JP2012509750A - 機能性チタンインプラントおよびそれに類する再生可能材料 - Google Patents
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Abstract
【課題を解決するための手段】インプラントに機能性を付与する方法であって、インプラント表面を処理して、正の電荷を帯びさせる方法である。インプラントは、向上した組織−インプラント一体化および/または骨−インプラント一体化を有する。
【選択図】図1
Description
本願発明は、バイオメディカルに利用される医療用インプラントに関する。
ここに記載するのは、金属表面を有する医療用インプラントであって、前記金属表面は正の電荷を帯びた酸化金属を有する。前記金属は、チタン、金、プラチナ、タンタラム、ニオビウム、ニッケル、鉄、クロム、コバルト、ジルコニウム、アルミニウム、およびパラジウムであってもよい。いくつかの実施形態では、前記金属表面は、酸化金属陽イオンを有する。
チタン表面は、負の電荷を帯びていると考えられるため、陽イオンが、例えばCa2+など、チタン表面と反応する。一方で、多くのタンパク質および生物の細胞は、生理学的条件下では、負の電荷を帯びているため、チタン表面と反発する可能性がある。
医療用インプラントは、金属インプラントでも非金属インプラントでもよい。いくつかの実施形態では、医療用インプラントは、チタンインプラントなどの金属インプラントであり、例えば、欠損歯と置換する(歯科インプラント)ものや、または病気、骨折もしくは移植した骨などに使われるチタンインプラントである。他の金属インプラントの例として、チタン合金インプラント、クロム−コバルト合金インプラント、プラチナおよびプラチナ合金インプラント、ニッケルおよびニッケル合金インプラント、ステンレス鋼インプラント、ジルコニウム、クロム−コバルト合金、金もしくは金合金インプラントおよびアルミもしくはアルミ合金インプラントを含むが、これらに限定されるわけではない。
ここで言う「UV線を照射する」とは、「光活性化」、「光放射」、「光照射」、「UV線活性化」、「UV線放射」、もしくは「UV線照射」と同じように使うことができる。400nmから10nmの波長を持つ放射線をUV線と一般的に呼ぶ。
ここに記載する医療用インプラントは、哺乳類の被験対象に医療用インプラントを移植したことによる医学的症状を処理、予防、改善、もしくは軽減することに使うことができる。哺乳類の被験対象は、ヒトまたは、犬、猫、馬、牝牛、牡牛、もしくはサルなどの脊椎動物であってもよい。
円柱型インプラント(直径1mm、長さ2mm)とディスク(直径20mm、厚さ1.5mm)について、商業的に純粋なチタンで2種類の表面を用意した。一つは、ろくろで回転し機械加工された表面を有し、もう一方は、67%H2SO4を120℃で75秒かけ酸によりエッチングした。さらに、機械加工された表面とサンドブラストされた表面を用意した。すべての表面を分光光度計(UV−2200A、島津社製、東京、日本)、およびX線回析(XRD)(XRD−6100、島津社製、東京、日本)を使ってそれぞれ光学的特性および結晶構造を調べた。チタン表面の親水性状態は、1μlの水滴の接触角度を接触角計(CA−X、協和界面科学、東京、日本)を使って調べた。全ての作業は、20℃、湿度46%に管理された環境下のクラス10クリーンルームで行なわれた。
ウシ血清アルブミン、フラクションV(Pierce Biotechnology,Inc、ロックフォード、イリノイ州)およびウシ血漿フィブロネクチン(シグマ−アルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州)がモデルタンパク質として使われた。300mlのタンパク質溶液(1mg/ml タンパク質/生理食塩水)をTiディスクの上にピペットを使って広げた。37℃の滅菌加湿された条件において複数の異なる時間培養した後(例えば、2、6、24もしくは72時間の培養)、非接着タンパク質を除去し、0.9%塩化ナトリウムを含む生理食塩水を使って2回洗浄した。最初の培養液(200μl)と除去された溶液を200μlのマイクロビシンコニン酸(microbicinchoninic acid)(Pierce Biotechnology,Inc、ロックフォード、イリノイ州)と混ぜ、37℃で60分培養した。562nmでマイクロプレートリーダーを使ってタンパク質の定量化を行なった。
ヒト間葉幹細胞(MSCs)(Poietics細胞、Cambrex Bio Science社、ウォーカーズビル、イーストルサーフォード、ニュージャージー州)は、MSC基礎培地および成長サプリメント(SingleQuots)から成るMSC成長培地で培養した。成長サプリメントは、ウシ胎仔血清(FBS)、L−グルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを含む。細胞は、加湿雰囲気、95%空気、5%CO2、37℃において培養した。80%の細胞飽和度の最終パッセージにおいて、細胞は、0.25%トリプシン−1mMEDTA−4Naを使って剥離し、Tiディスクの上に3x104セル/cm2の密度で植種した。培地は、3日ごとに新しくした。
Sprague−Dawley系ラットの大腿骨から分離した骨髄細胞を、15%のウシ胎仔血清、50μg/mlのアスコルビン酸、10mMのNa−β−グリセロリン酸、10−8Mのデキサメタゾン、および抗生物質−抗カビ性溶液を添加したアルファー−modified Eagle’s培地に入れた。細胞は、加湿された95%空気、5%CO2、において37℃で培養された。80%細胞飽和度において、0.25%トリプシン−1mMEDTA−4Naを使って細胞を剥離し、細胞密度3x104セル/cm2において、機械加工もしくは酸によりエッチングされたチタンディスクの上にUV線未処理およびUV線処理を施して乗せた。培養培地は、3日ごとに新しくした。
ヒトMSCsのチタン表面への移動は、デュアルチャンバー移動アッセイ(345−024K、Trevigen、ゲチスバーグ、メリーランド州)を使って試験した。細胞は、上段のチャンバーに入れた。Tiディスクは、下段のチャンバーの底に置いた。37℃において3時間培養した後8μmの直径を有するポリエステル膜を通過して下段のチャンバーへ移動した細胞の割合をカルセイン−AMにより染色した後プレートリーダーで分析した。
細胞の最初の接着は、3時間および24時間培養後にチタン表面に接着した細胞の数を測定して評価した。さらに、増殖した細胞は、培養2日目および5日目に細胞密度として定量化した。これらの定量化は、WST−1系の吸光光度分析機(WST−1、ロッシュアプライドサイエンス社製、マンハイム、ドイツ)を使って行われた。培地ウェルは、100μlテトラゾリウム塩(WST−1)試薬と共に4時間37℃で培養した。ホルマザン産物は、420nmでELISAリーダーを使って計測した。さらに、細胞はカルセイン−AMで染色し、蛍光顕微鏡のもとで観察して細胞密度を確認した。
共焦点レーザー走査顕微鏡を使って、ヒトMSCsの形態および細胞骨格構造を確かめた。培養してから3時間後、細胞は、10%ホルマリンに固定され、さらに蛍光色素、ローダミンファロイジン(アクチンフィラメントは赤、Molecular Probe、OR)を使って染色した。培地は、マウス抗パキシリンモノクローナル抗体(Abcam、ケンブリッジ、マサチューセッツ州)で抗体染色し、FITC共役抗マウス二次抗体(Abcam、ケンブリッジ、マサチューセッツ州)を添加した。細胞の面積、周縁、およびフェレ径は、画像分析器により定量化して解析した(ImageJ、NIH、ベセスダ、メリーランド州)。
培養した骨芽細胞のALP活性を培地面積および吸光光度分析アッセイにより確かめた。培養された骨芽細胞は、ハンクス溶液により2回洗浄され、0.9mMナフトールAS−MXリン酸塩と1.8mMファストレッドTRを含んだ120mMトリスバッファー(pH8.4)で37℃で30分間培養した。染色された画像におけるALP陽性領域は、画像分析ソフトウェア(Image Pro−plus、Media Cybernetics、シルバースプリングス、メリーランド州、アメリカ合衆国)を使い、[(染色面積/全培養器面積)x100](%)として計算された。吸光光度分析のために、培地は、ddH2Oで洗浄し、250μlのp−ニトロフェニルリン酸塩(LabAssay ATP、和光純薬工業株式会社、リッチモンド、ヴァージニア州)を加えて3TCで15分培養した。ALP活性は、酵素反応を介して放出されたニトロフェノールの量により評価し、ELISAリーダー(Synergy HT、BioTek Instruments,ウィノースキ、バーモント州)を使って405nmの波長で計測した。
培養した骨芽細胞のミネラリゼーション能力は、ミネラル化された塊領域を吸光光度分析アッセイを使い確かめた。骨芽細胞のミネラル化した塊は、フォンコッサ染色により可視化した。培養物は、50%エタノール/18%ホルムアルデヒド溶液で30分固定した。培養物は、5%硝酸銀と共にUV線下で30分培養した。培養物は、ddH2Oで2回洗浄し、5%チオ硫酸ナトリウム溶液で2〜5培養した。ミネラル化された塊領域は、画像分析ソフトウェア(Image Pro−plus、Media Cybernetics、シルバースプリングス、メリーランド州、アメリカ合衆国)を使い、[(染色面積/全培養器面積)x100](%)として計算された。カルシウム堆積の吸光光度検出には、培養物をPBSで洗浄し、1mlの0.5MHCl溶液で緩やかに振りながら一晩培養した。アルカリ性の溶媒(カルシウム結合と緩衝試薬、シグマ、セントルイス、ミズーリ州)の中で、該溶液をオルト−クレゾールフタレインコンプレキソンと混ぜ、赤いカルシウム−クレゾールフタレインコンプレキソン複合体を形成した。発色強度は、ELISAリーダー(Synergy HT、BioTek Instruments,ウィノースキ、バーモント州)により575nmでの吸収を計測した。
遺伝子発現は、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)を使って半定量化した。トリゾール(インビトロジェン、カールスバッド、カルフォルニア州)と精製コラム(RNeasy、キアゲン、バレンシア、カルフォルニア州)を使って、トータルRNAを培養物の中から抽出した。DNAseI処理の後、0.5μgのトータルRNAの逆転写をオリゴ(dT)プライマー(クロンテック、カールスバッド、カルフォルニア州)の存在下で、MMLV逆転写酵素(クロンテック、カールスバッド、カルフォルニア州)を使って行った。PCR反応は、TaqDNAポリメラーゼ(EX Taq、タカラバイオ、マディソン、ワシントン州)を使用して行い、プライマーデザインおよび前述したPCR条件において、コラーゲンI、オステオポンチンおよびオステオカルシンmRNAを検出した。PCR産物は、エチレンブロマイド染色した1.5%アガロースゲルで可視化した。バンドの強度は、UV線の下で定量化され、GAPDHmRNAに対して標準化した。
8週目のオスのSprague−Dawleyラットを1〜2%イソフルラン吸引により麻酔した。足を剃り、10%プロビドン−ヨウ素溶液でこすり洗った後、大腿骨の皮膚の切開および筋肉の切断を介して遠位領域を注意深く露出した。大腿骨の遠位領域として、インプラントの設置に平らな表面を選択した。大腿骨の遠位先端から9mmのところに、0.8mmラウンドバーを使ってドリルし、リーマー(#ISO 090および100)を使って拡張してインプラント部位を用意した。滅菌された等張塩溶液による大量の灌水は、冷却と洗浄に使われた。大腿骨の各側に一つの円柱型のインプラントを入れた。そして、手術部位を、層状に閉じた。筋肉と皮膚は、再吸収可能な糸により別々に縫い合わされた。カルフォルニア大学ロサンゼルス校(UCLA)の動物実験委員会の委員長によりこのプロトコルは認証されており、すべての実験は、アメリカ合衆国農務省の動物実験ガイドラインに従って行われた。
インプラントの生体力学的プッシュインテストは、骨−インプラント一体化の生体力学的強度を評価するために使われた。円柱型インプラントを含んだ大腿骨を採取し、インプラントレベルの上面とともに自家重合樹脂に埋め込んだ。インプラントがインプラント側面および底部からの骨皮質サポートを受けてないことを確かめるためにMicroCTを使用した。2000Nのロードセルとプッシングロッド(直径=0.8mm)を備えた試験機(インストロン 5544 電気機械的万能試験機、インストロン、カントン、マサチューセッツ州)を使い、先端速度1mm/分でインプラントに垂直で下向きに負荷をかけた。プッシュインテストは、荷重変位曲線のピークを計測することに決定された。
酸によりエッチングされたインプラントを有する大腿骨を採取し、10%緩衝ホルマリンに4℃で2週間固定した。試験片は、段階的に上がるアルコールによる洗浄で脱水され、光硬化形エポキシ樹脂(テクノビット7200VLC、ヘレウスクルツァー、ウェルヘイム、ドイツ)に脱カルシウム処理なしで埋めこまれた。埋め込まれた試験片は、インプラントの先端部から0.5mmのところで、円柱型インプラントの長軸に対して垂直にのこ引きされた。試験片は、30μmの厚さに研削システム(Exakt Apparatebau、Norderstedt、ドイツ)を使って研削された。研削片は、ゴールドナートリクロム染色により染色し、光学顕微鏡で観察した。
40倍率のレンズと4倍ズームのコンピューターのスクリーンは画像を使って、コンピューターによる細胞形態計測をした(Image Pro−plus、Media Cybernetics、シルバースプリングス、メリーランド州)。細胞構造を詳細に特定するために、最高で400倍率の電子顕微鏡を使用した。インプラント関連骨と非インプラント関連骨の区別についてはすでに述べた。この方法に従い、インプラントを囲む組織を以下に記載のように2つのゾーンに分けた:(i)インプラント表面から50μm以内の近位領域および周縁部(ii)インプラント表面から50μmから200μm以内の遠位領域および周縁部。以下の変数について解析した:
骨−インプラント接触率(%)=(骨−インプラント接触の長さの合計)/(インプラントの円周)x100、ここでの骨−インプラント接触は、軟組織に邪魔されることなくインプラント表面から20μm以内の領域にある骨組織との境界面を言う。
近位領域での骨量(%)=(近位領域での骨面積)/(近位領域の面積)x100
遠位領域での骨量(%)=(遠位領域での骨面積)/(遠位領域の面積)x100
軟組織の干渉(%)=(骨とインプラントの間に干渉する軟組織の長さの合計)/(インプラントを囲む骨の長さの合計)x100
10個のセルサンプルが必要な細胞形態計測以外は、3つのサンプルを細胞培養観察に使った。培養時間と異なる年齢のチタン表面のUV線処理の有りと無しでの効果をTwo−way ANOVAを行なって確認した。必要であれば、post hoc Bonferoni試験を行い、新しい加工表面、4週目の表面、UV線処理された4週目の表面の差を調べてもよく、p値<0.05であれば統計的に有意な差があると考えられる。データが、1時点のみであったら、Oone way ANOVAを使い、試験グループの差を確かめた。未処理のコントロールとUV線処理されたグループの差を調べるためにT−テストも行なわれた。アルブミン吸収と細胞接着、炭素の原子割合とH2Oの接触角度での相互関係を調べ、最小二乗平均近似により回帰曲線式をもとめた。
1. 新しく加工されたチタン表面およびUV線処理されたチタン表面における促進および向上されたタンパク質吸収
Two−way ANOVAは、試験グループ間においてアルブミン吸収は、著しく差が出たことを示した(p値<0.01;図1A):新たに酸によるエッチングで加工された表面(加工直後)、4週目の表面(つまり、4週間保管)、UV線処理した4週目の表面。2時間の培養後、4週目のチタン表面では、培養したアルブミンのうち、おおよそ10%のアルブミンだけが吸収されたが、新たに加工された表面では、おおよそ60%のアルブミンが吸収された(p値<0.01;Bonferoni法)。アルブミン吸収の量は、72時間の培養後でも4週目の表面では、新たに加工された表面と比較して40%以下だった(p値<0.01)。UV線処理した4週目の表面は、培養2時間後および24時間後でも新たに加工した表面と同等のアルブミン吸収量を示し、72時間後では、より優れた水準を示した(p値<0.05)。
8μmの孔を通過して移動したヒト間葉幹細胞(MSCs)の数は、培養条件により著しい差が出た(p値<0.01、1−way ANOVA;図1B)。3時間の培養後の4週目の表面に移動した細胞の数は、新しく加工した表面で観察された数の50%であり、UV線処理された4週目の表面で観察された数の25%だった(p値<0.01)。UV線処理された4週目の表面では、新しく加工した表面の2倍の細胞移動を示した(p値<0.01)。
アクチンフィラメント染色(ローダミンファロイジン)したヒトMSCsの3時間の培養後の低倍率の画像では、UV線処理した4週目の表面で細胞の数が一番多く、4週目の表面で一番少なかったことを示しており、これは細胞接着アッセイの結果と同じである(図2A)。アクチン染色した高倍率の画像では、新しく加工した表面とUV線処理した4週目の表面の細胞では、複数の方向に伸びる突起が明らかに大きく、それに対して4週目の表面の細胞は、丸いままで細胞骨格の発達も少しであった。新しく加工された表面およびUV線処理された4週目の表面の細胞では、細胞接着および癒着を調節するタンパク質であるパキシリンが細胞の形に沿って強く局地的にあることが観察された。特に、UV線処理した4週目の表面の細胞では、濃い細胞原形質の陽性染色が見られた。
in vivoでのインプラント固定は、耐負荷装置としてのチタンインプラントの医療用能力としてもっとも重要な要因である。チタンインプラントのin vivoでの安定性は、ラットモデルでの生体力学的プッシュインテストで調べた。円柱型インプラントをラットの大腿骨に入れた。ラットin vivoモデルでのプッシュインテストで計測した骨−チタン一体化の強度は、4週目の表面に比べて、新しく加工された表面とUV線処理した表面とでは、2週目の初期の治癒段階で、それぞれ2.8倍および3.1倍であった。
図4Aは、培地のpHの条件が異なる種々のチタン表面に対するアルブミン吸収を示す。pH7の未処理の4週目のチタン表面での吸収は、10〜15%と限られていた。通常手に入るチタンの表面およびアルブミンは、生体的pHでは、双方ともに負の電荷を帯びており、これはチタン‐アルブミンの相互作用を阻害するため、この結果は予想できた。4週目の表面が、アルブミン吸収の前に、CaCl2などの2価の陽イオンで処理されたときのみ、アルブミンの吸収は増加した。これは、一価の陰イオンであるチタン表面に堆積した二価の陽イオンが、陰性のアルブミン分子とチタン表面の間で架橋の役割を果たすことから説明ができる。
図4Bは、図4Aと同様にして用意された種々のチタン表面に接着したヒト間葉幹細胞(MSCs)の数を示す。
酸によりエッチングされたチタン表面に加えて、機械加工された表面およびサンドブラストされたチタン表面を試験し、新しく加工された表面およびUV線処理した表面の考えられる有利な点を検証した(図6A)。4週目の表面は、新しく用意された表面と比較して20〜45%のアルブミン吸収を示した。4週目のチタン表面のUV線処理は、機械加工により新しく加工された表面と同程度の吸収率まで増加し、または、サンドブラストにより新しく加工された表面より高かった。
チタンディスクへの48時間のUV線処理の後、H2O滴の接触角度は、機械加工および酸によるエッチングされた表面でそれぞれ53.5°と88.4°だったものが、0°まで下がった。これは、疎水性の表面から超親水性の表面へと変化したことを示唆している(図7A)。超親水性は、酸によりエッチングした表面ではさらに早く形成された。酸によりエッチングした表面では、1時間のUV線処理が必要であったが、機械加工された表面では48時間必要であった(図7A)。48時間のUV線照射後、超親水性状態は、酸によりエッチングした表面では、より長く持続し、さらにH2O滴の接触角度が0°のまま暗下で7日間持続した(図7B)。反対に、機械加工した表面では、超親水性は、すぐに消え始めた。
双方の表面タイプ(機械加工された表面および酸によりエッチングした表面)において、UV線処理は、アルブミンおよびフィブロネクチンの吸収を促進した(図7Cおよび7D)。例えば、アルブミン吸収率は、2時間の培養後<10%であったが、UV線処理した後は、48時間のUV線処理後のチタン表面では、50〜60%に増加した(p値<0.01)(図7C)。どちらのタンパク質についても、機械加工された表面よりも酸によりエッチングされた表面のほうが、UV線処理の効果が大きかった(p値<0.01)。未処理の表面でのこれらのタンパク質の量は、24時間の培養後であってもUV線処理した表面よりも少なく、UV線処理がタンパク質の吸収をほぼ100%で促進および増加させることを示している(図7CおよびD)。
3時間の培養後、機械加工された表面と酸によりエッチングされた表面の双方において、UV線処理した表面で接着した細胞の数は、未処理のコントロール表面と比較して、3倍から5倍多かった(図7E)。UV線に誘導された細胞接着の効果は、24時間経ってもあった。
UV線により促進されたタンパク質の吸収および骨芽細胞の接着を確認するために、UV線量に依存するタンパク質の吸収と骨芽細胞の接着をテストした。酸によりエッチングしたチタン表面を最高48時間までの種々の異なる時間UV線により処理した。UV線量は、タンパク質および細胞接着に異なる効果を与えた(図7Fおよび7G)。アルブミン吸収率の増加はすばやく起き、その後1時間のUV線処理で飽和した。細胞接着率は、48時間のUV線処理とともに著しく増加し続けた(p値<0.01)。
機械加工されたコントロール表面での骨芽細胞の分散と細胞骨格の発達は、機械加工から3時間後のトレースに沿って等方的だった。これらの細胞では、細胞突起はあまり発達しなかった。反対に、UV線処理した機械加工された表面上の細胞は、側足状の細胞突起を複数の方角に発達させた(図8Aの画像)。UV線処理した酸によりエッチングされた表面は、未処理の酸によりエッチングされた表面と比べて、細胞が明らかに大きく、また細胞突起がより長く伸びていた。細胞の面積、周縁、およびフェレー直径の細胞形態計測の評価では、UV線処理したチタン表面にこれらのパラメーターがより優れた結果を示した(図8Aのヒストグラム)。
10日目において、コントロール表面と比較して、UV線処理した機械加工された表面および酸によりエッチングされた表面では、ALP陽性領域は2倍以上であった(図9Aの上図と下段ヒストグラム)。加えて、細胞の数により光学的に定量化され標準化されたALP活性は、UV線処理した表面おいて、著しく高かった(図9Aの右下ヒストグラム)。
プッシュインテストにより計測された骨−チタン一体化の強度は、2週目の初期治癒段階において、UV線処理した機械加工された表面と酸によりエッチングされた表面とでそれぞれ1.8倍と3.1倍であった(図10)。後期治癒段階(4週目)において、UV線処理したインプラントのオッセオインテグレーションの強度は、UV線未処理のインプラントに対して、機械加工された表面および酸によりエッチングされた表面でそれぞれ50%および60%優れていた。
2週目において、コントロールとUV線処理した酸によりエッチングしたインプラントの双方で、インプラント表面から比較的離れたところに織られたような未熟な骨組織の形成が見られた(図11Aおよび11B)。インプラント表面の隣接する領域を観察したところ、二つのインプラントでは骨の形態に違いがあった。骨形成は、UV線処理したインプラントの周りでより著しく起きていた(図11Eおよび11F)。他の顕著な違いとして、軟組織による妨害の範囲がある。未処理のコントロールインプラントの周りの骨組織は、骨とインプラントの間に軟組織があり(図11I)、これは、UV線処理したインプラント周りではあまり観察されなかった(図11J)。4週目未処理のコントロールのいくつかの部位において、骨とインプラントの間に繊維性の結合組織による阻害が確認されたが(図11C、G、K)、反対に、UV線処理したインプラントは、骨が直接堆積していた(図11D、11H、11L)。
XRD解析では、機械加工された表面および酸によりエッチングされた表面の双方において、25°および28°のピークを示さなかったことが分かり、これらのピークは、アナターゼおよびルチル型のTiO2結晶に典型的に見られるものである。これらの表面では、Ti金属に由来する回析パターンしか示さなかった。しかしながら、双方のチタンディスクのUV−VIS吸収スペクトルでは、300〜350nmでの吸収バンドを示した(図12B)。酸によりエッチングした表面の吸収端部は、機械加工された表面よりも若干長い波長内にあった。
図13に示すように、UVA単独もしくはUVC単独の使用と比較して、UVAよびUVCの光源を組み合わせると細胞接着が、最も増加した。
Claims (32)
- 金属表面を有する医療用インプラントであって、前記金属表面は、正の電荷を帯びた金属酸化物を有する医療用インプラント。
- 前記金属が、チタン、プラチナ、タンタラム、ニオビウム、ニッケル、鉄、クロム、コバルト、ジルコニウム、アルミニウムおよびパラジウムの一群から選択される請求項1に記載の医療用インプラント。
- 前記金属表面が実質的に炭化水素を含まない請求項1に記載の医療用インプラント。
- 前記インプラントが、担体材料を有する請求項1に記載の医療用インプラント。
- 前記インプラント表面は、酸化金属の陽イオンを有する請求項1に記載の医療用インプラント。
- 前記酸化金属の陽イオンが、酸化チタン陽イオンである請求項5に記載の医療用インプラント。
- 前記インプラント表面は、タンパク質もしくは細胞を増進した割合で引き寄せることができる請求項1に記載の医療用インプラント。
- 前記細胞は、ヒト間葉幹細胞および骨芽細胞からなる一群から選択され、前記タンパク質は、ウシ血漿アルブミン、フラクションV、およびウシ血清フィブロネクチンからなる一群から選択される請求項7に記載の医療用インプラント。
- 前記タンパク質および細胞は、前記インプラント表面に直接に接着する請求項7に記載の医療用インプラント。
- 前記インプラント表面は、組織−インプラント一体化および/または骨−インプラント一体化を向上することができる請求項1に記載の医療用インプラント。
- 前記インプラント表面は、タンパク質吸収の増加、骨芽細胞の移動の増加、骨芽細胞の接着の増加、骨芽細胞分散の増加、骨芽細胞の増殖の増加、骨芽細胞の分化の増加のいずれか、もしくはそれらの組み合わせを可能にする請求項1に記載の医療用インプラント。
- 医療用インプラントに機能性を付与する方法であって、(1)金属インプラント表面を提供する工程と、(2)前記表面に正の電荷を帯びさせるために前記インプラント表面を処理する工程と、を有する方法。
- 処理された前記表面は、増進した割合で、タンパク質および/または細胞を引き寄せる請求項12に記載の方法。
- 前記表面は、チタン表面である請求項12に記載の方法。
- 前記チタン表面は、TiO2を有する請求項14に記載の方法。
- 処理された前記表面は、実質的に炭化水素を含有しない請求項12に記載の方法。
- 前記インプラントは、担体材料を有する請求項12に記載の方法。
- 前記インプラントを処理する工程の前に、前記インプラントを加工する工程をさらに含み、前記インプラント表面は、化学エッチング、機械加工もしくはサンドブラストにより加工される請求項12に記載の方法。
- 前記インプラント表面は、紫外(UV)線により処理される請求項12に記載の方法。
- 加工された前記表面が、UV線により処理される請求項18に記載の方法。
- 前記UV線は、約170nmから約270nmと約360nmから約380nmの一群から選択される波長である請求項19もしくは20に記載の方法。
- 前記表面は、約170nmから約270nmの波長のUV線および約360nmから約380nmの波長のUV線の組み合わせにより処理される請求項19もしくは20に記載の方法。
- UV線による前記処理は、最長で48時間である請求項19もしくは20である方法。
- UV線による前記処理は、30秒、1分、5分、15分、30分、1時間、3時間、5時間、10時間、15時間、24時間、36時間および48時間の一群から選択される時間で行われる請求項22に記載の方法。
- 前記処理された表面は、酸化金属陽イオンを有する請求項12に記載の方法。
- 前記酸化金属陽イオンは、酸化チタン陽イオンである請求項25に記載の方法。
- 前記細胞は、ヒト間葉幹細胞および骨芽細胞からなる一群から選択され、前記タンパク質は、ウシ血漿アルブミン、フラクションV、およびウシ血清フィブロネクチンからなる一群から選択される請求項13に記載の方法。
- 前記タンパク質および細胞は、前記インプラント表面に直接に接着する請求項13に記載の方法。
- 前記処理されたインプラント表面は、未処理のインプラント表面と比較して、組織−インプラント一体化および/または骨−インプラント一体化を向上することができる請求項12に記載の方法。
- 前記処理されたインプラント表面は、未処理のインプラント表面と比較して、骨形成能力が向上している請求項12に記載の方法。
- 前記処理されたインプラント表面は、タンパク質吸収の増加、骨芽細胞の移動の増加、骨芽細胞の接着の増加、骨芽細胞分散の増加、骨芽細胞の増殖の増加、骨芽細胞の分化の増加のいずれか、もしくはそれらの組み合わせを可能にする請求項12に記載の方法。
- 請求項11から13のいずれかに記載の方法を有する骨−インプラント一体化もしくは骨形成能力を向上する方法。
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