JP2012509282A5 - - Google Patents
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Description
【0004】
化学名11−イソブチル−2−メチル−8−(2−ピリミジニルアミノ)−2,5,6,11,12,13−ヘキサヒドロ−4H−インダゾロ[5,4−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾロ−4−オンを有する、特定の縮合ピロロカルバゾール化合物は、抗腫瘍および抗血管新生活性を有する強力な経口的活性TIE−2/VEGF−R阻害剤であり、次式(I)で表される。
【化1】
この化合物は下文において「化合物I」と称される。米国特許第7,169,802号明細書は、化合物Iおよびその効用について記載する。
化合物Iの異なる化学または固体状形態は、異なる融点、溶解性または溶解速度を有し得る。これらの物理的性質は、単独で、または併用のどちらかで生物学的利用能に影響を及ぼし得る。化合物Iの様々な化学/固体状形態の物理的性質はまた、製造、加工、および保存特性などの薬剤開発のその他の側面にも影響を及ぼし得る。APIの代替形態の潜在的利点の観点から、化合物Iの代替形態を同定し調製する必要性が存在する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
【先行技術文献】
【特許文献】
化学名11−イソブチル−2−メチル−8−(2−ピリミジニルアミノ)−2,5,6,11,12,13−ヘキサヒドロ−4H−インダゾロ[5,4−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾロ−4−オンを有する、特定の縮合ピロロカルバゾール化合物は、抗腫瘍および抗血管新生活性を有する強力な経口的活性TIE−2/VEGF−R阻害剤であり、次式(I)で表される。
【化1】
この化合物は下文において「化合物I」と称される。米国特許第7,169,802号明細書は、化合物Iおよびその効用について記載する。
化合物Iの異なる化学または固体状形態は、異なる融点、溶解性または溶解速度を有し得る。これらの物理的性質は、単独で、または併用のどちらかで生物学的利用能に影響を及ぼし得る。化合物Iの様々な化学/固体状形態の物理的性質はまた、製造、加工、および保存特性などの薬剤開発のその他の側面にも影響を及ぼし得る。APIの代替形態の潜在的利点の観点から、化合物Iの代替形態を同定し調製する必要性が存在する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献01】 米国特許第5475110号明細書
【特許文献02】 米国特許第5591855号明細書
【特許文献03】 米国特許第5594009号明細書
【特許文献04】 米国特許第5616724号明細書
【特許文献05】 米国特許第5705511号明細書
【特許文献06】 米国特許第6630500号明細書
【特許文献07】 米国特許第7109229号明細書
【特許文献08】 米国特許第7241779号明細書
【特許文献09】 米国特許第7169802号明細書
【特許文献10】 米国特許第7671064号明細書
【特許文献11】 米国特許第8044064号明細書
【特許文献12】 米国特許出願公開第2011/0224436号明細書
【特許文献13】 米国特許出願公開第2008/125377号明細書
【特許文献14】 国際公開第00/47583号
【特許文献15】 国際公開第98/07433号
【特許文献16】 国際公開第02/28861号
【特許文献17】 国際公開第02/28874号
【特許文献18】 国際公開第02/30942号
【特許文献19】 国際公開第96/11933号
【特許文献20】 国際公開第02/092065号
【特許文献21】 国際公開第02/17914号
【特許文献22】 国際公開第01/14380号
【特許文献23】 国際公開第05/063763号
【特許文献24】 国際公開第11/146488号
【特許文献25】 欧州特許第0545195号明細書
【非特許文献】
【特許文献01】 米国特許第5475110号明細書
【特許文献02】 米国特許第5591855号明細書
【特許文献03】 米国特許第5594009号明細書
【特許文献04】 米国特許第5616724号明細書
【特許文献05】 米国特許第5705511号明細書
【特許文献06】 米国特許第6630500号明細書
【特許文献07】 米国特許第7109229号明細書
【特許文献08】 米国特許第7241779号明細書
【特許文献09】 米国特許第7169802号明細書
【特許文献10】 米国特許第7671064号明細書
【特許文献11】 米国特許第8044064号明細書
【特許文献12】 米国特許出願公開第2011/0224436号明細書
【特許文献13】 米国特許出願公開第2008/125377号明細書
【特許文献14】 国際公開第00/47583号
【特許文献15】 国際公開第98/07433号
【特許文献16】 国際公開第02/28861号
【特許文献17】 国際公開第02/28874号
【特許文献18】 国際公開第02/30942号
【特許文献19】 国際公開第96/11933号
【特許文献20】 国際公開第02/092065号
【特許文献21】 国際公開第02/17914号
【特許文献22】 国際公開第01/14380号
【特許文献23】 国際公開第05/063763号
【特許文献24】 国際公開第11/146488号
【特許文献25】 欧州特許第0545195号明細書
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献01】 Hudkins,R.L.,"Synthesis of indeno[2,1−a]pyrrolo[3,4−c]carbzole lactam regioisomers using ethyl cis−β−cyanoacrylate as a dienophile and lactam precursor,"J.Heterocyclic Chemistry,2003,40,135−142
【非特許文献02】 J.Chem.Res.,1986,1401−1445
【非特許文献03】 Lehninger,A.L.,"The amino acid building blocks of proteins,"The Molecular Basis of Cell Structure and Function, Biochemistry, 2nd Ed. Worth Publishers,NY,1975,71−77
【非特許文献04】 Peet,N.,et al.,"Synthesis of angular benzodipyrazoles and related systems,"Heterocycles,1991,32(1),41−72
【非特許文献05】 Wynne,J.H.,et al.,"Facile one−pot synthesis of S−alkyl thiocarbamates,"J.Org.Chem.,2003,68,3733−3735
【非特許文献06】 Angeles,et al.,"Enzyme−linked immunosorbent assay for trkA tyrosine kinase activity,"Anal.Biochem.,1996,236, 49−55
【非特許文献07】 Dermer,Bio/Technology,1994,12,320
【非特許文献08】 Engler,T.A.,et al.,"Novel,potent and selective cynclin D1/CDK4 inhibitors: indolo[6,7−a]pyrrolo[3,4−c]carbazoles,"Bioorganic & Medicinal Chem.Letts.,2003,13,2261−2267
【非特許文献09】 Freshney,R.I.,Culture of Animal Cells−a Manual of Basic Technique, Alan R.Liss,Inc.,1983,page 4
【非特許文献10】 Gingrich,D.E.,et al.,"A new class of potent vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: structure−activity relationships for a series of 9−alkoxymethyl−12−(3−hydroxypropyl)indeno[2,1−a]pyrrolo[3,4−c]carbazole−5−ones and the identification of CEP−5214 and its dimethylglycine ester prodrug clinical candidate CEP−7055,"J.Med.Chem.,2003,46,5375−5388
【非特許文献11】 Hudkins,R.L.,et al.,"Synthesis of benzo[b]furano−[2,3−a]pyrrolo[3,4−c]carbazole−5,−7−dione,"J.Heterocyclic Chemistry,2001,38,591−595
【非特許文献12】 Laird,A.D.,et al.,"Small molecule tyrosine kinase inhibitors:clinical development of anticancer agents,"Expert.Opin.Investig.Drugs,2003,12(1),51−64
【非特許文献13】 Merritt,S.E.,et al.,"The mixed lineage kinase DLK utilizes MKK7 and not MKK4 as substrate,"J.of Biol.Chem.,1999,274(15),10195−10202
【非特許文献14】 Pitt,A.M.,et al.,"High throughput screening protein kinase assays optimized for reaction,binding,and detection totally within a 96−well plate,"J.of Biomol.Screening,1996,1(1),47−51
【非特許文献15】 Rotin,et al.,"SH2 domains prevent tyrosine dephosphorylation of the EGF receptor:identification of Tyr992 as the high−affinity biding site for SH2 domains of phospholipase C−γ,"EMBO J.,1992,11(2),559−567
【非特許文献16】 Rovin,L.J.,"Preformulation," Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1985,Chapter 76,1409−1423
【非特許文献17】 Ruggeri,B.,et al.,"CEP−7055: A novel, orally active pan inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases with potent antiangiogenic activity and antitumor efficacy in preclinical models,"Cancer Res.,2003, 63,5978−5991
【非特許文献18】 Sanchez−Martinez,C.,et al.,"Aryl[a]pyrrolo[3,4−c]carbazoles as selective cyclin D1−CDK4 inhibitors,"Bioorganic & Medicinal Chem.Letts.,2003,13,3835−3839
【非特許文献19】 Schenone,P.,et al.,"Reaction of 2−dimethylaminomethylene−1,3−diones with dinucleophiles.I.Synthesis of 1,5−disubstituted 4−acylpyrazoles,"J.Heterocyclic Chem.,1982,19,1355−1361
【非特許文献20】 Becknell et al.,Bioorganic & Med.Chem.Lett.,2006,16,5368−5372.
【非特許文献21】 Underiner et al.,Bioorganic & Med.Chem.Lett.,2008,18,2368−2372.
【非特許文献22】 Dandu et al.,Bioorganic & Med.Chem.Lett.,2008,18,1916−1921.
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【非特許文献01】 Hudkins,R.L.,"Synthesis of indeno[2,1−a]pyrrolo[3,4−c]carbzole lactam regioisomers using ethyl cis−β−cyanoacrylate as a dienophile and lactam precursor,"J.Heterocyclic Chemistry,2003,40,135−142
【非特許文献02】 J.Chem.Res.,1986,1401−1445
【非特許文献03】 Lehninger,A.L.,"The amino acid building blocks of proteins,"The Molecular Basis of Cell Structure and Function, Biochemistry, 2nd Ed. Worth Publishers,NY,1975,71−77
【非特許文献04】 Peet,N.,et al.,"Synthesis of angular benzodipyrazoles and related systems,"Heterocycles,1991,32(1),41−72
【非特許文献05】 Wynne,J.H.,et al.,"Facile one−pot synthesis of S−alkyl thiocarbamates,"J.Org.Chem.,2003,68,3733−3735
【非特許文献06】 Angeles,et al.,"Enzyme−linked immunosorbent assay for trkA tyrosine kinase activity,"Anal.Biochem.,1996,236, 49−55
【非特許文献07】 Dermer,Bio/Technology,1994,12,320
【非特許文献08】 Engler,T.A.,et al.,"Novel,potent and selective cynclin D1/CDK4 inhibitors: indolo[6,7−a]pyrrolo[3,4−c]carbazoles,"Bioorganic & Medicinal Chem.Letts.,2003,13,2261−2267
【非特許文献09】 Freshney,R.I.,Culture of Animal Cells−a Manual of Basic Technique, Alan R.Liss,Inc.,1983,page 4
【非特許文献10】 Gingrich,D.E.,et al.,"A new class of potent vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors: structure−activity relationships for a series of 9−alkoxymethyl−12−(3−hydroxypropyl)indeno[2,1−a]pyrrolo[3,4−c]carbazole−5−ones and the identification of CEP−5214 and its dimethylglycine ester prodrug clinical candidate CEP−7055,"J.Med.Chem.,2003,46,5375−5388
【非特許文献11】 Hudkins,R.L.,et al.,"Synthesis of benzo[b]furano−[2,3−a]pyrrolo[3,4−c]carbazole−5,−7−dione,"J.Heterocyclic Chemistry,2001,38,591−595
【非特許文献12】 Laird,A.D.,et al.,"Small molecule tyrosine kinase inhibitors:clinical development of anticancer agents,"Expert.Opin.Investig.Drugs,2003,12(1),51−64
【非特許文献13】 Merritt,S.E.,et al.,"The mixed lineage kinase DLK utilizes MKK7 and not MKK4 as substrate,"J.of Biol.Chem.,1999,274(15),10195−10202
【非特許文献14】 Pitt,A.M.,et al.,"High throughput screening protein kinase assays optimized for reaction,binding,and detection totally within a 96−well plate,"J.of Biomol.Screening,1996,1(1),47−51
【非特許文献15】 Rotin,et al.,"SH2 domains prevent tyrosine dephosphorylation of the EGF receptor:identification of Tyr992 as the high−affinity biding site for SH2 domains of phospholipase C−γ,"EMBO J.,1992,11(2),559−567
【非特許文献16】 Rovin,L.J.,"Preformulation," Remington’s Pharmaceutical Sciences,17th Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1985,Chapter 76,1409−1423
【非特許文献17】 Ruggeri,B.,et al.,"CEP−7055: A novel, orally active pan inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases with potent antiangiogenic activity and antitumor efficacy in preclinical models,"Cancer Res.,2003, 63,5978−5991
【非特許文献18】 Sanchez−Martinez,C.,et al.,"Aryl[a]pyrrolo[3,4−c]carbazoles as selective cyclin D1−CDK4 inhibitors,"Bioorganic & Medicinal Chem.Letts.,2003,13,3835−3839
【非特許文献19】 Schenone,P.,et al.,"Reaction of 2−dimethylaminomethylene−1,3−diones with dinucleophiles.I.Synthesis of 1,5−disubstituted 4−acylpyrazoles,"J.Heterocyclic Chem.,1982,19,1355−1361
【非特許文献20】 Becknell et al.,Bioorganic & Med.Chem.Lett.,2006,16,5368−5372.
【非特許文献21】 Underiner et al.,Bioorganic & Med.Chem.Lett.,2008,18,2368−2372.
【非特許文献22】 Dandu et al.,Bioorganic & Med.Chem.Lett.,2008,18,1916−1921.
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
Claims (26)
- Cu−Kα放射(λ=1.54056Å)を使用した測定で、5.37±0.2度2θのピークと、次に記載の:6.79±0.2度2θ、13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、および/または25.54±0.2度2θのピークのうち1若しくはそれ以上とを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の結晶形。
- Cu−Kα放射(λ=1.54056Å)を使用した測定で、5.37±0.2度2θのピークと、6.79±0.2度2θのピークと、次に記載の:13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、および/または25.54±0.2度2θのピークのうち1若しくはそれ以上とを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項2に記載の結晶形。
- Cu−Kα放射(λ=1.54056Å)を使用した測定で、5.37±0.2度2θのピークと、6.79±0.2度2θのピークと、25.54±0.2度2θのピークと、次に記載の:13.64±0.2度2θ、および/または22.58±0.2度2θのピークのうち1もしくはそれ以上とを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項3に記載の結晶形。
- Cu−Kα放射(λ=1.54056Å)を使用した測定で、5.37±0.2度2θのピークと、6.79±0.2度2θのピークと、13.64±0.2度2θのピークと、22.58±0.2度2θのピークと、25.54±0.2度2θのピークとを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項4に記載の結晶形。
- Cu−Kα放射(λ=1.54056Å)を使用した測定で、5.63±0.2度2θのピークと、次に記載の:8.48±0.2度2θ、12.46±0.2度2θ、18.21±0.2度2θ、および/または23.95±0.2度2θのピークのうち1若しくはそれ以上とを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項6に記載の結晶形。
- Cu−Kα放射(λ=1.54056Å)を使用した測定で、5.63±0.2度2θのピークと、8.48±0.2度2θのピークと、次に記載の:12.46±0.2度2θ、18.21±0.2度2θ、および/または23.95±0.2度2θのピークのうち1若しくはそれ以上とを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項7に記載の結晶形。
- Cu−Kα放射(λ=1.54056Å)を使用した測定で、5.63±0.2度2θのピークと、8.48±0.2度2θのピークと、12.46±0.2度2θのピークと、次に記載の:18.21±0.2度2θ、および/または23.95±0.2度2θのピークのうち1若しくはそれ以上とを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項8に記載の結晶形。
- Cu−Kα放射(λ=1.54056Å)を使用した測定で、5.63±0.2度2θのピークと、8.48±0.2度2θのピークと、12.46±0.2度2θのピークと、18.21±0.2度2θのピークと、23.95±0.2度2θのピークとを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項9に記載の結晶形。
- Cu−Kα放射(λ=1.54056Å)を使用した測定で、6.70±0.2度2θのピークと、次に記載の:7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、13.69±0.2度2θ、および/または24.27±0.2度2θのピークのうち1若しくはそれ以上とを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項11に記載の結晶形。
- Cu−Kα放射(λ=1.54056Å)を使用した測定で、6.70±0.2度2θのピークと、24.27±0.2度2θのピークと、次に記載の:7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、および/または13.69±0.2度2θのピークのうち1若しくはそれ以上とを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項12に記載の結晶形。
- Cu−Kα放射(λ=1.54056Å)を使用した測定で、6.70±0.2度2θのピークと、24.27±0.2度2θのピークと、13.69±0.2度2θのピークと、次に記載の:7.00±0.2度2θ、および/または8.19±0.2度2θのピークのうち1若しくはそれ以上とを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項13に記載の結晶形。
- Cu−Kα放射(λ=1.54056Å)を使用した測定で、6.70±0.2度2θのピークと、7.00±0.2度2θのピークと、8.19±0.2度2θのピークと、13.69±0.2度2θのピークと、24.27±0.2度2θのピークとを有する粉末X線回折パターンを有する、請求項14に記載の結晶形。
- 次に記載の:5.37±0.2度2θ、6.79±0.2度2θ、13.64±0.2度2θ、22.58±0.2度2θ、および/または25.54±0.2度2θのピークのうち1若しくはそれ以上を有する粉末X線回折パターンを有する化合物Iの1:1pTSA塩を有する、請求項16に記載の組成物。
- 次に記載の:5.63±0.2度2θ、8.48±0.2度2θ、12.46±0.2度2θ、18.21±0.2度2θ、および/または23.95±0.2度2θのピークのうち1若しくはそれ以上を有する粉末X線回折パターンを有する化合物Iの1:2pTSA塩を有する、請求項16に記載の組成物。
- 次に記載の:6.70±0.2度2θ、7.00±0.2度2θ、8.19±0.2度2θ、13.69±0.2度2θ、および/または24.27±0.2度2θのピークのうち1若しくはそれ以上を有する粉末X線回折パターンを有する結晶性化合物Iと、薬学的に許容可能な賦形剤とを有する、組成物。
- 1若しくはそれ以上の化合物Iの結晶性パラ−トルエンスルホン酸(pTSA)塩を有する、請求項16に記載の組成物。
- 非結晶形の化合物Iをさらに有する、請求項16に記載の組成物。
- 請求項1の化合物Iの結晶性パラ−トルエンスルホン酸(pTSA)塩を有する、請求項22又は23記載の使用。
- 請求項11の結晶性の化合物Iの遊離塩基を有する、請求項22又は23記載の使用。
- 薬剤の製造における、請求項1〜15のいずれか記載の結晶性pTSA塩または化合物Iの結晶性遊離塩基の使用。
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