JP2012512237A5

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Publication number: JP2012512237A5
Application number: JP2011541590A
Authority: JP
Filing date: 2009-11-30
Publication date: 2013-01-24

Description

【書類名】明細書
【発明の名称】アナグレリドおよび類似化合物の製造法
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療において有用なキナゾリン化合物を製造する新規な方法に関する。更に詳しくは、前記化合物は、多くの循環器病の治療において有用である。更に詳しくは、本発明は、より一般的にはアナグレリドとして知られている６，７−ジクロロである−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン２（３Ｈ）−オンおよびその類似体を、クリーンに且つ効率良く製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記にその塩酸塩として示されているアナグレリド（６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）−オンは、強力な血小板減少剤である。

【化１】
【０００３】
アナグレリドおよびその製造法について、Ｎｏｓ．３，９３２，４０７；４，１４６，７１８；４，２０８，５２１；４，３５７，３３０；Ｒｅ３１，６１７；および５，８０１，２４５を含む多くの米国特許が発行された。公開欧州特許出願ＥＰ１３７３２６８，ＥＰ１７００８４０，ＥＰ１７００８４１，ＥＰ１７００８４２，ＥＰ１７００８４３およびＥＰ１７０８５９も、アナグレリドを製造する方法を開示してきた。
【０００４】
商業的には、米国特許第５，８０１，２４５号で検討されているように、また、図１に示してあるように、アナグレリドは、熱アルコール溶液中で臭化シアンと反応させることによって、または、優先的には、トルエンのような非プロトン性溶媒中で臭化シアンと反応させることによって、中間体エチル−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシン（化合物Ｉ）から、イミノキナゾリン中間体（化合物ＩＩ）を生成させ、そして、それを単離し、次いで熱アルコール性溶液中で塩基と反応させ、アナグレリド塩基（化合物ＩＩＩ）を生成させることによって、塩酸塩一水和物（化合物ＩＶ）として製造されてきた。
図１
【化２】

【０００５】
塩酸塩一水和物アナグレリド塩（化合物ＩＶ）は、塩酸を、アナグレリド塩基（化合物ＩＩＩ）のメタノールスラリーに加え、そして加熱し還流することによって製造される。
次いで、その塩酸塩を、高湿度室で水和させる。しかしながら、これら２つの工程は、時間がかかり、且つ、塩酸塩の収率は、ラクタム環の酸加水分解およびメチルエステル生成との競争により、低下し得る。還流して１５分後、単離収率は６２％であり、これが２時間後には４０％まで低下する。
【０００６】
通常は、塩は、遊離塩基が望ましくない特性を有するとき、例えば難溶性または非固体物理状態を有するときに、製造される。この場合、アナグレリド塩基（化合物ＩＩＩ）と塩酸塩（化合物ＩＶ）の両方は、低い水溶解度を有する固体である。更に、結晶水は、ラクタム環を加水分解することによって親分子の分解を促進し得るので、それによって、薬学的アナグレリド処方物には長期安定性に問題が生じる。
【０００７】
放射性標識されたアナグレリド塩基は、ヒトおよびサルにおける薬物動態学的研究で用いられており、その結果は、前記塩基が血漿中へ完全に吸収されていることを示していて、生物学的に利用可能であることを証明している。遊離塩基は、胃で塩酸塩に変換され、吸収が増強される。前記の塩と塩基は両方とも同等な薬理効果を示し、活性医薬品として塩酸塩一水和物塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅｓａｌｔ）を使用する固有の利点はない。
【０００８】
アナグレリドの合成の重要な中間体として、図２に示してあるように、エチル−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシン（化合物Ｉ）を、２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアミン（化合物Ｖ）から製造する。しかしながら、この材料は、その前駆体である２，３−ジクロロ−ニトロベンゾニトリルが極めて毒性が強く且つ皮膚刺激性であるので、もはや市場では容易に入手できない。
図２
【化３】

【０００９】
１，２，３−トリクロロベンゼンからエチル−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシン（化合物Ｉ）を生成させる従来の方法は、米国特許第４，１４６，７１８号で示されている。
【００１０】
中間体２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルハリド（化合物ＶＩＩＩ）（式中、ハリドは、ヨウ化物、塩化物または臭化物である）を用いてエチル−Ｎ−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシン（化合物Ｉ）を生成させるための改良方法が、環境的に許容可能な代替方法として開発された（図３）。２，３−ジクロロ−６−ニトロ−トルエン（化合物ＶＩＩ）からの製造経路は、米国特許第５，８０１，２４５号に記載されていて、トルエン基のラジカル的ハロゲン化を含む。しかしながら、ラジカル条件は、非選択的であり得るので、大規模な商業生産で効果的に実施するのは困難であろう。
図３
【化４】

【００１１】
図２および図３に示してある両方の反応では、エチル−Ｎ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシン（化合物ＶＩ）は、塩化第一スズ還元剤（ＳｎＣｌ_２／ＨＣｌ）によって、６−アミノ−２，３−ジクロロベンジルグリシン（化合物Ｉ）へと還元される。
この経路の短所は、大量のスズ含有廃棄物の生成である。更に、強酸性反応条件は、芳香環の塩素化を促進し得るので、次工程で除去し難いトリクロロ不純物の混合物が生成する。
【００１２】
従来方法に関する更なる問題点は、開示されている方法でキナゾリン化合物を製造するには多くの合成工程が必要であり、そして、その各合成工程により、収率が低下し且つ競争副反応の可能性も増大するという二点である。而して、従来の経路では、中間体と最終生成物を精製する労力が必要であり、最適収率を得ることができない。而して、１つ以上の介在工程（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇｓｔｅｐ）の後、処理および精製が必要な場合があり、また、最終精製は常に必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従来技術の問題と欠点を考慮すると、塩基または塩の形態にかかわらず、アナグレリドを製造する改良された合成法を提供することは、本発明の目的である。
【００１４】
また、従来の方法の問題を回避する、キナゾリン誘導体を製造する効率的な合成方法を提供することは本発明の目的である。また、集中性（すなわち、合成フラグメントをまとめる）を最大にする方法を提供することも本発明の目的である。また、精製および処理する必要性を確実に最小限にすることも本発明の更なる目的である。中間工程および最終精製工程の必要性を最小限に抑える方法を提供することは、本発明の特有の目的である。而して、既存の経路に比べて、改良された収率を提供する、式（Ｉ）の化合物への経路を提供することは、本発明の目的である。また、可能であれば、スズ化合物は危険で問題の多い副産物であるので、スズ化合物の使用を回避することも本発明方法の更なる目的である。
【００１５】
また更に、容易に利用可能な出発原料から適当な中間体を製造することも、本発明の追加の目的である。理想的には、これは、環境的に許容可能な方法によって達成される。
【００１６】
本発明のなお更なる目的および利点は、本明細書で提供される詳細な説明から明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
我々は、特定の新規な中間体を経由する上記式（Ｉ）のキナゾリン誘導体への改良された経路を見出した。而して、本発明は、上記目的の一部もしくは全部を満たす。それは、中間体としてニトロベンジルスルホネートを含む方法を用いることによって達成される。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の第一の態様によれば、下式（ＩＸ）：
【化５】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素を表すか、または、置換の３−位における代謝反応を直接または間接的に防止するように機能する保護基を表しており；
Ｒ^３およびＲ^４は、水素であり；
Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシおよびＣ_１−６アルカノイルを含む群から独立に選択され；そして
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１−６アルキルまたはＯＨである）の化合物を製造する方法が提供され；
また、前記方法は、以下の工程：すなわち、
（ａ）下式（Ｘ）：
【化６】

の化合物をニトロ化して、下式（ＸＩ）：
【化７】

の化合物を生成させる工程；
（ｂ）還元条件下で式（ＸＩ）の化合物を反応させて、下式（ＸＩＩ）：
【化８】

の化合物を生成させる工程；
（ｃ）式（ＸＩＩ）の化合物を、式Ｒ ⁶ ＳＯ _２Ｔのアルキルまたはアリールのスルホニルハロゲン化物および有機塩基と反応させて、下式（ＸＩＩＩ）：
【化９】

（式中、Ｒ^６は任意に置換されるＣ_１−６アルキル基または任意に置換されるアリール基であり、そしてそのそれぞれは、化学的に可能である場合、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＯ_２、ＳＣＦ_３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＣＮ、および−ＣＦ_３（式中、Ｒ^８およびＲ^９は独立にＨまたはＣ_１−６アルキルである、およびＴはハロである）を含む群から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換することができ、Ｔはハロである）の化合物を生成させる工程：
（ｄ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を、有機塩基および下式（ＸＩＶ）
【化１０】

（式中、Ｒ^７は、任意に置換されるＣ_１−６アルキル基またはアリール基であり、そしてそのそれぞれは：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＯ_２、ＳＣＦ_３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＣＮ、および−ＣＦ_３（式中、Ｒ^８およびＲ９は独立にＨまたはＣ_１−６アルキルである）を含む群から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換することができる）のグリシン誘導体と反応させて、下式（ＸＶ）
【化１１】

の化合物を生成させる工程；
（ｅ）還元条件下で式（ＸＶ）の化合物を反応させて、下式（ＸＶＩ）：【化１２】

の化合物を生成させる工程；
（ｆ）ブロモシアノ化条件下で式（ＸＶＩ）の化合物を反応させて、下式（ＸＶＩＩ）：【化１３】

の化合物を生成させる工程；
（ｇ）シクロアルキル化条件下で式（ＸＶＩＩ）の化合物を反応させて、下式（ＩＸ）【化１４】

の化合物を生成させる工程を含む。
【００１９】
本発明の第二の態様によれば、下式（ＸＩＩ）：【化１５】

の化合物を、式Ｒ ⁶ ＳＯ _２Ｔのアルキルまたはアリールのスルホニルハロゲン化物および有機塩基と反応させることによって、下式（ＸＩＩＩ）：
【化１６】

の化合物を製造する方法が提供され、前記式中：
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシおよびＣ_１−６アルカノイルを含む群から独立に選択され；そして
Ｒ^６は、任意に置換されるＣ_１−６アルキル基または任意に置換されるアリール基であり、そのそれぞれは、化学的に可能である場合、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＯ_２、ＳＣＦ_３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＣＮ、および−ＣＦ_３（式中、Ｒ^８およびＲ^９は独立にＨまたはＣ_１−６アルキルである）を含む群から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換することができる；そしてＴはハロである。
【００２０】
一つの実施態様では、アルキルまたはアリールのスルホニルハロゲン化物が塩化物である。しかしながら、例えばスルホニルフッ化物のような代替ハロ誘導体を使用することができる。
【００２１】
別の実施態様において、Ｒ ⁶ ＳＯ _２Ｔの無水物に相当する式(Ｒ ⁶ ＳＯ ₂ )２０の化合物を、ニトロベンジルスルホネート（ＸＩＩＩ）を準備する代わりに使用することができる。酸無水物は、各Ｒ ⁶ が異なっている対称酸無水物または混合酸無水物とすることができる。
【００２２】
本発明の第三の態様によれば、下式（ＸＩＩＩ）：【化１７】

の化合物を、有機塩基および下式（ＸＩＶ）：【化１８】

のグリシン誘導体と反応させて、下式（ＸＶ）【化１９】

の化合物を生成させることによって、式（ＸＶ）の化合物を製造する方法が提供され、前記式中、
Ｖ、Ｗ、Ｘ、およびＹは：Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルコキシおよびＣ_１−６アルカノイルを含む群から独立に選択され；そして
Ｒ^１およびＲ^２は、Ｈ；シアノ；Ｃ_１−６アルキル、ＳＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキルを含む群から独立に選択され、その場合、前記のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル基は：ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨ；Ｃ_１−６ヒドロキシアルキル；Ｃ_１−６カルボキシアルキル；およびスルフィドを含む群から独立に選択される１〜５個の基によって任意に置換することができ；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合されている炭素と一緒になって：ハロ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルキルスルホニルおよびＣＯＯＨを含む群から独立に選択される１〜５個の基によって任意に置換することができるＣ_３−８炭素環を形成するか；
または、Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、結合されている環に対して二重結合によって結合されていて、且つ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ_１−４ハロアルキルおよびＣＯＯＨを含む群から独立に選択される１〜３個の基によって任意に置換することができるＣ_２−６アルケニル基またはＣ_２−６アルキニル基を表しており；そして
Ｒ^７は、任意に置換されるＣ_１−６アルキル基またはアリール基であり、そしてそのそれぞれは：Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、−ＳＲ^８、−ＯＲ^９、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＮＯ_２、ＳＣＦ_３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＣＮ、および−ＣＦ_３（式中、Ｒ^８およびＲ^９は独立にＨまたはＣ_１−６アルキルである）を含む群から独立に選択される１〜３個の置換基によって任意に置換することができる。
【００２３】
本発明の第四の態様によれば、下式（ＸＩＩＩ）：
【化２０】

（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＲ^６は、上記と同じ意味を表す）の化合物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
以下は、本発明の第一、第二、第三および第四の態様のそれぞれに関連のある本発明の実施態様である。
【００２５】
一つの実施態様では、Ｙは、好ましくはハロであり、より好ましくはクロロである。
【００２６】
一つの実施態様では、Ｘは、好ましくはハロであり、より好ましくはクロロである。
【００２７】
一つの実施態様では、ＶはＨである。
【００２８】
一つの実施態様では、ＷはＨである。
【００２９】
一つの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、または任意に置換されるＣ_１−４アルキル基もしくはＣ_３−８シクロアルキル基である。
【００３０】
一つの実施態様では、Ｒ^２は、Ｈ、または任意に置換されるＣ_１−４アルキル基もしくはＣ_３−８シクロアルキル基である。
【００３１】
一つの実施態様では、Ｒ^１およびＲ^２は、両方ともメチルであるか、または一緒になってシクロプロピル基を形成する。
【００３２】
Ｒ^１およびＲ^２に関する上記実施態様のそれぞれにおいて、１個以上の水素原子を、重水素で置換することができる。同様に、１個以上の炭素原子を、^１３Ｃで置換することができる。
【００３３】
一つの実施態様では、Ｒ^３は、水素または重水素である。好ましくは、Ｒ^３は、水素である。
【００３４】
一つの実施態様では、Ｒ^４は、水素または重水素である。好ましくは、Ｒ^４は、水素である。
【００３５】
一つの実施態様では、Ｒ^５は、水素または重水素である。好ましくは、Ｒ^５は、水素である。
【００３６】
一つの実施態様では、Ｒ^６は、任意に置換されるＣ_１−６アルキル基または任意に置換されるアリール基である。Ｒ ^６がアリールである時、それは好ましくはフェニルである。より好ましくはＲ ^６がメチルまたはトリルである。最も好ましくは、Ｒ^６はメチルである。
【００３７】
一つの実施態様では、Ｒ^７は、任意に置換されるＣ_１−６アルキル基であり、より好ましくはメチルまたはエリルである。
【００３８】
一つの実施態様では、Ｔはクロロ、フルオロ、またはブロモである。好ましくはＴはクロノである。
【００３９】
化合物（ＸＩ）の化合物（ＸＩＩ）への還元は、錯金属水素化物を用いて達成できる。
適当な還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。
【００４０】
一つの実施態様では、式（ＸＩＩＩ）の化合物を製造するために用いられる有機塩基は、脂肪族または芳香族のアミンである。好ましくは、塩基は脂肪族アミンである。より好ましくは、塩基は第三脂肪族アミンである。特に適当な塩基は、トリ（Ｃ_１−１０アルキル）アミン、例えばトリエチルアミンである。
【００４１】
一つの実施態様では、式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造で用いられる溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。適当な極性非プロトン性溶媒としては：ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジアルキルエーテル、例えばジメチルエーテル、ジエチルエーテル、およびグリコール、例えばエチレングリコールが挙げられる。好ましくは、溶媒はジクロロメタンである。
【００４２】
一つの実施態様では、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成させる方法は、室温（２５℃）未満で行う。より好ましくは、前記方法は、−１０℃〜＋１５℃の温度で、最も好ましくは０℃〜＋１０℃で行う。反応は、好ましくは、１０分から６０分間にわたり、好ましくは約３０分間にわたり行う。
【００４３】
更なる実施態様では、反応から得られた生成物（式（ＸＩＩＩ）の化合物である）を単離する。好ましくは、それを次の工程で用いて、クロマトグラフィー精製または再結晶を要せずに、式（ＸＶ）の化合物を生成させる。
【００４４】
別の実施態様では、式（ＸＶ）の化合物を生成させるための方法で用いられる有機塩基は、脂肪族または芳香族のアミンである。塩基は、式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成させるために用いられる塩基と同じかまたは異なっていてもよい。好ましくは、塩基は、第三脂肪族アミンである。特に適当な塩基は、トリ（Ｃ_１−１０アルキル）アミン、例えばトリエチルアミンである。
【００４５】
式（ＸＶ）の化合物を生成させる方法は、好ましくは、極性非プロトン性溶媒を用いる。
７０℃未満の沸点を有する溶媒を除いて、式（ＸＩＩＩ）の化合物の生成に関連して説明したものと同じ溶媒を用いてもよい。溶媒は、より高い沸点、すなわち７０℃を超える沸点を有することが好ましい。ジメチルホルムアミドは、特に好ましい溶媒である。
【００４６】
反応を完了させて式（ＸＶ）の化合物を生成させるために、有機塩基を加えた後、その反応混合物にＨＢｒを加える。而して、得られる生成物は、臭化水素塩である。同様に、ＨＣｌを用いることができる。スルホン酸のような他の酸、例えばメタンスルホン酸を用いることもできる。
【００４７】
一つの実施態様では、反応は、高温で、すなわち室温を超える温度（２５℃）で行う。
更に好ましくは、反応は、７０℃〜１３０℃の温度で、最も好ましくは８０℃〜１００℃の温度で行う。
【００４８】
一つの実施態様では、接触水素化法を用いて、式（ＸＶ）の化合物を、式（ＸＶＩ）の化合物へと還元する。触媒は、遷移金属であることができる。反応は、均一または不均一な条件下で行うことができる。相間移動触媒も用いることができる。好ましい触媒は、Ｐｄ／Ｃである。
【００４９】
本発明は、薬学的に許容可能な式（ＩＸ）〜（ＸＶＩＩ）の同位元素標識化合物の合成を含む、その場合、前記式中、同じ原子番号を有するが、自然で通常認められる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって、１個以上の原子が置換される。
【００５０】
本発明の化合物中に含有させるのに適する同位元素としては、例えば、水素の同位元素、（ ^２Ｈおよび ^３Ｈ）、炭素、（ ^１１Ｃ、 ^１３Ｃおよび ^１４Ｃ）、塩素、（ ^３６Ｃｌ）、フッ素、（ ^１８Ｆ）、ヨウ素、（ ^１２３Ｉおよび ^１２５Ｉ）、窒素、（ ^１３Ｎおよび ^１５Ｎ）、酸素、（ ^１５Ｏ、 ^１７Ｏおよび ^１８Ｏ）、リン、（ ^３２Ｐ）、そして硫黄、（ ^３５Ｓ）が挙げられる。
【００５１】
ある種の同位元素標識化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んでいる化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち^３Ｈおよび炭素１４、すなわち^１４Ｃは、それらの組み込み易さ、そして迅速な検出手段の観点から、本目的に特に有用である。
【００５２】
重水素、すなわち^２Ｈのようなより重い同位元素で置換すると、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎｖｉｖｏ半減期の延長または投薬要求条件の緩和から生じるある種の治療上の利点を提供することができ、またそれ故に、いくつかの状況においては好ましい場合がある。
【００５３】
陽電子放出同位元素、例えば^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を調べる陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００５４】
同位元素標識化合物は、当業者に公知の従来の技術によって、または、これまで用いられている非標識試薬の代わりに適当な同位元素標識試薬を用いて、説明した方法と類似の方法によって、一般的に製造できる。
【００５５】
図４は、前記方法が、どのようにしてアナグレリド自体に適用されるかを概略的に示している。驚くべきことに、２，３−ジクロロベンズアルデヒド（化合物ＸＶＩＩＩ）を、６位で優先的にニトロ化して、２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（化合物ＸＩＸ）を生成させ、その異性体から分離し、そして、標準的な還元条件下で２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアルコール（化合物ＸＸ）へと還元する。６位の優先的ニトロ化は、既存の置換基の既知の配向性効果の観点から、当初の予想に反していた。ベンズアルデヒドは、約７２％の収率の大多数の異性体としてメタ（３−ニトロ）生成物と、わずか１９％を占めるオルト異性体を生産することが知られている。ニトロ化剤は、濃硫酸内の発煙硝酸である。そのアルコールをアルキルまたはアリールのスルホニルハロゲン化物で処理して、２，３−ジクロロ−６ニトロベンジルスルホニル誘導体（化合物ＸＸＩ）を得る。
図４
【化２１】

【００５６】
アナグレリドまたはアナグレリド誘導体を製造する本発明方法の別の有用な特徴は、５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）イミノキナゾリン−３−アセテートＨＢＲ（化合物ＩＩ）から、６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）オン（化合物ＩＩＩ）を生成させるための例えば図１に示してある最終的な環化反応は、有機塩基、例えばトリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジンまたはトリメチルアミン、好ましくはＴＥＡを、水中出発原料懸濁液に対して加えることによって室温で達成でき、そしてアナグレリド塩基が、ＨＰＬＣによって純度約９９．８％で得られるという発見である。臭化水素酸塩（化合物ＩＩ）形態のエチル５，６−ジクロロである−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）イミノキナゾリン−３−アセテートからのアナグレリド塩基の製造は、従来通り、臭化水素と一緒にアナグレリド塩基を処理した後で、塩基の存在下で有機アルコールを還流する際の環化によって達成される。
【００５７】
これは、最終生成物における残留溶媒または有機不純物の吸蔵の原因となる。ほとんどの有機溶媒中においてアナグレリド遊離塩基は溶解性が低いので、この段階での更なる精製は制限される。イミノキナゾリン中間体である５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）イミノキナゾリン−３−アセテート臭化水素酸塩（化合物ＩＩ）は、室温で水に不溶性であるので、この溶媒が、より多くの純粋なアナグレリド塩基（化合物ＩＩＩ）を提供するという発見は驚くべきことである。
【００５８】
この発見は、初期のプロセス利点、例えば、改良された純度および多くの精製手順の必要性の回避も保持する。そしてその利点は、合成の初期段階で新規のスルホネート中間体を用いることによって得られる。
【００５９】
メタノール／塩酸を還流する際のアナグレリド塩酸塩の生成は、強力な精製効果を示し、有機不純物および溶媒不純物を容易に除去する。しかしながら、還流条件下では、酸加水分解が速く、塩酸塩の収率は時間とともに急速に減少する。
【００６０】
商業生産のために必要とされるより大量のバッチサイズと共に、反応混合物を還流する時間は、重要である。而して、塩酸塩の生成は、本発明の方法を用いる高い純度のアナグレリド塩基（化合物Ｉｌｌ）を製造することに比べて、より効率の低い精製手段である。
【００６１】
図５は、本発明の方法がどのようにして３，３−ジメチルアナグレリドの合成に適用できるかについて概略的に示している。個々の工程のそれぞれで説明してある条件は、類似した置換または未置換のアナグレリドの製造における他の類似の変換に対して一般的に適用できる。
図５
【化２２】

【００６２】
当業者は、本明細書で説明される方法の適応および／または当業において公知の方法の適応が本発明の方法に適用できることを認めるだろう。
【００６３】
例えば、当業者には、標準的な教科書、例えば“ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ − ＡＧｕｉｄｅｔｏＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＧｒｏｕｐＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ” ，ＲＣＬａｒｏｃｋ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年以降の版）， “Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ − Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ”，ＭＢＳｍｉｔｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ，（第６版（２００７）以降） “ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰａｒｔＢ，ＲｅａｃｔｉｏｎｓａｎｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＦＡＣａｒｅｙ，ＲＪＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＫｌｕｗｅｒＡｃａｄｅｍｉｃ／ＰｌｅｎｕｍＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，（２００１年以降の版）， “ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ − ＴｈｅＤｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎＡｐｐｒｏａｃｈ”，ＳＷａｒｒｅｎ（Ｗｉｌｅｙ），（１９８２年以降の版）， “ＤｅｓｉｇｎｉｎｇＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ”ＳＷａｒｒｅｎ（Ｗｉｌｅｙ）（１９８３年以降の版），“ＧｕｉｄｅｂｏｏｋＴｏＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ” ＲＫＭａｃｋｉｅａｎｄＤＭＳｍｉｔｈ（Ｌｏｎｇｍａｎ）（１９８２年以降の版）など、およびガイドとしてその中に記載されている参考文献は公知であろう。合成変換を行うための標準的な手順は、ｗｗｗ．ｏｒｇｓｙｎ．ｏｒｇでも見つけることができる。
【００６４】
図４を参照すると、驚くべきことに、２，３−ジクロロベンズアルデヒド（化合物ＸＶＩＩＩ）を、６位で優先的にニトロ化して、前述したように２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（化合物ＸＩＸ）を生成させ、その異性体から分離し、そして、標準的な還元条件下で２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアルコール（化合物ＸＸ）へと還元する。ニトロ異性体の分離は、所望の６−ニトロ誘導体を優先的に形成するため、結晶化によって都合よく行うことができる。これは、重要な処理の優位性を表している。
【００６５】
２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（化合物ＸＩＸ）を生成させるための２，３−ジクロロベンズアルデヒド（化合物ＸＶＩＩＩ）のニトロ化は、好ましくは、反応温度を約−１０〜４０℃、好ましくは２０〜２５℃に保つために氷浴を用いて、硫酸中化合物（ＸＶＩＩＩ）溶液に濃硝酸を加えることによって行う。
【００６６】
その反応混合物を、一般的に、その温度で、１時間以上撹拌し、次いで、好ましくは、水中に懸濁させ、濾過する。濾過ケーキは、好ましくは、水で洗浄して、化合物ＸＩＸと、その異性体５−ニトロベンズアルデヒドとの混合物を生成させる。異性体は、５−ニトロ異性体が除去されるまで、例えばヘキサンのような有機溶媒を用いて、分離することができる。
【００６７】
２，３−ジクロロ−６ニトロベンズアルデヒド（化合物ＸＩＸ）から２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアルコール（化合物ＸＸ）を生成させるために、化合物ＸＩＸを、好ましくは、溶媒または溶媒混合物中で、例えばトルエンとメタノール中で可溶化させる。
化合物ＸＩＸの溶液を、約４０℃未満の反応温度、好ましくは２５℃の反応温度を維持しながら、有機溶媒中水素化ホウ素ナトリウムのような還元性溶液に加える。反応を、好ましくは窒素下で室温において２４時間撹拌し、次いで、水で洗浄する。その水層を除去した後、有機層を共沸的に乾燥させ濃縮させて、２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアルコール（化合物ＸＸ）を生成させる。
【００６８】
有機塩基を有する溶液中アルコールを、アルキルまたはアリールのスルホニルハロゲン化物または酸無水物と、例えばメタンスルホニルクロライドと反応させることによって、スルホン酸誘導体を生成させる。スルホニルクロライド誘導体は、室温未満に、例えば好ましくは０〜１０℃に維持しながら前記溶液に加える。
【００６９】
而して、反応は、窒素のような不活性気体の存在下、適当な溶媒中で、２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアルコール（化合物ＸＸ）とトリエチルアミンのような塩基を、メタンスルホニルクロライドのようなアルキルまたはアリールのスルホニルハロゲン化物、もしくはメタンスルホン酸無水物などの酸無水物と最初に反応させることによって行う。
【００７０】
本発明の一部分でもある次の工程では、得られたスルホン酸塩誘導体を適当な溶媒中に取り、トリエチルアミンおよび関連のグリシン誘導体で処理する。スルホン酸塩誘導体は、単離してもよいか、または、単離せずに、次の工程へと繰り越してもよい。３，３−ジメチルアナグレリドを製造する場合、例えば、得られるグリシン誘導体は、１，１−ジメチルエチルＮ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシン誘導体（化合物ＸＸＩＩ）である：
【化２３】

【００７１】
本発明の一つの利点は、１，１−ジメチルエチルＮ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシン誘導体（化合物ＸＸＩＩ）およびその１−非置換または置換の類似体を、従来技術で説明したような中間体ハロ誘導体を生成させる必要もなく、対応する２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアルコール（化合物ＸＸ）から直接に生成させることができる点である。この事実は、この特有の工程において、そして、合成全体においての両方で、多くの予期外の利点をもたらす。
【００７２】
次いで、従来の還元剤、例えば塩化第一スズと塩酸との混合物または、以下で述べるその他の還元剤によって、グリシン誘導体上の芳香族ニトロ基を還元する。本発明による一手順では、グリシン（化合物ＸＸＩＩ）溶液を、塩化スズ溶液にゆっくり加え、そして、得られた反応混合物を、約２時間、約４０〜５０℃の高温で加熱する。
固体を濾過し、その濾過ケーキを、水と有機溶媒、例えば塩化メチレンに溶かす。その溶液のｐＨを水酸化ナトリウムで約１２．５に調整し、有機相を分離させ、水相を塩化メチレンで抽出する。組み合わせた有機相を、水で洗浄し、共沸的に乾燥させ、その溶液を濃縮し、有機溶媒を加え、溶液を−２０〜−３０℃まで冷却する。沈殿した固体を、濾過によって捕集し、その粗生成物を、ヘプタンまたは別の有機溶媒から再結晶させる。
【００７３】
可能であれば、本発明では還元に影響を与えるとスズ試薬の使用を避けるように努める。
従って、本発明の別の手順では、１，１−ジメチルエチルＮ−（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）グリシン（化合物ＸＸＩＩ）を、水素圧力下で、炭素担持の白金、酸化白金、ロジウム、およびパラジウムのような金属または金属系触媒を用いて、接触水素化することもできる。次いで、濾過することによって触媒を除去し、得られた濾液を、濃縮し、水および有機溶媒で希釈し、そしてアルカリを用いてｐＨ約９〜１０まで塩基性化する。有機相を分離し、濃縮し、そしてその粗原料（ｃｒｕｄｅｍａｔｅｒｉａｌ）を、低温再結晶によって精製して、１，１−ジメチルエチル−（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）グリシンを生成させる。
【００７４】
式（Ｉ）のグリシン誘導体からの化合物（ＩＩ）の製造は、熱アルコール溶液中で臭化シアン（ｃｙａｎｏｇｅｎｂｒｏｍｉｄｅ）用いて、または、非プロトン性溶媒中における臭化シアンの反応によって、達成される。
【００７５】
６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロイミダゾ［２、１−ｂ］キナゾリン−２（３Ｈ）オン（化合物ＩＩＩ）は、水中に５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロ２（１Ｈ）イミノキナゾリン−３−アセテートＨＢｒ（化合物（ＩＩ））を懸濁させ、ＴＥＡのような有機塩基を加えることによって、化合物（ＩＩ）から製造できる。その溶液を濾過した後に、濾過ケーキを水中で洗浄し、固体をアルコール中に懸濁させる。濾過後に、固体をアルコール中ですすぎ、乾燥させて、化合物に（ＩＩＩ）を得る。
【００７６】
而して、特に３，３−ジメチルアナグレリドの場合、本発明の合成手順は、以下の図６のように概略的に例示できる：
図６
【化２４】

【００７７】
実施例
【００７８】
２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド
【化２５】

【００７９】
濃硫酸（１００ｍＬ）中２，３−ジクロロベンズアルデヒド（２０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）に対して、発煙硝酸（５．４ｍＬ、８．１６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を慎重に加えた。得られた溶液を、１時間撹拌し、次に氷／水スラリー上へと注ぎ、沈殿を濾過して捕集した。その沈殿をジエチルエーテル（４００ｍＬ）中に溶かし、そしてその溶液を水と飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮させた。残留物は、最小限の熱ジエチルエーテル中に再溶解させ、次いで、激しく撹拌したガソリン（１Ｌ）中に迅速に注いだ。１０分間更に撹拌した後に、吸引濾過によって沈殿を捕集し、真空下で乾燥させて、実質的に異性体の無い２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド９．９８ｇ（４０％）を得た。
【００８０】
Ｒ_ｆ０．３２（ガソリン−ジエチルエーテル，８：２ｖ／ｖ）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１０．３４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）．
【００８１】
２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアルコール
【化２６】

【００８２】
テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中２，３−ジクロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（７．６２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）溶液に対して、水素化ホウ素ナトリウム（１．３１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加え、次にエタノール（１．７５ｍＬ）を加え、そしてその混合物を１．５時間撹拌した。飽和水性塩化アンモニウム（７５ｍＬ）を加え、そしてその溶液を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。その組み合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで濃縮し、結晶化した油状物として２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアルコール７．６２ｇ（９８％）を得た。
【００８３】
Ｒ_ｆ０．３７（ガソリン−ジエチルエーテル，８：２ｖ／ｖ） ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．９６（ｓ，２Ｈ，ベンジリックＣＨ_２），２．７７（幅の広いｓ，１Ｈ，ＯＨ）．
【００８４】
メチル２−アミノイソブチレート塩酸塩
【化２７】

【００８５】
メタノール（３００ｍＬ）中２−アミノイソ酪酸（２５．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）懸濁液に対して、塩化チオニル（２７．０ｍＬ、４３．０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を１２時間還流して加熱した。得られた溶液を濃縮し、ジエチルエーテル・テトラヒドロフランと一緒に完全に粉砕して、白色粉体として生成物２９．８ｇ（８０％）を得た。
【００８６】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ８．８０（幅の広いｓ，３Ｈ，ＮＨ_３ ^＋），３．７４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ），１．４８（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ_３）．
【００８７】
メチル１−［（２、３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）アミノ］イソブチレート
【化２８】

【００８８】
無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジルアルコール（９．００ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８．３５ｍＬ、６．０６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）との溶液に対して、５℃で、窒素の存在下で、メタンスルホニルクロライド（３．４８ｍＬ、５．１５ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その溶液を１時間撹拌し、次いで、分液漏斗へと移し、氷冷１Ｍ塩酸、飽和水性炭酸ナトリウムおよび水で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、ワックス状の固体としてメシレートを得た。
【００８９】
メシレートを無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中に取り、トリエチルアミン（１３．９ｍＬ、１０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびメチル−２−アミノイソブチレート塩酸塩（７．６８ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてその混合物を撹拌し、９０℃で一晩加熱した。冷却後、その混合物を、水（５００ｍＬ）とジエチルエーテル（５００ｍＬ）と間に分配し、層を分離させた。水層をジエチルエーテルで再抽出し（２×２００ｍＬ）、その組み合わせた有機層を、水（５×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、シリカのショートパッド（ｓｈｏｒｔｐａｄ）を通して濾過し、そして濃縮して、更なる精製を行わなくても使用される油状物（１０．７８ｇ（８３％））を得た。
【００９０】
Ｒ_ｆ０．４９（ガソリン−ジエチルエーテル，８：２ｖ／ｖ） ^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ７．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．９８（ｓ，２Ｈ，ベンジリックＣＨ_２），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ），１．３６（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ_３）．
【００９１】
メチル１−［（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）アミノ］イソブチレート
【化２９】

【００９２】
エタノール（３５０ｍＬ）中メチル１−［（２，３−ジクロロ−６−ニトロベンジル）アミノ］イソブチレート（１０．７０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）溶液に対して、ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２Ｏ（３０．１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を加え、そしてその得られた溶液を５５℃で３時間加熱した。冷却後、その溶液を、飽和水性炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との急速撹拌されている混合物中に注いだ。５分後、セライトを加え、そしてその得られたスラリーを真空下でセライトの別のスラリーを通して濾過した。その層を分離し、そして、その水層を、更なるＥｔＯＡｃで再抽出した。その組み合わせた有機層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、シリカのパッドを通して濾過し、濃縮して、更なる精製をせずとも使用される油状物を定量的収率で得た。
【００９３】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），３．６９（ｓ，２Ｈ，ベンジリックＣＨ_２），３．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３Ｏ），１．２９（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ_３）．
【００９４】
３，３−ジメチルアナグレリド臭化水素酸塩
【化３０】

【００９５】
トルエン（１２０ｍＬ）中メチル１−［（６−アミノ−２，３−ジクロロベンジル）アミノ］イソブチレート（８．７３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）溶液に対して、トルエン（３０ｍＬ）中臭化シアン（３．４４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。その得られた溶液を、室温で１．５時間、次いで１００℃で１時間撹拌し、そして最後に室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（１００ｍＬ）中に懸濁させた。そこにトリエチルアミン（７．０ｍＬ、５．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１時間撹拌した。その混合物を分けて遠心分離して、微細沈殿物を単離し、そしてその沈殿物を、デカンテーションおよび遠心分離によって、メタノールで二度洗浄した。得られた濃厚なスラリーをフラスコに移し、そしてその溶媒を蒸発させて３，３−ジメチルアナグレリド遊離塩基を得た。次いで、それを、新鮮なメタノール（５０ｍＬ）中に懸濁させ、４８重量％の臭化水素酸（２．０ｍＬ、３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理し、そして、その溶液を短時間に加熱して還流させた。なお還流温度に近い温度である間に、チャコール（およそ１ｇ）を加え、そしてその溶液をセライトを通して濾過した。冷却後、メタノールを蒸発させ、残留物を、還流エタノール（５０ｍＬ）から再結晶させて、白い結晶質固体として３，３−ジメチルアナグレリド臭化水素酸塩を生成させ、そしてそれを吸引濾過によって捕集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして、７０℃で真空下一晩乾燥させた。得られた収率（母液からの更なる生成物を含む）は全体で６０％であった。
【００９６】
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）：δ７．６２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），４．６４（ｓ，２Ｈ，ベンジリックＣＨ_２），１．４３（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ_３）．