JP2012508251A - 抗菌性ｎ−塩素化組成物 - Google Patents

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Abstract

本願は、式Ｉ
Figure 2012508251

（Ｉ）
のＴＶ−塩素化カチオン化合物またはその塩、および関連組成物ならび抗菌剤としての使用方法に関する。

Description

関連出願
本願は、２００８年１１月７日に提出した米国仮出願第61/112,674号の利益を要求し、これは出典明示により本明細書に全体が取り込まれる。
技術分野
本願は、Ｎ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化カチオン化合物、ならびに関連する組成物および抗菌剤としての使用方法を関する。
ハロゲンおよびハロゲン化剤は、長い間、消毒薬、防腐薬および抗菌薬として用いられてきた（例えば、非特許文献１；特許文献１および２を参照のこと）。多くの塩素化剤は、細菌、真菌およびウイルスを有効に殺すが、一方で、哺乳類細胞に対しても毒性であり（例えば、非特許文献２を参照のこと）、このことが、それらの治療上の適用における使用を制限することもあり得る。
様々なＮ−クロロ−およびＮ，Ｎ−ジクロロアミノ化合物が知られている。例えば、Ｋａｍｉｎｓｋｉら（特許文献３)は、Ｎ−クロロ−およびＮ，Ｎ−ジクロロアミノアルコール誘導体を開示する。Ｇｅｌｄｅｒら（特許文献４)は、中枢神経系障害の治療用のＮ−ジクロロアミノスルホン酸、ホスホン酸およびカルボン酸を開示する。Ｂａｓｓｉｒｉら（特許文献５）は、Ｎ，Ｎ−ジハロアミノ酸を開示し、Ｎａｊａｆｉら（特許文献６）は、様々なＮ−ハロ−およびＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸を開示する。
Ｈ．Ｗ．Ｂａｎｋｓらの米国特許第1,813,109号 Ｆ．Ｃ．Ｓｃｈｍｅｌｋｅｓらの米国特許1,958,370号 米国特許第4,092,420号 米国特許第6,451,761号 米国特許第7,462,361号 米国特許公開第2006/0247209号
G. F. Connell, The Chlorination/Chloramination Handbook, Am. Water Works Assn. (1996) I. U. Schraufstatter et al, J. Clin. Invest. 85, 554-562 (1990)
これらの公知の化合物にもかかわらず、好ましい抗菌性、安定性、水溶解性、およびその他の特性を有するその他の化合物がいまだ必要とされている。
概要
１の具体例において、本願は、抗菌薬、抗感染薬、消毒薬、抗真菌薬、殺菌薬または抗ウイルス薬として含む、抗微生物薬として有用な化合物を記載する。
本願の化合物は、下記の一般構造（式Ｉ）：
Figure 2012508251
 ［式中、
ｎは、０から１２の整数であり；
ｍは、１から１２の整数であり：
Ｚ1およびＺ2は、独立して、Ｈ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、単結合であるか、あるいは、−Ｏ−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（ＣＦ3）Ｈ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲa、−Ｎ+ＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）ＮＲc−、−ＮＲcＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲd−、−ＮＲdＳ（＝Ｏ）2−またはヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｎ、ＰまたはＳであり；
Ａ1およびＡ2は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；あるいはＡ1およびＡ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらの各々は適宜置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ3は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく、さらに、ＸがＮである場合、Ｏであってもよく；
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてよく；ならびに
Ｑは、対イオンであるか、または非存在であるが；
ただし、Ｒ3は、ＸがＳである場合、非存在である］
またはその塩により表される。
化合物の製造に有用な工程、前記化合物を含む組成物、本開示の化合物および組成物を用いる哺乳類における細菌、真菌およびウイルス感染を含む微生物感染の予防および治療のための方法、ならびに（皮膚および粘膜を含む）組織を消毒する方法における化合物および組成物の使用、医療装置および装置、ならびにその他もまた記載される。
本願のその他の態様は、下記の明細書および特許請求の範囲に基づいて当業者にとって明らかであり得る。
詳細な説明
本願は、記載される特定の方法（例えば、投与様式）または特定の組成物に限定されるものではなく、当然それら自体が変えられてもよい。本明細書に用いられる用語は、本願の範囲が添付の特許請求の範囲およびその均等物によってのみ限られるため、特定の具体例のみを記載するためであって、限定するものと解釈されないことも理解されるべきである。
他で定義されていない限り、本明細書で用いられる全ての技術および科学用語は、本願が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同一の意味を有する。本明細書で用いられ、添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、その内容が明らかに別のことを示していない限り複数の対象を含むことに留意すべきである。それゆえ、例えば、「化合物」の対象は、複数のかかる化合物を含み、「アッセイ」の対象は、１つまたはそれ以上のアッセイおよび当業者にとって知られるその同等の方法に対する対象を含む。また、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル（alkylenyl）」基、「アリーレン」基または「アレニル」基と称されてもよい。
本開示に従って用いられるように、下記の用語は、他で特に示されていない限り、下記の意味を有するものと理解されるべきである。
「アルキル」は、親アルカンの単一炭素原子から１つの水素原子を除去することにより生じた、飽和した分枝または直鎖の炭化水素基を意味する。アルキル基には、メチル；エチル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソ−プロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのプロピル；ブタン−１−イル、ブタン−２−イルブチル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチル−プロパン−１−イル（イソ−ブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのブチル；ペンチル；ヘキシル；オクチル；ドデシル；オクタデシルなどが含まれるが、これらだけに限定されない。アルキル基は、１から約２２個の炭素原子、例えば、１から２２個の炭素原子、例えば、１から１２個の炭素原子、または例えば、１から６個の炭素原子を含む。
「アルキルシクロアルキル」は、シクロアルキル基に結合するアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキル基には、メチルシクロペンチル、メチルシクロブチル、エチルシクロヘキシルなどが含まれる。アルキルシクロアルキル基は、４から約３２個の炭素原子を含み、すなわち、アルキル基は、１から約２２個の炭素原子を含むことができ、シクロアルキル基は、３から約１０個の炭素原子を含むことができる。
「活性成分」は、式Ｉの化合物またはその塩を意味する。
「アシル」は、基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、これらの各々は、本明細書で定義されるように適宜置換されてもよい）を意味する。代表的な例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルカルボニルなどが含まれる。
「アシルアミノ（あるいは「アシルアミド」）」は、基ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒ’およびＲは、各々独立して、本明細書で定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、本明細書で定義されるように適宜置換されてもよい）を意味する。代表的な例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ（すなわち、アセトアミド）、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ（すなわち、ベンズアミド）、ベンジルカルボニルアミノなどが含まれるが、これらだけに限定されない。
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）を意味する。代表的な例には、アセチルオキシ（またはアセトキシ）、ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどが含まれるが、これらだけに限定されない。
「アルコキシ」は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルまたはシクロアルキル基を表し、これらの各々は、本明細書で定義されるように適宜置換されてもよい）を意味する。代表的な例には、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれる。
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−アルコキシ（ここで、アルコキシは、本明細書で定義される通りである）を意味する。
「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルまたはシクロアルキル基であり、これらの各々は、本明細書で定義されるように適宜置換されてもよい）を意味する。代表的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが含まれる。
「アリール」は、芳香族炭化水素基を意味し、単一の芳香環であってもよく、あるいは一緒に縮合し、共有結合し、またはメチレンもしくはエチレン部分などの共通の基に連結している複数の芳香環であってもよい。アリール基には、アセナフチレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、ビフェニル、クリセン、シクロペンタジエン、ジフェニルメチル、フルオランテン、フルオレン、インダン、インデン、ナフタレン、ペンタレン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピレン、トリフェニレンなどから派生した基が含まれる。アリール基は、５から約２０個の炭素原子、例えば６から２０個の炭素原子、例えば、５から１０個の炭素原子を含む。
「アリールアルキル」は、アルキル基に結合したアリール基を意味する。アリールアルキル基には、ベンジル、２−フェニルエタン−ｌ−イル、２−フェニルエテン−ｌ−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−ｌ−イル、２−ナフチルエテン−ｌ−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−ｌ−イルなどが含まれるが、これらだけに限定されない。特定のアルキル部分を対象とする場合、アリールアルカニル、アリールアルケニルおよび／またはアリールアルキニルという用語が用いられてもよい。アリールアルキル基は、７から約４２個の炭素原子を含み、例えば、アルキル基は、１から約２２個の炭素原子を含むことができ、アリール基は、６から約２０個の炭素原子を含むことができる。
「カルバモイル」は、基−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）2（ここで、各Ｒ基は、独立して、本明細書で定義される水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、本明細書で定義されるように適宜置換されていてもよい）を意味する。
「カルボネート」は、基−ＣＯ3 2-を意味する。
本明細書で用いられる「化合物」は、本明細書で開示される式Ｉに包含されるいずれかの化合物を意味する。化合物は、中性、荷電性（例えば、カチオンまたはアニオン性）、または塩形態であってもよい。化合物は、構造により、または名前により同定されてもよい。化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同定を決定する。化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでいてもよく、それにより、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。したがって、キラル中心における立体化学が特定されていない場合、本明細書で表される化学構造は、立体異性体の純粋な形態（例えば、幾何異性体として純粋、エナンチオマーとして純粋またはジアステレオマーとして純粋な形態）ならびにエナンチオマーおよび立体異性体の混合物を含む、キラル中心における全ての可能性のある配置を含む。エナンチオマーおよび立体異性体の混合物は、当業者によく知られる分離技術またはキラル合成技術を用いて、それらの構成エナンチオマーまたは立体異性体に分割することができる。化合物はまた、エノール型、ケト型およびそれらの混合型を含む、いくつかの互変性型で存在していてもよい。したがって、本明細書で記載される化学構造は、表示化合物の全ての可能性のある互変異性型を含む。本化合物には、１つまたはそれ以上の原子が従来天然で見出された原子量とは異なる原子量を有する同位体で標識された化合物も含まれる。化合物に取り込まれ得る同位体の例には、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓおよび36Ｃｌが含まれるが、これらに限定されない。化合物は、水和形態を含む非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で、およびＮ−オキシドとして存在してもよい。一般に、中性、荷電性、プロトン化、塩、水和、溶媒和、およびＮ−オキシドの形態は、本開示の範囲内である。
「シクロアルキル」は、飽和もしくは不飽和環状アルキル基である。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエンなどから派生した基が含まれるが、これらだけに限定されない。シクロアルキル基は、３から約１０個の炭素原子、例えば、３から１０個の炭素原子、または、例えば、３から６個の炭素原子を含む。
「有効な量」は、微生物感染または混入を治療または予防するために対象、表面または部位に投与された場合に、かかる治療または予防の効果をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「有効な量」は、化合物、微生物感染を引き起こす症状の重症度ならびに治療される対象の年齢、体重などによって変動する。
「電子求引性基」は、共鳴効果または誘起効果のいずれかにより電気陰性である原子または官能基を意味する。かかる原子および官能基の例には、本明細書で定義される−ＣＯ2Ｒ0、−ＣＯ−、−ＮＯ2、−ＳＯ3Ｒ0、−ＰＯ3Ｒ0Ｒ00、シアノ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、およびハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）（ここで、Ｒ0およびＲ00は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロへテロアルキル基であるが、これらの各々は、適宜および独立して置換されていてもよい）が含まれるが、これらだけに限定されない。
「ハライド」は、フッ化物、塩化物、臭化物およびヨウ化物を含む、陰性電荷を保有するハロゲンを意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む、ハロゲンを意味する。
「ヘテロアルキル」は、１つまたはそれ以上の炭素原子（およびいずれかのそれらに結合する水素原子）が、各々独立して、同一のまたは異なるヘテロ原子基で置換されるアルキル基を意味する。ヘテロ原子基には、ＮＲ0−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＰＨ−、−Ｐ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−（ここで、Ｒ0は上記に定義される）などが含まれる。ヘテロアルキル基には、−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−Ｓ−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、−ＮＲ0−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＮＲ00−ＣＨ3（ここで、Ｒ0およびＲ00は、上記に定義される）などが含まれる。ヘテロアルキル基は、１から約２２個の炭素およびヘテロ原子、例えば、１から２２個の炭素およびヘテロ原子、例えば、１から１２個の炭素およびヘテロ原子、例えば、１から６個の炭素およびヘテロ原子を含むことができる。
「ヘテロアリール」は、１つまたはそれ以上の炭素原子（いずれかのそれらに結合する水素原子）が、各々独立して、同一のまたは異なるヘテロ原子基で置換されるアリール基を意味する。典型的なヘテロ原子基には、−Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ0−（ここで、Ｒ0は上記で定義される）が含まれるが、これらだけに限定されない。典型的なヘテロアリール基には、アクリジン、カルバゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンから派生した基が含まれるが、これらだけに限定されない。ヘテロアリール基は、５から約２０個の原子、例えば、５から２０個の原子、例えば、５から１０個の原子を含む。
「ヘテロシクロアルキル」は、１つまたはそれ以上の炭素原子（およびいずれかの結合した水素原子）が、独立して、同一のおよび異なるヘテロ原子で置換されている飽和または不飽和シクロアルキル基を意味する。炭素原子を置換するための典型的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓなどが含まれるが、これらだけに限定されない。ヘテロシクロアルキル基はまた、荷電したヘテロ原子または基、例えば、−Ｎ+（Ｒ）2−（ここで、Ｒは、アルキル、例えば、メチル、エチルなどである）などの四級化アンモニウム基を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル基には、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、Ｎ−ブロモピペリジン、Ｎ−クロロピロリジン、Ｎ−クロロピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジニウムなどのＮ，Ｎ−ジアルキルピロリジニウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジウムのようなＮ，Ｎ−ジアルキルピペリジニウムなどから派生した基が含まれるが、これらだけに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は、環中に３から約１０個の炭素およびヘテロ原子を含む。
「微生物」は、細菌、真菌（例えば、酵母を含む）またはウイルス、およびいずれかのそれらの関連するバイオフィルムを意味する。
「医薬的に許容される」は、一般に安全で毒性がなく、生物学的にまたはその他に所望されていないものではない医薬組成物を調製する際に有用であることを意味し、獣医ならびにヒトの医薬用途に許容されることを含む。
「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容され、親化合物の所望される薬理学的活性を有する（または有する形態に変換することができる）化合物の塩を意味する。かかる塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と一緒に形成されるか；あるいは、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸と一緒に形成される酸付加塩、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンのいずれかにより置換される時に形成される塩；あるいはジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位した塩（coordinates）が含まれる。アンモニウムおよび置換もしくは四級化アンモニウム塩もまた、この定義に含まれる。医薬的に許容される塩の代表的な非限定的なリストは、S.M. Berge et al, J. Pharma ScL, 66(1), 1-19 (1977)、およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5中に見出すことができ、これらの両文献は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
「医薬的に許容される担体」は、化合物と組み合わされ、および／または投与される、医薬的に許容される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルなどを意味する。
本明細書で用いられる「医薬組成物」は、１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む。
「ホスフェート」は、基（Ｒ）nＰＯ4 (3-n)-（ｎは、０、１または２であり、Ｒは、本明細書で定義される水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり得、それらの各々は適宜置換されていてもよい）を意味する。
微生物感染の「予防する」、「予防（preventing）」および「予防（prevention）」は、微生物感染が発達することから対象のリスクを減らすこと、あるいは対象における微生物感染の頻度または重症度を軽減することを意味する。
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合した場合に、官能基の反応性をマスクし、減少させ、または妨げる一群の原子を意味する。保護基の例は、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed.), Wiley-Interscience, (2006)、およびHarrison et al, Compendium of Synthetic Organic Methods, VoIs. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)中に見出すことができる。例えば、代表的なアミノ保護基には、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」、「Ｃｂｚ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＳＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが含まれるが、これらだけに限定されない。代表的なヒドロキシ保護基には、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化されたもののいずれか、例えば、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが含まれるが、これらだけに限定されない。
「塩」は、溶液中または固体としてのいずれかで、アニオンとカップリングしているカチオンを意味する。塩には、医薬的に許容される塩、ならびに同じ塩の溶媒付加形態（溶媒和物）が含まれる。
「対象」は、ヒトを含む動物（雄ウシ、去勢ウシ、雌ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、トリ、は虫類、単孔類などを含むが、これらだけに限定されない）を意味する。
「サルフェート」は、基ＳＯ4 2-を意味する。
「置換」は、１つまたはそれ以上（例えば、１から５個、例えば、１から３個）の水素が、アシルアミノ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アミジノ、アリール、カルボキシル、カルバモイル、シアノ、シクロアルキル、グアニジノ、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル、イミジノ、イミノ、ニトロ、オキサミジノ、オキソ、メトキサミジノ、スルホンアミド、チオ、チオアミド、いずれかの電子求引性基、またはこれらの組み合わせを含むが、これらだけに限られない１つまたはそれ以上の置換基で置換された基を意味する。
微生物感染または混入の「治療する（treat）」、「治療する（treating）」および「治療」は、微生物感染の頻度または症状の重症度を減少させるか（それらを取り除くことを含む）、あるいは微生物感染の発生の機会を回避するか、または減少させるか、あるいは細菌、真菌またはウイルスを殺すか、または増殖を阻害することを意味する。
以下の略語が用いられてもよい：ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化；ｂ：広幅（ＮＭＲ）；ｂｄ：広幅二重項（ＮＭＲ）；ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ：ボランジメチル硫化物錯体；ＢｏＣ2Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；ｂ．ｐ．：沸点；ＣｂｚＯＳｕ：Ｎ−カルボベンゾキシスクシンイミド；ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール；Ｃｍｐｄ：化合物；ｄ：二重項；ｄｄ：二重項の二重項；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン；ＤＩＡＤ： ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＰＰＡ： アジ化ジフェニルホスホリル；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＡ，ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥＤＴ：エタンジチオール；ＥＳＩ＋：エレクトロスプレイイオン化（陽性モード）；ＥＳＩ−：エレクトロスプレイイオン化（陰性モード）；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロヒドレート；ＨＯＢＴ，ＨＯＢｔ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＩＳＣＯ：順相フラッシュクロマトグラフィー（例えば、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ（登録商標）−ＩＳＣＯ（登録商標）機器）；ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；ＬＣＭＳ：質量分析器を搭載した高速液体クロマトグラフィー；ＬＲＭＳ：低分解能質量分析計；Ｍ＋Ｈ+，ＭＨ+：分子量と１つのプロトンの重量；ｍ：多重項（ＮＭＲ）；ＭＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ．：分；ＭＳ：質量分析計； ｍ／ｚ：質量対電荷比； ＮＭＲ：核磁気共鳴； Ｐｄ／Ｃ：１０％のパラジウム炭素； ＰＴＦＥ：ポリテトラフルオロエチレン； ｐｏｓ：陽性； ｑｕａｎｔ：定量的； ｒｏｔｏｖａｐ：ロータリーエバポレーター； ＲＴ，ｒｔ：室温； ｓ：一重項（ＮＭＲ）； ｓａｔ．：飽和； ｓｅｘｔ：六重項（ＮＭＲ）； ｔ：三重項（ＮＭＲ）； ｔ−ＢｕＯＣｌ：次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル； ＴＥＡ：トリエチルアミン； ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸； ＴＨＦ：テトラヒドロフラン； ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー； ＵＶ，ｕｖ：紫外線。当該技術分野で一般的に用いられるその他の略語もまた用いられ得る。
本開示の１の態様は、式Ｉ
［式中、
Figure 2012508251
 Ｉ
ｎは、０から１２の整数であり；
ｍは、１から１２の整数であり：
Ｚ1およびＺ2は、独立して、Ｈ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、単結合であるか、あるいは、−Ｏ−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（ＣＦ3）Ｈ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲa、−Ｎ+ＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）ＮＲc−、−ＮＲcＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲd−、−ＮＲdＳ（＝Ｏ）2−またはヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｎ、ＰまたはＳであり；
Ａ1およびＡ2は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；あるいはＡ1およびＡ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらの各々は適宜置換されてもよく；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されてもよく；あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ3は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は適宜置換されてもよく、さらに、ＸがＮである場合、Ｏであってもよく；
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されてよく；ならびに
Ｑは、対イオンであるか、または非存在であるが；
ただし、Ｒ3は、ＸがＳである場合、非存在である］
の化合物またはその塩に関する。
特定の式Ｉの化合物において、ｎは、１、２または３である。
特定の式Ｉの化合物において、ｍは、１、２または３である。
特定の式Ｉの化合物において、Ｚ1およびＺ2は、独立して、ＨまたはＣｌである。特定の式Ｉの化合物において、Ｚ1およびＺ2は、両方ともＨである。その他の式Ｉの化合物において、Ｚ1はＣｌである。なおその他の式Ｉの化合物において、Ｚ1はＣｌであり、Ｚ2はＨである。なおその他の式Ｉの化合物において、Ｚ1およびＺ2は、両方ともＣｌである。
特定の式Ｉの化合物において、Ｙは、単結合である。その他の式Ｉの化合物において、Ｙは、−Ｏ−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（ＣＦ3）Ｈ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲa、−Ｎ+ＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）ＮＲc−、−ＮＲcＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲd−、または−ＮＲdＳ（＝Ｏ）2−である。さらにその他の式Ｉの化合物において、Ｙは、ヘテロアリールである。特定の式Ｉの化合物において、Ｙは、トリアゾールまたはテトラゾールである。特定の式Ｉの化合物において、トリアゾールは、１，２，３−トリアゾールであり得、テトラゾールは、１，２，３，４−テトラゾールであり得る。
特定の式Ｉの化合物において、Ｘは、Ｎである。その他の式Ｉの化合物において、Ｘは、ＰまたはＳである。
特定の式Ｉの化合物において、Ａ1およびＡ2は、アルキルであり、これらの各々は適宜置換されてもよい。例えば、Ａ1およびＡ2は、両方ともメチルであってもよい。その他の式Ｉの化合物において、Ａ1およびＡ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、これらの各々は適宜置換されてもよい。
特定の式Ｉの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、各々独立して、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、これらの各々は適宜置換されていてもよい。その他の式Ｉの化合物において、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ3は、適宜置換されたアルキルまたはアリールである。
特定の式Ｉの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの少なくとも１つは、１つまたはそれ以上の電子求引性基で置換されている。特定の式Ｉの化合物において、電子求引性基は、ハロ基（例えば、Ｆ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、またはスルホン酸基である。特定の式Ｉの化合物において、１つまたはそれ以上のＡ1およびＡ2は、１つまたはそれ以上の電子求引性基で置換されてもよい。特定の式Ｉの化合物において、これらの電子求引性基は、ハロ基（例えば、Ｆ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、またはスルホン酸基であり得る。
特定の式Ｉの化合物において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、アルキルである。
式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の対イオンをさらに含んでもよい。対イオンは、炭酸塩、カルボン酸塩、ハロゲン化物（例えば、塩化物）、水酸化物塩、硫酸塩、スルホン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩、メチルスルホン酸塩またはリン酸塩を含むが、これらだけに限定されないいずれかの塩（例えば、医薬的に許容される塩）のものであってもよい。特定の式Ｉの化合物において、Ｑは、対イオンである。その他の式Ｉの化合物において、Ｑは、非存在であり；すなわち、特定の式Ｉの化合物は、双性イオンであってもよい。
特定の化合物において、塩は、医薬的に許容される塩であってもよい。
本開示の別の態様は、式ＩＡ
Figure 2012508251
 ＩＡ
［式中、
ｎは、０から１２の整数であり；
Ｚ1およびＺ2は、独立して、Ｈ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｘは、Ｎ、ＰまたはＳであり；
Ａ1およびＡ2は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；あるいはＡ1およびＡ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらの各々は適宜置換されていてもよく；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ3は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく、さらに、ＸがＮである場合、Ｏであってもよく；ならびに
Ｑは、対イオンであるか、または非存在であるが；
ただし、Ｒ3は、ＸがＳである場合、非存在である］
の化合物またはその塩に関する。
特定の式ＩＡの化合物において、ｎは、１、２または３である。
特定の式ＩＡの化合物において、Ｚ1およびＺ2は、独立して、ＨまたはＣｌである。特定の式ＩＡの化合物において、Ｚ1およびＺ2は、両方ともＨである。その他の式ＩＡの化合物において、Ｚ1は、Ｃｌである。さらにその他の式ＩＡの化合物において、Ｚ1は、Ｃｌであり、Ｚ2は、Ｈである。さらにその他の式ＩＡの化合物において、Ｚ1およびＺ2は、両方ともＣｌである。
特定の式ＩＡの化合物において、Ｘは、Ｎである。その他の式ＩＡの化合物において、Ｘは、ＰまたはＳである。
特定の式ＩＡの化合物において、Ａ1およびＡ2は、アルキルであり、それらの各々は適宜置換されていてもよい。例えば、Ａ1およびＡ2は、両方ともメチルであってもよい。その他の式ＩＡの化合物において、Ａ1およびＡ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それらの各々は適宜置換されていてもよい。
特定の式ＩＡの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、各々独立して、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるものであり、それらの各々は、適宜置換されていてもよい。その他の式ＩＡの化合物において、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ3は、適宜置換されたアルキルまたはアリールであってもよい。
特定の式ＩＡの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの少なくとも１つは、１つまたはそれ以上の電子求引性基で置換される。特定の式ＩＡの化合物において、電子求引性基は、ハロ基（例えば、Ｆ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、またはスルホン酸基である。特定の式ＩＡの化合物において、１つまたはそれ以上のＡ1およびＡ2は、１つまたはそれ以上の電子求引性基で置換されていてもよい。特定の式ＩＡの化合物において、これらの電子求引性基は、ハロ基（例えば、Ｆ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、またはスルホン酸基であり得る。
特定の式ＩＡの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、アルキルである。
式ＩＡの化合物は、上記のように、１つまたはそれ以上の対イオンをさらに含んでもよい。特定の式ＩＡの化合物において、Ｑは、対イオンである。その他の式ＩＡの化合物において、Ｑは、非存在であり；すなわち、特定の式ＩＡの化合物は、双性イオンであってもよい。
本開示の別の態様は、式ＩＢ
Figure 2012508251
 ＩＢ
［式中、
ｎは、０から１２の整数であり；
ｍは、１から１２の整数であり：
Ｚ1およびＺ2は、独立して、Ｈ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（ＣＦ3）Ｈ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲa、−Ｎ+ＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）ＮＲc−、−ＮＲcＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲd−、−ＮＲdＳ（＝Ｏ）2−またはヘテロアリールであり；
Ｘは、Ｎ、ＰまたはＳであり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ3は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく、さらに、ＸがＮである場合、Ｏであってもよく；
Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；ならびに
Ｑは、対イオンであるか、または非存在であるが；
ただし、Ｒ3は、ＸがＳである場合、非存在である］
の化合物またはその塩に関する。
特定の式ＩＢの化合物において、ｎは、１、２または３である。
特定の式ＩＢの化合物において、ｍは、１、２または３である。
特定の式ＩＢの化合物において、Ｚ1およびＺ2は、独立して、ＨまたはＣｌである。特定の式ＩＢの化合物において、Ｚ1およびＺ2は、両方ともＨである。その他の式ＩＢの化合物において、Ｚ1は、Ｃｌである。さらにその他の式ＩＢの化合物において、Ｚ1は、Ｃｌであり、Ｚ2は、Ｈである。さらにその他の式ＩＢの化合物において、Ｚ1およびＺ2は、両方ともＣｌである。
特定の式ＩＢの化合物において、Ｙは、単結合である。その他の式Ｉの化合物において、Ｙは、−Ｏ−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（ＣＦ3）Ｈ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲa、−Ｎ+ＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）ＮＲc−、−ＮＲcＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲd−、または−ＮＲdＳ（＝Ｏ）2−である。さらにその他の式ＩＢの化合物において、Ｙは、ヘテロアリールである。例えば、特定の化合物において、Ｙは、単結合、−Ｏ−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（ＣＦ3）Ｈ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲa、−Ｎ+ＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、またはヘテロアリールである。特定の式ＩＢの化合物において、Ｙは、トリアゾールまたはテトラゾールである。特定の式ＩＢの化合物において、トリアゾールは、１，２，３−トリアゾールであり得、テトラゾールは、１，２，３，４−テトラゾールであり得る。
特定の式ＩＢの化合物において、Ｘは、Ｎである。その他の式ＩＢの化合物において、Ｘは、ＰまたはＳである。
特定の式ＩＢの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、各々独立して、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるものであり、それらの各々は、適宜置換されていてもよい。その他の式ＩＢの化合物において、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ3は、適宜置換されたアルキルまたはアリールであってもよい。
特定の式ＩＢの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの少なくとも１つは、１つまたはそれ以上の電子求引性基で置換される。特定の式ＩＢの化合物において、電子求引性基は、ハロ基（例えば、Ｆ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、またはスルホン酸基である。
特定の式ＩＢの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、アルキルである。
式ＩＢの化合物は、上記のように、１つまたはそれ以上の対イオンをさらに含んでもよい。特定の式ＩＢの化合物において、Ｑは、対イオンである。その他の式ＩＡの化合物において、Ｑは、非存在であり；すなわち、特定の式ＩＢの化合物は、双性イオンであってもよい。
本開示の別の態様は、式ＩＣ
Figure 2012508251
 ＩＣ
［式中、
ｎは、０から１２の整数であり；
Ｚ1およびＺ2は、独立して、Ｈ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｘは、Ｎ、Ｐ、またはＳであり；
Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ3は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく、さらに、ＸがＮである場合、Ｏであってもよく；ならびに
Ｑは、対イオンであるか、または非存在であるが；
ただし、Ｒ3は、ＸがＳである場合、非存在である］
の化合物またはその塩に関する。
特定の式ＩＣの化合物において、ｎは、１、２または３である。
特定の式ＩＣの化合物において、Ｚ1およびＺ2は、独立して、ＨまたはＣｌである。特定の式ＩＣの化合物において、Ｚ1およびＺ2は、両方ともＨである。その他の式ＩＣの化合物において、Ｚ1は、Ｃｌである。さらに別の式ＩＣの化合物において、Ｚ1は、Ｃｌであり、Ｚ2は、Ｈである。さらにその他の式ＩＣの化合物において、Ｚ1およびＺ2は、両方ともＣｌである。
特定の式ＩＣの化合物において、Ｘは、Ｎである。その他の式ＩＣの化合物において、Ｘは、ＰまたはＳである。
特定の式ＩＣの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、各々独立して、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるものであり、それらの各々は、適宜置換されていてもよい。その他の式ＩＣの化合物において、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ3は、適宜置換されたアルキルまたはアリールである。
特定の式ＩＣの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3のうちの少なくとも１つは、１つまたはそれ以上の電子求引性基で置換される。特定の式ＩＣの化合物において、電子求引性基は、ハロ基（例えば、Ｆ）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ3）、またはスルホン酸基である。
特定の式ＩＣの化合物において、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、アルキルである。
式ＩＣの化合物は、上記のように、１つまたはそれ以上の対イオンをさらに含んでもよい。特定の式ＩＣの化合物において、Ｑは、対イオンである。その他の式ＩＣの化合物において、Ｑは、非存在であり；すなわち、特定の式Ｉの化合物は、双性イオンであってもよい。
特定の式Ｉの化合物（式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物を含む）において、塩は、医薬的に許容される塩であってもよい。
明細書に記載されるように、式Ｉの化合物は、１つまたはそれ以上の対イオンを含んでもよい。それゆえ、下記に示される具体的な化合物は、特定の対イオン（例えば、塩素またはＣｌ-）と共にまたはなしで名付けられてもよく、または表されてもよい。それにもかかわらず、かかる場合において、結合したイオンおよび荷電の種類（例えば、アニオン、カチオン、ジカチオン、双性イオン）およびいずれかのその他の塩形態（例えば、対応する臭化物、炭酸塩、水酸化物など）、ならびに名付けられるか、または表された特定の塩が含まれ、本開示の範囲内である。本願は、名称、構造、および照合番号により同定される下記の化合物をさらに含む。
Figure 2012508251
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Figure 2012508251
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Figure 2012508251
Figure 2012508251
これらの化合物を調製する際に用いられる出発物質および試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（米国、ウィスコンシン州のミルウォーキー）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（米国、オレゴン州のポートランド）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国、サウスカロライナ州、コロンビア）、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（米国、カリフォルニア州、パサディナ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国、イリノイ州、シカゴ）、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（米国、マサチューセッツ州、ウッドヒル）、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍ Ｔｅｃｈ（米国、ケンタッキー州、ルイスビル）、Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ（米国、イリノイ州、シカゴ）、およびＡｄｖａｎｃｅｄ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓ（米国、イリノイ州、ベルヴィル）などの商業的供給源から入手できるか、あるいはProtective Groups in Organic Synthesis（John Wiley & Sons, 3rd Edition）、Protective Groups, Foundation of Organic Chemistry (Thieme & Sons Inc.）、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15（John Wiley and Sons, 1991）、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 and Supplemental Materials（Elsevier Science Publishers, 1989）、Organic Reactions, Volume 1-40（John Wiley & Sons, 1991）、March's Advanced Organic Chemistry（John Wiley & Sons, 4th Edition）、およびLarock's Comprehensive Organic Transformation（VCH Publishers Inc., 1989）などの文献および参考文献で利用できる方法に従って当該技術分野で知られている方法により調製することができる。
様々な塩素源が用いられて、Ｎ−塩素化化合物、例えば、塩素自体（すなわち、Ｃｌ2ガス）、特定のＮ−クロロアリールスルホンアミド塩（アリール基は、１または２個の芳香環を有する約６から約１５個の炭素原子、６から１０個または６から８個の炭素原子および１個の芳香環、例えば、Ｎ−クロロベンゼン−スルホンアミドまたはＮ−クロロ−４−アルキルベンゼンスルホンアミド（ここで、アルキル基は、約１から約４個の炭素のアルキル、例えば、メチルまたはエチルである）を含有する）が生成され得る。Ｎ−クロロベンゼンスルホンアミドまたはＮ−クロロ−４−アルキルベンゼンスルホンアミドは、それらの塩の形態、例えば、アルカリ塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩の形態でよく用いられる。よく用いられる試薬には、容易に入手可能であることから、ナトリウム塩の形態におけるＮ−クロロベンゼンスルホンアミドおよびＮ−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドが含まれる。その他の非限定的な塩素化剤には、ＨＯＣｌおよびＮ−クロロスクシンイミドが含まれる。同様に、ハロゲン化反応は、当該技術分野で知られているように、臭素の供給源を供する本明細書に開示の対応する試薬を用いて達成されてもよい。かかる臭素化試薬の例には、Ｂｒ2、Ｎ−ブロモアリールスルホンアミド塩、ＨＯＢｒおよびＮ−ブロモスクシンイミドなどが含まれる。
式Ｉの化合物（式ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物が含まれる）は、当該技術分野で知られているその他の標準的な操作に加えて、下記の典型的な一般化スキームに従って調製され得る。これらのスキームは、例示であって、限定するものではない。スキーム中に示された化合物番号は、必ずしも、表１または実施例中で用いられている化合物の番号に対応していない。
スキーム１：エステル−含有化合物
Figure 2012508251
工程１−１：酸化合物１のエステル化は、当該技術分野で周知な条件下において、好ましくは、カップリング剤および有機塩基の存在下における不活性有機溶媒中において、適宜置換されたアミノアルコール化合物との縮合によって達成されて、化合物２を供し得る。広範囲のアミン化合物、例えば、第一級Ｎ−アルキルアミン、置換Ｎ−アルキルアミン、第二級アミンなどが用いられ得る。この反応は、一般的に用いられるアミドカップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などを用いて行うことができる。好適な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが含まれる。用いることができる好適な不活性有機溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが含まれる。この反応は、典型的に、約０℃から約８０℃の範囲の温度で行われる。この反応は、完了するまで継続され、典型的に、約２から２４時間行われる
工程１−２：化合物２の第三級アミンの四級化は、当該技術分野で公知の方法を用いて、塩基の存在または非存在下のいずれかにおけるアルキル化剤で行われて、化合物３を供することができる。好適なアルキル化剤には、ヨウ化メチルなどのアルキルハライドが含まれる。アルキル化は、過剰なアルキル化剤を用いて、または、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、アルコールおよびＮ−メチルピリドンのような不活性有機溶媒中で行われてもよい。好適な塩基には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸セシウムなどが含まれる。この反応は、典型的に、室温から１００℃で、約１６から約４８時間行われる。
工程１−３：次いで、化合物３は、保護基の除去、例えば、水素化によりＮ−ベンジルオキシカルボニル保護基（Ｃｂｚ）を除去することによって、あるいは酸による処理によりｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を除去することによって、化合物４に変換され得る。脱保護は、典型的に、エタノールまたはメタノールなどの極性有機溶媒中で行われる。水素化は、典型的に、水素雰囲気下で、触媒量のパラジウム（ＩＩ）またはパラジウム（０）、例えば、パラジウム（０）炭素の存在下で行われる。水素化は、周囲温度で約１から２４時間行われてもよい。
工程１−４：化合物４の対応するＮ，Ｎ−ジクロロアミンまたはＮ−クロロアミン（すなわち、Ｚ1およびＺ2のうちの少なくとも１つは、Ｃｌである）への塩素化は、第一級アミンを、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチルのような溶媒中で、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド、様々なＮ−クロロヒダントインまたは塩素ガスのような（下記の実施例に記載されるごとき）好適な量の塩素化剤で処理することにより行われて、塩素化または二塩化された式Ｉの化合物を生成することができる。この反応は、典型的に、低温から室温で約２から２４時間行われる。対応するＮ−ブロモ−およびＮ，Ｎ−二臭化化合物（すなわち、Ｚ1およびＺ2のうちの少なくとも１つは、Ｂｒである）は、上記のように、好適な臭素の供給源を用いて同様の様式で調製されてもよい。
スキーム２：エステル−含有化合物の別の合成
代替的に、式Ｉのエステル−含有化合物は、スキーム２に示される反応工程により調製され得る。
Figure 2012508251
工程２−１：化合物６は、好適な反応条件下において、例えば、不活性有機溶媒中の有機塩基の存在下において、α，β−不飽和エステル化合物７とカップリングして、エステル化合物８を供し得る。好適な有機塩基には、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、ＤＩＥＡ、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルホルホリンなどが含まれる。用いることができる好適な不活性有機溶媒には、例えば、水、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが含まれる。この反応は、典型的に、約０℃から１００℃の範囲の温度で行われる。この反応は完了するまで継続され、典型的に、約２から２４時間で起こる。
工程２−２：次に、化合物８は、工程１−３に記載されるように、長時間の水素化条件下でアミン化合物９に変換され得る。
工程２−３：次いで、化合物９は、工程１−４に記載されるように、対応するＮ，Ｎ−ジハロ−またはＮ−ハロアミン化合物１０に変換され得る。
スキーム３：アミド−含有化合物
式Ｉのアミド−含有化合物は、スキーム３に示される反応工程により調製することができる。
Figure 2012508251
工程３−１：アミノ酸化合物１１のアミド化は、好適な反応条件下で、好ましくは、アミドカップリング剤および有機塩基の存在下における不活性有機溶媒中で、適宜置換されたジアミン化合物（式中、Ｒaは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それらの各々は、適宜置換されていてもよい）を反応させることにより行われて、アミド化合物１２を供することができる。アミド化反応条件は、当該技術分野でよく知られている。広範囲のアミン化合物、例えば、第一級アミン、置換第一級アミン、第二級アミンなどが用いられ得る。この反応は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの様々な公知のカップリング剤を用いて行うことができる。好適な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが含まれる。用いることができる好適な不活性有機溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが含まれる。この反応は、典型的に、約０℃から約８０℃の範囲の温度で行われる。この反応は、完了するまで継続され、典型的に、約２から２４時間で起こる。
工程２：第三級アミン化合物１２は、工程１−２に記載されるように、塩基の存在下でアルキル化剤を用いてアルキル化されて、化合物１３を供することができる。
工程３：Ｎ−脱保護が工程１−３に記載されるように行われて、化合物１４が得られ得る。
工程４：次に、化合物１４は、工程１−４に記載されるように、対応するＮ，Ｎ−ジハロ−またはＮ−ハロアミン化合物１５に変換され得る。
スキーム４：スルホン−含有化合物
式Ｉのスルホン−含有化合物は、スキーム４に示されるような反応工程により調製され得る。
Figure 2012508251
工程４−１：Ｎ−保護チオール化合物１７は、化合物１６を、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどの好適な溶媒中でチオ酢酸、ホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）と反応させ、続いてＭｅＯＨ中でＬｉＯＨのような好適なアルカリ試薬で脱アシル化することにより調製することができる。この変換は、典型的に、低温で、例えば、０℃で行われ、添加後、反応物は、周囲温度、例えば、約２５℃に温められる。
工程４−２：チオール化合物１７を、塩基の存在下におけるＤＭＦ、ＴＨＦ、水などの極性溶媒中でトリメチルアンモニウムアルキルハロゲン化合物と反応させることにより、化合物１８を得る。この反応は、一般に、低温、例えば、０℃で行われ、添加後、反応物は約１００℃に温められる。
工程４−３：化合物１８のスルホン化合物１９への酸化は、市販されている酸化剤、例えば、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、オキソンを用いて、アセトン、塩化メチレン、メタノールのような溶媒中の行うことができる。この反応は、典型的に、低温、例えば、０℃から周囲温度、例えば、約２５℃で約２から２４時間行われる。
工程４−４：Ｎ−脱保護は、工程１−３に記載されるように行われ得る。
工程４−５：次に、化合物２０は、工程１−４に記載されるように、対応するＮ，Ｎ−ジハロ−またはＮ−ハロアミン化合物２１に変換され得る。
スキーム５：スルホンアミド−含有化合物
式Ｉのスルホンアミド−含有化合物は、スキーム５に示される反応工程により調製することができる。
Figure 2012508251
工程５−１：Ｎ−保護チオアセチル化合物２３は、化合物２２を、テトラヒドロフラン、塩化メチレンなどの好適な溶媒中でチオ酢酸、ホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(ＤＩＡＤ)と反応させることにより調製することができる。この反応は、典型的に、０℃から室温の範囲の温度で約８から約２４時間行われる。
工程５−２：化合物２３は、塩素水溶液または次亜塩素酸水溶液を用いて、対応する塩化スルホニル化合物２４に酸化することができ、前記水溶液は、塩化メチレンなどの有機溶媒中の次亜塩素酸ナトリウムを酸性化することにより調製することができる。この反応は、典型的に、０℃から室温で約２から約２４時間行われる。
工程５−３：塩化スルホニル化合物２４は、無機塩基の存在下における有機溶媒および水の混合液中で適宜置換されたＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルカンアミン化合物と反応して、スルホンアミド化合物２５を供することができる。好適な無機塩基には、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどが含まれる。好適な不活性有機溶媒には、ジクロロメタン、ＴＨＦなどが含まれる。この反応は、周囲温度で約２から２４時間行われ得る。
工程５−４：第三級アミン化合物２５が工程１−３に記載されるようにアルキル化されて、化合物２６を供することができる。
工程５−５：Ｎ−脱保護は、工程１−４に記載されるように行われ得る。
工程５−６：次いで、アミン化合物２７は、工程１−４に記載されるように、対応するＮ，Ｎ−ジハロ−またはＮ−ハロアミン化合物２８に変換され得る。
スキーム６：式ＩＡおよびＩＣのアンモニウム化合物の合成
式ＩＡおよびＩＣのアンモニウム化合物は、スキーム６に示される反応工程によって調製することができる。
Figure 2012508251
工程６−１：化合物２９は、好適な反応条件下において、好ましくは、アミドアップリング剤および有機塩基の存在下での不活性有機溶媒中において、適宜置換されたアミン化合物と縮合されて、アミド化合物３０を供することができる。広範囲のアミン化合物、例えば、第一級アミン、置換第一級アミン、第二級アミンなどが用いられ得る。この反応は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート（ＨＯＢＴ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などの一般的なアミドカップリング剤を用いて行うことができる。好適な有機塩基には、ジイソプロピエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ＴＥＡ、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが含まれる。用いることができる好適な不活性有機溶媒には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが含まれる。この反応は、典型的に、約０℃から約８０℃の範囲の温度で行われる。この反応は、完了するまで継続され、典型的に、２から２４時間で起こる。
工程６−２：化合物３０は、還元剤を用いることにより化合物３１に変換され得る。例えば、この変換は、テトラヒドロフラン、エチルアルコールおよびメチルアルコールのような好適な溶媒中で、ＢＨ3−Ｍｅ2Ｓ錯体またはＢＨ3／ＴＨＦのようなボランと反応させることによって達成することができる。その他の好適な還元剤は、室温で乾燥エーテル中のＬｉＡｌＨ4である。
工程６−３：化合物３１における第三級アミン化合物の四級化は、工程１−３に記載されるように行うことができる。
工程６−４：Ｎ−脱保護が工程１−４に記載されるように行われて、化合物３３を供することができる。
工程６−５：次いで、化合物３３は、工程１−４に記載されるように、対応するＮ，Ｎ−ジハロ−またはＮ−ハロアミン化合物３４に変換され得る。
スキーム７：式ＩＡおよびＩＣのアンモニウム化合物の別の合成
式ＩＡおよびＩＣのアンモニウム化合物はまた、スキーム７に示される反応工程により調製することもできる。
Figure 2012508251
工程７−１：Ｎ−モノ保護ジアミン化合物３５は、工程１−３に記載されるようにアルキル化されて、化合物３６を供することができる。
工程７−２：化合物３６のＮ−脱保護は、工程１−４に記載されるように行われて、化合物３７を供してもよい。
工程７−３：次いで、化合物３７は、工程１−４に記載されるように、対応するＮ，Ｎ−ジハロ−またはＮ−ハロアミン化合物３８に変換され得る。
スキーム８：式ＩＡおよびＩＣのアンモニウム化合物の別の合成
さらに、式ＩＡおよびＩＣのアンモニウム化合物はまた、スキーム８に示される反応工程により調製することもできる。
Figure 2012508251
工程８−１：ニトロ化合物３９は、塩基性反応条件下において、好ましくは、有機塩基の存在下での不活性有機溶媒中において、アルキルハライド化合物４０（ここで、Ｘは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ2ＣＨ3または−ＯＳＯ2ＣＦ3である）と反応して、ニトロ化合物４１を供することができる。好適な有機塩基には、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、リチウムジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどが含まれる。用いることができる好適な不活性有機溶媒には、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタンなどが含まれる。この反応は、典型的に、約０℃から１００℃の範囲の温度で行われる。この反応は、完了するまで、典型的に、約２から２４時間続けられる。
工程８−２：ニトロ化合物４１は、ラネーニッケル、Ｐｄ炭素などのような水素化触媒の存在下における水素化により、あるいは、例えば、鉄、スズなどの金属の存在下における酸性溶液による処理により、対応するアミン化合物４２に変換され得る。Ｎ−脱保護は、エタノールまたはメタノールなどの極性有機溶媒中で行われる。パラジウム水素化は、典型的に、水素雰囲気下において、周囲温度で１５ｐｓｉから５００ｐｓｉの圧力にて約１から２４時間行われる。
工程８−３：化合物４２は、工程１−４に記載されるように、対応するＮ，Ｎ−ジハロ−またはＮ−ハロアミン化合物４３に変換される。
スキーム９：スルホニウム化合物
式Ｉのスルホニウム化合物は、スキーム９に示される反応工程により調製することができる。
Figure 2012508251
工程９−１：アルコール化合物４４は、脱離基Ｘを含有する化合物４５に変換され得る。例えば、化合物Ｘは、塩化物であって、アルコール化合物４４と、塩基の存在下における塩化アルカンスルホニル化合物との反応、続いて塩素供給源のようなハロゲン化剤を用いる反応により生成されてもよい。好適な不活性有機溶媒には、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどが含まれる。この反応は、典型的に、約０℃から５０℃の範囲の温度で行われる。この反応は、完了するまで、典型的には、約２から２４時間続けられる。別の例において、化合物Ｘは、トリフルオロメタンスルホネート、置換アリールスルホネートなどであってもよい。
工程９−２：化合物４５は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフランのような好適な有機溶媒中におけるナトリウムチオアルコキシド化合物との反応により、チオアルキル化合物４６に変換され得る。この反応は、典型的に、周囲温度から１００℃で約２から２４時間行われる。
工程９−３：次いで、化合物４６は、アミン化合物のアンモニウム化合物へのアルキル化に関して工程１−３に記載される条件と同様の反応条件下において、アルキルライドのようなアルキル化剤で処理されて、スルホニウム化合物４７を供することができる。
工程９−４：化合物４７のＮ−脱保護は、工程１−４に記載されるように行われて、化合物４８を供し得る。
工程９−５：次いで、化合物４８は、工程１−４に記載されるように、対応するＮ，Ｎ−ジハロ−またはＮ−ハロアミン化合物４９に変換され得る。
スキーム１０：ホスホニウム化合物
式Ｉのホスホニウム化合物は、スキーム１０に示される反応工程により調製することができる。
Figure 2012508251
工程１０−１：化合物５１は、Ｎ−保護アミン化合物５０を、好適な塩基の存在下において塩化アルカンスルホニル化合物と反応させ、続いて工程９−１に記載されるようなハロゲン化剤と反応させることにより調製することができる。好適な不活性有機溶媒には、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどが含まれる。この反応は、典型的に、約０℃から１００℃の範囲の温度で行われる。この反応は、完了するまで、典型的に、約２から２４時間続けられる。
工程１０−２：化合物５１は、２−ブタノン、エチルメチルケトン、エタノールなどのような極性有機溶媒中におけるトリアルキルホスフィン化合物との反応により、対応するトリアルキルホスホニウム誘導体５２に変換され得る。この反応は、典型的に、約２５℃から１３０℃の範囲で、２００ｐｓｉから５００ｐｓｉの範囲の圧力下にて約１２から２４時間行われる。
工程１０−３：化合物５２のＮ−脱保護は、工程１−４に記載されるように行われて、化合物５３を供し得る。
工程１０−４：次いで、化合物５３は、工程１−４に記載されるように、対応するＮ，Ｎ−ジハロ−またはＮ−ハロアミン化合物５４に変換され得る。
スキーム１１：１，２，３−トリアゾール−含有化合物
式ＩＡおよびＩＣの１，２，３−トリアゾール−含有化合物は、スキーム１１に示される反応工程により調製され得る。
Figure 2012508251
工程１１−１：化合物５５は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアミン保護基で適宜保護され得る。Ｂｏｃ保護基は、アミン化合物５５を、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと周囲温度で約１から２４時間反応させることにより付加され得る。Ｃｂｚ保護基は、アミン化合物５５を、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中においてクロロギ酸ベンジルで、０℃から周囲温度で約５分から２時間処理することにより付加され得る。
工程１１−２：化合物５７（ここで、Ｘは、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ2ＣＨ3または−ＯＳＯ2ＣＦ3である）は、好適な不活性溶媒、すなわち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような塩に溶解できる溶媒中におけるアジ化ナトリウムまたはアジ化カリウムとの反応により、アジド化合物５８に変換され得る。この反応は、典型的に、室温から１２０℃の間で２から２４時間行われる。
工程１１−３：化合物５６および５８は、銅触媒の反応条件下で、例えば、ヨウ化銅または硫酸銅を用い、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどのような極性溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはアスコルビン酸ナトリウムのような有機塩基を用いて、トリアゾール化合物５９に変換され得る。この反応は、典型的に、室温で８から４８時間行われる。
工程１１−４：化合物５９のＮ−脱保護は、工程１−４に記載されるように行われて、化合物６０を供し得る。
工程１１−５：次いで、化合物６０は、工程１−４に記載されるように、対応するＮ，Ｎ−ジハロ−またはＮ−ハロアミン化合物６１に変換され得る。
スキーム１２：ヘテロアリール−含有化合物
式ＩＡおよびＩＣのヘテロアリール−含有化合物は、スキーム１２に示される反応工程により調製することができる。スキーム１２に示されるように、点線は、ヘテロアリールの芳香族性を表すものとされる。単または二重結合は、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗおよびｐの同定に応じて示され得る。
Figure 2012508251
工程１２−１：化合物６２（ここで、Ｘは、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷは、独立して、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＣＨであり；ならびに、ｐは、０または１である）におけるアミンの四級化は、塩基の存在または非存在下において工程１−３に記載されるアルキル化剤を用いて行われて、化合物６３を供することができる。好適なアルキル化剤には、ヨウ化メチルなどのようなアルキルハライド化合物が含まれる。アルキル化は、過剰のアルキル化剤を用いて無溶媒で、あるいは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、アルコールおよびＮ−メチルピリドンのような不活性有機溶媒中で行われてもよい。好適な塩基には、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸セシウムなどが含まれる。この反応は、典型的に、室温から１００℃で約１６から約４８時間行われる。
工程１２−２：アミン化合物６４は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）のような好適な保護基で保護され得る。Ｂｏｃ保護基は、アミン化合物６４を、テトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中で二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと周囲温度で約１から２４時間反応させることにより付加され得る。
工程１２−３：アリールハライド化合物６３およびアセチレン化合物６５は、通常のソノガシラカップリング条件［例えば、Chem. Rev., 107, 874-922 (2007)を参照のこと］下でカップリングされて、化合物６６を生成し得る。
工程１２−４：次いで、アセチレン化合物６６は、Ｐｄ炭素のような水素化触媒の存在下における水素化により、化合物６７に変換され得る。水素化は、典型的に、水素雰囲気下において、周囲温度および１５ｐｓｉから１００ｐｓｉの圧力で約１から２４時間行われる。
工程１２−５：化合物６７のＮ−脱保護は、工程１−４に記載されるように行われて、化合物６８を供し得る。
工程１２−６：次に、化合物６８は、工程１−４に記載されるように、対応するＮ，Ｎ−ジハロ−またはＮ−ハロアミン化合物６９に変換される。
スキーム１３：荷電したヘテロアリール−含有化合物
式Ｉのヘテロアリール−含有化合物は、スキーム１３に示される反応工程により調製され得る。スキーム１３に示されるように、点線は、ヘテロアリールの芳香族性を表すものとする。単または二重結合は、Ｕ、Ｖ、Ｚ、Ｒ3、おびｐの同定に応じて示され得る。
Figure 2012508251
工程１３−１：化合物７１は、アルコール化合物７０を、好適な塩基の存在下で塩化メタンスルホニルと反応させ、続いて工程９−１に記載されるハロゲン化剤と反応させることによって調製することができる。好適な不活性有機溶媒には、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどが含まれる。好適な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。この反応は、典型的に、約０℃から１００℃の範囲の温度で行われる。この反応は、完了するまで、典型的に、約１から２４時間続けられる。
工程１３−２：ヨウ化物７２は、化合物７１を、不活性有機溶媒中でヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどのようなヨウ化物イオンと反応させることにより調製することができる。好適な不活性有機溶媒には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンなどが含まれる。この反応は、典型的に、０℃から１００℃の間の範囲の温度で行われる。この反応は、完了するまで、典型的に、約１から２４時間続けられる。
工程１３−３：化合物７３は、ヨウ化物７２を、不活性有機溶媒の存在下でヘテロアリール試薬と反応させることにより調製することができる。好適な不活性有機溶媒には、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、メタノールなどが含まれる。この反応は、典型的に、室温から１８０℃の範囲の温度で約４から４８時間行われる。
工程１３−４：アミン化合物７４は、水素ガス下においてパラジウム触媒を用いた極性溶媒中での化合物７３の水素化により調製することができる。好適なパラジウム触媒には、１０％のパラジウム炭素、５％のパラジウム炭素、５％のパラジウム硫酸バリウムなどが含まれる。好適な不活性有機溶媒には、エタノール、メタノールなどが含まれる。この反応は、典型的に、水素ガス下において、１から１０気圧の圧力にて室温から８０℃の間の範囲の温度で約４から４８時間行われる。
工程１３−４：次いで、化合物７４は、工程１−４に記載されるように、対応するＮ，Ｎ−ジハロ−またはＮ−ハロアミン化合物７５に変換される。
式Ｉの化合物を例示するより具体的な合成経路が下記の実施例で示される。
本願の化合物の塩（医薬的に許容される塩を含む）は、存在する場合、これらの化合物の遊離酸または塩基部分を、水中もしくは有機溶媒中において、またはこれら２つの混合液中において、一般的に、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールなどの非水性媒体中で、化学量論量またはそれ以上の適当な塩基または酸と反応させることにより調製され得る。本願の塩はまた、イオン交換により調製されてもよい。
式Ｉの化合物は、固形物として製剤化され得る。例えば、かかる固形物は、式Ｉの化合物を塩としての主成分としてなる。１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物および１つまたはそれ以上のその他の物質を含む組成物が生成されてもよく、この有効成分のエアロゾル、クリーム剤、乳濁剤、ゲル、ローション、軟膏、ペースト、粉末、溶液、懸濁液の形態およびその他の形態であってもよい。
組成物は、複数（例えば、２つまたはそれ以上）の式Ｉの化合物を含んでもよい。前記組成物は、さらに、ＨＯＣｌまたはその他の抗菌剤のようなその他の有効成分を含んでもよい。
組成物または製剤には、上記で定義されるような、医薬的に許容される担体が含まれてもよい。例として、本願の組成物には、以下の医薬的に許容される担体：等張性を獲得するための塩化ナトリウム、緩衝液、安定化剤、溶媒、芳香剤（経口もしくは鼻咽頭投与または食品産業の場合）、保存剤、希釈剤、増量剤およびその他の補助物質もしくは賦形剤が含まれてもよい。用いられ得る医薬的に許容される担体および賦形剤の例は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005)の317〜318頁に記載されており、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。一般に、水、生理食塩水、油、アルコール（例えば、２−プロパノール、１−ブタノールなど）、ポリオール（例えば、１，２−プロパンジオール、２，３−ブタンジオールなど）、およびグリコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）は、溶液のための適当な担体であり得る。１の態様において、溶液は、有効成分を、適当な安定化剤、必要であれば、緩衝物質と共に、水溶性または水性媒体可溶形態中で、例えば、塩として含有する。
例えば、式Ｉの化合物は、シクロデキストリンスルホブチルエーテル（米国、カンザス州、オーバーランドパークのＣｙｄｅｘのＣａｐｉｓｏｌ（登録商標））を含むシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と共に製剤化されてもよい。これらの他の担体は、本明細書に記載される化合物を含む組成物の溶解性、浸透性、取り込みおよびその他の特性を向上させるか、または調節するために用いられてもよい。
エアロゾルは、コロイド分散剤から加圧型噴射用に設計された製剤までを範囲とし得る。操作様式には、液化ガス系、圧縮ガス系およびバリア型系が含まれる。
クリームは、水中油または油中水のいずれかの粘性液体または半固形乳濁剤である。クリーム基剤は、水洗性であり、油層、乳濁剤および水層を含有する。「内」層とも呼ばれる油層は、一般に、ワセリンおよびセチルアルコールもしくはステアリルアルコールのような脂肪アルコールからなる。水層は、通常、必ずではないが、油層の体積を超え、一般に保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤である。
乳濁剤は、２種類の混合しない液体を組み合わせることにより調製された二相系であり、これは、そのうちの１種類の液体の小球がもう１種類の液体全体に均一に分散されているものである。乳濁剤は、水中油または油中水型乳濁剤とされていてもよい。特定の乳濁剤は、ローション、クリームなどのような別のカテゴリーにより記載されるため、それ自体が分類分けされていなくてもよい。
ゲルは、半固形の懸濁型系（suspension-type systems）である。単相ゲルは、担体液体全体に実質的に均一に分布された有機巨大分子を含有し、該担体液体は、典型的に水性であるが、例えば、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、必要に応じて、油を含有する。典型的なゲル化剤には、ポリマーの「カルボマー」種のような架橋アクリル酸ポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の商品名（米国、オハイオ州、ウィクリフのＬｕｂｒｉｚｏｌ社）下で入手され得るカルボキシポリアルキレンなどが含まれる。ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコールのような親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロースのようなセルロースポリマー；トラガカントおよびキサンタンガムのようなガム；アルギン酸ナトリウム；ならびにゼラチンも有用である。均一のゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンのような分散剤が添加され得るか、あるいはゲル化剤がトリチュレーション、機械的な混合もしくは撹拌、またはこれらの組み合わせにより分散され得る。
ローションは、一般に、高摩擦を回避するために皮膚表面に適用される調製物であり、典型的に、活性薬剤を含む固形粒子が水またはアルコール基剤中に含まれる液体または半液体の調製物である。ローションは、通常、固形の懸濁物であり、例えば、水中油型の液体油性乳濁剤を含む。ローションは、一般的な液体組成物を適用しやすいことから、体の広範囲に用いることができる。一般に、ローション中の不溶性物質が微粉化されていることを必要とする。ローションは、典型的に、懸濁化剤を含有することにより、皮膚と接触する活性薬剤を局部にとどめ、保持するために有用なより良好な分散剤ならびに化合物、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチル−セルロースナトリウムなどを生成する。
軟膏は、典型的に、ワセリンまたはその他のワセリン誘導体を基にした半固形調製物である。用いられる具体的な軟膏基剤は、最適な有効成分の送達、およびその他の所望の特性、例えば、柔軟性（emolliency）を提供するものである。その他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性で、安定で、刺激性がなく、未感作でなければならない。軟膏基剤は、４つのクラス：脂肪性基剤、乳剤化基剤（emulsifiable base）、乳濁剤基剤および水溶性基剤にグループ化され得る。脂肪性軟膏基剤には、例えば、植物油、動物から得られた脂肪、および石油から得られた半固形の炭化水素物が含まれる。乳剤化軟膏基剤は、吸収性軟膏基剤としても知られ、ほとんどもしくは全く水を含有せず、例えば、ヒドロキシステアリンサルフェート（hydroxystearin sulfate）、脱水ラノリンおよび親水性ワセリンが含まれる。乳濁剤軟膏基剤は、油中水型（Ｗ／Ｏ）または水中油型（Ｏ／Ｗ）のいずれかの乳濁剤であり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリンおよびステアリン酸が含まれる。例えば、水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される。
ペーストは、有効成分が好適な基剤中に懸濁されている半固形製剤である。ペーストは、基剤の特徴に応じて、脂肪ペーストまたは単相水性ゲルから調製されたペーストに分けられる。脂肪ペースト中の基剤は、一般に、ワセリンまたは親水性ワセリンなどである。単相水性ゲルから調製されたペーストには、一般に、カルボキシメチルセルロースなどが基剤として含まれる。
懸濁液は、液体媒体中で懸濁され、微粉化された不溶性物質を含有する粗大分散物として定義され得る。
製剤はまた、リポソーム、ミセル、およびミクロスフェアを用いて製造されてもよい。
様々な添加剤もまた、例えば、有効成分を可溶化するために、製剤中に含まれてもよい。その他の任意の添加剤には、乳白剤、抗酸化剤、香料、着色剤、ゲル化剤、増粘剤、安定化剤、界面活性剤などが含まれる。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物を運搬し、送達するのに好適なこれらおよびその他の組成物または製剤は、上記のRemingtonのチャプター２２、３９、４３、４５、５０および５５に記載され、これは出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる。
組成物、剤形、および製剤中の式Ｉの化合物またはそれらの塩の濃度は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢもしくはＩＣの化合物またはそれらの塩の飽和濃度まで、例えば、約１Ｍ（モル）まで、約５００ｍＭ（ミリモル）まで、または約１５０ｍＭまでであり得る。例えば、本願の組成物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢもしくはＩＣの化合物またはそれらの塩の濃度が、約０．００１ｍＭから約１Ｍ、約０．０１ｍＭから約５００ｍＭ、約０．０５ｍＭから約１５０ｍＭ、約０．１ｍＭから約１０ｍＭ、および約０．５ｍＭから約２ｍＭの範囲である組成物を含む。本願の組成物はまた、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物またはそれらの塩の濃度が、約０．１μｇ／ｍｌから約３００ｇ／Ｌ、約１μｇ／ｍｌから約１５０ｇ／Ｌ、約５μｇ／ｍｌから約４５ｇ／Ｌ、約１０μｇ／ｍｌから約３０００μｇ／ｍｌおよび約５０μｇ／ｍｌから約６００μｇ／ｍｌの範囲であり得る。さらなる態様において、本願の組成物には、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物またはそれらの塩の等張性を有し、生理学的に平衡である溶液が含まれる。
特定の具体例において、溶液形態中の組成物は、浸透圧が平衡化されている。さらなる具体例において、本明細書に記載される組成物は、約１０から約１００００、例えば、約１００から約１０００の範囲である治療指数を有する。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物またはそれらの塩は、微生物（例えば、細菌、ウイルス、または真菌）の感染または混入を予防または治療する方法において有用である。本明細書に記載される化合物はまた、細菌、真菌、ウイルス、または関連するバイオフィルム（biofilm）により引き起こされる疾患、障害、病気、またはその他の病変を予防または治療するために投与され得る。本明細書に記載される化合物または塩はまた、患者における微生物の感染、混入または作用の予防または治療のための薬剤の製造のために用いられ得る。かかる方法は、有効な量の化合物またはその塩を、目的の部位またはその付近、例えば、組織もしくは器官またはその付近、医療装置の表面、保存容器の内部などに投与または適用することを特徴とする。微生物の病気の治療のための治療剤の製造における本明細書に記載される化合物の使用もまた、提供される。皮膚、爪、毛または粘膜の治療のための治療剤の製造における化合物の使用もまた、提供される。上気道の治療のための治療剤の製造における化合物の使用もまた、提供される。有効な量の化合物を表面に適用することを特徴とする、表面を治療または殺菌するための方法もまた、提供される。１の態様において、表面は、医療装置の表面である。
本願の組成物は、抗菌特性が望まれる広範囲の適用に有用である。かかる適用には、創傷、手術部位などを含む、皮膚、爪および毛、または粘膜を含む外皮系上もしくは内の病原の治療または軽減が含まれるが、これらだけに限られない。目的の適用および部位には、皮膚、眼、耳、鼻腔、洞、気管支肺系、膣、直腸およびその他の粘膜または関連する組織の創傷、火傷、潰瘍、炎症または損傷が含まれる。適用には、ヘルペス、イボ、および伝染性軟属腫などのウイルス性疾患；座瘡、膿痂疹、蜂巣炎、丹毒、皮膚の膿瘍、毛包炎、せつ（おでき）、および爪囲炎感染などの皮膚の細菌性疾患の治療；爪甲真菌症（真菌の手足の指の爪感染）などの様々な真菌感染症の治療；急性もしくは慢性副鼻腔炎またはその他の感染症、例えば、耳炎、皮膚炎、気管支炎、ニューモシスチス・カリニなどの肺炎、泌尿器、生殖器官もしくは生殖器の真菌感染症、例えば、外陰部カンジダ症、膣炎、子宮内膜炎、亀頭炎；消化管の感染症、例えば、口内炎、食道炎、腸炎、または尿道の真菌感染症、例えば、腎盂腎炎、尿管炎、膀胱炎、または尿道炎（例えば、カテーテル関連尿路感染（「ＣＡＵＴＩ」）などの尿路感染症を含む）；洗浄時の使用、移植のための器官における感染性負荷の軽減；自己のまたは人工的な組織移植における細菌性負荷の軽減；組織部位の洗浄（例えば、手術前および後の手術準備）；眼科用（例えば、ウイルス性もしくは細菌性結膜炎の治療、洗浄溶液または眼の潅水、ならびに、例えば、眼科手術前、中、もしくは後の組織の治療）；ウイルス、細菌もしくは真菌性感染症により引き起こされる副鼻腔炎または鼻炎の治療を含むが、これだけに限定されない鼻もしくは鼻咽頭への適用；口腔内消毒、歯肉炎または歯周炎の治療を含む歯科用；肺感染症における病原の減少；（例えば、嚢胞性線維症またはバイオフィルムを産生するその他の疾患のための）バイオフィルムの治療；ならびに動物の健康用（例えば、乳腺炎の治療）が含まれる。これらの適用のための組成物の投与は、局所的であり、例えば、皮膚または粘膜（例えば、口、鼻、眼、耳、膣、直腸）に対する局所適用であってもよい。
適用には、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、西ナイルウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＳＡＲＳ、インフルエンザおよびパラ−インフルエンザウイルス、ピコルナウイルス、および（ポックスウイルスのためのモデルとしての）ワクシニアウイルスを含むＤＮＡおよびＲＮＡの両クラスのウイルスのウイルス不活性化のための（保存剤および可能性のあるアジュバントとしての）ワクチン製剤における使用もまた含まれる。
さらに、本明細書に記載される組成物は、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｊｕｎｉｉ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓを含む酵母、バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、カビ、ならびに炭疽菌の胞子およびアカントアメーバの嚢胞を含む胞子を含む、多くのその他の微生物に対する抗菌活性を有する。バンコマイシン耐性ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓおよびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、ＭＲＳＡ、およびその他のものは、本願の組成物により破壊することができる。歯周病に関連し、本願の組成物により破壊される細菌の例は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｍｃｏｍｉｔａｎｓおよびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｏｒｓｙｔｈｕｓである。乳腺炎（ウシ乳房の感染）に関連し、本組成物により殺菌される細菌の例は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｆａｎｔａｒｉｕｓである。本組成物は、バイオフィルムを破壊し、それゆえに、プランクトン形態およびバイオフィルムの両方で増殖する微生物に対して有効である。
式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣのＮ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化された化合物が固有の抗菌活性を有し得る一方で、対応するプロトン化された（すなわち、ハロゲン化されていない）類似物質もまた、抗菌活性を有し得るか、またはハロゲンの供給源により抗菌状態に活性化（または抗菌状態に上昇）され得る。例えば、次亜塩素酸塩および／または次亜塩素酸は、好中球、好酸球、単核食細胞、およびＢリンパ球により生成されることがよく知られている（例えば、L. Wang et al., J. Burns Wounds, 6, 65-79 (2007)およびM. Nagl et al., Antimicrob. Agents Chemother. 44(9) 2507-13 (2000)を参照のこと）。Ｎ−クロロタウリンを含む特定の有機クロラミンは、活性化した顆粒球の上澄み液中で検出されており、酸化バーストの間にこれらの細胞の酸化能を持続させ、細胞をＨＯＣｌ／ＯＣｌ-による損傷から保護すると考えられている。タウリンと同様の方法で、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣのＮ−プロトン化およびＮ，Ｎ−ジプロトン化された化合物は、これらの細胞またはその付近で、酸化バーストの間に塩素化され、同様の殺菌および／または保護効果を供給し得る。それゆえ、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢおよびＩＣの化合物は、生体内で抗菌活性を作り出し、酸化バーストの間に細胞の酸化能を持続させ、もしくは調節し、または関連する細胞毒性を減少させるための方法に用いられ得る。
本明細書に記載される化合物はまた、細菌、真菌もしくはウイルスを殺し、もしくは減らし、または増殖を阻害することを含む、表面もしくは部位を治療、殺菌、または浄化するための方法であって、前記表面等に、有効な量の化合物もしくはその塩を投与することを特徴とする方法に有用であり得る。適用には、細菌バイオフィルムの除去または軽減を含む、医療装置（外科、歯科、眼科、およびその他を含む）、装置および器具（例えば、呼吸管、カテーテル、コンタクトレンズ、歯科プラントおよび器具、臓器保存に用いられる器具、補聴器、人工関節、ステントなど）、器具、食品（例えば、肉、魚、果物、野菜、実など）および食品接触面（例えば、切削工具、貯蔵室もしくは容器など）上もしくは中における病原の除去または軽減、ならびに種子保存の保護を含む農業用途が含まれる。
一例として、本願の組成物は、塗布器（applicator）、エアロゾルまたはスプレーにより皮膚のような組織に直接適用されるか、あるいは包帯または創傷被覆材（wound dressings）に含まれていてもよい。本組成物は、溶液、ペースト、クリーム、ゲルまたはローションの形態であってもよく、創傷処置プロトコルで特別に設計された包帯と組み合わせて用いられてもよい。例えば、包帯には、ガーゼ、ゲル、軟膏、または前記抗菌組成物を目的の部位、例えば、創傷もしくは感染に接触させるための同様の手段が含まれていてもよい（あるいは、染み込まされていてもよい）。包帯には、本願の溶液のような局所処置物質が適用され、再適用され、循環され得る開口部（opening）または「ウィンドウ（window）」が含まれていてもよい。本組成物はまた、包帯を妨げることなく、湿潤性の滅菌された環境を維持することが望まれる適用（例えば、火傷の治療）に用いられてもよい。１のかかる例において、包帯と、外側の帯具もしくはラップの間に貫通管（perforated tube）が設置される。定期的に、本組成物がこの管に通され、それにより包帯に新鮮な抗菌溶液が注入される。
別の例において、本願の化合物および組成物は、医療器具内もしくは上、例えば、カテーテル（例えば、尿、中心静脈、血液透析カテーテルなど）、ステント、呼吸管などの内腔内における細菌およびバイオフィルムなどの限定されない細菌（バイオフィルム中の細菌を含む）の根絶のために用いられ得る。かかる方法には、医療器具から細菌負荷を除去するための対応するバイオフィルムマトリックスの破壊、例えば、カテーテル、ステント、もしくは呼吸管の内腔内の開存性を向上もしくは維持することなどが含まれ得る。バイオフィルムは、基質（subtrate）に結合した微生物の一群であり、多くの場合、細胞外の多量体物質の排出に関連する［R. M. Donlan et al., Clin. Microbiol. Rev., 4, 167-193 (2002)］。バイオフィルムの抗菌剤に対する証明された耐性は、ヒトの健康問題を引き起こし、医療インプラント、例えば、カテーテルの成功に大きな影響を与えた［J. W. Costerton et al., Science, 284(5418), 1318-22 (1999)］。一旦カテーテルに定着すると、バイオフィルムは、その表面の外側および内側で発生し、感染症を引き起こす。バイオフィルムの形成の予防［J. F. Williams and S. D. Worley, J. Endourology, 14(5), 395-400 (2000); K. Lewis and A.M. Klibanov, Trends in Biotech., 23, 7, 343-348 (2005)］、存在しているバイオフィルムの破壊［P. Wood et al., Appl. Env. Microb. 62(7), 2598-2602 (1996)］、バイオフィルム中の細菌の殺菌［P. Gilbert and A. J. McBain, Am. J. Infect. Control, 29, 252-255 (2001)］による細菌負荷の軽減は、尿および中心静脈カテーテル、移植した人工関節、移植した人工心臓、経胃栄養チューブ（gastric feeding tube）、および人工肛門チューブなどに限られないカテーテルおよびシャントに由来する微生物負荷を低下させ、バイオフィルム関連の感染症を軽減させる戦略である。
本明細書に記載される化合物は、グラム陽性球菌、グラム陰性桿菌、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ａ．ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｓ．ｌｉｑｕｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、およびＰ．ｖｕｌｇａｒｉｓが含まれるが、これらだけに限定されない様々な細菌および真菌により形成されたバイオフィルムの形成を治療、根絶、または予防するために用いられ得る。これらのバイオフィルム形成種属の考察、およびその他の例は、例えば、S. Kjelleberg, and S. Molin, Curr Opin Microbiol., Jun, 5(3):254-8 (2002)；J.W. Consterton et al., Science, 284, May 21, 1318-11 (1999)；およびD.J. Stickler et al., Methods in Enzymology, 310: 494-501 (1999)で見出され得る。
医療器具を処理し、殺菌し、除去し、または浄化する別の適用において、本願の化合物の溶液は、コンタクトレンズを洗浄するために用いられ得る。かかる溶液はまた、さらなる保存剤および殺菌剤、ならびに洗浄およびその他の薬剤を含有してもよい。これらの溶液は、コンタクトレンズを保存し（例えば、包装時、使用の間、持ち運びケース中など）、眼に挿入前に湿らすか、再度湿らし、あるいはレンズを洗浄し、殺菌し、またはすすぐために用いられ得る。コンタクトレンズの殺菌は、微生物により引き起こされる眼の感染症の予防に重要である。微生物は、レンズを取り扱うことにより、まず眼に取り込まれる。例えば、Ｅ．ｃｏｌｉが取り込まれると、細菌性角膜炎などの様々な眼の構造の感染症が引き起こされ得る。フザリウムのような真菌性病原はまた、感染したコンタクトレンズから移された時に眼に感染し得る。［例えば、J.K. Suchecki et al., Ophthalmol. Clin. North Am.., 16(3), 471-84 (2003)を参照のこと。］
実施例
以下の実施例は、例示を示すものであって、限定されるもではない。
本明細書に記載される化合物を調製する時に用いられる出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（米国、ウィスコンシン州、ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ（米国、カリフォルニア州、トランス）、Ｔｏｒｅｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（カナダ、オンタリオ州、ノースヨーク）、Ａｎａｓｐｅｃ（米国、カリフォルニア州、サンノゼ）、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（米国、イリノイ州、ウッドデール）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（米国、カリフォルニア州、ガーデナ）、ＰｈａｒｍａＣｏｒｅ（米国、ノースカロライナ州、ハイポイント）などの商業的供給源から入手でき、あるいはFieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-12 (Wiley-Interscience, 1999)、March's Advanced Organic Chemistry, (Wiley-Interscience, 6th Edition, 2007)、およびM. C. Pirrung, The Synthetic Organic Chemist's Companion (John Wiley & Sons, Inc., 2007)などの文献および参考文献で示される手順に従って当業者に公知の方法により調製される。
実施例１
２−（３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロリド（化合物２１−１４）
Figure 2012508251
 ４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（国際公開番号WO 2008/083347 A1に記載される）（５．７４ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（４．４５ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロイルエチルアミン（１１．２ｍｌ，６８．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（３．６ｍｌ，２７．８ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えた。混合液を室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を２回以上洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０から１０％のメタノール）で精製して２．０８ｇ（２７％の収率）の４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ベンジルを得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.34-7.26 (m, 5 H), 6.14 (s, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.47 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.60 (s, 2 H), 2.59 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.24 (s, 6 H), 1.46 (s, 6 H); C18H30N3O3について算出したMS(ESI+): 335.23, 実測値: 336.2 (M+H+).
２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヨージド
Figure 2012508251
４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチル−４−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（２．０８ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍｌ）およびヨウ化メチル（３０ｍｌ）の溶液中に溶解させた。反応液を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、水に溶解させた。混合水溶液を酢酸エチルで洗浄した。洗浄した混合水溶液を減圧下で濃縮して２．１９ｇ（７４％）の２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヨージドを得た。C19H32N3O3 +に関して算出したMS(ESI+): 350.24, 実測値: 350.2 (M+).
２−（３−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヒドロクロリド
Figure 2012508251
２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヨージド（２．１９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を臭化水素（酢酸中で３３％，３０ｍｌ）中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。反応混合液にエーテルを加え、白色沈殿物を濾過により取り除いた。固形物質を水（１００ｍｌ）中に溶解させ、酸化銀（６．００ｇ）を加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。水溶液を濃塩酸（６ｍｌ）で酸性化し、混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。水溶液を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して５１１ｍｇ（４４％）の２−（３−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヒドロクロリドを得た。1H NMR (D2O) δ 3.87 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.19 (s, 9 H), 3.11 (s, 3 H), 2.81 (s, 2 H), 1.42 (s, 6 H); C11H26N3O+に関する計算値: 216.21, 実測値: 216.2 (M+).
２−（３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（４０ｍｌ）中の２−（３−アミノ−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヒドロクロリド（５１１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して２５３ｍｇ（３９％）の２−（３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロリドを得た。1H NMR (D2O) δ 3.88 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.53 (t, J = 5.4, 2 H), 3.26 (s, 3 H),3.21 (s, 9 H), 2.98 (s, 2 H), 1.51 (s, 6 H); C11H24Cl2N3O+に関する計算値: 284.13, 実測値: 284.1 (M+).
実施例２
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド（化合物２１−３０）
Figure 2012508251
 Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−２−ニトロプロパン−１−アミン
Figure 2012508251
T. Ueda and T. Tsuji, Chem. Pharm. Bull., 12, 946-950 (1964)；H. G. Johnson, J. Am. Chem. Soc., 68, p.12 (1946)；M. Senkus, J. Am. Chem. Soc., 68, p.10 (1946)；およびM. Senkusの米国特許第2,419,506号に記載される方法に従って、２−ニトロプロパン（２７．０ｍＬ，０．３ｍｏｌ）および４０％のジメチルアミン水溶液（３３．８ｍＬ，１当量，０．３ｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液を、ホルムアルデヒド（２４．３ｍＬ，１当量，０．３ｍｏｌ）の３７％溶液に１時間かけて滴下した。フラスコを氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応液を５０℃で１時間加熱した。冷ました溶液を分液漏斗に注ぎ入れ、エーテル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物にした。油状物をショートパス減圧蒸留装置により減圧蒸留した。先に流した物質（３０〜６１℃，９ｍｂａｒ）を捨て、主要なフラクション（６１〜６５℃，９ｍｂａｒ）を、淡黄色の液体（２６．８ｇ，６１．１％）として収集した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.56 (s, 6H), 2.27 (s, 6H), 2.79 (s, 2 H). C6H14N2O2に関するLRMS (ESI+) (146.1); 実測値: 147 (MH+).
Ｎ 1 ，Ｎ 1 ，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン
Figure 2012508251
Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−２−ニトロプロパン−１−アミン（１１．００ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ，０．２Ｍ）中に溶解させ、無水ＴＨＦ中のＬＡＨ（５．８９ｇ，２．０当量）の氷冷懸濁液中に１時間かけて滴下した。反応液を０℃で３０分間撹拌し続けた。フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を７０℃の油浴中で１７時間加熱した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（５．９ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次いで、１５％のＮａＯＨ溶液（５．９ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（１２．０ｍＬ）を一度に入れ、混合液を３０分間撹拌して微細な白色懸濁物を得た。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物をＴＨＦ（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、浴温を２０℃に設定してロータリーエバポレーターで慎重に濃縮して淡黄色の液体（５．６８ｇ，収率：６２．９％）を得た。粗アミン物をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98 (s, 2 H). C6H16N2に関するLRMS (ESI+) (116.1); 実測値: 117 (MH+).
１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
Ｎ1，Ｎ1，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン（５．６８ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール／水（１：１，１５０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（１２．２ｇ，１当量，４８．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を室温で終夜１７時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合液に入れた。層を分離させ、有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した、有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物とした。粗油状物を、ＤＣＭ中の２％メタノールからＤＣＭ中の３０％メタノールの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して無色の油状物（８．９５ｇ，収率：７３．２％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98 (s, 2 H). C14H22N2O2に関するLRMS (ESI+) (250.2); 実測値: 251 (MH+).
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル（４．０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの圧力管に入れた。反応液に、メタノール（２．４ｍＬ，６．８Ｍ）およびヨウ化メチル（２．０ｍＬ，２当量，３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。スターラーバーを加え、圧力管を密封した。反応液を１７時間撹拌し続けた。濃厚な懸濁液を濾過し、少量のメタノールですすぎ、高真空下で乾燥させて白色固形物（５．４８ｇ，８７．３％）を得た。固形物を水（１００ｍＬ）中に溶解させ、Ａｇ2Ｏ（２．４１ｇ，０．６５当量，１０．０４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。黒色の懸濁物はすぐにクリーム色の懸濁液に変化した。反応物を室温で３時間撹拌し、固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。固形物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を、６ＭのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮して白色粉末を得た。白色粉末をＰ2Ｏ5で乾燥させて（４．１０ｇ，ヨウ化物由来の量および８５．２％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98 (s, 2 H). C15H25N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (265.2); 実測値: 265 (M+).
２−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド（３．１４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）をメタノールおよび水（１：１，１００ｍＬ）中に溶解させた。フラスコに窒素を５分間流し入れ、反応液に１０％のＰｄ／Ｃを一度に加えた。フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３ｘ）。反応液を室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物をメタノール水（１：１，５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粘性の油状物とした。油状物を、Ｐ2Ｏ5で高真空下にて乾燥させて吸湿性の白色泡状物（１．５２ｇ，８７．６％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98 (s, 2 H). LRMS (ESI+) for C7H19N2 + (131.2); 実測値: 131 (M+).
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液中の２−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド（５．０ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で１５分間冷却した。ｔ−ＢｕＯＣｌ（２．５７ｍＬ，２．５当量，２２．８ｍｍｏｌ）を、無色の溶液にシリンジにより一度に加えて濃い黄色の溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して白色固形物を得た。この固形物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣで逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、水浴を２５℃に設定したロータリーエバポレーターにより濃縮して白色固形物（３．９９ｇ，６８．８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98 (s, 2 H). C7H17Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (199.1); 実測値: 199, 201 (M+, M2H+).
実施例３
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムクロリド（化合物２１−３２）
Figure 2012508251
 ３−アジド−３−メチルブタン酸
Figure 2012508251
S. Nagarajan and B. Ganem, J. Org. Chem., 51, 4856, (1986)の方法に従って、水（１００ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（５２ｇ，０．８ｍｏｌ）を、氷酢酸（５０ｍＬ）中の３，３−ジメチルアクリル酸（２０ｇ，０．２ｍｏｌ）の撹拌した溶液に一度に加えた。透明な黄色溶液を室温で１時間撹拌し、次いで油浴にて９５℃で２日間加熱した。冷ましたオレンジ色溶液に水（５０ｍＬ）を加えた。この溶液を分液漏斗に注ぎ入れ、エーテル（５ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮してオレンジ色の油状物とした。この油状物をさらに精製することなく用いた。
３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド
Figure 2012508251
無水ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の３−アジド−３−メチルブタン酸（１０ｇ，６９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（１０．０ｍＬ，２当量，０．１４ｍｏｌ）を一度に加えた。フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を５０℃の油浴で２時間加熱した。反応液を濃縮して茶色−黒色の懸濁液とした。残渣を、ショートパス蒸留装置により減圧蒸留した。前ラン物（forerun）を捨て、主なフラクションを１８ｍｂａｒにて６６℃で蒸留し、淡黄色の液体（９．６６ｇ，８５．６％）とした。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98 (s, 2 H).
３−アジド−Ｎ，Ｎ−３−トリメチルブタンアミド
Figure 2012508251
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（９．６６ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、４０％のジメチルアミン水溶液（２３．７ｍＬ，３当量，０．１８ｍｏｌ）を一度に加えた。すぐに白色固形物が形成し、懸濁物を、透明な二相混合液が形成するまで激しく撹拌した。撹拌の速度を下げ、反応物を０℃で１時間そのままにした。反応混合物にＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、内容物を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を分離させ、水（３ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて粗油状物（１０．１６ｇ，定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
Ｎ 1 ，Ｎ 1 −３−トリメチルブタン−１，３−ジアミン
Figure 2012508251
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ，０．２Ｍ）中の３−アジド−Ｎ，Ｎ−３−トリメチルブタンアミド（１０．２ｇ，５９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＬＡＨ（４．５０ｇ，２．０当量，０．１２ｍｏｌ）の氷冷懸濁物に１時間かけて滴下した。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を７０℃の油浴で４時間加熱した。反応混合液を槽から取り出し、室温で１７時間撹拌した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（３．５ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次に、１５％のＮａＯＨ溶液（３．５ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁物をさらに１０分間撹拌し、水（７．０ｍＬ）を一度に加え、混合物を３０分間撹拌して微細な白色懸濁物を得た。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、白色のケーキをジエチルエーテル（２００ｍＬ）中で再懸濁して白色の顆粒固形物を得た。懸濁物を濾過し、ケーキをジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、浴温を２０℃に設定してロータリーエバポレーターで注意深く濃縮して淡黄色の液体を得、高真空下で軽く乾燥させて８．１５ｇ（収率：１０５％）を得た。粗アミン物は、その低いｂ．ｐ．による生成物の喪失を最小限にするために完全に乾燥させず、さらに精製することなく用いた。
４−（ジメチルアミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
固形ＣｂｚＯＳｕ（１５．６ｇ，１当量，４８．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ1，Ｎ1−３−トリメチルブタン−１，３−ジアミン（８．１５ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加えた。反応物を室温で１７時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合液に入れた。層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物とした。粗油状物を、ＤＣＭ中の１から５％メタノールの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して無色油状物（１１．４９ｇ，収率：６９．６％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.35 (s, 6H), 1.67-1.72 (t, J = 6.6, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.36-2.40 (t, J = 7.2, 2H), 6.46 (s,1H), 7.27-7.36 (m, 5H), C15H24N2O2に関するLRMS (ESI+) (264.2); 実測値: 265 (MH+).
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムヨージド
Figure 2012508251
４−（ジメチルアミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（４．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの圧力管に入れた。反応物に、メタノール（２．２ｍＬ，６．８Ｍ）およびヨウ化メチル（１．８９ｍＬ，２当量，３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。スターラーバーを加え、圧力管を密封した。反応物を室温で１７時間撹拌し続けた。溶液は固形ケーキになった。固形物を濾過し、少量のメタノールですすぎ、高減圧下で乾燥させて白色の結晶性固形物（６．０３ｇ，９７．０％）を得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 1.31 (s, 6H), 2.20-2.27 (m, 2H), 3.04 (s, 9H), 3.28-3.33 (m, 6H), 5.04 (s, 2H), 7.30-7.39 (m, 5H). C16H27N2O2 +に関するLRMS (ESI -ve) (279.2); 実測値: 279 (M+).
３−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムヨージド（６．０３ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ａｇ2Ｏ（２．２８ｇ，０．６５当量，９．８８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。黒色の懸濁物はすぐにクリーム色の懸濁物に変化した。反応物を室温で１７時間撹拌した。赤−黒色の固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物（６．０ｇ）を得、メタノール−水混合液（１：１，８０ｍＬ）中に溶解させた。フラスコに窒素を５分間流し入れ、反応液に１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を一度に加えた。フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３ｘ）。反応液を室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物をメタノール−水（１：１，５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を６ＭのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、続いて濃縮して粘性油状物とした。油状物をＰ2Ｏ5で高真空下にて乾燥させて吸湿性の白色泡状物（１．６５ｇ，５０％）を得た。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.43 (s, 6H), 2.18-2.22 (m, 2H), 3.19 (s, 9H), 3.50-3.56 (m, 2H). C8H21N2 +に関するLRMS (ESI+) (145.2); 実測値: 145 (M+).
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１０ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド（０．７２８９ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で１５分間冷ました。ｔ−ＢｕＯＣｌ（２．５７ｍＬ，２．５当量，２２．８ｍｍｏｌ）を該無色溶液にシリンジにより一度に加えて濃い黄色の溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して白色固形物を得た。この固形物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣで逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２５４ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、水浴を２５℃に設定したロータリーエバポレーターにより濃縮して白色固形物（０．６０ｇ，７１．７％）を得た。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.45 (s, 6H), 2.25-2.30 (m, 2H), 3.15 (s, 9H), 3.45-3.50 (m, 2H). C8H19Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (213.1); 実測値: 213 (M+).
実施例４
４−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド
（化合物２１−７４）
Figure 2012508251
 ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イルカルバメート
Figure 2012508251
２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−アミン（４３０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９３ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中に溶解させた。反応混合液を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、粗物質を酢酸エチルに溶解させた。該溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して６４０ｍｇ（９１％）のｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イルカルバメートを得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.62 (s, 1 H), 3.70-3.67 (m, 4 H), 2.57-2.54 (m, 4 H), 2.45 (s, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.26 (s, 6 H); C13H27N2O3について算出したMS(ESI+): 258.20, 実測値: 259 (M+H).
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−４−イウムヨージド
Figure 2012508251
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−モルホリノプロパン−２−イルカルバメート（６４０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をヨウ化メチル（２０ｍｌ）中に溶解させ、封管に入れた。反応物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、水と酢酸エチルに分けた。水層を分離させ、濃縮して８４０ｍｇ（８５％）の４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−４−イウムヨージドを得た。 1H NMR (D2O): δ (m, 4 H), 3.83 (s, 2 H), 3.72-3.54 (m, 4 H), 3.37 (s, 3 H), 1.50 (s, 6 H), 1.45 (s, 9 H); C14H29N2O3 +について算出したMS(ESI+): 273.22, 実測値: 273 (M+).
４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド
Figure 2012508251
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−４−イウムヨージド（８４０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中に溶解させた。該溶液に、ジオキサン（２５ｍｌ）中の４Ｍの塩化水素を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、水に溶解させた。該水溶液に、酸化銀（１．０ｇ）を加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、該溶液に、濃塩酸（０．５ｍｌ）を加えた。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して２回濾過し、水溶液を減圧下で濃縮して３８０ｍｇ（８７％）の４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリドを得た。C9H21N2O+について算出したMS(ESI+): 173.16, 実測値: 173 (M+).
４−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド
Figure 2012508251
次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍｌ）中の４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド（３８０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して６４ｍｇ（１３％の収率）の４−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリドを得た。1H NMR (D2O) δ 4.16-3.98 (m, 4 H), 3.86 (s, 2 H), 3.78-3.58 (m, 4 H), 3.43 (s, 3 H), 1.66 (s, 6 H); C9H19Cl2N2O+について算出したMS(ESI+): 241.09, 実測値: 241 (M+).
実施例５
２−（４−（２−（ジクロロアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロリド（化合物２１−９２）
Figure 2012508251
 ｔｅｒｔ−ブチル−メチルブタ−３−イン−２−イルカルバメート
Figure 2012508251
２−メチルブタ−３−イン−２−アミン（５．１１ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１３．４ｇ，６１．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中に溶解させた。反応混合液を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、粗物質を酢酸エチル中に溶解させた。該溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して１０．４ｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル２−メチルブタ−３−イン−２−イルカルバメートを白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3) δ4.69 (s, 1 H), 2.30 (s, 1 H), 1.58 (s, 6 H), 1.46 (s, 9 H); C10H18NO2: 183.13. 実測値: 184.1 (M+H).
２−アジド−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムブロミド
Figure 2012508251
（２−ブロモエチル）トリメチルアンモニウムブロミド（６．６０ｇ，２６．７ｍｍｏｌｅ）およびアジ化ナトリウム（１．７３ｇ，２６．６ｍｍｏｌｅ）を水（１５０ｍｌ）に溶解させた。混合液を９０℃で２時間撹拌した。反応混合液を濃縮して８．２０ｇの粗２−アジド−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムブロミドを得、これは少量の出発物質および臭化ナトリウムを含有した。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (D2O) δ3.97-3.95 (m, 2 H), 3.61-3.58 (m, 2 H), 3.21 (s, 9 H); C5H13N4 +について算出したMS(ESI+): 166.02, 168.02. 実測値: 166.0, 168.0 (M+, M2H+).
２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムブロミド
Figure 2012508251
粗２−アジド−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムブロミド（８．２０ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルブタ−３−イン−２−イルカルバメート（３．７８ｇ，２０．６３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｌ，３５．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍｌ）中に溶解させた。該溶液に、ヨウ化銅（３３０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を合わせ、室温で１８時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、粗物質をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％の酢酸を含有する水／メタノールの５〜９５％勾配）により精製して６．２０ｇ（２工程で５９％）の２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムブロミドを得た。1H NMR (D2O) δ 8.06 (s, 1 H), 5.04 (t, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.03 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.19 (s, 9 H), 1.62 (s, 6 H), 1.37-1.30 (m, 9 H); C15H30N5O2 +について算出したMS(ESI+): 312.24. 実測値: 312.3 (M+).
２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヒドロクロリド
Figure 2012508251
２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムブロミド（６．２０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）中に溶解させた。該溶液に、ジオキサン（１５０ｍｌ）中の４Ｍの塩化水素を加え、反応混合液を合わせ、室温で４時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、水に溶解させた。該水溶液に、酸化銀（６．０ｇ）を加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃塩酸（２ｍｌ）を該溶液に加えた。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して２回濾過し、水溶液を減圧下で濃縮した。粗物質をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％の酢酸を含有する水／メタノールの５〜９５％勾配）により精製して３．２９ｇ（８４％）の２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヒドロクロリドを得た。1H NMR (D2O) δ 8.27 (s, 1H), 5.07 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.03 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.21 (s, 9 H), 1.78 (s, 6 H); C10H22N5 +について算出したMS(ESI+): 212.19. 実測値: 212.2 (M+).
２−（４−（２−（ジクロロアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１００ｍｌ）中の２−（４−（２−アミノプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムヒドロクロリド（１．４５ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した。混合液に、次亜塩素酸ｔ−ブチル（１．９０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を合わせ、室温で１時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して７６９ｍｇ（４２％の収率）の２−（４−（２−（ジクロロアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロリドを得た。1H NMR (D2O) δ 8.41 (s, 1 H), 5.10 (t, J = 4.7, 2 H), 4.06 (t, J = 4.7, 2 H), 3.18 (s, 9 H), 1.83 (s, 6 H); C10H20Cl2N5 +について算出したMS(ESI+): 280.11. 実測値: 280.1 (M+).
実施例６
１−（２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジニウムクロリド
（化合物２１−９３）
Figure 2012508251
 ２−（ピペリジン−１−イル）エチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
Figure 2012508251
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中の（国際公開番号WO 2008/083347 A1で報告された）３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（９．１８ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（６．５２ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１時間撹拌し、反応混合液に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（３６．３ｍｌ，４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合液を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回以上洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥させた有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中で０から１０％のメタノール）で精製して９．４５ｇ（７１％の収率）の２−（ピペリジン−１−イル）エチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエートを得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.44-7.26 (m, 5 H), 5.47 (s, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.69 (s, 2 H), 2.50 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.40-2.32 (m, 4 H), 1.60-1.48 (m, 4 H) 1.46-1.36 (m, 8 H); C20H31N2O4について算出したMS(ESI+): 362.23, 実測値: 363.2 (M+H+).
１−（２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジニウムヨージド
Figure 2012508251
２−（ピペリジン−１−イル）エチル３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（９．４５ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）およびヨウ化メチル（１６．３ｍｌ，２６２ｍｍｏｌｅ）の溶液に溶解させた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、粗物質をｐｒｅ−ＨＰＬＣにより精製して８．７４ｇ（６６％）の１−（２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジニウムヨージドを得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.39-7.27 (m, 5 H), 5.05 (s, 2 H), 4.52-4.47 (m, 2 H), 3.70-3.64 (m, 2 H), 3.44-3.37 (m, 4 H), 3.09 (s, 3 H), 2.84 (s, 2 H), 1.92-1.86 (m, 4 H), 1.73-1.59 (m, 2 H), 1.39 (s, 6 H). C21H33N2O4 +について算出したMS(ESI+): 377.24, 実測値: 377.2 (M+).
１−（２−（３−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジニウムヒドロクロリド
Figure 2012508251
１−（２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジニウムヨージド（２．００ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、臭化水素（酢酸で３３％，３０ｍｌ）中に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、油状物を水（１００ｍｌ）中に溶解した。酸化銀（ＩＩ）（１０．００ｇ）を加えた。懸濁液を３０分間撹拌し、溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。水溶液を濃塩酸（６ｍｌ）で酸性化し、混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して再度濾過した。水溶液を濃縮して１．０１ｇ（９１％）の１−（２−（３−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジニウムヒドロクロリドを得た。1H NMR (D2O) δ 4.67-4.60 (m, 2 H), 3.81-3.74 m, 2 H), 3.54-3.37 (m, 4 H), 3.14 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 1.96-1.85 (m, 4 H), 1.75-1.59 (m, 2 H), 1.44 (s, 6 H); C11H26N3O+に関する計算値: 243.21, 実測値: 243.1 (M+).
１−（２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（４０ｍｌ）中の１−（２−（３−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジニウムヒドロクロリド（１．０１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して５６０ｍｇ（４５％）の１−（２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジニウムクロリドを得た。1H NMR (CD3OD) δ 4.62-4.54 (m, 2 H), 3.81-3.75 m, 2 H), 3.55-3.46 (m, 4 H), 3.18 (s, 3 H), 2.89 (s, 2 H), 2.02-1.89 (m, 4 H), 1.80-1.64 (m, 2 H), 1.51 (s, 6 H); C13H25Cl2N2O2 +に関する計算値: 311.13, 実測値: 311.0 (M+).
実施例７
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−Ｎ−（２−スルホエチル）プロパン−１−アンモニウムクロリド
（化合物２１−９０)
Figure 2012508251
 ２−（メチル（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミノ）エタノール
Figure 2012508251
イソプロパノール（３４ｍＬ）および水（３．４ｍＬ）の混合液中の２−ニトロプロパン（２０．０ｇ，０．２２ｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）エタノール（１９．７ｍＬ，１．１当量，０．２４ｍｏｌ）および５ＮのＮａＯＨ（０．２４ｍＬ，０．００５当量，１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３７％のホルムアルデヒド（１８．２ｍＬ，１．１当量，０．２４ｍｏｌ）溶液を１５分かけて滴下した。反応液を１７時間撹拌し続け、次いで溶媒を減圧下で除去した。ジオキサン（６６ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを残渣に加え、溶媒を減圧下で除去して油性残渣を得た。油状物をイソプロパノールおよび無水ジエチルエーテルの混合液でトリチュレートして吸湿性白色粉末を得た。白色粉末を水（１００ｍＬ）中に溶解し、５ＮのＮａＯＨ（３５ｍＬ）を加えて淡い黄緑色油状物を得た。油状物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い黄緑色油状物（２８．０ｇ，７１．６％）とした。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.59 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.38 (t, J = 11.2, 1H), 2.63-2.65 (t, J = 5.6, 2H), 2.93 (s, 2H), 3.53-3.57 (q, J = 5.3, 2H). C7H16N2O3に関するLRMS (ESI+) (176.1); 実測値: 177 (MH+).
２−（メチル（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミノ）エチルメタンスルホネート
Figure 2012508251
無水ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（４．４０ｍＬ，５６．７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を、無水ＤＣＥ（１４０ｍＬ，０．１４Ｍ）中に溶解させた２−（メチル（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミノ）エタノール（１０．０ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．０ｍＬ，５６．７ｍｍｏｌ，１．０当量）の氷冷溶液に５分かけて滴下した。氷浴を取り外し、反応液を室温で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘性の黄色油状物（１２．５ｇ，８６．７％）とした。この物質をさらに精製することなく用いた。C8H18N2O5Sに関するLRMS (ESI+) (254.1); 実測値: 255 (MH+).
Ｓ−２−（メチル（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミノ）エチルエタンチオエート
Figure 2012508251
２−（メチル（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミノ）エチルメタンスルホネート（１２．０ｇ，４７．２ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解させ、固形のチオ酢酸カリウム（５．９３ｇ，１．１当量，５１．９ｍｍｏｌ）をフラスコに一度に加えた。混濁液を５０℃で４時間加熱した。赤色のスラリーを濾過し、固形物を酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して赤褐色の油状物とし、１２０ｇのＳｉＯ2カラムおよび下記の勾配：一定組成のヘキサン中の２０％のＥＡ（５分）、およびヘキサン中の６０％のＥＡ（１５分）に対する勾配を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して赤色油状物（６．８３ｇ，６１．８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.56 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.61-2.65 (m, 2H), 2.89-2.93 (m, 4H). C9H18N2O3Sに関するLRMS (ESI+) (234.1); 実測値: 235 (MH+).
Ｎ−（２−（アセチルチオ）エチル）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−２−ニトロプロパン−１−アンモニウムヨージド
Figure 2012508251
Ｓ−２−（メチル（２−メチル−２−ニトロプロピル）アミノ）エチルエタンチオエート（６．８３ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）、無水エタノール（４．３ｍＬ，６．８Ｍ）およびヨウ化メチル（９．１ｍＬ，５当量，０．１５ｍｏｌ）を、４８ｍＬの圧力管に加えた。反応物を油浴で４５℃に１７時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、懸濁液を濾過し、固形物を少量のエタノール（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）ですすいで白色固形物を得た（３．７２ｇ，３４．０％）。
Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−２−ニトロ−Ｎ−（２−スルホエチル）プロパン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
Ｎ−（２−（アセチルチオ）エチル）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−２−ニトロプロパン−１−アンモニウムヨージド（３．７２ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）を８８％のギ酸（１０ｍＬ）に溶解し、８８％のギ酸（２０ｍＬ）および３０％の過酸化水素（１０ｍＬ）の前もって混合した溶液に一度に加えた。反応液が発熱し、温度が６０℃に上昇した。水浴を加えて反応液を室温に冷ました。反応の間にヨウ素が形成された。反応混合液を５分間静置させ、上澄み液を別のフラスコに移してヨウ素を残した。さらなるギ酸（５ｍＬ）を反応フラスコに注ぎ入れ、室温で１７時間撹拌した。ヨウ素をチオ硫酸ナトリウムで失活させた。清澄な無色溶液を濃縮して淡黄色のガム状物（gum）とした。ガム状物を水（１００ｍＬ）に溶解し、Ａｇ2Ｏ（１．４８ｇ，０．６５当量，６．４２ｍｍｏｌ）と反応させて赤黒色の懸濁物を得た。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、水（５０ｍＬ）ですすぎ、濾液を６ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化して白色沈殿物を得た。固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して無色油状物とし、０．０５％の酢酸を含有するアセトニトリルおよび水を移動相として用いて島津ｐｒｅｐ−ＬＣで精製した。所望のフラクションをプールし、濃縮してガム状物とし、メタノールでトリチュレートして白色固形物を得た。固形物を収集し、高真空下で乾燥させて所望の生成物（１．１７ｇ，４０．８％）を得た。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.88 (s, 6H), 3.23 (s, 6H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.27 (s, 2H). C8H19N2O5S+に関するLRMS (ESI+) (255.1); 実測値: 255 (M+).
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−Ｎ−（２−スルホエチル）プロパン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
 １００ｍＬの広口ガラスボトルに、Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−２−ニトロ−Ｎ−（２−スルホエチル）プロパン−１−アンモニウムクロリド（１．０７ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、マグネティックスターラーバーおよびラネーニッケル（５０％の懸濁水溶液，０．５ｍＬ）を加えた。ボトルを鋼製圧力容器内に設置し、密封し、水素で加圧した（１００ｐｓｉ）。懸濁液を５分間撹拌し、圧力が０ｐｓｉを少し超えるまで水素を放出させた。これを１回以上繰り返し、最終的に、容器を５００ｐｓｉまで加圧した。反応液を室温で１７時間撹拌した。水素を放出させ、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。固形物を少量の水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、減圧下で濃縮して白色固形物を生成した。該固形物を高真空下にてＰ2Ｏ5で乾燥させて最終生成物を白色粉末として得た（０．９５ｇ，定量的）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.38 (s, 6H), 3.29 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 3.84-3.88 (m, 2H). C8H21N2O3S+に関するLRMS (ESI+) (225.1); 実測値: 225 (M+).
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−Ｎ−（２−スルホエチル）プロパン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液中の２−アミノ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−Ｎ−（２−スルホエチル）プロパン−１−アンモニウムクロリド（０．３１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）溶液を氷浴で冷ました。反応混合液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．３４ｍＬ，２．５当量，２２．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して白色固形物を得た。この固形物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中で懸濁し、濾過した。これを２回以上繰り返し、固形物を高真空下で乾燥させて淡黄色固形物を得た（０．３２ｇ，８２％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.67 (s, 6H), 3.34 (s, 6H), 3.49-3.53 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.87-3.91 (m, 2H). C8H19Cl2N2O3S+に関するLRMS (ESI+) (293.1); 実測値: 293, 295 (M+, M2H+).
実施例８
Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アミニウムクロリド
化合物（２１−４８）
Figure 2012508251
 ３−アジド−Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−メチルブタンアミド
Figure 2012508251
無水ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（１０．０ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、ジブチルアミン（２１．５ｍＬ，２当量，０．１２３ｍｏｌ）を一度に加えた。白色固形物がすぐに形成し、懸濁物を室温で３時間激しく撹拌した。ＤＣＥ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）を反応混合液に加え、内容物を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を分離させ、水（２ｘ２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて粗油状物を得た（１５．７ｇ，定量的）。この物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.91-0.97 (dt, J = 7.2, 7.4, 12H), 1.21-1.38 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.47-1.57 (m, 4H), 2.47 (s, 4H), 3.25-3.32 (m, 4H). C13H26N4Oに関するLRMS (ESI+) (254.2); 実測値: 255 (MH+)
Ｎ 1 ，Ｎ 1 −ジブチル−３−メチルブタン−１，３−ジアミン
Figure 2012508251
３−アジド−Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−メチルブタンアミド（１６．０ｇ，６１．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ，０．２Ｍ）中に溶解させ、無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＬＡＨ（４．６０ｇ，２．０当量，０．１２４ｍｏｌ）の懸濁液に２５分かけて滴下した。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を７０℃の油浴で８時間加熱した。反応混合液を槽から取り外し、室温で１７時間撹拌した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（４．６ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次いで、１５％のＮａＯＨ溶液（４．６ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（９．０ｍＬ）を一度に加え、混合液を３０分間撹拌して微細な白色懸濁液を得た。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、白色ケーキをイソプロパノール（３ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下で軽く乾燥させ、淡黄色液体を得た（１０．２ｇ，７６．９％）。粗生成物をさらに精製することなく用いた。C13H30N2に関するLRMS (ESI+) (214.2); 実測値: 215 (MH+).
４−（ジブチルアミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
粗Ｎ1，Ｎ1−ジブチル−３−メチルブタン−１，３−ジアミン（１０．１８ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３７ｍＬ，０．２Ｍ）中に溶解した。この溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（１１．８ｇ，１当量，４７．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を室温で１７時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合液に入れた。層を分離させ、有機層を水（２ｘ３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物とした。粗油状物を、ヘキサン中の６０〜８０％の酢酸エチルの勾配溶媒を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して無色油状物（１２．６ｇ，７６．３％）を得た。C21H36N2O2についてのLRMS (ESI+) (348.3); 実測値: 349 (MH+).
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アンモニウムヨージド
Figure 2012508251
４−（ジブチルアミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（６．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの圧力管に入れた。反応物に、メタノール（２．５ｍＬ，６．８Ｍ）およびヨウ化メチル（５．４ｍＬ，５当量，８６．０ｍｍｏｌ）を加えた。スターラーバーを加え、圧力管を密封した。反応物を油浴にて４５℃で１７時間加熱した。溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させて濃い赤色のシロップ状物（８．２ｇ，定量的）を得た。該物質をさらに精製することなく使用した。C22H39N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (363.3); 実測値: 363 (M+).
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アンモニウムヨージド（８．２ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）の混合液に溶解させた。Ａｇ2Ｏ（２．５１ｇ，０．６５当量，１０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。黒色の懸濁液はすぐにクリーム色の懸濁液に変化した。反応液を室温で１時間撹拌した。赤−黒色固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を６ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、白色懸濁液を形成させた。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、固形物をメタノール（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させて淡黄色の油状物を得た（６．８０ｇ，定量的）。油状物をフラスコに入れ、メタノール（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合液に溶解した。フラスコに窒素を５分間流し入れ、該反応液に１０％のＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を一度に加えた。フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３回）。反応液を室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物をメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、高真空下にてＰ2Ｏ5で乾燥させて淡黄色の粘性油状物（５．１４ｇ，定量的）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.79-0.87 (m, 6 H), 1.2-1.32 (m, 10 H), 1.56-1.62 (m, 4H), 1.94-1.98 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.17-3.21 (m, 4H), 3.27-3.32 (m, 2H). C14H33N2 +に関するLRMS (ESI+) (229.3); 実測値: 229 (M+).
Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
水（１０ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ，３−ジメチルブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド（１．１５ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で１５分間冷ました。５％の漂白剤（Bleach）（１４．０ｍＬ，２．５当量，９．５２ｍｍｏｌ）を１ＮのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、無色溶液に一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して白色固形物を得た。この固形物を２−プロパノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、固形物を濾過し、２−プロパノール（２ｘ１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して白色のガム状固形物を得、水／メタノールおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣで逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、凍結乾燥させて黄色半固形物（０．６１ｇ，４７．８％）を得た。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 0.94-0.98 (t, J =7.2, 6H), 1.34-1.43 (m, 4H), 1.461 (s, 6H), 1.68-1.77 (m, 4H), 2.18-2.22 (m, 2 H), 3.03 (s, 3H), 2.25-3.31 (m, 4H), 3.33-3.43 (m, 2H). C14H31Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (297.2); 実測値: 297, 299 (M+, M2H+).
実施例９
１−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペリジニウムクロリド（化合物２１−７８）
Figure 2012508251
１−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ピペリジン
Figure 2012508251
２−ニトロプロパン（１０．０ｇ，０．１１ｍｏｌ）およびピペリジン（１１．１ｍＬ，１当量，０．１１ｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ，５Ｎ，２モル％）および３７％のホルムアルデヒド水溶液（８．４ｍＬｇ，１当量，０．１１ｍｏｌ）の前もって混合した溶液を、内部温度を１０〜１５℃の間に保ちながら１５分かけて滴下した。フラスコを氷浴から取り外し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応液を５０℃で１時間加熱した。二相混合液を室温に冷まし、分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色液体（２０．０ｇ）とした。この物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.35-1.38 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 2.43-2.46 (t, J = 5.2, 4H), 3.10 (s, 3 H), 3.42-3.51 (m, 4H), 4.20 (s, 2H).
１−メチル−１−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ピペリジニウムヨージド
Figure 2012508251
１−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ピペリジン（１０．８ｇ，５７．９ｍｍｏｌ）を４８ｍＬの圧力管に入れた。無水エタノール（８．５ｍＬ，６．８Ｍ）およびヨウ化メチル（１８．０ｍＬ，５当量，０．２９ｍｏｌ）を圧力管に添加した。スターラーバーを加え、圧力管を密封した。反応物を室温で３日間撹拌し続けた。濃厚な黄色の懸濁物が形成した。懸濁物を濾過し、固形物をＤＣＭで洗浄して白色の粉末状固形物を得た。母液を濃縮して濃厚な黄色の泥状固形物とした。この固形物をＤＣＭで洗浄して白色の粉末状固形物を得た。２つの固形物を合わせ、高真空下で乾燥させて白色粉末を得た（１０．４ｇ，６０％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.54-1.64 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.87 (s, 6H), 1.86-2.01 (m, 4H), 3.10 (s, 3 H), 3.42-3.51 (m, 4H), 4.20 (s, 2H). C10H21N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (201.2); 実測値: 201 (M+).
１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−メチルピペリジニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
メタノールおよび水の混合液（２５：７５ｍＬ）中の１−メチル−１−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ピペリジニウムヨージド（５．６８ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、マグネットスターラーバーを備えた鋼製圧力容器に添加した。該容器に窒素を流し入れながら、ラニーニッケル（５０％の懸濁水溶液，２．０ｍＬ）を一度に加えた。該容器を密封し、水素（１００ｐｓｉ）で加圧した。懸濁物を５分間撹拌し、圧力が０ｐｓｉを少し超えるまで水素を放出させた。これを１回以上繰り返し、最終的に、容器を５００ｐｓｉに加圧した。反応物を室温で１７時間撹拌した。水素を放出させ、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。固形物を少量の水（５ｘ４０ｍＬ）で洗浄して無色の濾液を得た。濾液を減圧下で濃縮して黄色油状物とした。油状物をイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）と共に終夜激しく撹拌して粘着性白色固形物を得た。固形物を水に再度溶解させ、Ａｇ2Ｏ（０．６５当量，１８．８ｍｍｏｌ，４．３５ｇ）を一度に加えた。黒色の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。固形物の色は、黒から白に除々に変化し、続いて灰色に戻る。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液（〜ｐＨ１０〜１１）を６ＮのＨＣｌで〜ｐＨ２に酸性化した。形成された懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して油状物とし、イソプロパノールアルコールからの溶解と濃縮を繰り返し、白色の吸湿性固形物が形成された（６．３２ｇ，９０％）。粗固形物をさらに精製することなく用いた。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.60-1.65 (m, 1H), 1.74-1.7 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.89-2.00 (m, 4H), 3.29 (s, 3 H), 3.49-3.60 (m, 4H), 3.71 (s, 2H). C10H23N2 +に関するLRMS (ESI+) 171.2); 実測値: 171 (M+).
１−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペリジニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合液中の２−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド（１．００ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）の溶液を冷浴で１５分間冷ました。無色の溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（１．４５ｍＬ，３．０当量，１２．３ｍｍｏｌ）を一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間、続いて室温で１時間撹拌した。淡黄色溶液を減圧下で濃縮して淡黄色の泡状物を得た。この固形物を水中に溶解し、水／メタノールおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣで逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、凍結乾燥させて白色固形物を得た（０．９８ｇ，８６．５％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.52-1.63 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.86-2.01 (m, 4H), 3.2 (s, 3 H), 3.52-3.56 (m, 4H), 3.75 (s, 2H). C10H21Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (239.10); 実測値: 239, 241 (M+, M2H+).
実施例１０
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムクロリド（化合物２１−８０）
Figure 2012508251
 ２−メチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１１．８ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣＤＩ（７．６０ｇ，１当量，４６．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で２時間撹拌した。ピペリジン（９．２７ｍＬ，２当量，９３．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１７時間撹拌し続けた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合液に溶解させた。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２ｘ１５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物とした。粗物質を、２２０ｇのカラムならびに酢酸エチルおよびヘキサンを溶出液として用いてＩＳＣＯ系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して無色油状物とした（８．８４ｇ，６０％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.45 (s, 6H), 1.48-1.57 (m, 4H), 1.60-1.66 (m, 2H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 5.04 (s, 2 H), 6.15 (s, 1H), 7.27-7.37 (m, 5H). C18H26N2O3に関するLRMS (ESI+) (318.2); 実測値: 319 (MH+).
３−アミノ−３−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン
Figure 2012508251
メタノール（１００ｍＬ）中の２−メチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（８．８４ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を５分間流し入れ、反応液に１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を一度に加えた。フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３ｘ）。反応液を室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物をメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して油状物とし、減圧下で乾燥させて無色の油状物を得た（５．１１ｇ，定量的）。粗物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.22 (s, 6H), 1.50-1.52 (m, 4H), 1.20-1.35 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 3.40-3.43 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 2H). C10H20N2Oに関するLRMS (ESI+) (184.2); 実測値: 185 (MH+).
２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
等圧滴下漏斗およびコンデンサーを取り付けた１Ｌの三頚フラスコ内の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬＡＨ（２．５０ｇ，２．０当量，６５．１ｍｍｏｌ）懸濁液に、不活性雰囲気下において無水ＴＨＦ（１００ｍＬ，０．２８Ｍ）中の３−アミノ−３−メチル−１−（ピペリジン−１−イル）ブタン−１−オン（５．１１ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。次いで、反応液を７０℃の油浴で９時間加熱した。続いて、反応液を室温にし、撹拌することなく８時間置いた。反応混合液を氷浴で冷却し、水（２．５ｍＬ）を２０分かけて滴下した。続いて、１５％のＮａＯＨ溶液（２．５ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（５．０ｍＬ）、続いて無水ＭｇＳＯ4（５０ｇ）を一度に加え、混合液を１時間撹拌して微細な白色懸濁液を得た。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、白色ケーキをジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に再度懸濁して白色顆粒固形物を得た。懸濁液を濾過し、該ケーキをイソプロピルアルコール（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、浴温を２０℃に設定して減圧下で濃縮し、淡黄色液体を得て、高真空下で軽く乾燥させて粗化合物（５．５６ｇ，定量的）を得た。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の粗２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン−２−アミンの溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（８．１０ｇ，１．２当量，３３．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた、反応混合液を室温で１７時間撹拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合液に入れた。層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色油状物とした。粗油状物を、ヘキサン中の５％酢酸エチルから１００％酢酸エチルの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して淡黄色油状物を得た（４．９１ｇ，４９．６％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.36 (s, 6H), 1.37-1.45 (m, 2H), 1.51-1.53 (m, 6H), 2.30-2.45 (m, 6H), 2.38 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.27-7.36 (m, 5H). C18H28N2O2に関するLRMS (ESI+) (304.2); 実測値: 305 (MH+).
１−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルピペリジニウムヨージド
Figure 2012508251
１５ｍＬの圧力管中で、ヨウ化メチル（２．０ｍＬ，５当量，３１．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．０ｍＬ，３．１Ｍ）中の２−メチル−４−（ピペリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（１．９１ｇ，６．２７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。圧力管を密封し、反応物を３日間撹拌し続けた。黄色溶液を丸底フラスコに注ぎ入れ、管をエタノールですすいだ。反応混合液を減圧下で濃縮してシロップ状物とした。フラスコからのイソプロピルアルコール（３ｘ１０ｍＬ）、続いてアセトニトリル（５０ｍＬ）の添加および蒸発を繰り返して白色固形物を得た。この固形物をイソプロピルアルコールから再結晶化させた。この結晶物を濾過し、少量の冷イソプロピルアルコールですすぎ、高真空下で乾燥させて白色結晶物を得た（２．５１ｇ，８９．６％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.30 (s, 6H), 1.43-1.82 (m, 6H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.04-3.24 (m, 6H), 5.08 (s, 2H), 7.38-7.50 (m, 5H). C19H31N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (319.2); 実測値: 319 (M+).
１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１−メチルピペリジニウムクロリド
Figure 2012508251
１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を、水（５０ｍＬ）中の１−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルピペリジニウムヨージド（２．００ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）溶液に一度に加えた。フラスコに窒素を流し入れ、メタノール（５０ｍＬ）を一度に加えた。フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３ｘ）。反応液を室温で２０時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）およびメタノール（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を濃縮して黄色油状物とした。粗物質を水（５０ｍＬ）中に再度溶解し、Ａｇ2Ｏ（０．６７ｇ，０．６５当量，２．９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。黒色の懸濁液はすぐにクリーム色の懸濁液に変化し、３０分間撹拌した。赤−黒色の固形物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を６ＮのＨＣｌで〜ｐＨ２まで酸性化して白色の懸濁液を得た。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して黄色油状物を得た（１．１５ｇ，定量的）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.44 (s, 6H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.89-2.02 (m, 4H), 2.16-2.20 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.34-3.42 (m, 4H), 3.48-3.52 (2H). C11H25Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (185.1); 実測値: 185 (M+).
１−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルピペリジニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（６ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合液中の１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１−メチルピペリジニウムクロリド（１．００ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で１５分間冷却した。無色溶液にｔ−ＢｕＯＣｌ（１．３ｍＬ，３．０当量，１１．４ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で除去し、粗固形物を、水／メタノールおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、減圧下にて２５℃で濃縮して白色固形物を得た（０．９２ｇ，８３％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.46 (s, 6H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.70-1.95 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.35-3.48 (m, 6H). C11H23Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (253.1); 実測値: 253, 255 (M+, M2H+).
実施例１１
（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウムクロリド（化合物２１−８６）
Figure 2012508251
 ２−メチル−１−（メチルチオ）プロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
メタノール（３５ｍＬ）中のＳ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルエタンチオエート（４．７５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）溶液を、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３当量，５０ｍＬ，５０．７ｍｍｏｌ）と混合させ、室温で１５分間撹拌した。反応混合液のＴＬＣ（ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）分析は、全ての出発物質が消費されたことを示した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を、氷浴で冷却しながら６ＮのＨＣｌ（９ｍＬ）で酸性にした（〜ｐＨ３）。懸濁水溶液を酢酸エチルで抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して１−メルカプト−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル、４．６ｇを淡黄色の油状物として得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
圧力管に、メタノール（５ｍＬ）、ＴＥＡ（２．３５ｍＬ，１当量）およびヨウ化メチル（１．０５ｍＬ，１当量）中の１−メルカプト−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジルの溶液を加えた。管を密封し、反応物を１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションをプールし、減圧下で濃縮して淡黄色油状物を得た（２．７８ｇ，６５％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98 (s, 2 H). C13H19NO2Sに関するLRMS (ESI+) (253.1); 実測値: 254 (MH+).
（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウムヨージド
Figure 2012508251
１５ｍＬの圧力管に、無水エタノール（０．５ｍＬ，６．８Ｍ）（１．００ｇ，３．９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．２３ｍＬ，５当量，１９．７ｍｍｏｌ）中の２−メチル−１−（メチルチオ）プロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル溶液を加えた。反応混合液をアルミホイルで覆い、３日間撹拌し続けた。薄い黄色溶液を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。母液を濃縮して濃い黄色の固形物とした。この固形物をイソプロピルアルコールおよびジエチルエーテルから再結晶化させ、最初の生成物と合わせた。１．２９ｇ（８３．６％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98 (s, 2 H). C14H22NO2S+に関するLRMS (ESI-) (268.1); 実測値: 268 (M+).
（２−アミノ−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
水（２５ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および酢酸（０．４ｍｌ，２当量，６．０６ｍｍｏｌ）の混合液中の（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチル−スルホニウムヨージド（１．２０ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）溶液を氷浴で５分間冷却し、Ａｇ2Ｏ（０．４６ｇ，０．６５当量，１．９７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。黒色の懸濁物はすぐにクリーム色の懸濁物に変化し、３０分間撹拌した。この懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を６ＮのＨＣｌで〜ｐＨ２まで酸性化し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、残渣を水（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して黄色油状物を得た。粗塩酸塩を水（２０ｍＬ）に溶解し、反応物に、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を一度に加え、続いて６ＮのＨＣｌ（１ｍＬ，２当量）を加えた。フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３ｘ）。反応物を室温で２０時間撹拌した。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下で薄い黄色油状物に濃縮し、イソプロピルアルコール（３ｘ１０ｍＬ）の添加および蒸発を繰り返し、所望の化合物を得た（０．６２ｇ，定量的）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98 (s, 2 H). C6H16NS+に関するLRMS (ESI-) (134.1); 実測値: 134 (M+).
（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液中の（２−アミノ−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウムクロリドヒドロクロリド（０．４２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．７２ｍＬ，３．０当量，６．１ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間、続いて室温で３０分間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、粗固形物を、水／メタノールおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣにおける逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしながらフラクションを収集した。フラクションを凍結してプールし、凍結乾燥させて白色固形物（０．２６ｇ，５３．５％）を得た。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98 (s, 2 H). C6H14Cl2NS+に関するLRMS (ESI-) (202.0); 実測値: 203, 204 (M+, M2H+).
実施例１２
（４−（ジクロロアミノ）−４−メチルペンチル）トリメチルホスホニウムクロリド（化合物２１−１０６）
Figure 2012508251
 ４−メチル−４−ニトロペンタン酸メチル
Figure 2012508251
R. B. Moffett, Organic Syntheses, Coll. Vol. 4, p.652 (1963)の方法に従い、２５０ｍＬの三頚フラスコに滴下漏斗を取り付け、バルブがフラスコの底付近で位置するように温度計を設置した。フラスコに、ジオキサン（２５ｍＬ）中の２−ニトロプロパン（４５．５ｍＬ，０．５ｍｏｌ）溶液および４０％の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（トリトンＢ，５ｍＬ，０．０１３ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。フラスコを油浴で７０℃に加熱し、アクリル酸メチル（４５ｍＬ，０．５ｍｏｌ）を滴下漏斗により１５分かけて加えた。添加の間、温度は約１００℃まで上昇し、次いで〜８５℃に下がった。次いで、混合液を１００℃で４時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）で酸性にした。水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（４００ｍＬ）を反応フラスコに加えた。混合液を分液漏斗に注ぎ入れ、有機層を水（２ｘ２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色液体を得た。生成物をショートパス蒸留装置により蒸留して薄い黄色液体を得た（６２．３ｇ，７１．１％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.60 (s, 6H), 2.22-2.38 (m, 4H), 3.70 (s, 3H).
４−メチル−４−ニトロペンタノール
Figure 2012508251
４−メチル−４−ニトロペンタン酸メチル（１５．５ｇ，９６．１ｍｍｏｌ）を１Ｌの丸底フラスコに加え、変性エタノール（３００ｍｌ）に溶解させ、氷浴で１５分間冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７．２７ｇ，２当量，１９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。水素を放出させ、ゆっくり減少させた（subsided）。反応液を０℃で１時間撹拌し、続いて７０℃の水浴に３時間置いた。水（１５０ｍｌ）をフラスコに注ぎ入れ、氷浴で冷却しながら、６ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）を滴下してｐＨを〜３に調整した。エタノールを減圧下で除去して懸濁液を得た。水（１５０ｍＬ）およびＥＡ（３００ｍＬ）をフラスコに加え、混合液を分液漏斗に注ぎ入れた。層を分離させ、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して淡黄色油状物を得た（１２．０ｇ，８５．１％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.5 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.95-2.05 (m, 2H), 3.65 (t, 2H). C6H13NO3に関するLRMS (ESI+) (147.1); 実測値: 148 (MH+).
４−メチル−４−ニトロペンチルメタンスルホネート
Figure 2012508251
４−メチル−４−ニトロペンタノール（１２．０ｇ，８１．８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下でカニューレにより加えた。溶液を氷浴で１５分間冷却し、トリエチルアミン（１７．１ｍＬ，１．５当量，１２３ｍｍｏｌ）を加え、続いてシリンジにより塩化メタンスルホニル（８．２３ｍＬ，１．３当量，１０６ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。混合液を０℃で１時間撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を加え、層を分離させた。有機層を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して液体を得て、これは、ヘキサン中の２０％のＥＡ混合液（５０ｍＬ）の添加により結晶化させた。この固形物を濾過し、高真空下で乾燥させて白色固形物を得た（１４．３ｇ，７８％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.61 (s, 6H), 1.73-1.77 (m, 2H), 2.02-206 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 4.23 (t, 2H). C7H15NO5Sに関するLRMS (ESI+) (225.1); 実測値: 226 (MH+).
４−メチル−４−ニトロペンチルヨージド
Figure 2012508251
アセトン（１００ｍＬ，０．３Ｍ）中のヨウ化ナトリウム（１７．４１ｇ，３．９当量，１１６．６ｍｍｏｌ）溶液を、４−メチル−４−ニトロペンチルメタンスルホネート（６．７３ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を含有したフラスコに加えた。フラスコをセプタムで密封し、アルミホイルで覆い、１７時間撹拌させた。水（２０ｍｌ）を懸濁物に加え、アセトンを減圧下でロータリーエバポレーターにより除去した。水溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た（７．４６ｇ，収率９２．０％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.60 (s, 6H), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 2H), 3.14-3.18 (t, 2H). C6H12INO2に関するLRMS (ESI+) (257.0); 実測値: 258 (MH+).
トリメチル（４−メチル−４−ニトロペンチル）ホスホニウムヨージド
Figure 2012508251
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−メチル−４−ニトロペンチルヨージド（２．０ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）、２−ブタノン（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５．５ｍＬ，２当量，１５．５ｍｍｏｌ）中のトリメチルホスフィンの１Ｍ溶液を加えた。このフラスコをステンレス鋼圧力容器内に置き、密封し、１００℃で４日間加熱した。容器を冷まし、ドラフト内で開封した。フラスコを取り出し、白色の固形物を含有した。鋼溶液は溶媒を含有した。白色固形物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中で懸濁させ、濾過し、ＥＡ（２ｘ５０ｍＬ）ですすぎ、高真空下で乾燥させて淡黄色固形物を得た（２．３９ｇ，９３％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.62 (s, 6H), 1.84-1.88 (d, J = 14.4, 9H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H). C9H21NO2P+に関するLRMS (ESI+) (206.1); 実測値: 206 (M+).
（４−アミノ−４−メチルペンチル）トリメチルホスホニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
１００ｍＬの広口ボトルに、トリメチル（４−メチル−４−ニトロペンチル）ホスホニウムヨージド（２．００ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）、マグネティックスターラーバーおよびラネーニッケル（５０％の懸濁水溶液，１．５ｍＬ）を加えた。ボトルを鋼圧力容器内に置き、密封し、水素（１００ｐｓｉ）で加圧した。懸濁液を５分間撹拌し、０ｐｓｉを少し超えるまで水素を放出させた。これを１回以上繰り返し、最終的に、容器を５００ｐｓｉまで加圧した。反応物を室温で１７時間撹拌した。水素を放出させ、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。固形物を少量の水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して無色濾液を得た。濾液に、Ａｇ2Ｏ（０．６５当量，３．９ｍｍｏｌ，０．９４ｇ）を一度に加えた。黒色の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。固形物の色は黒色から白色に除々に変化し、続いて灰色に戻る。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液（〜ｐＨ１０〜１１）を６ＮのＨＣｌでｐＨ〜２まで酸性化して白色懸濁液を得た。白色懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して油状物とし、イソプロピルアルコールからの溶解および濃縮を繰り返し、白色の吸湿性固形物を形成させた（１．４８ｇ，定量的）。粗固形物をさらに精製することなく用いた。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.57 (s, 6H), 1.66-1.84 (m, 4H), 1.86-1.89 (d, J = 14.4, 9H), 2.22-2.29 (m, 2H). C9H23NP+に関するLRMS (ESI+) (176.2); 実測値: 176 (M+).
（４−（ジクロロアミノ）−４−メチルペンチル）トリメチルホスホニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液中の（４−アミノ−４−メチルペンチル）トリメチルホスホニウムクロリドヒドロクロリド（０．７０ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）溶液を氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（１．０ｍＬ，３．０当量，８．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、水溶液を、水／メタノールおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。２１５ｎｍでのＵＶ吸光度を用いてフラクションを収集した。フラクションを凍結してプールし、凍結乾燥させて淡黄色固形物を得た（０．６５４ｇ，８２．６％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.40 (s, 6H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.85-1.89 (d, J = 14.4, 9H), 1.89-1.92 (m, 2H), 2.19-2.27 (m, 2H). C9H21Cl2NP+に関するLRMS (ESI+) (244.1); 実測値: 244, 246 (M+, M2H+).
実施例１３
（４−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−４−テトラメチルペンタン−１−アンモニウムクロリド（化合物２１−１０８）
Figure 2012508251
 Ｎ，Ｎ−４−トリメチル−４−ニトロペンタンアミド
Figure 2012508251
A. Studer et al., Macromolecules, 37, 27-34 (2004)に記載される方法に従って、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の２−ニトロプロパン（１５．２ｍＬ，１６８ｍｍｏｌ）の溶液を油浴で７０℃に加熱した。撹拌した溶液に、トリトンＢ（２．３ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（１４．８ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）を各々、３回に分けて滴下した。反応混合液を７０℃で３時間撹拌し、次いで室温に冷ました。１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）を反応混合液に加え、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い緑色の液体（２０．６ｇ，７６．３％）とした。この物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.61 (s, 6 H), 2.29 (s, 4 H), 2.95 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H).
Ｎ，Ｎ，Ｎ−４−テトラメチル−４−ニトロペンタン−１−アンモニウムヨージド
Figure 2012508251
ＢＨ3−ＴＨＦ（１Ｍ，２００ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０６ｍＬ，０．５Ｍ）中のＮ，Ｎ−４−トリメチル−４−ニトロペンタンアミド（１９．５ｇ，０．１０ｍｏｌ）溶液に室温でカニューレによりゆっくり加え、７０℃で４時間加熱した。これを冷まし、反応混合液に、メタノール（２００ｍＬ）、続いてジオキサン（１００ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを注意深く加えた。混合液を３時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和Ｋ2ＣＯ3（２００ｍＬ）と混合させ、ＤＣＭ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して油性残渣とした（１４．４，８０．２％）。この物質をさらに精製することなく用いた。
ヨウ化メチル（８．０ｍＬ，５当量，０．１３ｍｏｌ）を、１５ｍＬの圧力管内でＮ，Ｎ−４−トリメチル−４−ニトロペンタン−１−アミン（４．５ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）中の撹拌したエタノール（３．８ｍＬ，６．８Ｍ）溶液に加えた。温度を４０℃より上昇させなかった。圧力管を密封し、反応液を室温で３日間撹拌し続けた。溶液を丸底フラスコに注ぎ入れ、濃縮して油状物とした。終夜放置し、油状物を黄色の油性固形物に凝固させた（８．１６ｇ，定量的）。この物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.64 (s, 6H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 3.13 (s, 9H), 3.33-3.38 (m, 2H). C9H21N2O2 +に関するLRMS (ESI +ve) (189.2); 実測値: (M+) 189.
４−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−４−テトラメチルペンタン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
１００ｍＬの広口ナルゲンボトルに、Ｎ，Ｎ，Ｎ−４−テトラメチル−４−ニトロペンタン−１−アンモニウムヨージド（３．１６ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）、マグネティックスターラーバーおよびラネーニッケル（５０％の懸濁水溶液，２．０ｍＬ）を加えた。ボトルを鋼圧力容器内に置き、密封し、水素で加圧した（２００ｐｓｉ）。懸濁液を５分間撹拌し、圧力が０ｐｓｉを少し超えるまで水素を放出させた。これを１回以上繰り返し、容器を最終的に４００ｐｓｉまで加圧した。反応液を室温で１７時間撹拌した。水素を放出させ、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。固形物を少量の水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄して無色の濾液を得た。濾液に、Ａｇ2Ｏ（１．５０ｇ，３．９ｍｍｏｌ，０．６５当量）を一度に加えた。黒色の懸濁液を室温で３０分間撹拌した。固形物の色は、黒色から白色に除々に変化し、続いて灰色に戻る。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液（ｐＨ〜１０〜１１）を６ＮのＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化して白色懸濁液を得た。白色懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して油状物にし、イソプロピルアルコールからの溶解および濃縮を繰り返して白色吸湿性固形物を生成した（２．３１ｇ，定量的）。粗固形物をさらに精製することなく用いた。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.40 (s, 6 H), 1.69 (t, 2 H, J = 8.4 Hz), 1.90 (m, 2H), 3.16 (s, 9H), 3.38 (t, 2 H, J = 8.4 Hz). C9H23N2 +に関するLRMS (ESI+) (159.2); 実測値: (M+) 159.
４−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−４−テトラメチルペンタン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（２０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−４−テトラメチルペンタン−１−アンモニウムクロリド（１．００ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）溶液を氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（１．５０ｍＬ，３．０当量，１３．０ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温で３０分間撹拌した。メタノールを減圧下で除去して淡黄色固形物を得た。この固形物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に懸濁し、濾過した。これを２回以上繰り返し、固形物を高真空下で乾燥させて淡黄色固形物を得た（１．１２ｇ，９８％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6 H), 1.76-1.87 (m, 4 H), 3.14 (s, 9 H), 3.34 (t, 2H, J = 8.2 Hz). C9H21Cl2N2+に関するLRMS (ESI+) (227.1); 実測値: (M+) 227.
実施例１４
４−アセチル−１−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペラジン−１−イウムクロリド（化合物２１−１１０）
Figure 2012508251
 １−（４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン
Figure 2012508251
２−ニトロプロパン（３．５ｍＬ，３８．９ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルピペラジン（５．０ｇ，１当量，３９．６ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、水酸化ナトリウム（１５６μＬ，５Ｎ，２モル％）および３７％のホルムアルデヒド水溶液（２．９ｍＬ，１当量，３８．９ｍｍｏｌ）の前もって混合した溶液を、内部温度を１０〜１５℃に保ちながら１５分かけて加えた。フラスコを氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。次いで、反応液を５０℃で１時間加熱した。二相混合液を室温に冷まし、分液漏斗に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色液体とした（７．２０ｇ，８１％）。この物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.57 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.50-2.55 (dt, J = 5.6, 4H), 2.85 (s, 2H), 3.37-3.40 (t, J = 5.0, 2H), 3.54-3.40 (t, J = 4.8, 2H).
１−（４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エタノンジヒドロクロリド
Figure 2012508251
メタノールおよび水（５０：１０ｍＬ）の混合液中の１−（４−（２−メチル−２−ニトロプロピル）ピペラジン−１−イル）エタノン（７．２ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）溶液を、マグネティックスターラーバーを備えた鋼圧力容器に添加した。容器に窒素を流し入れ、ラネーニッケル（５０％の懸濁水溶液，１．０ｍＬ）を一度に加えた。容器を密封し、水素で加圧した（１００ｐｓｉ）。懸濁液を５分間撹拌し、圧力が０ｐｓｉを少し超えるまで水素を放出させた。これを１回以上繰り返し、最終的に、容器を５００ｐｓｉに加圧した。反応液を室温で１７時間撹拌した。水素を放出させ、懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）により濾過した。固形物を少量の水（５ｘ４０ｍＬ）で洗浄して無色の濾液を得た。濾液を６ＮのＨＣｌでｐＨ２にした。濾液を減圧下で濃縮して黄色油状物にした。油状物を、０．０５％の酢酸を含有するメタノールおよび水の勾配を移動相として用いてＰｒｅｐ−ＬＣにより精製した。フラクションをプールし、濃縮して泡状固形物を得た（６．９１ｇ，８１％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.58 (s, 2H), 2.63-2.72 (dt, J = 4.8, 4H), 3.57-3.60 (m, 4H). C10H21N3Oに関するLRMS (ESI+) (199.1); 実測値: 200 (MH+).
１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル（３）
Figure 2012508251
ＣｂｚＯＳｕ（４．９２ｇ，１当量，１９．７ｍｍｏｌ）および５ＮのＮａＯＨ（１１．８ｍＬ）を、イソプロパノール／水（１５０：１００ｍＬ）の混合液中の１−（４−（２−ミノ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル）エタノンジヒドロクロリド（５．３７ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で１７時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合液中に入れた。層を分離させ、有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物にした。粗油状物を、ＤＣＭ中の２％メタノールからＤＣＭ中の３０％メタノールの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して無色油状物を得た（２．６９ｇ，収率：４１％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.30 (s, 6H), 2.06 (s, 3H), 2.47-2.52 (m, 6H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.37 (m, 5H). C18H27N3O3に関するLRMS (ESI+) (333.2); 実測値: 334 (MH+).
４−アセチル−１−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペラジン−１−イウムヨージド
Figure 2012508251
１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル（２．６２ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの圧力管に入れた。無水エタノール（１．１ｍＬ，７．１Ｍ）およびヨウ化メチル（２．４５ｍＬ，５当量，３９．３ｍｍｏｌ）を圧力管に加えた。スターラーバーを加え、圧力管を密封した。反応液を室温で７日間撹拌し続けた。暗赤色溶液を濃縮して赤色油状物にし、高真空下で乾燥させ、泡状物となった。泡状物を、５分間の定組成９５％水および５％メタノール、続いて９５％メタノールおよび５％水を１６分にわたり用いるＰｒｅｐ−ＬＣにより精製した。フラクションをプールして回収した出発物質（０．６８ｇ，２０％）および生成物（１．６９ｇ，４５％）を黄色泡状物として得た。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.51 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.35-3.60 (m, 5H), 3.68-3.85 (m, 4H), 3.92-4.02 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.38-7.48 (m, 5H). C19H30N3O3 +に関するLRMS (ESI+) (348.2); 実測値: 348 (M+).
４−アセチル−１−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペラジン−１−イウムクロリド
Figure 2012508251
４−アセチル−１−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペラジン−１−イウムヨージド（１．６９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ中の３３％のＨＢｒに溶解させ、室温で５時間撹拌し続けた。溶液を濃縮して油状赤色残渣にした。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、固形物を濾過により収集し、ジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）ですすいだ。固形物を水（５０ｍＬ）に溶解し、Ａｇ2Ｏ（０．８４ｇ，１当量）と３０分間反応させた。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を６ＮのＨＣｌで酸性（ｐＨ２）にして白色懸濁物を得た。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、水（２ｘ５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して黄色残渣にした（１．０３，定量的）。
メタノール（１５ｍＬ）中の４−アセチル−１−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１−メチルピペラジン−１−イウムクロリドヒドロクロリド（０．６８ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）溶液を氷浴で１５分間冷却した。無色の溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．８４ｍＬ，３．０当量，７．１３ｍｍｏｌ）を一度に加えて濃い黄色の溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間、次いで室温で１時間撹拌した。淡い黄色溶液を減圧下で濃縮して淡い黄色固形物を得た。この固形物を水に溶解させ、水／メタノールおよび０．０５％酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、凍結し、凍結乾燥させて白色固形物を得た（２４８ｍｇ，３３％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.68 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.54-3.78 (m, 5H), 3.86 (s, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 4.05-4.11 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H). C11H22Cl2N3O+に関するLRMS (ESI+) (282.1); 実測値: 282 (M+).
実施例１５
Ｓ−３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド（化合物２１−１１２）
Figure 2012508251
 ３−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルチオ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムブロミド
Figure 2012508251
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルエタンチオエート（５．００ｇ，１６．９ｍｍｏｌ，WO 2008/083347に記載されるように調製した）を、脱酸素化させたメタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３当量，１０．１ｍＬ，５０．８ｍｍｏｌ）を一度に加えてわずかに発熱した反応液を得た。反応液を１５分間撹拌し、反応混合液のＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）分析は、全ての出発物質が消費されたことを示した。反応液を６ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性にし、有機溶媒を減圧下で除去し、得られた懸濁水溶液をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色油状物にした（４．３ｇ，定量的）。この物質をさらに精製することなく用いた。
前記反応からの粗４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（４．３ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、炭酸セシウム（８．２５ｇ，１．５当量，２５．３ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムブロミド（４．８２ｇ，１．１当量，１８．６ｍｍｏｌ）を一度に添加して懸濁液を得た。この懸濁液を水（２０ｍＬ）に溶解させた。フラスコをセプタムで密封し、窒素雰囲気下にて油浴で７０℃において１６時間激しく撹拌した。反応液を濃縮して油性固形物にし、メタノール（１００ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を濾過し、固形物をメタノール（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮して油性残渣にした。この物質を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ（定組成）を溶出液として用いるシリカゲル（１２０ｇ）によるＩＳＣＯ系で精製した。フラクションをプールし、濃縮して粘着性泡状物（２．３３ｇ，３２％）を得た。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.26 (s, 6H), 1.92-1.98 (m, 4H), 2.47-2.52 (m, 4H), 3.07 (s, 9 H), 3.31-3.35 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.35-7.48 (m, 5H). C19H33N2O2S+に関するLRMS (ESI+) (353.2); 実測値: 353 (M+).
３−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムホルメート
Figure 2012508251
８８％のギ酸（１１ｍＬ）中の３−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルチオ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムブロミド（２．３３ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）溶液を室温の水浴に置き、８８％のギ酸（５ｍＬ）および３０％の過酸化水素（５ｍＬ）の前もって混合した溶液を一度に加えた。反応液を５分間撹拌し、内部温度は８５℃に上昇した。溶液の色は、酸化剤を添加すると淡い黄色から暗いオレンジ色に変化した。温度が８５℃に上昇した後、色は淡い黄色に戻った。前記臭化物の酸化から生成した臭素は、反応中に蒸発してなくなる。反応物を冷ました後、ＬＣＭＳ分析により、生成物への変換の完了が示された。溶媒を除去して濃厚な薄茶色の油状物を得た（２．２７ｇ，定量的）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.30 (s, 6H), 2.16-2.22 (m, 2H), 2.25-2.30 (m, 2H), 2.47-2.52 (m, 4H), 3.15 (s, 9 H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.38-7.48 (m, 5H), 8.44 (s, 1H). C19H33N2O4S+に関するLRMS (ESI+) (385.2); 実測値: 385 (M+).
３−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
３−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムホルメート（１．４１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解した。フラスコに窒素を５分間流し入れ、次いでこの溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を一度に加えた。反応混合液を減圧下で脱気し、水素を流し入れた（３Ｘ）。続いて、反応物を、水素を充填したバルーンで常圧下にて３時間撹拌した。懸濁液を、メタノールで湿らせたＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物をメタノールですすいだ（２ｘ５０ｍＬ）。濾液を濃縮して無色の油状物を得た。油状物をジオキサン（４ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌと反応させた。溶媒を除去して油状物を得、−２０℃のフリーザー内で静置して凝固させた。固形物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）中に懸濁し、蒸発させた。黄色固形物を高真空下で乾燥させて黄色粉末を得た（１．０４ｇ，定量的）。この物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.41 (s, 6H), 2.17-2.21 (m, 2H), 2.34-2.42 (m, 2H), 3.15 (s, 9 H), 3.93-3.48 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 2H). C11H27N2O2S+に関するLRMS (ESI+) (251.2); 実測値: 251 (M+).
３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液中の３−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド（０．５０ｇ，１．５６ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．５５ｍＬ，３当量，４．６４ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色の溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して淡い黄色の泡状物を得た。この固形物を水（３ｘ２０ｍＬ）中に繰り返し溶解させ、濃縮して油状物にした。油状物を水（４ｍＬ）に溶解させ、バイアルに移し入れ、溶液を淡い黄色固形物に凍結乾燥させた（０．５１ｇ，定量的）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.44 (s, 6H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 2H), 3.19 (s, 9 H), 3.36-3.4 (m, 4H), 3.50-3.55 (m, 2H). C11H25Cl2N2O2S+に関するLRMS (ESI+) (319.1); 実測値: 319 (M+).
実施例１６
３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド（化合物２１−０２）
Figure 2012508251
 ２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルチオ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムブロミド
Figure 2012508251
Ｓ−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルエタンチオエート（２．００ｇ，６．８ｍｍｏｌ）（Ｒ．ＮａｊａｆｉらのWO 2008/083347に記載されるように調製した）を、脱酸素化させたメタノール（３２ｍＬ）中に溶解し、該溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３当量，４．１ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）を一度に加えてわずかに発熱した反応液を得た。反応液を１５分間撹拌し、反応混合液のＴＬＣ（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）分析は、全ての出発物質が消費されたことを示した。反応液を６ＮのＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性にし、次いで有機溶媒を減圧下で除去し、得られた懸濁水溶液をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色油状物にした。この物質をさらに精製することなく用いた。
前記反応に由来する粗４−メルカプト−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジルをＤＭＦ（３２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＤＩＥＡ（１．２０，１．０当量，６．８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムブロミド（２．０ｇ，１．２当量，８．０４ｍｍｏｌ）を一度に加えて懸濁液を得た。懸濁液を水（４ｍＬ）で溶解させた。フラスコをセプタムで密封し、窒素雰囲気下にて油浴で７０℃において２時間激しく撹拌した。反応液を濃縮して油性残渣にした。この物質を、水／アセトニトリルおよび０．０５％酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣ逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍで用いてフラクションを収集した。フラクションをプールし、ロータリーエバポレーターにより濃縮して淡い黄色固形物（２．１４ｇ，７５．６％）を得た。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.27 (s, 6H), 1.94-1.99 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H), 3.08 (s, 9 H), 3.42-3.46 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.40-7.50 (m, 5H). C18H31N2O2S+に関するLRMS (ESI+) (339.2); 実測値: 339 (M+).
２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムホルメート
Figure 2012508251
８８％のギ酸（１１ｍＬ）中の２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルチオ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムブロミド（２．１４ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）溶液を、室温の水浴に置いた。この無色溶液に、酸化銀（Ｉ）（Ａｇ2Ｏ，０．７７ｇ，０．６５当量，３．３２ｍｍｏｌ）を一度に加えて白色懸濁液を得、該懸濁液は除々に濃くなり、３０分後に黒色になった。この懸濁液に、８８％のギ酸（５ｍＬ）および３０％の過酸化水素（５ｍＬ）の前もって混合した溶液を２分かけて滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、全ての出発物質が生成物に変換したことを示した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、濃縮して灰色の油性固形物にした。粗物質をメタノール中に懸濁させ、０．４５μｍのテフロンカートリッジに通して濾過し、濃縮して無色油状物にした。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.31 (s, 6H), 2.21-2.25 (m, 2H), 3.19 (s, 9 H), 3.28-3.32 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 7.38-7.49 (m, 5H). C18H31N2O4S+に関するLRMS (ESI+) (371.2); 実測値: 371 (M+).
２−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムホルメート（前記反応からの粗生成物）を、３３％のＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）と混合させ、１７時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーターにより濃縮して粘性油状物にした。油状物をＥｔ2Ｏでトリチュレートして濃い黄色固形物を得た。固形物を８８％のギ酸（４０ｍＬ）中に溶解させ、この溶液に、Ａｇ2Ｏ（１．２０ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、３０分間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、固形物を８８％のギ酸（１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を６ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）と混合させ、沈殿物が形成された。この懸濁物を３０分間撹拌し、０．４５μｍのテフロンカートリッジに通して濾過した。濾液を濃縮して淡い黄色固形物にした（１．１０ｇ，７０％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.42 (s, 6H), 2.20-2.25 (m, 2H), 3.25 (s, 9 H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.96 (s, 4H). C10H25N2O2S+に関するLRMS (ESI+) (237.2); 実測値: 237 (M+).
２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（２０ｍＬ）中の２−（３−アミノ−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリドヒドロクロリド（０．６１２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴で１５分間冷ました。この無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．５５ｍＬ，３当量，４．６４ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して淡い黄色油状物を得た。この油状物を水中に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍで用いてフラクションを収集した。フラクションを凍結してプールし、凍結乾燥させて淡黄色固形物を得た（０．５９ｇ，８７％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.45 (s, 6H), 2.26-2.30 (m, 2H), 3.24 (s, 9 H), 3.43-3.48 (m, 2H), 3.93 (s, 4H). C10H23Cl2N2O2S+に関するLRMS (ESI+) (305.1); 実測値: 305 (M+).
実施例１６
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アンモニウムクロリド
（化合物２１−１１４）
Figure 2012508251
 ３−アジド−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチルブタンアミド
Figure 2012508251
無水ＤＣＥ（１６０ｍＬ）中の３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（８．００ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、ジエチルアミン（１５．４ｍＬ，３当量，０．１４８ｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し続けた。水（２００ｍＬ）を反応混合液に加え、内容物を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を分離させ、水（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて粗油状物（９．８０ｇ，定量的）を得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
４−（ジエチルアミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
３−アジド−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−メチルブタンアミド（１２．０ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ，０．２Ｍ）中に溶解させ、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬＡＨ（４．６０ｇ，２．０当量，０．１２ｍｏｌ）の氷冷懸濁液に３０分かけて滴下した。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応物を７０℃の油浴で６時間加熱した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（４．５ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次いで、１５％のＮａＯＨ溶液（４．５ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁物をさらに１０分間撹拌し、水（４．５ｍＬ）を一度に加え、混合物を３０分間撹拌して微細な白色懸濁物を得た。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、浴温を２０℃に設定してロータリーエバポレーターで慎重に濃縮して淡い黄色液体を得て、これを高真空下で軽く乾燥させて７．０ｇを得た（収率：７３％）。粗アミン物は、その低いｂ．ｐ．による生成物の喪失を最小限にするために、完全に乾燥させず、さらに精製することなく用いた。
粗Ｎ1，Ｎ1−ジエチル−３−メチルブタン−１，３−ジアミン（７．００ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（１１．０ｇ，１当量，４４．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で２日間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合液に入れた。層を分離させ、有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い黄色油状物にした。粗油状物を、ＤＣＭ中の１〜５％のメタノールの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して無色油状物（６．７ｇ，収率：３７．８％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.00-1.04 (t, J = 7.0, 6H),1.37 (s, 6H), 1.57-1.61 (t, J = 6.2, 2H), 2.45-2.51 (q, J = 7.0, 4H), 2.52-2.56 (t, J = 6.0, 2 H), 5.04 (s, 2H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.57 (bs, 1H). C17H28N2O2に関するLRMS (ESI+) (292.2); 実測値: 293 (MH+).
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アンモニウムヨージド
Figure 2012508251
４−（ジエチルアミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（２．０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの圧力管に入れた。ヨウ化メチル（６．０ｍＬ，１４．６当量，９６．８ｍｍｏｌ）を一度に反応物に入れた。熱が発生し、管を水浴で冷ました。スターラーバーを加え、圧力管を密封した。反応物を５０℃で３日間撹拌し続けた。水溶液は固形ケーキになった。固形物を濾過し、少量のイソプロパノール（５ｘ１０ｍＬ）ですすぎ、高真空下で乾燥させて白色の結晶性固形物を得た（１．６５ｇ，５５％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.16-1.20 (t, J = 7.4, 6H),1.29 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.00-3.14 (m, 4H), 3.16-3.22 (q, J = 7.2, 2 H), 5.08 (s, 2H), 7.38-7.48 (m, 5H), 7.57 (bs, 1H). C18H31N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (307.2); 実測値: 307 (M+).
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アンモニウムヨージド（１．６５ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解させ、Ａｇ2Ｏ（０．５７ｇ，０．６５当量，２．４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。黒色の懸濁物はすぐにクリーム色の懸濁物に変化した。反応物を室温で３０分間撹拌した。フラスコに６ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を一度に加えて白色の濁った懸濁物を得た。懸濁物を１５分間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３ｘ）。反応物を室温で１７時間撹拌した。反応物を室温で１７時間撹拌した。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して淡い青色の粘性油状物にし、高真空下で乾燥させた後、薄い青色の泡状物となった（０．９７ｇ，定量的）．1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.31-1.35 (t, J = 7.2, 3H), 1.43 (s, 6H), 2.11-2.15 (m, 2H), 3.02 (s, 3 H), 3.37-3.43 (dt, J = 7.2, 4H). C10H25N2 +に関するLRMS (ESI+) (173.2); 実測値: 173 (M+).
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１５ｍＬ）中の３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド（０．４９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）溶液を氷浴で１５分間冷却した。無色の溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．７２ｍＬ，３当量，６．０ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して無色の油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、水浴を２５℃に設定したロータリーエバポレーターにより濃縮して白色固形物を得た（０．４４ｇ，８０．２％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.31-1.35 (t, J = 7.2, 3H), 1.46 (s, 6H), 2.18-2.22 (m, 2H), 2.99 (s, 3 H), 3.33-3.40 (m, 6H). C10H23Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (241.1); 実測値: 241 (M+).
実施例１７
１−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−４，４−ジフルオロ−１−メチルピペリジニウムクロリド
（化合物２１−１１６）
Figure 2012508251
 ４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
無水ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の４，４−ジフルオロピペリジン（５．８５ｇ，１当量，３７．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９．９ｍＬ，３．０当量，０．１１ｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（６．００ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し続けた。反応混合物に、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、内容物を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を分離させ、１ＭのＮａＨＣＯ3（２ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて粗油状物を得た（９．１０ｇ，定量的）。この物質をさらに精製することなく次の工程に用いた。
３−アジド−１−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（９．１０ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＡＨ（２．８２ｇ，２．０当量，７３．９ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下してこの反応液を還流状態に保った（３０分）。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を７０℃の油浴で６時間加熱した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（３．０ｍＬ）を２０分かけて滴下した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（３．０ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次いで、１５％のＮａＯＨ溶液（３．０ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（３．０ｍＬ）を一度に加え、混合液を３０分間撹拌して微細な白色懸濁液を得た。混合液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、氷温を２０℃に設定したロータリーエバポレーターで慎重に濃縮して淡い黄色液体を得、高真空下で軽く乾燥させて液体（６．５６ｇ，８６．１％）を得た。粗アミン物は、その低いｂ．ｐ．による生成物の喪失を最小にするために完全に乾燥させず、さらに精製することなく用いた。
粗４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルブタン−２−アミン（６．５６ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（７．９３ｇ，１当量，３１．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を室温で１日撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合液中に入れた。層を分離させ、有機層を１Ｍの炭酸ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）中に入れた。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、無色油状物に濃縮し、そのまま凝固させた。粗固形物を、０から６％のメタノールの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して白色固形物を得た（７．５４ｇ，６９．７％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.35 (s, 6H), 1.68-1.72 (t, J = 6.8, 4H), 1.92-2.05 (m, 4H), 2.16-2.20 (m, 2H), 2.48-2.52 (t, J = 6.8, 4H), 2.53-2.58 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 5H). C18H26F2N2O2に関するLRMS (ESI+) (340.1); 実測値: 341 (MH+).
１−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−４，４−ジフルオロ−１−メチルピペリジニウムクロリド
Figure 2012508251
４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（２．０４ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの圧力管に入れた。ヨウ化メチル（１．１ｍＬ，３．０当量，１７．６ｍｍｏｌ）を反応物に一度に加えた。熱が発生し、管を水浴で冷ました。反応物を５０℃で１６時間撹拌し続けた。溶液は固形ケーキになった。固形物を濾過し、少量のジエチルエーテル（４ｘ１５ｍＬ）ですすぎ、高真空下で乾燥させて白色の結晶性固形物を得た。この固形物をすぐに水（８０ｍＬ）、続いて酢酸（０．５ｍＬ）およびＡｇ2Ｏ（１．４０ｇ，１当量，６．０ｍｍｏｌ）に溶かした。懸濁物を３０分間撹拌し続け、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を６ＮのＨＣｌでｐＨが２になるまで酸性化した。形成された懸濁物を３０分間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して油状物とした（１．７６ｇ，７６．７％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.30 (s, 6H), 2.16-2.25 (m, 2H), 1.92-2.05 (m, 4H), 2.25-2.50 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.40-3.50 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 7.38-7.48 (m, 5H). C19H29F2N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (355.2); 実測値: 355 (M+).
１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−４，４−ジフルオロ−１−メチルピペリジニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
１−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−４，４−ジフルオロ−１−メチルピペリジニウムクロリド（１．７８ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解させ、フラスコに、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。それを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３回）。反応物を室温で１７時間撹拌した。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水で洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。濾液を濃縮して粘性油状物にし、高真空下で乾燥させた後、白色泡状物になった（１．３０ｇ，定量的）。C11H23F2N2 +に関するLRMS (ESI+) (221.1); 実測値: 221 (M+).
１−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−４，４−ジフルオロ−１−メチルピペリジニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１５ｍＬ）中の１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−４，４−ジフルオロ−１−メチルピペリジニウムクロリドヒドロクロリド（０．５７ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．６９ｍＬ，３当量，５．８２ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して無色油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、水浴を２５℃に設定したロータリーエバポレーターにより濃縮して白色固形物を得た（０．５２ｇ，８３．１％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.47 (s, 6H), 2.27-2.32 (m, 2H), 2.422-2.56 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 4H). C11H21Cl2F2N2+に関するLRMS (ESI+) (289.1); 実測値: 289 (M+).
実施例１８
１−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルアゼパニウムクロリド
（化合物２１−１１８）
Figure 2012508251
 １−（アゼパン−１−イル）−３−アジド−３−メチルブタン−１−オン
Figure 2012508251
無水ＤＣＥ（１６０ｍＬ）中の３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（８．００ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、アゼパン（１２．６ｍＬ，３当量，０．１１ｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を、０℃で１５分間、続いて室温で４５分間撹拌し続けた。反応混合液に１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、内容物を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を分離させ、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）で洗浄した。それをＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて粗油状物を得た（８．２４ｇ，定量的）。この物質をさらに精製することなく用いた。C11H20N4Oに関するLRMS (ESI+) (224.1); 実測値: 225 (MH+).
４−（アゼパン−１−イル）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
１−（アゼパン−１−イル）−３−アジド−３−メチルブタン−１−オン（６．７６ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＡＨ（２．８２ｇ，２．０当量，７３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して反応液を還流状態に保った（３０分）。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を７０℃の油浴で６時間加熱した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（２．８０ｍＬ）を２０分かけて滴下した。反応混合液を氷浴で冷却し、水（２．８０ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次いで、１５％のＮａＯＨ溶液（２．８０ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（３．５ｍＬ）を一度に加え、混合液を３０分間撹拌して微細な白色懸濁液を得た。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、浴温を２０℃に設定したロータリーエバポレーターで慎重に濃縮して淡い黄色液体を得て、高真空下で軽く乾燥させて液体を得た（４．５４ｇ，６７．０％）。粗アミン物は、その低いｂ．ｐ．による生成物の喪失を最小限にするために完全に乾燥させず、さらに精製することなく用いた。
粗４−（アゼパン−１−イル）−２−メチルブタン−２−アミン（４．５４ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（６．１３ｇ，１当量，２４．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を室温で２日間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合液中に入れた。層を分離させ、有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い黄色油状物（８．３３ｇ）にした。粗油状物を、ＤＣＭ中の１〜５％のメタノールの勾配溶媒を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して無色油状物を得た（３．６９ｇ，収率：４７．１％）。C19H30N2O2に関するLRMS (ESI+) (318.2); 実測値: 319 (MH+).
１−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルアゼパニウムクロリド
Figure 2012508251
４−（アゼパン−１−イル）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（１．９９ｇ，６．２３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの圧力管に入れた。反応物に、ヨウ化メチル（２．０ｍＬ，５当量，３１．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。熱が発生し、管を水浴で冷ました。スターラーバーを加え、圧力管を密封した。反応液を５０℃で３日間撹拌し続けた。溶液は固形ケーキになった。固形物を濾過し、少量のジエチルエーテル（４ｘ１５ｍＬ）ですすぎ、高真空下で乾燥させて白色の結晶性固形物（１．６５ｇ，５５％）を得た。この固形物をすぐに水（８０ｍＬ）、続いて酢酸（０．５ｍＬ）およびＡｇ2Ｏ（１．４０ｇ，１当量，６．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。懸濁液を３０分間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を６ＮのＨＣｌでｐＨが２になるまで酸性化させた。形成された懸濁液を３０分間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して油状物にした（１．２１ｇ，５２．６％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.29 (s, 6H), 1.53-1.80 (m, 8H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.15-3.35 m, 6H), 5.08 (s, 2H), 7.40-7.48 (m, 5H). C20H33N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (333.2); 実測値: 333 (M+).
１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１−メチルアゼパニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
１−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルアゼパニウムクロリド（１．２１ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）に溶解させ、フラスコに、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。それを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３ｘ）。反応物を室温で１７時間撹拌した。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粘性油状物にし、高真空下で乾燥させた後、白色泡状物になった（０．５５ｇ，６２．２％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.43 (s, 6H), 1.67-1.72 (m, 4H), 1.87-1.95 (m, 4H), 2.16-2.20 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.41-3.55 (m, 6H). C12H27N2 +に関するLRMS (ESI+) (199.2); 実測値: 199 (M+).
１−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルアゼパニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（２０ｍＬ）中の１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１−メチルアゼパニウムクロリドヒドロクロリド（０．３５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．５２ｍＬ，３当量，４．４２ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して無色油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、水浴を２５℃で設定したロータリーエバポレーターにより濃縮して白色固形物を得た（０．３２ｇ，８０．０％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.45 (s, 6H), 1.66-1.74 (m, 4H), 1.85-1.95 (m, 4H), 2.22-2.28 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.38-3.53 (m, 6H). C12H25Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (267.1); 実測値: 267 (M+).
実施例１９
１−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホネート
（化合物２１−１２０）
Figure 2012508251
 ３−アジド−３−メチルブタン−１−オール
Figure 2012508251
ボラン−ジメチルスルフィド錯体（２Ｍ，１５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−アジド−３−メチルブタン酸（４．２５ｇ，３０ｍｍｏｌ）に室温で２０分かけて加えた。反応液を１６時間撹拌した。反応混合液を氷浴で冷却し、溶液にメタノール（５０ｍＬ）を１５分かけて滴下した。次いで、反応混合液に、ジオキサン（７．５ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加え、３０分間撹拌した。無色液体に、反応混合液をロータリーエバポレーターで濃縮した（３．３３ｇ，９１％）。この物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.35 (s, 6H), 1.74-1.78 (t, J = 6.4, 2H), 3.75-3.80 (t, J = 6.4, 2H). C5H11N3Oに関するLRMS (ESI+) (129.1); 実測値: イオン化しなかった
３−アジド−３−メチルブチルメタンスルホネート
Figure 2012508251
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−アジド−３−メチルブタン−１−オール（３．３３ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．０ｍＬ，２当量，５１．６ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、塩化メタンスルホニル（２．９９ｍＬ，１．５当量，３８．７ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。反応液を０℃で１．５時間撹拌し続けた。反応混合液を、１ＮのＨＣｌ（２ｘ２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２ｘ２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色液体を得た。粗油状物を、ヘキサン中の５〜４０％の酢酸エチルの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して無色液体を得た（４．４５ｇ，８３．４）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.36 (s, 6H), 1.93-1.98 (t, J = 6.8, 2H), 3.32-4.36 (t, J = 6.8, 2H).
１−（３−アジド−３−メチルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホネート
Figure 2012508251
１ドラムバイアル内において、２−ペンタノン（２．０ｍＬ）中の３−アジド−３−メチルブチルメタンスルホネート（０．４５ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン（０．２１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の溶液を、加熱ブロック（heat block）上にて１１０℃で１６時間加熱した。懸濁物を冷却し、濾過し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を捨て、固形物を高真空下で乾燥させて白色固形物を得た（０．５２ｇ，７４．７％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.35 (s, 6H), 1.95-2.05 (m, 8H), 2.18-2.22 (pent, J = 3.6, 1H), 2.82 (s, 3H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 6H). C12H23N4 +に関するLRMS (ESI+) (223.2); 実測値: 223 (M+).
１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホネートヒドロクロリド
Figure 2012508251
１−（３−アジド−３−メチルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホネート（０．５２ｇ，１．４８ｍｍｌ）をメタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液中に溶解させた。フラスコに窒素を５分間流し入れ、続いてフラスコに１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えて密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３回）。反応液を室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粘性油状物にし、高真空下で乾燥させた後、白色泡状物になった（０．６３ｇ，定量的）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.39 (s, 6H), 1.97-2.02 (m, 6H), 2.09-2.13 (m, 2H), 2.18-2.21 (pent, J = 3.2, 1H), 2.80 (s, 3H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 6H). C12H25N2 +に関するLRMS (ESI+) (197.2); 実測値: 197 (M+).
１−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホネート
Figure 2012508251
メタノール（４．５ｍＬ）中の１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホネートヒドロクロリド（０．３１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．４１ｍＬ，３当量，３．４８ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して無色油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、水浴を２５℃に設定したロータリーエバポレーターにより濃縮して白色固形物を得た（０．２１ｇ，５８．９％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.43 (s, 6H), 1.96-2.03 (m,, 6H), 2.16-2.25 (m, 3H), 2.82 (s, 3 H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.40-3.46 (m, 6H). C12H23Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (265.1); 実測値: 265, 267 (M+, M2H+).
実施例２０
１−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１，４，４−トリメチルピペリジニウムクロリド
（化合物２１−１２２）
Figure 2012508251
 ３−アジド−１−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン
Figure 2012508251
無水ＤＣＥ（６５ｍＬ）中の４，４−ジメチルピペリジン（４．２１ｇ，１当量，３７．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．７３ｍＬ，１．５当量，５５．９ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（６．０２ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し続けた。１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を反応混合液に加え、内容液を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を分離させ、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。それを無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて粗油状物（７．７２ｇ，８７．１％）を得た。粗油状物を、ヘキサン中の２０〜５０％酢酸エチルの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して無色油状物を得た（６．００ｇ，収率：６７．７％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.98 (s, 6H), 1.32-1.39 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 2.52 (s, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H). C12H22N4Oに関するLRMS (ESI+) (238.2); 実測値: 239 (M+).
４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
３−アジド−１−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（５．５ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（１．７５ｇ，２．０当量，４６．２ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下して反応物を還流状態に保った（３０分）。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応物を７０℃の油浴で８時間加熱した。反応混合物を氷浴で冷まし、水（３．５ｍＬ）を２０分かけて滴下した。続いて１５％のＮａＯＨ溶液（１．７５ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁物をさらに１０分間撹拌し、水（３．５ｍＬ）を一度に加え、混合物を３０分間撹拌して微細な白色懸濁物を得た。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、イソプロパノール（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、浴温を２０℃に設定したロータリーエバポレーターで慎重に濃縮して淡い黄色液体を得て、高真空下で軽く乾燥させて液体を得た（５．８６ｇ，定量的）。粗アミン物は、その低いｂ．ｐ．による生成物の喪失を最小限にするために完全に乾燥させず、さらに精製することなく用いた。
粗４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−メチルブタン−２−アミン（５．８０ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（７．２９ｇ，１当量，２９．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で３日間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合液に入れた。層を分離させ、有機層を１Ｍの炭酸ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い黄色油状物にした。粗油状物を、ヘキサン中の１０〜８０％の酢酸エチルの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して白色固形物を得た（４．７５ｇ，収率：４９．０％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (s, 6H), 1.35-1.40 (bm, 10H), 1.58-1.63 (t, J =10.8, 2 H), 2.40 (bs, 4H), 2.44-2.52 (t, J = 10.8, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.27-38 (m, 5H). C20H32N2O2に関するLRMS (ESI+) (332.2); 実測値: 333 (MH+).
１−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−１，４，４−トリメチルピペリジニウムヨージド
Figure 2012508251
４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（２．２５ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの圧力管に入れた。無水エタノール（２ｍＬ）およびヨウ化メチル（５．０ｍＬ，１１．８当量，８０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。スターラーバーを加え、圧力管を密封した。反応物を５０℃で１６時間撹拌し続けた。溶液を濃縮して淡い黄色固形物にした。粗固形物をイソプロパノール（５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、溶液を氷浴で冷ましてゲル状物を得た。生成物を濾過し、新鮮な酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させて白色固形物を得た（２．０６ｇ，６４．０％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 0.98 (s, 3H), 1.03 (s, 3H),1.30 (s, 6H), 1.50-1.70 (m, 4 H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 6 H), 5.09 (s, 2H), 7.38-7.50 (m, 5H). C21H35N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (347.3); 実測値: 347 (M+).
１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１，４，４−トリメチルピペリジニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および酢酸（０．６８ｍＬ）の混合液中の１−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−１，４，４−トリメチルピペリジニウムヨージド（１．８１ｇ，３．８１ｍｍｏｌ）溶液に、Ａｇ2Ｏ（０．５７ｇ，０．６５当量，２．４６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。黒色の懸濁液はすぐにクリーム色の懸濁液に変化した。反応物を室温で３０分間撹拌した。フラスコに、６ＮのＨＣｌ水溶液（２．５ｍＬ）を一度に加えて白色の濁った懸濁液を得た。懸濁液を１５分間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、固形物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、そこに１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３ｘ）。反応物を室温で１７時間撹拌した。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して油状物にし、メタノール（２５ｍＬ）中に溶解させ、０．４５ミクロンのＰＴＦＥフリットに通して濾過した。濾液を濃縮して油状物にし、高真空下で乾燥させて泡状物を得た（１．１２ｇ，定量的）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.05 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.63-1.83 (m, 4H), 2.15-2.21 (m, 2H), 3.07 (s, 3 H), 3.38-3.43 (m, 4H), 3.46-3.52 (m, 2H). C13H29N2 +に関するLRMS (ESI+) (213.2); 実測値: 213 (M+).
１−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１，４，４−トリメチルピペリジニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１０ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合液中の１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１，４，４−トリメチルピペリジニウムクロリドヒドロクロリド（０．５０ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）溶液を氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．６２ｍＬ，３当量，５．２１ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して無色油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、水浴を２５℃に設定したロータリーエバポレーターにより濃縮して淡い黄色泡状物を得た（０．３７３ｇ，６７．８％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.06 (s, 3H), 1.07.(s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.64-1.80 (m, 4H), 2.21-2.27 (m, 2H), 3.05 (s, 3 H), 3.35-3.45 (m, 6H). C13H27Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (281.1); 実測値: 281, 283 (M+, M2H+).
実施例２１
Ｎ−ブチル−３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリド（化合物２１−１２４）
Figure 2012508251
 ３−アジド−Ｎ−ブチル−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
Figure 2012508251
無水ＤＣＥ（６５ｍＬ）中のＮ−メチルブタン−１−アミン（８．８８ｍＬ，２当量，７４．４ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（６．０２ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応液を氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。反応混合液を分液漏斗に注ぎ入れ、１ＭのＨＣｌ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で濃縮して黄色油状物を得た（７．１１ｇ，９０．１％）。この物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.91-0.98 (m, 3H), 1.27-1.37 (m, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.47-1.57 (m, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.92 (s, 1.35H), 3.02 (s, 1.48H) methyl rotamers, 3.28-3.39 (m, 2H). C10H20N4Oに関するLRMS (ESI+) (212.2); 実測値: 213 (MH+).
４−（ブチル（メチル）アミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
３−アジド−Ｎ−ブチル−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（６．５ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（２．３２ｇ，２．０当量，６１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して反応液を還流状態に保った（３０分）。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を７０℃の油浴で８時間加熱した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（１．７５ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次いで、１５％のＮａＯＨ溶液（１．７５ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（３．５ｍＬ）を一度に加え、混合物を３０分間撹拌して微細な白色懸濁物を得た。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、イソプロパノール（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、浴温を２０℃に設定したロータリーエバポレーターで慎重に濃縮して淡黄色液体を得て、高真空下で軽く乾燥させて液体を得た（５．１２ｇ，定量的）。粗アミン物は、その低いｂ．ｐ．による生成物の喪失を最小限にするために完全に乾燥させず、さらに精製することなく用いた。
粗Ｎ1−ブチル−Ｎ1，３−ジメチルブタン−１，３−ジアミン（５．００ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（７．２３ｇ，１当量，２９．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で３日間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合液中に入れた。層を分離させ、有機層を１Ｍの炭酸ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色油状物にした。粗油状物を、ヘキサン中の１０〜８０％の酢酸エチルの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して白色固形物を得た（３．５５ｇ，収率：４０．０％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.83-0.87 (t, J = 7.2, 3H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.41-1.45 (m, 2H), 1.59-1.62 (t, J = 6.4, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.28-2.32 (t, J = 6.4, 2H), 2.43-2.47 (t, J = 6.4, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.27-7.37 (m, 5H). C18H30N2O2 (306.2)に関するLRMS (ESI+); 実測値: 307 (MH+).
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムヨージド
Figure 2012508251
４−（ブチル（メチル）アミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（２．２５ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの圧力管に入れた。無水エタノール（２ｍＬ）を管に加えて溶液を得た。反応液にヨウ化エチル（５．０ｍＬ，１０．７当量，８０．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。スターラーバーを加え、圧力管を密封した。反応液を５０℃で１６時間撹拌し続けた。濃厚な懸濁液を濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄して淡黄色粉末を得て、高真空下で乾燥させた（２．４７ｇ，７３．６％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 0.90-0.95 (t, J = 7.2, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.30-1.38 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 3.11-3.21 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 7.38-7.50 (m, 5H). C19H33N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (321.3); 実測値: 321 (M+).
３−アミノ−Ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
Ａｇ2Ｏ（１．１８ｇ，１．０当量，５．０６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および酢酸（０．８７ｍＬ）の混合液中の３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムヨージド（２．２７ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）溶液に一度に加えた。黒色の懸濁液はすぐにクリーム色の懸濁液に変化した。反応物を室温で３０分間撹拌した。６ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）をフラスコに一度に加えて白色の濁った懸濁液を得た。懸濁液を１５分間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３ｘ）。反応物を室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水で洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。濾液を濃縮して油状物にし、メタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、０．４５ミクロンのＰＴＦＥフリットに通して濾過した。濾液を濃縮して油状物にし、高真空下で乾燥させて泡状物を得た（１．３５ｇ，定量的）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 0.94-0.99 (t, J = 7.6, 3H), 1.35-1.43 (s, 8H), 1.71-1.80 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 3.11 (s, 3 H), 3.32-3.38 (m, 2H), 3.44-3.49 (2 H). C11H27N2 +に関するLRMS (ESI+) (187.2); 実測値: 187 (M+).
Ｎ−ブチル−３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１０ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合液中の３−アミノ−Ｎ−ブチル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド（０．５１ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．７０ｍＬ，３当量，５．８９ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して無色油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、水浴を２５℃に設定したロータリーエバポレーターにより濃縮して淡黄色泡状物を得た（０．４６８ｇ，８２．０％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 0.93-0.98 (t, J = 7.6, 3H), 1.34-1.44 (sext, J = 7.6, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.71-1.81 (m, 2H), 2.20-2.60 (m, 2H), 3.09 (s, 3 H), 3.29-3.34 (m, 2H), 3.40-3.45 (2 H). C11H25Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (255.1); 実測値: 255, 257 (M+, M+2).
実施例２２
Ｎ−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアンモニウムクロリド
（化合物２１−１２６）
Figure 2012508251
 ｃ）３−アジド−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−３−ジメチルブタンアミド（３）
Figure 2012508251
無水ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中のＮ−メチルシクロヘキシルアミン（５．５９ｇ，１当量，４９．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２．９ｍＬ，１．５当量，７４．４ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（７．９８ｇ，４９．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応液を０℃で１１時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を反応混合液に加え、内容液を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を分離させ、１ＭのＨＣｌ（２ｘ１５０ｍＬ）、続いて１ＭのＮａＯＨ（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。これを無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いて高真空下で乾燥させて粗油状物を得た（１２．３ｇ，定量的）。この物質をさらに精製することなく用いた。
４−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
３−アジド−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−３−ジメチルブタンアミド（１１．０ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬＡＨ（３．５０ｇ，２．０当量，９２．２ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下して反応液を還流状態に保った（３０分）。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を７０℃の油浴で８時間加熱した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（３．５ｍＬ）を２０分かけて滴下した。続いて１５％のＮａＯＨ溶液（３．５ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（７ｍＬ）を一度に加え、混合物を３０分間撹拌して微細な白色の懸濁液を得た。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、イソプロピルアルコール（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、浴温を２０℃に設定したロータリーエバポレーターで慎重に濃縮して淡黄色液体を得た。酸性水溶液（６ＮのＨＣｌ，１７．０ｍＬ）を液体に加え、濃縮して半固形物にし、高真空下で乾燥させて１４．０ｇ（収率：定量的）を得た。
水（２００ｍＬ）中に溶解させた炭酸水素ナトリウム（１５．０ｇ，０．１８ｍｏｌ）を、粗Ｎ1−シクロヘキシル−Ｎ1，３−ジメチルブタン−１，３−ジアミン（１４．０ｇ，４６．１ｍｍｏｌ）を含有する反応液に加え、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。反応液に、ＣｂｚＯＳｕ（１１．０ｇ，１当量，４４．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で１６時間撹拌し続けた。有機溶媒を除去し、残渣溶液をＤＣＭ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して淡黄色油状物にした（１２．７ｇ）。粗油状物を、２０〜１００％の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の１〜１０％のメタノールを用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して無色油状物を得た（５．２７ｇ，収率：３４．４％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.0-1.49 (m, 5H),1.37 (s, 6H), 1.55 (t, 2H), 1.6-1.64 (m, 1H), 1.76 (bs, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.32-2.4 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.96 (s, 1H). C20H32N2O2に関するLRMS (ESI+) (332.3); 実測値: 333 (MH+).
Ｎ−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−アンモニウムヨージド
Figure 2012508251
４−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（２．６９ｇ，８．０８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの圧力管に入れた。ヨウ化メチル（５．０ｍＬ，１０当量，８０．８ｍｍｏｌ）および無水エタノール（２．０ｍＬ）を反応液に加えた。熱が発生し、管を水浴で冷ました。スターラーバーを加え、圧力管を密封した。反応液を５０℃で１６時間撹拌し続けた。溶液を丸底フラスコに移し入れ、濃縮して暗い赤色油状物とした。油状物をそのまま部分的に凝固させた。粗生成物を、エーテル（２０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）の混合液から再結晶化させた。形成された固形物を終夜そのままにし、ブッフナー漏斗で収集し、少量のヘキサン中の１０％エーテル（５ｘ２０ｍＬ）ですすぎ、高真空下で乾燥させて黄色固形物を得た（１．８４ｇ，４８％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.1-1.2 (m, 1H), 1.30 (s, 6H), 1.25-1.43 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.87-2.00 (dt, 4H), 2.10-2.15 (m, 2 H), 2.83 (s, 6H), 3.15-3.25 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.41-7.46 (m, 5H), C21H35N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (347.3); 実測値: 347 (M+).
Ｎ−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
Ａｇ2Ｏ（０．７８ｇ，１．０当量，３．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および酢酸（０．２，ｍＬ，１．０当量）の混合液中のＮ−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−アンモニウムヨージド（１．６３ｇ，ｍｍｏｌ）溶液に加えた。黒色の懸濁液はすぐにクリーム色の懸濁液に変化した。反応液を室温で３０分間撹拌した。６ＮのＨＣｌ水溶液（２．３ｍＬ）を一度に懸濁液に加えた。反応液を１５分間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、そこに１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３ｘ）。反応物を室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して無色の粘性油状物にし、高真空下で乾燥させた後、無色の泡状物になった（０．９８ｇ，定量的）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.30-1.40 (m, 2H)1.43 (s, 6H), 1.50-1.63 (dq, 2H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.95-2.02 (bd, 2H), 2.10-2.20 (m, 4H), 3.06 (s, 6H), 3.35-3.44 (tt, 1H), 3.45-3.50 (m, 2H). C13H29N2 +に関するLRMS (ESI+) (213.2); 実測値: 213 (M+).
Ｎ−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアンモニウムクロリドヒドロクロリド（０．５４２ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）溶液を氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．６７ｍＬ，３当量，５．７ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して無色油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、凍結乾燥させて淡黄色固形物を得た（０．２１６ｇ，３５．０％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.10-1.23. (tq, 1H), 1.42 (s, 6H), 1.48-1.60 (dq, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.90-2.00 (bd, 2H), 2.12-2.19 (2H), 2.19-2.25 (m, 2 H), 3.02 (s, 6H), 3.30-3.40 (tt, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H). C13H27Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (281.2); 実測値: 281, 283 (M+, M2H+).
実施例２３
Ｎ1−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ1，Ｎ1，Ｎ3，Ｎ3，Ｎ3−ペンタメチルプロパン−１，３−ジアンモンミウムクロリド（化合物２１−１２８）
Figure 2012508251
 ３−アジド−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
Figure 2012508251
無水ＤＣＥ（２００ｍＬ）中のＮ1，Ｎ1，Ｎ3−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン（５．０ｇ，１当量，４３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１．２ｍＬ，１．５当量，６４．５ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（６．９５ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し続けた。ＮａＯＨ水溶液（５Ｎ，４当量，３４．５ｍｍｏｌ）を反応混合液に加えた。溶媒およびＤＩＥＡをロータリーエバポレーターにより除去して油性混合溶液（oily aqueous mixture）を得た。フラスコの内容物を分液漏斗に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて粗油状物を得た（８．７１ｇ，８４．０％）。この物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.34 (t, J = 7.2, 3H), 1.43 (s, 6H), 2.11-2.15 (m, 2H), 3.09 (s, 3 H), 3.35 (s, 2H), 3.41 (dt, J = 7.2, 4H). C11H23N5Oに関するLRMS (ESI+) (241.2); 実測値: 241 (M+).
４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
３−アジド−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（７．７１ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬＡＨ（２．４２ｇ，２．０当量，６３．８ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下して反応液を還流状態に保った（３０分）。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を７０℃の油浴で８時間加熱した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（２．５ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次いで１５％のＮａＯＨ溶液（２．５ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（５ｍＬ）を一度に加え、混合液を３０分間撹拌して微細な白色懸濁液を得た。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、イソプロピルアルコール（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、酸性溶液（６ＮのＨＣｌ，１７．０ｍＬ）で酸性化し、液体に添加し、続いてロータリーエバポレーターで濃縮して半固形物にし、さらに高真空下で乾燥させて１８．０ｇを得た。
粗Ｎ1−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ1，３−ジメチルブタン−１，３−ジアミン（１８．０ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させた。反応液に、水（２００ｍＬ）に溶解させた炭酸水素ナトリウム（１４．０ｇ，０．１６７ｍｏｌ）を加えて溶液を得た。反応液に、ＣｂｚＯＳｕ（７．９５ｇ，１当量，３１．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、室温で１６時間撹拌し続けた。有機溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、水溶液を濃縮して〜１００ｍＬにした。水溶液をＤＣＭ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い黄色油状物にした。粗油状物を、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣで精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。所望のフラクションを収集し、凍結乾燥させて無色油状物を得た（５．５７ｇ，収率：５２．１％）。C19H33N3O2に関するLRMS (ESI+) (335.3); 実測値: 336 (MH+).
Ｎ 1 −（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ 1 ，Ｎ 1 ，Ｎ 3 ，Ｎ 3 ，Ｎ 3 −ペンタメチルプロパン−１，３−ジアンモニウムクロリド
Figure 2012508251
４−（（３−（ジメチルアミノ）プロピル）（メチル）アミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（２．７５ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を７５ｍＬの圧力管に入れた。ヨウ化メチル（１５．０ｍＬ，５．６当量，４６．４ｍｍｏｌ）を反応液に一度に加えた。熱は発生せず、無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を管に加えた。反応液を５０℃で１６時間撹拌し続けた。溶液を丸底フラスコに移し入れ、濃縮して暗い赤色油状物にした。油状物を水（１００ｍＬ）に溶解させ、酢酸（０．４９ｍＬ）およびＡｇ2Ｏ（１．９０ｇ，１．０当量，８．２ｍｍｏｌ）を赤色溶液に加えて黒色懸濁液を得た。黒色懸濁液はすぐにクリーム色の懸濁液に変化した。反応液を室温で３０分間撹拌した。６ＮのＨＣｌ水溶液（４当量，５．５ｍＬ）をフラスコに一度に加え、３０分間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過し、固形物を水で洗浄した。濾液を濃縮して少量にし、０．４５ミクロンのＰＴＦＥフリットに通して濾過した。濾液を濃縮して少量にし、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣで精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、凍結乾燥させて白色泡状物を得た（１．６８ｇ，４６．９％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.31 (s, 6H), 2.15-2.25 (m, 4H), 3.03 (s, 6H), 3.14 (s, 9 H), 3.25-3.35 (m, 6H), 5.09 (s, 2H), 7.40-7.47 (m, 5H). C21H39N3O2 2+に関するLRMS (ESI+) (365.3); 実測値: 183 (M2+/2).
Ｎ 1 −（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ 1 ，Ｎ 1 ，Ｎ 3 ，Ｎ 3 ，Ｎ 3 −ペンタメチルプロパン−１，３−ジアンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
Ｎ1−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ1，Ｎ1，Ｎ3，Ｎ3，Ｎ3−ペンタメチルプロパン−１，３−ジアンモニウムクロリド（１．６０ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に溶解させ、１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を溶液に加え、フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３ｘ）。反応物を室温で１７時間撹拌した。懸濁物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮して粘性油状物にし、バイアルに移し入れ、凍結乾燥させて白色固形物を得た（１．２５ｇ，定量的）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.44 (s, 6H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 2H), 3.20 (s, 6H), 3.21 (s, 9H), 3.42-3.51 (q, 4H), 3.55-3.63 (m, 2H). C13H33N3 +2に関するLRMS (ESI+) (231.3); 実測値: 116 (M2+/2).
Ｎ 1 −（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ 1 ，Ｎ 1 ，Ｎ 3 ，Ｎ 3 ，Ｎ 3 −ペンタメチルプロパン−１，３−ジアンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中のＮ1−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ1，Ｎ1，Ｎ3，Ｎ3，Ｎ3−ペンタメチルプロパン−１，３−ジアンモニウムクロリドヒドロクロリド（０．６３４ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を、氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（０．６６ｍＬ，３当量，５．６２ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して無色油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣにおける逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、凍結乾燥させて黄色固形物を得た（０．４４ｇ，６２．７％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.46 (s, 6H), 2.24-2.29 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H), 3.17 (s, 6H), 3.21 (s, 9H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H).1.46 (s, 6H), 2.18-2.22 (m, 2H), 2.99 (s, 3 H), 3.33-3.40 (m, 6H). C13H31Cl2N3 2+に関するLRMS (ESI+) (299.2); 実測値: 149 (M2+/2).
実施例２４
１−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルピロリジニウムクロリドの合成
化合物（２１−１３０）
Figure 2012508251
 ３−アジド−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン
Figure 2012508251
無水ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（６．００ｇ，３７．１ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、ピロリジン（６．１９ｍＬ，２当量，７４．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し続けた。水（１００ｍＬ）を反応混合液に加え、内容物を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を分離させ、水（３ｘ１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。これを無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて粗油状物を得た（６．２３ｇ，８５．６％）。この物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.47 (s, 6H), 1.82-1.90 (q, J = 6.8, 2H), 1.92-2.00 (q, J = 6.8, 2H), 2.45 (s, 2H), 3.44-3.50 (t, J = 6.8, 4H).1.43 (s, 6H), 2.11-2.15 (m, 2H), 3.09 (s, 3 H), 3.35 (s, 2H), 3.41 (dt, J = 7.2, 4H). C9H16N4Oに関するLRMS (ESI+) (196.1) ; 実測値: 197 (MH+).
２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−アミン
Figure 2012508251
３−アジド−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（６．２３ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を、氷で冷ました５００ｍＬの丸底フラスコに入れた。フラスコに、ＢＨ3−ＴＨＦ（２００ｍＬ，６．３当量，０．２ｍｏｌ）溶液を３０分かけて滴下した。フラスコを氷浴から取り出し、室温で３０分間撹拌した。フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を７０℃の油浴で８時間加熱した。反応混合液を氷浴で冷却し、メタノール（５０ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次いで、ジオキサン（５０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを一度に滴下した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮して油性残渣にした。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、２．５ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ，４当量）を一度に加え、混合液を３０分間撹拌した。混合液を分液漏斗に注ぎ入れ、層を分離させた。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い黄色液体にした（５．７ｇ，定量的）。粗アミン物は、その低いｂ．ｐ．による生成物の喪失を最小限にするために完全に乾燥させず、さらに精製することなく用いた。C9H20N2に関するLRMS (ESI+) (156.2); 実測値: 157 (MH+).
２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
粗２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−アミン（５．７０ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（７．９２ｇ，１当量，３１．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合液に入れた。層を分離させ、有機層を１Ｍの炭酸ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い黄色油状物にした（９．０ｇ）。粗油状物を、ヘキサン中の５〜９０％の酢酸エチルの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して淡い黄色油状物にした（５．７６ｇ，収率：６２．５％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.34 (s, 6H), 1.76-1.84 (m, 6H), 2.58-2.66 (m, 6H), 5.04 (s, 2H), 6.36 (bs, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H). C17H26N2O2に関するLRMS (ESI+) (290.2); 実測値: 291 (MH+).
１−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルピロリジニウムヨージド
Figure 2012508251
２−メチル−４−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（４．８１ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を、４８ｍＬの圧力管に入れた。反応液に、ヨウ化メチル（１０ｍＬ，１０当量，０．１６ｍｏｌ）を一度に加えた。添加の間、熱は発生せず、無水エタノール（５ｍＬ）を管に加え、次いで密封した。反応液を５０℃で１６時間撹拌し続けた。濃い赤色の溶液を濃縮して暗い赤色の油状物にした。粗生成物を少量の水に溶解させ、０．４５ミクロンのＰＴＦＥフリットに通して濾過し、次いで、この溶液を、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣで精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、凍結乾燥させて無色油状物を得た（５．２４ｇ，７３．２％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (s, 6H), 2.02-2.25 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 3.15-3.30 (m, 4H), 3.32-3.45 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.38-7.50 (m, 5H). C18H29N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (305.2); 実測値: 305 (M+).
１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１−メチルピロリジニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
１−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルピロリジニウムヨージド（５．２４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合液中に溶解させ、Ａｇ2Ｏ（１．８２ｇ，０．６５当量，７．８６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。黒色の懸濁物はすぐにクリーム色の懸濁物に変化した。反応液を室温で３０分間撹拌した。６ＮのＨＣｌ水溶液（５．２５ｍＬ，２．６当量，３１．４ｍｍｏｌ）をフラスコに一度に加えて白色の濁った懸濁液を得た。懸濁液を１５分間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３ｘ）。反応液を室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、ロータリーエバポレーターにより濃縮して淡い黄色の泡状物にした（２．６１ｇ，８８．６％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.42 (s, 6H), 2.19-2.38 (m, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.48-3.75 (m, 4H), 3.75-3.65 (m, 2H). C10H23N2 +に関するLRMS (ESI+) (171.2); 実測値: 171 (M+).
１−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルピロリジニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合液中の１−（３−アミノ−３−メチルブチル）−１−メチルピロリジニウムクロリドヒドロクロリド（１．０７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を、氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（１．５６ｍＬ，３当量，１３．２ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して無色油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣにおける逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、凍結乾燥させて淡い黄色泡状物を得た（０．９４ｇ，７７．６％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.44 (s, 6H), 2.17 (m, 4H), 2.17-2.32 (m, 2H), 3.06 (s, 3 H), 3.45-3.60 (m, 6H). C10H21Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (239.1); 実測値: 239, 241 (M+, M2H+).
実施例２５
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１−アンモニウムクロリド
（化合物２１−１３２）
Figure 2012508251
 ３−アジド−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド
Figure 2012508251
無水ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタンアミンヒドロクロリド（７．１０ｇ，１当量，５２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８．０ｍＬ，２．０当量，０．１０３ｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（８．４６ｇ，５２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷浴を取り外し、反応物を室温で３時間撹拌し続けた。反応物を室温で３時間撹拌し続けた。水（１５０ｍＬ）を反応混合液に加え、内容物を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を分離させ、１ＭのＨＣｌ（２ｘ１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。それを無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させて粗油状物を得た（１０．９ｇ，９４．４）。この物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (s, 6H), 2.40 (s, 2H), (dq, J = 2.4 & 8.8, 2H). C7H11F3N4Oに関するLRMS (ESI+) (224.1); 実測値: 225 (MH+).
３−メチル−Ｎ 1 −（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１，３−ジアミン
Figure 2012508251
３−アジド−３−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタンアミド（１０．９ｇ，４８．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬＡＨ（３．６７ｇ，２．０当量，９６．８ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下して反応物を還流状態に保った（３０分）。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応物を７０℃の油浴で８時間加熱した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（４ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次いで、１５％のＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（４ｍＬ）を一度に加え、混合液を３０分間撹拌して微細な白色懸濁液を得た。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、イソプロピルアルコール（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、酸性溶液（６ＮのＨＣｌ，１０．０ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーターで濃縮して油性残渣にした。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で分離させた。水層をｐＨ〜１４に調整し、有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、１０〜１３℃の浴温で濃縮してオレンジ色の液体にした（８．８４ｇ，定量的）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.15 (s, 6H), 1.55-1.62 (t, J = 7.2, 2H), 2.81-2.86 (t, J = 7.2, 2H) 3.15-3.22 (q, J = 9.6, 2H). C7H15F3N2に関するLRMS (ESI+) (184.1); 実測値: 185 (MH+).
２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
粗３−メチル−Ｎ1−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１，３−ジアミン（３．８６ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。ＣｂｚＯＳｕ（５．２２ｇ，１当量，２１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を反応液に５分かけて滴下した。反応液をアイスボックス中で１６時間放置し続けた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合液に入れた。層を分離させ、有機層を１Ｍの炭酸ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い黄色油状物にした（６．１５ｇ）。粗油状物を、ＤＣＭ中の０〜６％のメタノールの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して淡い黄色油状物を得た（４．５７ｇ，収率：６８．５％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.33 (s, 6H), 1.75-1.83 (t, J = 7.2, 2H), 2.74-2.85 (t, J = 7.2, 2H) 3.10-3.18 (q, J = 9.4, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.27-7.38 (m, 5H). C15H21F3N2O2に関するLRMS (ESI+) (318.2); 実測値: 319 (MH+).
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１−アンモニウムヨージド
Figure 2012508251
２−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（４．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた。炭酸セシウム（４．１０ｇ，１当量，１２．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７．８ｍＬ，１０当量，０．１３ｍｏｌ）を反応液に加え、フラスコをコンデンサーに取り付けた。系を密封し、バブラーにより通気させた（vented）。反応液を４８℃で１６時間撹拌し続けた。懸濁液を焼結型ガラス漏斗（sintered glass funnel）により濾過した。固形物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して暗い赤色の半固形物にした。粗生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、０．４５ミクロンのＰＴＦＥフリットに通して濾過した。溶液を濃縮し、水（１５ｍＬ）中に再度溶解させた。この溶液を、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣで精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、凍結乾燥させて淡黄色油状物を得た（４．６７ｇ，７８．０％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.31 (s, 6H), 2.22-2.30 (m, 2H), 3.20 (s, 6H), 3.48-3.55 (m, 2H), 4.20-4.28 (q, J = 8.4, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.40-7.49 (m, 5H). C17H26F3N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (347.2); 実測値: 347 (M+).
３−アミノ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１−アンモニウムヨージド（４．４６ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの丸底フラスコに入れ、酢酸（２０ｍＬ）中の３３％のＨＢｒ中に溶解させた。フラスコをラテックスセプタムで密封し、反応の間１８ゲージのニードルにより通気した。反応液を３０分間激しく撹拌し、さらに１０ｍＬの酢酸中の３３％のＨＢｒを反応液に加え、さらに１時間撹拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮して暗い黄色の残渣を得た。残渣を水（３ｘ１５ｍＬ）で繰り返し溶解させ、濃縮して黄色油状物を得た。油状物を水（５０ｍＬ）に再溶解させ、次いで、酢酸（３．４ｍＬ，６．０当量，５６．４ｍｍｏｌ）およびＡｇ2Ｏ（６．５４ｇ，３．０当量，２８．２ｍｍｏｌ）を順次加えた。黒色の懸濁物はすぐにクリーム色の懸濁物に変化した。反応液を室温で３０分間撹拌した。６ＮのＨＣｌ水溶液（３．０当量，４．７ｍＬ）をフラスコに一度に加えて白色の濁った懸濁液を得た。懸濁液を１５分間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターにより濃縮して白色泡状物にした。泡状物をバイアルに移し入れ、凍結乾燥機で白色泡状物まで乾燥させた（２．６１ｇ，９７．３）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.43 (s, 6H), 2.22-2.30 (m, 2H), 3.42 (s, 6H), 3.73-3.80 (m, 2H), 4.40-4.50 (q, J = 8.4, 2H). C9H20F3N2 +に関するLRMS (ESI+) (213.2); 実測値: 213 (M+).
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中の３−アミノ−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド（１．３０ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（１．６１ｍＬ，３当量，１３．７ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して無色油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーで精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、水浴を２５℃に設定したロータリーエバポレーターにより濃縮して淡い黄色固形物を得た（１．２４ｇ，８５．３％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.47 (s, 6H), 2.30-2.40 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.35-4.50 (q, J = 8.4, 2H). C9H18F3Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (281.1); 実測値: 281, 283 (M+, M2H+).
実施例２６
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリド化合物（２１−１３４）
Figure 2012508251
 ３−アジド−Ｎ−エチル−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
Figure 2012508251
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＮ−メチルエタンアミン（２．６５ｍＬ，１当量，３０．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．０ｍＬ，１．３当量，４０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（５．０ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷浴を取り外し、反応液を室温で３時間撹拌し続けた。反応液の内容物を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を１ＭのＨＣｌ（３ｘ１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。それを無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させて粗油状物を得た（７．１４ｇ，９６．１％）。この物質を、酢酸エチルおよびヘキサンを溶出液として用いてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して淡黄色油状物を得た（５．０９ｇ，８９．４％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (s, 6H), 2.40 (s, 2H), (dq, J = 2.4 & 8.8, 2H). C8H16N4Oに関するLRMS (ESI+) (184.1); 実測値: 185 (MH+).
Ｎ 1 −エチル−Ｎ 1 ，３−ジメチルブタン−１，３−ジアミン
Figure 2012508251
３−アジド−Ｎ−エチル−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（５．０９ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（２．１０ｇ，２．０当量，５５．２ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下して反応液を還流状態に保った（３０分）。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を７０℃の油浴で８時間加熱した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（２．１ｍＬ）を２０分間滴下した。次いで、１５％のＮａＯＨ溶液（２．１ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（２．１ｍＬ）を一度に加え、混合液を３０分間撹拌して微細な白色懸濁液を得た。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、浴温１０〜１３℃で濃縮してオレンジ色の液体とした（１．８７ｇ，４７％）。C8H20N2に関するLRMS (ESI+) (144.1); 実測値: 145 (MH+).
４−（エチル（メチル）アミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
粗Ｎ1−エチル−Ｎ1，３−ジメチルブタン−１，３−ジアミン（１．８７ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、氷浴で冷却した。固形ＣｂｚＯＳｕ（３．２３ｇ，１当量，１２．９ｍｍｏｌ）を一度に反応液に加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合液に入れた。層を分離させ、有機層を１Ｍの炭酸ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡い黄色油状物にした（３．２９ｇ）。粗油状物を、ヘキサン中の１５から１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して淡い黄色油状物を得た（１．８１ｇ，収率：５５．５％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.05-1.09 (t, J = 8, 3H), 1.38 (s, 6H), 1.64-1.67 (t, J = 6, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.39-2.44 (q, J = 6.6, 2H), 2.46-2.49 (t, J = 6, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.16 (bs, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H). C16H26N2O2に関するLRMS (ESI+) (278.2); 実測値: 279 (MH+).
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムヨージド
Figure 2012508251
４−（エチル（メチル）アミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（１．７ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ヨウ化メチル（５．７ｍＬ，１０当量，９２．７ｍｍｏｌ）を反応液に一度に加えた。スターラーバーを加え、フラスコを、針金で固定した（wired down）セプタムで密封した。反応液を５０℃で１６時間撹拌し続けた。濃厚な懸濁液を濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて淡い黄色粉末を得た（２．４０ｇ，９３．８％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.07-1.18 (t, J = 7.2, 3H), 1.19, (s, 6H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 3.04-3.13 (m, 4H), 4.97 (s, 2H), 7.30-7.37 (m, 5H). C17H29N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (293.2); 実測値: 293 (M+).
３−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
Ａｇ2Ｏ（１．２１ｇ，１．０当量，５．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（３５ｍＬ）、水（８０ｍＬ）および酢酸（１．０ｍＬ）の混合液中の３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムヨージド（２．２０ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）溶液に一度に加えた。黒色の懸濁物はすぐにクリーム色の懸濁物に変化した。反応液を室温で３０分間撹拌した。６ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）をフラスコに一度に加えて白色の濁った懸濁液を得た。懸濁液を１５分間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３Ｘ）。反応液を室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水で洗浄した（２ｘ５０ｍＬ）。濾液を油状物まで濃縮し、メタノール（２５ｍＬ）中に溶解させ、０．４５ミクロンのＰＴＦＥフリットに通して濾過した。濾液を濃縮して油状物にし、高真空下で乾燥させて黄色油状物を得た（１．７０ｇ，１４０％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.24-1.28 (t, J = 8, 3H), 1.32 (s, 6H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 3.30-3.36 (m, 4H). C9H23N2 +に関するLRMS (ESI+) (159.2); 実測値: 159 (M+).
３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合液中の３−アミノ−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド（１．７０ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）溶液を氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（２．６０ｍＬ，３当量，２２．１ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して無色油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、水浴を２５℃に設定したロータリーエバポレーターにより濃縮して淡黄色固形物を得た（０．７９ｇ，４０．８％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 1.25-1.28 (t, J = 8, 3H), 1.36 (s, 6H), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.28-3.34 (m, 4H). C9H21Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (227.1); 実測値: 227, 229 (M+, M2H+).
実施例２７
Ｎ−ヘキシル−３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリド
化合物（２１−１３６）
Figure 2012508251
 ３−アジド−Ｎ−ヘキシル−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
Figure 2012508251
無水ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中のＮ−メチルヘキサン−１−アミン（４．６９ｍＬ，１．０当量，３０．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．０ｍＬ，１．３当量，４０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（５．０ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ加えた。反応液を氷浴から取り出し、室温で１時間撹拌した。反応混合液を分液漏斗に注ぎ入れ、１ＭのＨＣｌ（３ｘ１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、有機層を分離させ、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ、黄色油状物を得た（５．１４ｇ，７２．０％）。この物質をさらに精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.88-0.94 (m, 3H), 1.2-1.35 (m, 6H), 1.47 (d, 6H), 1.47-1.66 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.94-3.04 (d, J = 40 Hz, 3 H), 3.30-3.40 (m, 2H). C12H24N4Oに関するLRMS (ESI+) (240.2); 実測値: 241 (MH+).
４−（ヘキシル（メチル）アミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
３−アジド−Ｎ−ヘキシル−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（５．０ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（１．５７ｇ，２．０当量，４１．６ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下して反応液を還流状態に保った（３０分）。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を７０℃の油浴で８時間加熱した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（３．５ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次いで、１５％のＮａＯＨ溶液（１．７５ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（３．５ｍＬ）を一度に加え、混合液を３０分間撹拌して微細な白色懸濁液を得た。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、イソプロパノール（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、浴温を２０℃に設定したロータリーエバポレーターで慎重に濃縮して淡黄色液体を得て、高真空下で乾燥させて液体を得た（２．４８ｇ，６０％）。
粗Ｎ1−ヘキシル−Ｎ1−３−ジメチルブタン−１，３−ジアミン（２．４８ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（３．０８ｇ，１当量，１２．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で３日間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合液に入れた。層を分離させ、有機層を１Ｍの炭酸ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色油状物にした。粗油状物を、ヘキサン中の１０〜８０％酢酸エチルの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して白色固形物を得た（３．２３ｇ，収率：７８．５％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.87-0.90 (t, J = 6, 3H), 1.26-1.35 (m, 6H), 1.39 (s, 6H), 1.43-1.47 (m, 2H), 1.62-1.68 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.30-2.34 (t, J = 8, 2H), 2.46-2.49 (t, J = 6, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.29-7.36 (m, 5H). C20H34N2O2に関するLRMS (ESI+) (334.3); 実測値: 335 (MH+).
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ヘキシル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムヨージド
Figure 2012508251
４−（ヘキシル（メチル）アミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（３．１０ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ヨウ化メチル（５．７ｍＬ，１０当量，９２．７ｍｍｏｌ）を一度に反応液に加えた。スターラーバーを加え、フラスコを針金で固定した（wired down）セプタムで密封した。反応液を５０℃で１６時間撹拌し続けた。濃厚な懸濁液を濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて淡黄色粉末を得た（４．２３ｇ，９５．６％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 0.90-0.95 (t, J = 7.2, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.30-1.38 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 3.11-3.21 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 7.38-7.50 (m, 5H). C21H37N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (349.3); 実測値: 349 (M+).
３−アミノ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
Ａｇ2Ｏ（１．９４ｇ，１．０当量，８．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（７５ｍＬ）、水（１２５ｍＬ）および酢酸（１．０ｍＬ）の混合液中の３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−Ｎ−ヘキシル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムヨージド（４．０ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）の溶液に一度に加えた。黒色の懸濁物はすぐにクリーム色の懸濁物に変化した。反応液を室温で３０分間撹拌した。６ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）をフラスコに一度に加えて白色の濁った懸濁液を得た。懸濁液を１５分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３Ｘ）。反応液を室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して油状物にし、メタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、０．４５ミクロンのＰＴＦＥフリットに通して濾過した。濾液を濃縮して油状物にし、高真空下で乾燥させて黄色油状物を得た（２．５４ｇ，１０５％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 0.75-0.79 (t, J = 8, 3H), 1.21-1.27 (m, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.62-1.70 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2 H), 3.01 (s, 6H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2 H). C13H31N2 +に関するLRMS (ESI+) (215.2); 実測値: 215 (M+).
Ｎ−ヘキシル−３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（７５ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合液中の３−アミノ−Ｎ−ヘキシル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド（１．１９ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を、氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（１．４７ｍＬ，３当量，１２．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して無色油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、水浴を２５℃に設定したロータリーエバポレーターにより濃縮して淡黄色固形物を得た（１．２５ｇ，９４．３％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 0.76-0.8 (t, J = 8, 3H), 1.20-1.30 (m, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.62-1.72 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2 H), 2.99 (s, 6H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 2 H). C13H29N2 +に関するLRMS (ESI+) (283.2); 実測値: 283, 285 (M+, M2H+).
実施例２８
Ｎ−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデカン−１−アンモニウムクロリド
化合物（２１−１３８）
Figure 2012508251
 ３−アジド−Ｎ−ドデシル−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
Figure 2012508251
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＮ−メチルドデカンアミン（５．０ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．７０ｍＬ，１．３当量，３２．６ｍｍｏｌ）の撹拌した氷冷溶液に、３−アジド−３−メチルブタノイルクロリド（４．０５ｇ，１当量，２５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷浴を取り外し、反応液を室温で３時間撹拌し続けた。反応内容物を分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を１ＭのＨＣｌ（３ｘ１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。それを無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて粗油状物を得た（８．０８ｇ，定量的）。この物質を、溶出液として１０〜４０％の酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を用いてＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して淡黄色油状物を得た（７．２８ｇ，８９．３％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.88-0.94 (m, 3H), 1.26-1.35 (m, 6H), 1.47-1.48 (d, J = 4, 6H), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.94-3.04 (d, J = 40, 3H), 3.30-3.40 (m, 2H). C18H36N4Oに関するLRMS (ESI+) (324.3); 実測値: 325 (MH+).
Ｎ 1 −ドデシル−Ｎ 1 ，３−ジメチルブタン−１，３−ジアミン
Figure 2012508251
３−アジド−Ｎ−ドデシル−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（７．２８ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（１．７０ｇ，２．０当量，４４．８ｍｍｏｌ）懸濁液に滴下して反応液を還流状態に保った（３０分）。滴下完了後、フラスコをコンデンサーに取り付け、反応液を７０℃の油浴で８時間加熱した。反応混合液を氷浴で冷まし、水（１．７ｍＬ）を２０分かけて滴下した。次いで、１５％のＮａＯＨ溶液（１．７ｍＬ）を１０分かけて滴下した。懸濁液をさらに１０分間撹拌し、水（１．７ｍＬ）を一度に加え、混合液を３０分間撹拌して微細な白色懸濁液を得た。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、ジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、浴温を１０〜１３℃に設定して濃縮してオレンジ色の液体にした（５．６１ｇ，８８．０％）。C18H40N2に関するLRMS (ESI+) (284.3); 実測値: 285 (MH+).
４−（ドデシル（メチル）アミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル
Figure 2012508251
粗Ｎ1−ドデシル−Ｎ1，３−ジメチルブタン−１，３−ジアミン（５．６１ｇ，１９．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させ、氷浴で冷却した。固形ＣｂｚＯＳｕ（４．９１ｇ，１当量，１９．７ｍｍｏｌ）を反応液に一度に加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の混合液中に入れた。層を分離させ、有機層を１Ｍの炭酸ナトリウム（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色油状物にした（８．０８ｇ）。粗油状物を、ヘキサン中の２５〜１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いてＩＳＣＯ精製系で精製した。所望のフラクションを収集し、濃縮して淡黄色油状物を得た（５．７１ｇ，収率：６９．２％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.89-0.92 (t, J = 6, 3H), 1.21-1.36 (m, 17H), 1.39 (s, 6H), 1.56-1.66 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.30-2.34 (t, J = 8, 2H), 2.46-2.49 (t, J = 6, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.28-7.41 (m, 5H). C26H46N2O2に関するLRMS (ESI+) (418.4); 実測値: 419 (MH+).
Ｎ−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデカン−１−アンモニウムヨージド
Figure 2012508251
４−（ドデシル（メチル）アミノ）−２−メチルブタン−２−イルカルバミン酸ベンジル（４．７０ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れた。ヨウ化メチル（７．０ｍＬ，１０当量，０．１１２ｍｏｌ）を、反応液に一度に加えた。スターラーバーを加え、フラスコを、針金で固定したセプタムで密封した。反応液を５０℃で１６時間撹拌し続けた。濃厚な懸濁液を濾過し、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて淡黄色粉末を得た（５．７１ｇ，９０．８％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.84-0.87(t, J = 7, 3H), 1.15-1.30 (m, 24H), 1.53-1.61 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.17-3.21 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 7.16 (bs, 1H), 7.30-7.40 (m, 5H). C27H49N2O2 +に関するLRMS (ESI+) (433.4); 実測値: 433 (M+).
Ｎ−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデカン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド
Figure 2012508251
メタノール（７５ｍＬ）、水（１２５ｍＬ）および酢酸（２．０ｍＬ）の混合液中のＮ−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデカン−１−アンモニウムヨージド（５．５０ｇ，１．０当量，９．８１ｍｍｏｌ）溶液に、Ａｇ2Ｏ（２．２５ｇ，９．８１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。黒色の懸濁物はすぐにクリーム色の懸濁物に変化した。反応液を室温で３０分間撹拌した。６ＮのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）をフラスコに一度に加えて白色の濁った懸濁液を得た。懸濁液を１５分間撹拌し、続いてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、フラスコを密封し、減圧下で脱気し、水素をバルーンから流し入れた（３Ｘ）。反応液を室温で１７時間撹拌した。懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、固形物を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して油状物にし、メタノール（２５ｍＬ）に溶解させ、０．４５ミクロンのＰＴＦＥフリットに通して濾過した。濾液を濃縮して油状物にし、高真空下で乾燥させて黄色油状物を得た（３．００ｇ，８２．４％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 0.74-0.77 (t, J = 7, 3H), 1.20-1.30 (m, 18H), 1.32 (s, 6H), 1.60-1.70 (bs, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 3.00 (s, 6H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H). C19H43N2 +に関するLRMS (ESI+) (299.2); 実測値: 299 (M+).
Ｎ−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデカン−１−アンモニウムクロリド
Figure 2012508251
メタノール（１００ｍＬ）中のＮ−（３−アミノ−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデカン−１−アンモニウムクロリドヒドロクロリド（１．８０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で１５分間冷却した。無色溶液に、ｔ−ＢｕＯＣｌ（１．７５ｍＬ，３当量，１４．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより一度に加えて濃い黄色溶液を得た。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して無色油状物を得た。この油状物を水に溶解させ、水／アセトニトリルおよび０．０５％の酢酸を移動相として用いて島津Ｐｒｅｐ−ＬＣでの逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＵＶ吸光度を２１５ｎｍでモニターしてフラクションを収集した。フラクションをプールし、水浴を２５℃で設定したロータリーエバポレーターにより濃縮して淡黄色固形物を得た（０．５７９ｇ，２９．８％）。1H NMR (D2O, 400 MHz): δ 0.79-0.82 (t, J = 6, 3H), 1.15-1.38 (m, 19H), 1.42 (s, 6H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.13-2.17 (m, 2H), 3.08 (s, 6H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.32-3.36 (t, 2H), C19H41Cl2N2 +に関するLRMS (ESI+) (367.1); 実測値: 367, 369 (M+, M2H+).
実施例２９
抗菌活性
抗菌活性を調べるために、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ ２５９２２）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ ２９２１３）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ ２７８５３）、およびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ（ＡＴＣＣ １０２３１）を最初のスクリーニングで用いた。さらに、テキサス州、フォートワースのＡｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより提供されるＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（ＭＣＣ ８０３９２）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＣＣ ９１７３１）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＭＣＣ ４４３８）、およびＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ（ＭＣＣ ５０３１９）を用いた。微生物の培養物を滅菌食塩水ｐＨ４で希釈して接種菌液を調製した。試験化合物を、ステップワイズ二倍希釈法（stepwise two-fold dilutions）により滅菌食塩水ｐＨ４で滴定した。合計１．０ｘ１０5から１．０ｘ１０6のコロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの微生物を各チューブに加え、緩やかなボルテックスにより混合し、次いで室温で１時間インキュベートした。デイ−エングレイ培地（Dey-Engley Broth）中での試験対象物の希釈物を中和した後の所定の曝露直後に、ペトリ皿（トリプティックソイ寒天またはサブローデキストロース寒天）上での微生物のプレーティングを行った。プレートを３７℃でインキュベートし、微生物の数を直接コロニーカウント法によりカウントして生存する微生物をＣＦＵ／ｍＬとして定量化した。陽性増殖コントロールを、滅菌した０．９％の生理食塩水で調製した。化合物を、（必要に応じてＨＣｌおよび／またはＮａＯＨを用いて）ｐＨ４またはｐＨ７にて、緩衝化されていない等張性生理食塩水（ＳＡＬ）またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に溶解させた。全ての化合物を３回試験した。その結果を表にして化合物の抗菌有効性範囲の比較を示した。
表２および３は、選択した化合物に関して上述される方法に従って得られたデータを示す。データは、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）または最小殺真菌濃度（ＭＦＣ）（≧９９．９％殺菌）をμｇ／ｍＬで示す。
Figure 2012508251
Figure 2012508251
 実施例３０
細胞毒性
細胞毒性を、２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２ｈ−テトラゾリウム，一ナトリウム塩（ＷＳＴ−８）を含有するＤＯＪＩＮＤＯ（商標）細胞カウンティングキット（ＷＳＴ−８）を用いて比色アッセイ系によりアッセイした。このアッセイでは、ＷＳＴ−８試薬は細胞中の脱水素酵素により生体還元されて、組織培養培地中で極めて水溶性の高いホルマザン生成物を生成した。オレンジ色のホルマザンは、生きている細胞でのみ生成され、細胞生存性を直接測定し、分光測定で読み取ることができる。(例えば、ヒトおよびその他の腫瘍細胞株を用いる培養における細胞増殖および薬剤感受性に関する可溶性テトラゾリウム/ホルマザンの評価法は、D. A. Scudiero et al.,Cancer Res., 48(17), 4827-33 (1988)により記載される。細胞生存性を調べるための同様のアプローチは当該技術分野で公知である。
標準的なアッセイにおいて、マウス線維芽細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−１，Ｌ９２９）を、熱で不活性化させた１０％のウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充した最小必須培地であるα培地で培養した。細胞をトリプシン処理し、顕微鏡下でカウントし、３７℃で終夜インキュベーションした後に〜８０％のコンフルエンスを達成するために、平底の９６ウェルプレートの１ウェルあたり１００μＬにおいて１．５Ｘ１０4個の総細胞数で撒種した。アッセイ日には、組織培養の培地を除去し、３０μＬの新鮮な培地と交換した。
試験対象物を二倍連続希釈物として調製し、１７０μＬの各希釈物を４ウェル各々に加えた（１ウェルあたりの総体積＝２００μＬ）。次いで、試験プレートを３７℃のインキュベーターに６０分間戻した。曝露させた直後に、各ウェルからの試験対象物を２００μＬの新鮮な培地と交換した。プレートを３７℃で１８〜２０時間インキュベートした。翌日、増殖培地を１００μＬ／ウェルの１０μＬのＷＳＴ−８試薬を含有する新鮮な培地と交換した。細胞を、増殖条件下で光から保護しながら、発色が達成されるまで（通常、１〜４時間）インキュベートした(３７℃の加湿インキュベーターで５％のＣＯ2)。吸光度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５プレートリーダーを用いて、７５０ｎｍの波長を対照にして４５０ｎｍで読み取った。ＷＳＴ−８試薬を受けた未処理細胞またはビヒクルのみで処理した細胞を陽性細胞増殖とした。
表４は、選択された化合物について上記の方法により得られたデータ（ＣＴ50，ｍＭ）を示す。各化合物に関するＣＴ50値を吸光度の値（Ａ450/750）から算出し、処理後の細胞の５０％の生存率を生じる試験対象物の濃度として定義した。未処理細胞の各ウェルおよび希釈系列内の各ウェルからの吸光度Ａ450/750を測定した。各化合物に関するＣＴ50を算出するために、まず、全ての化合物濃度を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４（ｖｅｒ４．０３）ソフトウェアを用いて対数変換した。次に、未処理コントロール細胞のウェルから得た吸光度データを含む、希釈系列から測定した全ての吸光度データにおいて、非線形回帰（曲線適合）分析を行った。希釈系列中の各希釈物について、平均Ａ450/750を４つの複製ウェルから算出した。ｘ軸上の対数変換した化合物の濃度に対して、平均Ａ450/750データをｙ軸上にプロットし、ＣＴ50値を、得られた最適曲線から算出した。
Figure 2012508251
前記明細書は具体的な実施形態を記載するが、当業者は、様々な改変および変形が生じ得ることを理解する。従って、上記の具体的な実施態様は、例示のみを示すものであり、発明の範囲の限定を意味するものではなく、添付の特許請求の範囲の全ての範囲、ならびにそのいずれもの全ての均等の範囲のものが付与されるべきである。

Claims (26)

  1. 式Ｉ
    Figure 2012508251
     Ｉ
    ［式中、
    ｎは、０から１２の整数であり；
    ｍは、１から１２の整数であり：
    Ｚ1およびＺ2は、独立して、Ｈ、ＣｌまたはＢｒであり；
    Ｙは、単結合であるか、あるいは、−Ｏ−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（ＣＦ3）Ｈ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲa、−Ｎ+ＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）ＮＲc−、−ＮＲcＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲd−、−ＮＲdＳ（＝Ｏ）2−およびヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｘは、Ｎ、ＰまたはＳであり；
    Ａ1およびＡ2は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；あるいはＡ1およびＡ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、これらの各々は適宜置換されていてもよく；
    Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
    Ｒ3は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく、さらに、ＸがＮである場合、Ｏであってもよく；
    Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；ならびに
    Ｑは、対イオンであるか、または非存在であるが；
    ただし、Ｒ3は、ＸがＳである場合、非存在である］
    の化合物またはその塩。
  2. ｎが、１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｍが、１、２または３である、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の化合物。
  4. Ｚ1およびＺ2が、両方ともＣｌである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｚ1が、Ｃｌであり、Ｚ2が、Ｈである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｙが、単結合である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｙが、−Ｏ−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（ＣＦ3）Ｈ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲa、−Ｎ+ＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）ＮＲc−、−ＮＲcＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲd−および−ＮＲdＳ（＝Ｏ）2からなる群から選択されるものである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｙが、ヘテロアリールである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｘが、Ｎである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が、各々独立して、アルキルおよびアリールからなる群から選択されるものであり、これらの各々が適宜置換されていてもよいものである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し、Ｒ3が、適宜置換されてもよいアルキルまたはアリールである、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 式ＩＢ
    Figure 2012508251
     ＩＢ
    ［式中、
    ｎは、０から１２の整数であり；
    ｍは、１から１２の整数であり：
    Ｚ1およびＺ2は、独立して、Ｈ、ＣｌまたはＢｒであり；
    Ｙは、単結合であるか、あるいは−Ｏ−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（ＣＦ3）Ｈ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲa、−Ｎ+ＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）Ｏ−、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲb）ＮＲc−、−ＮＲcＰ（＝Ｏ）（ＯＲb）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｏ−、−ＯＳ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲd−、−ＮＲdＳ（＝Ｏ）2−およびヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｘは、Ｎ、ＰまたはＳであり；
    Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されてよいヘテロシクロアルキル基を形成し；
    Ｒ3は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく、さらに、ＸがＮである場合、Ｏであってもよく；
    Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdは、各々独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるものであり、これらの各々は適宜置換されていてもよく；ならびに
    Ｑは、対イオンであるか、または非存在であるが；
    ただし、Ｒ3は、ＸがＳである場合、非存在である］
    の化合物またはその塩。
  13. Ｘが、Ｎである、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｚ1およびＺ2が、両方ともＣｌである、請求項１２または請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｚ1が、Ｃｌであり、Ｚ2が、Ｈである、請求項１２または請求項１３に記載の化合物。
  16. ｎが、１、２または３であり；
    ｍが、１、２または３であり；
    Ｚ1およびＺ2が、独立して、ＨまたはＣｌであり；
    Ｙが、単結合であるか、あるいは、−Ｏ−、−ＣＦ2−、−ＣＨＦ−、−Ｃ（ＣＦ3）Ｈ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲa−、−ＮＲa、−Ｎ+ＲaＲb、−ＮＲaＣ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−およびヘテロアリールからなる群から選択されるものであり；
    Ｒ1およびＲ2が、各々独立して、適宜置換されてもよいアルキルであるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＸ原子と一緒になって、適宜置換されてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し、
    Ｒ3が、適宜置換されてもよいアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
  17. ２−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ５−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，５−テトラメチル−３−オキソヘキサン−１−アンモニウムクロリド；
    ５−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，５−テトラメチル−３−オキソヘキサン−１−アンモニウムクロリド；
    ６−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，６−テトラメチル−３−オキソヘプタン−１−アンモニウムクロリド；
    ６−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，６−テトラメチル−３−オキソヘプタン−１−アンモニウムクロリド；
    ２−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（３−（クロロアミノ）−Ｎ−３−ジメチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−３−ジメチルブタンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチルスルホンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（３−（クロロアミノ）−Ｎ−３−ジメチルブチルスルホンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−３−ジメチルブチルスルホンアミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）（ヒドロキシ）ホスホリルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−アンモニウムクロリド；
    ２−（（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）（ヒドロキシ）ホスホリルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−アンモニウムクロリド；
    ２−（（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）（メトキシ）ホスホリルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−アンモニウムクロリド；
    ２−（（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）（メトキシ）ホスホリルオキシ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−アンモニウムクロリド；
    ２−（（（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）（ヒドロキシ）ホスホリル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（（（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）（ヒドロキシ）ホスホリル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（（（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）（メトキシ）ホスホリル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（（（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）（メトキシ）ホスホリル）（メチル）アミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアンモニウムクロリド；
    ２−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド；
    ２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，２−テトラメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド；
    ３−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    ３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，３−テトラメチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    ２−（クロロアミノ）−Ｎ−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド；
    ２−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド；
    ３−（クロロアミノ）−Ｎ−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    ３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    ２−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−アンモニウムクロリド；
    ２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）プロパン−１−アンモニウムクロリド；
    ３−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１−アンモニウムクロリド；
    ３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−３，３，３−トリフルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド；
    ３−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ブタン−１−アミニウムクロリド；
    ３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ブタン−１−アミニウムクロリド；
    Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ−ブチル−Ｎ−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−（クロロアミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ，Ｎ−ジブチル−３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，３−ジメチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）ブタン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）ブタン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−３−（クロロアミノ）−３−メチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミニウムクロリド；
    Ｎ−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミニウムクロリド；
    Ｎ−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミニウムクロリド；
    Ｎ−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミニウムクロリド；
    ５−（クロロアミノ）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，５−テトラメチルヘキサン−１−アンモニウムクロリド；
    ５−（ジクロロアミノ）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，５−テトラメチルヘキサン−１−アンモニウムクロリド；
    ５−（クロロアミノ）−３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，５−テトラメチルヘキサン−１−アンモニウムクロリド；
    ５−（ジクロロアミノ）−３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，５−テトラメチルヘキサン−１−アンモニウムクロリド；
    ６−（クロロアミノ）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，６−テトラメチルヘプタン−１−アンモニウムクロリド；
    ６−（ジクロロアミノ）−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，６−テトラメチルヘプタン−１−アンモニウムクロリド；
    ６−（クロロアミノ）−３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，６−テトラメチルヘプタン−１−アンモニウムクロリド；
    ６−（ジクロロアミノ）−３，３−ジフルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，６−テトラメチルヘプタン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアンモニウムクロリド；
    Ｎ−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアンモニウムクロリド；
    Ｎ−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアンモニウムクロリド；
    Ｎ−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアンモニウムクロリド；
    Ｎ−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アンモニウムクロリド；
    Ｎ−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アンモニウムクロリド；
    Ｎ−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アンモニウムクロリド；
    Ｎ−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アンモニウムクロリド；
    ４−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド；
    ４−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド；
    ４−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド；
    ４−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド；
    １−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペリジニウムクロリド；
    １−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペリジニウムクロリド；
    １−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルピペリジニウムクロリド；
    １−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルピペリジニウムクロリド；
    （２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）トリメチルホスホニウムクロリド；
    （２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）トリメチルホスホニウムクロリド；
    （３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）トリメチルホスホニウムクロリド；
    （３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）トリメチルホスホニウムクロリド；
    （２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウムクロリド；
    （２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルスルホニウムクロリド；
    （３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）ジメチルスルホニウムクロリド；
    （３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）ジメチルスルホニウムクロリド；
    ２−（（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルアンモニオ）エタンスルホネート；
    ２−（（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）ジメチルアンモニオ）エタンスルホネート；
    ２−（４−（２−（クロロアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロリド；
    ２−（４−（２−（ジクロロアミノ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタンアミニウムクロリド；
    １−（２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジニウムクロリド；
    １−（２−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エチル）−１−メチルピペリジニウムクロリド；
    ５−（ジクロロアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，５−テトラメチルヘキサン−１−アミニウムクロリド；
    ５−（クロロアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，５−テトラメチルヘキサン−１−アミニウムクロリド；
    ６−（ジクロロアミノ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，６−テトラメチルヘプタン−１−アミニウムクロリド；
    ６−（ジクロロアミノ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，６−テトラメチルヘプタン−１−アミニウムクロリド；
    ６−（ジクロロアミノ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，６−テトラメチルヘプタン−１−アミニウムクロリド；
    ６−（クロロアミノ）−４−フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ，６−テトラメチルヘプタン−１−アミニウムクロリド；
    １−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）ピリジニウムクロリド；
    １−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）ピリジニウムクロリド；
    １−（４−（ジクロロアミノ）−４−メチルペンチル）ピリジニウムクロリド；
    １−（４−（クロロアミノ）−４−メチルペンチル）ピリジニウムクロリド；
    （４−（クロロアミノ）−４−メチルペンチル）トリメチルホスホニウムクロリド；
    （４−（ジクロロアミノ）−４−メチルペンチル）トリメチルホスホニウムクロリド；
    ４−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−４−テトラメチルペンタン−１−アンモニウムクロリド；
    ４−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−４−テトラメチルペンタン−１−アンモニウムクロリド；
    ４−アセチル−１−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペラジン−１−イウムクロリド；
    ４−アセチル−１−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−１−メチルピペラジン−１−イウムクロリド；
    ３−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド；
    ３−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルスルホニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アンモニウムクロリド；
    ３−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    ３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ−３−ジメチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    １−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−４，４−ジフルオロ−１−メチルピペリジニウムクロリド；
    １−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−４，４−ジフルオロ−１−メチルピペリジニウムクロリド；
    １−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルアゼパニウムクロリド；
    １−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルアゼパニウムクロリド；
    １−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホネート；
    １−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンメタンスルホネート；
    １−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−１，４，４−トリメチルピペリジニウムクロリド；
    １−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１，４，４−トリメチルピペリジニウムクロリド；
    Ｎ−ブチル−３−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ−ブチル−３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アンモニウムクロリド；
    Ｎ−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアンモニウムクロリド；
    Ｎ−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアンモニウムクロリド；
    Ｎ１−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３，Ｎ３−ペンタメチルプロパン−１，３−二アンモニウムクロリド；
    Ｎ１−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３，Ｎ３，Ｎ３−ペンタメチルプロパン−１，３−二アンモニウムクロリド；
    １−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルピロリジニウムクロリド；
    １−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−１−メチルピロリジニウムクロリド；
    ３−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１−アンモニウムクロリド；
    ３−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ブタン−１−アンモニウムクロリド；
    ３−（クロロアミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウムクロリド；
    ３−（ジクロロアミノ）−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ，３−トリメチルブタン−１−アミニウムクロリド；
    Ｎ−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサン−１−アミニウムクロリド；
    Ｎ−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルヘキサン−１−アミニウムクロリド；
    Ｎ−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデカン−１−アミニウムクロリド；
    Ｎ−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルドデカン−１−アミニウムクロリド；
    １−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブチル）ピリジニウムクロリド；
    １−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチル）ピリジニウムクロリド；
    ４−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−プロピルヘプタン−１−アミニウム；
    ４−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−プロピルヘプタン−１−アミニウム；
    ３−（１−（クロロアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム；
    ３−（１−（ジクロロアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム；
    ３−（１−（クロロアミノ）シクロペンチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム；および
    ３−（１−（ジクロロアミノ）シクロペンチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−アミニウム
    またはその塩からなる群から選択される化合物。
  18. 塩が、医薬的に許容される塩である、請求項１または請求項１７に記載の化合物。
  19. 請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、組成物。
  20. エアロゾル、クリーム剤、乳濁剤、ゲル、ローション、軟膏、ペースト、粉末、固体、溶液または懸濁液として製剤化された請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物を含む、抗菌組成物。
  21. 患者における微生物の病気、症状または感染を治療するための方法であって、前記患者に、有効な量の請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
  22. 皮膚、爪、毛、または粘膜の微生物感染を治療または予防する方法であって、前記感染部位またはその付近に、有効な量の請求項１から２０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
  23. 上気道の微生物感染を治療する方法であって、前記感染部位またはその付近に、有効な量の請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
  24. 有効な量の請求項１から１９のいずれか１項に記載の化合物を表面に適用することを特徴とする、表面を治療または消毒するための方法。
  25. 前記表面が、医療装置の表面である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記医療装置が、カテーテル、呼吸管、コンタクトレンズ、歯科インプラントおよび装置、臓器保存のために用いられる装置、補聴器、人工関節およびステントからなる群から選択されるものである、請求項２５に記載の方法。
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