化合物の血漿濃度を適した分析方法により定量する。
CL全血漿=IV投与後の全血漿クリアランス
Vdβ=IV投与後の消失相における分布の量
BA=経口バイオアベイラビリティ
AUCIV=IV投与後時間0から無限大までの、時間プロファイルに対する血漿濃度曲線下面積
AUC経口=経口投与後時間ゼロから無限大までの、時間プロファイルに対する血漿濃度曲線下面積
β=IV投与後の終末消失速度定数
試験した各化合物は健常BBBの透過性を示す。
C脳=C脳ホモジネート−C脳血管系
C脳血管系=C血漿 *Vp
C脳=脳実質中の化合物の濃度(ng/g)
C脳ホモジネート=脳ホモジネート中の化合物の濃度(ng/g)
C脳血管系=脳血管系中の化合物の濃度(ng/g)
C血漿=血漿中の化合物の濃度(ng/g)
Vp=脳血漿量(雄Swiss Outbredマウスでは26μL/g)
B:P=脳対血漿比
P見かけ=血液脳関門を透過する化合物の見かけの透過係数
(投与後5分の血漿濃度と同等で、この時間内で脳から血漿への逆拡散はないと仮定)
A=血液脳関門を形成する毛細血管の表面積(マウスでは脳重量1gあたり240cm2)
ヒト肝ミクロソームにおけるインビトロ代謝
インキュベーション方法:
試験化合物の溶解性およびインキュベーション媒質からのそれらの回収を、代謝アッセイ法前に確認した。代謝安定性を、試験化合物を個々に(1μM)37℃でヒト肝ミクロソームと共にインキュベートすることにより実施した。代謝反応を、NADPH再生系(すなわち、NADPHはCYP450仲介性の代謝に必要な補助因子である)の添加により開始し、インキュベーション時間の様々な時点でアセトニトリルの添加により反応停止した。グルクロン酸抱合の可能性の定性的評価のために、追加の試料を二重補助因子、すなわちNADPHおよびUDPGA(グルクロン酸抱合の補助因子)と共にインキュベーションに含めた。親化合物の相対的損失および代謝産物の生成を、Waters/Micromass LCT質量分析計を用いてLC/MSによりモニターした。
時間に対する試験化合物濃度のデータを、指数関数的減衰関数に当てはめ、基質減損の一次速度定数を求めた。一次速度論からの明白な偏位が見られる場合、グラフの最初の直線部分だけを用いて分解速度定数(k)を求めた。次いで、各基質減損の速度定数を用いて計算した:[1]分解半減期、[2]インビトロでの固有のクリアランス値(CL固有,インビトロ);[3]インビボでの固有のクリアランス予測値(CL固有);および[4]インビボでの肝抽出率の予測値(EH)。
*以下のスケール変換パラメーターを、代謝安定性パラメーターを推定するために仮定した。
インビトロでの試験化合物分解の相対速度に基づいて得たミクロソーム-肝抽出率予測値(EH)により、試験化合物は低(<0.3)、中(0.3〜0.7)、高(0.7〜0.95)または非常に高(>0.95)抽出化合物と分類される。この分類の元になる仮定を以下に記載する。
インビボ肝クリアランスおよび抽出率の予測における肝ミクロソームの使用は、いくつかの仮定に基づいている(Obach, 1999; Drug Metab. Dispos. 27: 1350-1359)。
(1)肝(ミクロソーム)代謝クリアランスはインビボでの化合物の主なクリアランスのメカニズムであること;
(2)NADPH依存性の酸化的代謝は、他の代謝経路(すなわち、直接抱合代謝、還元、加水分解など)よりも優勢であること;および
(3)インビトロでの代謝速度および酵素活性は、インビボでのものを正確に反映していること。
(1)用いる基質濃度は基質代謝回転の見かけのKMよりも十分に低いこと;および
(2)著しい生成物阻害も、いかなるメカニズムによる酵素不活化もないこと。
データはこれらの取り決め事項の範囲内で考慮されるべきである。
蛍光に基づくアッセイ法
個々の組換えヒトCYP450酵素(Supersomes(商標))を含むミクロソームを、CYP450仲介性代謝後に蛍光代謝物を生成する固定濃度のプローブ基質の存在下でインキュベートした。様々な濃度の試験化合物(すなわち、潜在的阻害剤;40〜0.06μM)をこれらのインキュベーションに加え、各イソ型について所与の波長で全蛍光応答を分析することにより求めた、蛍光代謝物の生成率の低下パーセントによって試験化合物のIC50を評価した。
本試験は、ヒト肝ミクロソームにおける特異的基質アプローチを用いて、20μMの試験化合物濃度で潜在的酵素阻害を評価する、「Tier 2」スクリーンである。
*CYP3A4に対して2つの構造的に無関係の基質を用いることが推奨される。Bjornsson et al. (2003) Drug. Metab. Dispos. 31: 815-832
aWalsky and Obach (2004) Drug. Metab. Dispos. 32: 647-660
bTurpeinen et al. (2004) Drug. Metab. Dispos. 32: 626-631
毒素6-OHDA(1.65mg/mL、Sigma カタログ番号 H-4381)の調製:
6-OHDA毒素をアスコルビン酸溶液(dH2O中0.2mg/mL)に溶解し、暗所、氷上で保存する。麻酔の速さを高め、マウスへのストレスを減らすため、アトロピン(0.5mg/kg)およびキシラジン(10mg/kg)を27ゲージ針で皮下注射して前投薬を行う。
ハミルトンシリンジにおいて最大200mLまでPBSをラインに吸い上げる(確実に気泡が入らないようにする)。シリンジをKd Scientificシリンジポンプに設置し、固定する。ポンプのスイッチを入れ、シリンジをポンプに装填する。ポンプ容量を2mlに設定し、速度を0.5ml/分に設定する。損傷針のベベル(目)が正中線から45°の角度になるよう配置し、針を締めて固定する。ポンプを稼働し、液体が流れ出すのを確認する。
酸素を担体とする3〜4%イソフルランで麻酔を導入し、1〜2%で麻酔を維持する。動物を小さい導入箱に入れ、酸素中4%イソフルランを流速約1l/分で数分間適用する。次いで、マウスを定位固定枠に置く。麻酔チューブを導入箱からはずし、イソフルランを2%濃度に下げ、酸素の流速を約300〜400cm/分とする。チューブを定位固定枠に取り付けたノーズピースに接続して、麻酔ガスを手術中常に投与できるようにする。LHSイヤーバーを約3mmで締める。RHSイヤーバーを頭が横方向に動かなくなるまで(約5mm)締める。前切歯をマウスガードに置き、ノーズガードをのせる(0の下3mm)。マウスガードを所定の位置に締め、マウスの頭頂が確実に水平になるようにする(動物の頭骨を露出した時点で再確認する)。
6-OHDAをラインの約15cmおよびシリンジを充填するために吸い上げる。液体が確実に針から出てくるようにする。Motik解剖顕微鏡で見て、針のベベルをブレグマが交差する中心線上に配置する。針を確実に、配置する前に頭骨の数mm上になるようにする。枠をブレグマの出発位置から後方に2.9mm、右側方(RHS注射のため)に1.1mm(小さい刻み目11)移動させる。針を先端が脳の表面にちょうど接触するまで下げる。
回転をコンピューターによるRotacount装置(Columbus Instruments, Columbus, OH, USA)により記録する。装置は、時計回りまたは反時計回りのいずれかの増分回転(90度および完全回転360度)を測定する、コンピューターに接続したセンサーを有する8つのボウルからなる。センサーを各ボウルの中心の約30cm上に配置する。センサーをボウルの底数cmまで延ばせるよう、チューブおよび細い空のプラスチックピペットを取り付ける。
アンフェタミン投与後60分間の全回転が200回転よりも多く、450回転未満の場合、動物を選択する。
MPTP(1-メチル4-フェニル1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)はオピオイド鎮痛薬に関連する化学物質である。MPTPはパーキンソン病の副作用を引き起こす。これはMPTPが、黒質と呼ばれる脳の一部でニューロンを死滅させるMPP+に代謝されると起こる。MPP+はミトコンドリア代謝を妨害し、これは細胞死につながり、細胞破壊にさらに貢献する毒性分子であるフリーラジカルの形成を引き起こす。MPTPはドーパミン作動性細胞において神経細胞死を起こす能力を有する。そのような作用は、複雑な動きの皮質性制御に重大な意味を有する、ドーパミン作動性ニューロンの著しい欠乏を引き起こす。
実験1a - MPTPが持続的細胞死を引き起こすことを調べる
対照(非tg)およびトランスジェニックマウスに、無菌0.9%食塩水に溶解したMPTP-HClの腹腔内注射(23ゲージ針、遊離塩基20mg/kg;Sigma, St. Louis, MO, USA)を1日に2時間間隔で5回行う。対照マウスには0.9%食塩水の腹腔内注射を5回行う。これにより、SNの約60%の損傷を引き起こす。2週間の時点で、20匹のC57BL6、10匹の対照、および10匹のhA53T tgを用いて、毒素の正確な用量を確立する。動物を1週間、2週間、1ヶ月間、12ヶ月間および18ヶ月間回復させる。動物を屠殺し、組織学(立体解析学)および生化学的分析のために脳を摘出する。
動物を上記の通りに処置する。動物をMPTP注射の2日後に試験薬で死亡するまで処置する。試験薬は経口強制栄養により30mg/kgの1日用量で与える。動物の屠殺時は実験1の分析に依存し、通常は1ヶ月またはそれ以内に行う。
薬物を経口強制栄養により30mg/kgの1日用量で投与する。
マウスを屠殺前に組織学的分析により評価する。
運動協調性および強さをロータロッドを用いて評価する。ロータロッドは、複数のマウスの同時試験を可能にするため金属ディスクで5つの区画に仕切られた、軸直径3.6cmのプラスチック製回転円筒からなる。マウスを、回転速度を5分間で0〜30rpmに上げる2回のセッションと、回転が5分間一定の16rpmである1回の訓練セッションで訓練する。訓練の2日以内に、動物を16rpmで最大3分間回転するロータロッドで正式に評価し:この1回の試験にあたった時点が記録データの時点である。
ポールは長さ700mm、直径5mmの木製の棒である。棒をその基部で支え、垂直に保つ。マウスの全歩行距離は550mmである。マウスがポールを降りるのにかかる時間を最大120秒まで計測する。マウスが落ちた場合、時間は120秒と記録する。
[本発明1001]
下記一般式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R 1 およびR 2 の少なくとも1つがH以外であるという条件で、R 1 およびR 2 は、H、置換されていてもよいC 1-6 アルキル、置換されていてもよいC 3-6 シクロアルキル、および置換されていてもよいC 2-6 アルキニルより独立して選択されるか;または
R 1 およびR 2 は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R 3 は、置換されていてもよいC 1-6 アルキルおよび置換されていてもよいC 3-6 シクロアルキルより選択され、
但し、
(a)R 1 およびR 2 がメチルである場合、R 3 がCH 2 CH(CH 3 ) 2 ではなく;かつ
(b)R 1 がHであり、かつR 2 がメチルである場合、R 3 が、メチル、プロピルおよびシクロプロピルではない。
[本発明1002]
さらに
(c)R 1 およびR 2 がメチルであり、かつR 3 がメチル、エチルまたはメチレンシクロプロピルである場合、式Iの薬学的に許容される塩が除外される
ことを条件とする、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 1 およびR 2 がメチルであり、かつR 3 がメチルである場合、R 3 が、メチル、エチルおよびメチレンシクロプロピルではない、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
さらに
(c)R 1 がHであり、かつR 2 がメチルである場合、R 3 がエチルではなく;
(d)R 1 がHであり、かつR 2 がエチルである場合、R 3 がC 1-2 アルキルではない
ことを条件とする、本発明1001、1002または1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
任意の置換基が、C 1-4 アルキル、置換されていてもよいアリール、ハロ、置換されていてもよいC 3-6 シクロアルキル、ならびにNおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員または6員のヘテロシクリルより選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
R 3 が、C 3-6 シクロアルキルで置換されているメチル、またはNおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員または6員のヘテロシクリルで置換されているメチル;置換C 2-6 アルキル、および置換されていてもよいC 3-6 シクロアルキルより選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
R 1 がHであり、かつR 2 が、C 3-6 アルキル、置換C 1-6 アルキル、置換されていてもよいC 1-6 アルキル、および置換されていてもよいC 2-6 アルキニルより選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
R 1 がC 1-6 アルキルであり、かつR 2 が、C 2-6 アルキル、C 1-6 置換アルキルおよびC 2-6 アルキニルより選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
R 1 およびR 2 が、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し、該5員または6員のヘテロシクリルが、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
下記式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の化合物:
式中、
R 1 a はHおよびC 1-4 アルキルより選択され;
R 2 a は、C 1-4 アルキル、C 1-6 アルキニル、および置換されていてもよいアリールで置換されているC 1-4 アルキルより選択されるか;または
R 1 a およびR 2 a は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R 3 a はC 1-4 アルキルであり、
但し、R 1 a およびR 2 a がメチルである場合、R 3 a がCH 2 CH(CH 3 ) 2 ではない。
[本発明1011]
またはその薬学的に許容される塩より選択される、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
R 1 a がHであり、かつR 2 a がエチルである場合、R 3 a がC 1-2 アルキルではないことを条件とする、本発明1010の化合物。
[本発明1013]
R 2 a が、C 3-4 アルキル、C 2-6 アルキニル、および置換されていてもよいアリールで置換されているC 1-4 アルキルより選択される、本発明1009の化合物。
[本発明1014]
下記より選択される、本発明1010または1012の化合物:
。
[本発明1015]
下記式Ibの化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の化合物:
式中、
R 1 およびR 2 は本発明1001で定義した通りであり;かつ
R 3 b は置換されていてもよいC 3-6 シクロアルキルである。
[本発明1016]
R 1 およびR 2 がC 1-4 アルキルより独立して選択される、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
下記式Icの化合物またはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の化合物:
式中、
R 1 c はHおよびC 1-4 アルキルより選択され;
R 2 c は、C 1-4 アルキル、C 2-6 シクロアルキル、置換されていてもよいアリールで置換されているメチル、およびC 2-4 アルキニルより選択されるか;または
R 1 c およびR 2 c は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R 3 c は、置換されていてもよいC 3-6 シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、ならびにNおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員または6員のヘテロシクリルより選択される。
[本発明1018]
R 2 c およびR 3 c におけるアリールがハロで置換されていてもよい、本発明1017の化合物。
[本発明1019]
R 1 c がHであり、かつR 2 c がC 3-4 アルキルである、本発明1017の化合物。
[本発明1020]
R 1 c がC 1-6 アルキルであり、かつR 2 c が、C 1-6 アルキルおよびC 2-6 アルキニルより選択される、本発明1017の化合物。
[本発明1021]
下記またはその薬学的に許容される塩より選択される、本発明1017の化合物:
。
[本発明1022]
本発明1001から1021のいずれかの化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1023]
下記一般式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む、パーキンソン病の治療のための方法:
式中、
R 1 およびR 2 の少なくとも1つはH以外であるという条件で、R 1 およびR 2 は、H、置換されていてもよいC 1-6 アルキル、および置換されていてもよいC 2-6 アルキニルより独立して選択されるか;または
R 1 およびR 2 は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R 3 は、置換されていてもよいC 1-6 アルキル、および置換されていてもよいC 3-6 シクロアルキルより選択される。
[本発明1024]
前記一般式IIの化合物が、本発明1001から1019のいずれかの一般式Iの化合物、もしくは下記の化合物のいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩である、本発明1023の方法:
。
[本発明1025]
前記一般式Iの化合物が、
またはその薬学的に許容される塩より選択される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
前記一般式Iの化合物が、
またはその薬学的に許容される塩である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
パーキンソン病の治療のための、本発明1023から1026のいずれかの化合物の使用。
[本発明1028]
パーキンソン病の治療のための医薬の製造における、本発明1023から1026のいずれかの化合物の使用。
[本発明1029]
以下の段階を含む、本発明1001から1021のいずれかの式Iの化合物の調製のための方法:
(c)脱離基の供給源の存在下で下記式IIIの化合物を環化して下記式IVの化合物を調製する段階であって、
式中、
R 3 は本発明1001で定義した通りであり;かつ
R 8 はHまたは保護基であり、
式中、
R 3 およびR 8 は前記で定義した通りであり;かつ
LGは脱離基である、段階;ならびに
(d)該式IVの化合物を、R1およびR2が本発明1001で定義した通りであるNR 1 R 2 の供給源でアミノ化し、かつR 8 が保護基である場合には該式IVの化合物を脱保護する段階。
[本発明1030]
以下の段階を含む、前記で定義した式Iの化合物の調製のための方法:
(i)NR 3 の供給源の存在下で下記式Vの化合物を環化して下記式VIの化合物を調製する段階であって、
式中、
R 3 は本発明1001で定義した通りであり;かつ
LGは脱離基であり、
式中、
R 3 およびLGは前記で定義した通りである、段階;ならびに
(ii)該式VIの化合物を、R 1 およびR 2 が本発明1001で定義した通りであるNR 1 R 2 の供給源でアミノ化する段階。
Claims (30)
- 下記一般式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、
R1およびR2の少なくとも1つがH以外であるという条件で、R1およびR2は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、および置換されていてもよいC2-6アルキニルより独立して選択されるか;または
R1およびR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R3は、置換されていてもよいC1-6アルキルおよび置換されていてもよいC3-6シクロアルキルより選択され、
但し、
(a)R1およびR2がメチルである場合、R3がCH2CH(CH3)2ではなく;かつ
(b)R1がHであり、かつR2がメチルである場合、R3が、メチル、プロピルおよびシクロプロピルではない。 - さらに
(c)R1およびR2がメチルであり、かつR3がメチル、エチルまたはメチレンシクロプロピルである場合、式Iの薬学的に許容される塩が除外される
ことを条件とする、請求項1記載の化合物。 - R1およびR2がメチルであり、かつR3がメチルである場合、R3が、メチル、エチルおよびメチレンシクロプロピルではない、請求項1記載の化合物。
- さらに
(c)R1がHであり、かつR2がメチルである場合、R3がエチルではなく;
(d)R1がHであり、かつR2がエチルである場合、R3がC1-2アルキルではない
ことを条件とする、請求項1、2または3のいずれか一項記載の化合物。 - 任意の置換基が、C1-4アルキル、置換されていてもよいアリール、ハロ、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、ならびにNおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員または6員のヘテロシクリルより選択される、請求項1記載の化合物。
- R3が、C3-6シクロアルキルで置換されているメチル、またはNおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員または6員のヘテロシクリルで置換されているメチル;置換C2-6アルキル、および置換されていてもよいC3-6シクロアルキルより選択される、請求項1記載の化合物。
- R1がHであり、かつR2が、C3-6アルキル、置換C1-6アルキル、置換されていてもよいC1-6アルキル、および置換されていてもよいC2-6アルキニルより選択される、請求項1記載の化合物。
- R1がC1-6アルキルであり、かつR2が、C2-6アルキル、C1-6置換アルキルおよびC2-6アルキニルより選択される、請求項1記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し、該5員または6員のヘテロシクリルが、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよい、請求項1記載の化合物。
- 下記式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の化合物:
式中、
R1 aはHおよびC1-4アルキルより選択され;
R2 aは、C1-4アルキル、C1-6アルキニル、および置換されていてもよいアリールで置換されているC1-4アルキルより選択されるか;または
R1 aおよびR2 aは、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R3 aはC1-4アルキルであり、
但し、R1 aおよびR2 aがメチルである場合、R3 aがCH2CH(CH3)2ではない。 - R1 aがHであり、かつR2 aがエチルである場合、R3 aがC1-2アルキルではないことを条件とする、請求項10記載の化合物。
- R2 aが、C3-4アルキル、C2-6アルキニル、および置換されていてもよいアリールで置換されているC1-4アルキルより選択される、請求項9記載の化合物。
- R1およびR2がC1-4アルキルより独立して選択される、請求項15記載の化合物。
- 下記式Icの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の化合物:
式中、
R1 cはHおよびC1-4アルキルより選択され;
R2 cは、C1-4アルキル、C2-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリールで置換されているメチル、およびC2-4アルキニルより選択されるか;または
R1 cおよびR2 cは、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R3 cは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、ならびにNおよびOより選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換されていてもよい5員または6員のヘテロシクリルより選択される。 - R2 cおよびR3 cにおけるアリールがハロで置換されていてもよい、請求項17記載の化合物。
- R1 cがHであり、かつR2 cがC3-4アルキルである、請求項17記載の化合物。
- R1 cがC1-6アルキルであり、かつR2 cが、C1-6アルキルおよびC2-6アルキニルより選択される、請求項17記載の化合物。
- 請求項1から21のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 下記一般式IIの化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与する段階を含む、パーキンソン病の治療のための方法:
式中、
R1およびR2の少なくとも1つはH以外であるという条件で、R1およびR2は、H、置換されていてもよいC1-6アルキル、および置換されていてもよいC2-6アルキニルより独立して選択されるか;または
R1およびR2は、それらが結合しているN原子と一緒になって、置換されていてもよい5員もしくは6員のヘテロシクリルを形成し、該5員もしくは6員のヘテロシクリルは、NおよびOより選択される少なくとも1つのさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
R3は、置換されていてもよいC1-6アルキル、および置換されていてもよいC3-6シクロアルキルより選択される。 - パーキンソン病の治療のための、請求項23から26のいずれか一項記載の化合物の使用。
- パーキンソン病の治療のための医薬の製造における、請求項23から26のいずれか一項記載の化合物の使用。
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