JP2011516578A - 気管支肺感染症の治療および予防のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119の下に2008年4月10日に出願の米国仮特許出願第61/043,791の優先権主張し、参照としてその全体が本明細書に援用される。
本発明は、気管支肺感染症を治療および予防するための抗菌、抗感染および消毒用の組成物および方法に関する。特に本発明は哺乳動物、特にヒトにおいて、気管支肺感染症を治療および予防するためのN−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化アミン組成物および方法に関する。
本明細書で使用される場合、以下の用語は、別の説明がなされない限り以下の意味を有することは理解されるべきである。
本発明は、N−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化アミン、ならびに哺乳動物の気管支肺感染症および他の病気の治療および予防におけるその使用に関する。
Aは水素、HalNH−、またはHal2N−であり、
Halはクロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、
R1は水素、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロシクロアルキル基、および−COOHからなる群から選択される任意に置換された基であり、
R2は水素、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基であり、あるいはR1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって任意に置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rは炭素−炭素単結合、または3個から6個までの炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり、
nは0、または1から13までの整数であり、
R3とR4は各々独立して、水素、フルオロ、−NHHal、NHal2、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基から選択され、
Yは単結合、−O−、任意に1つまたは2つのメチレン基が一置換または二置換メチレン基で置換された二価の(C1−18)アルキル基、および二価の(C1−18)ヘテロアルキル基からなる群から選択され、二価の(C1−18)ヘテロアルキル基は任意に1つまたは2つのメチレン基が1つまたは2つの−NR’−、−O−、−S−、−S(=O)−、>C=O、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NR’−、−NR’C(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR’−、−S(=O)2NH−、−NR’S(=O)2−、もしくはーNHS(=O)2−で置換された二価の(C1−18)アルキル基であり、
R’は水素、Cl、Br、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−10)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルコキシC(=O)−、RaRbNC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、環にO、SもしくはNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する4−10個の環内原子を含むヘテロアリール、ならびに2−10個の炭素原子およびN、OもしくはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
RaとRbは各々独立して、水素、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、環にO、SもしくはNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する4−10個の環内原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル(C1−4)アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基はN、OまたはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含んでおり、
Zは水素、−SO3H−、−SO2NH2−、−P(=O)(OH)2、−B(OH)2、−[X(R5)(R6)R7]Q、−S(=O)2NRcRd、−S(=O)2NHC(=O)Re、−S(=O)2OC(=O)NRcRd、−S(=O)2NRcC(=O)NRcRd、および−S(=O)2(N=)C(OH)NRcRd(式中、RcとRdは各々独立して水素であるか、または独立して(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)C(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、環内にO、SもしくはNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する4−10個の環内原子を含むヘテロアリール、およびN、OもしくはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Reは水素、または(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、環にO、SおよびNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する4−10個の環内原子を含むヘテロアリール、およびN、OまたはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択されるか、あるいはその塩、酸化アミン、またはその誘導体、生物学的等価体(Bioisostere)もしくはプロドラッグであり、
XはN、PおよびSからなる群から選択され、
Qは対アニオンまたは不在であり、
R5とR6は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々は任意に置換されていてもよく、あるいはR5とR6はそれらが結合するX原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々が任意に置換されていてもよく、
R7はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々は任意に置換されていてもよく、更にXがNの場合にOであってもよいが、但し、XがSの場合にR7は不在であり、Rが二価のシクロアルキレンラジカルの場合にnは整数11を超えない]
で表されるN−ハロゲン化もしくはN,N−ジハロゲン化化合物、またはその誘導体に関するものであり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、および(C1−6)アルカノールを含むアミドからなる群から選択される。
Aは水素、Hal2N−、またはHalHNであり、
Halはクロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、
R1は水素、(C1−6)アルキル、または−COOH基であり、
R2は水素または(C1−6)アルキルであるか、あるいはR1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって(C3−6)シクロアルキル環を形成し、
Rは炭素−炭素単結合、または3個から6個までの炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり、
nは0から13までの整数であり、
R3は水素、(C1−6)アルキル、−NHHal、または−NHal2であり、
R4は水素または(C1−6)アルキルであり、
Yは単結合であり、
Zは水素、−SO3H、−SO2NH2、−P(=O)(OH)2、および−B(OH)2Aからなる群から選択される]
で表されるN−ハロゲン化もしくはN,N−ジハロゲン化化合物、またはその誘導体に関するものであり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、および(C1−6)アルカノールを含むアミドからなる群から選択される。
Aは水素、Hal2N−、およびHalHNからなる群から選択され、
Halはクロロおよびブロモからなる群から選択されるハロゲンであり、
R1とR2は各々独立して、(C1−5)アルキル、ヘテロアルキル、ハロ(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキル、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C6−14)アリール、ヘテロアリール、および(C3−10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはR1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって(C3−12)シクロアルキルまたは(C3−12)ヘテロシクロアルキルを形成し、
R3とR4は各々独立に水素、フルオロ、(C1−5)アルキル、ヘテロアルキル、ハロ(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキル、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C6−14)アリール、ヘテロアリール、および(C3−10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、あるいはR1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって(C3−12)シクロアルキルまたは(C3−12)ヘテロシクロアルキルを形成し、
Yは単結合、−O−、任意に1つまたは2つのメチレン基が一置換または二置換メチレン基で置換された二価の(C1−18)アルキル基、および(C1−18)ヘテロアルキル基からなる群から選択されるが、但し、R1が(C1−5)アルキルの場合に、あるいはR1とR2がそれらが結合する炭素原子と一緒になって(C3−6)シクロアルキルを形成する場合に、Yは−O−または二価の(C1−18)アルキル基であって、1つまたは2つのメチレン基が置換メチレン基で置換されていなければならないか、あるいはYは(C1−18)ヘテロアルキル基で、前記(C1−18)ヘテロアルキル基は1つまたは2つのメチレン基が−NR’−、−O−、−S−、−S(=O)−、または−S(=O)2−で置換された(C1−18)アルキル基でなければならず、
R’は水素であるか、あるいはCl、Br、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−10)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルコキシC(=O)−、RaRbNC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、環にO、SもしくはNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する4−10個の環内原子を含むヘテロアリール、および2−10個の炭素原子とN、OもしくはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
RaとRbは各々独立して、水素、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、環にO、SもしくはNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する4−10個の環内原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル(C1−4)アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基はN、OもしくはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含んでおり、
Zは−SO3H−、−SO2NH2−、−P(=O)(OH)2、その塩もしくはエステル、およびその酸アイソスター(acid isostere)からなる群から選択されるが−C(=O)OHではない]
で表されるN−ハロゲン化もしくはN,N−ジハロゲン化化合物、またはその誘導体に関するものであり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、および(C1−6)アルカノールを含むアミドからなる群から選択される。
AはHalHN−またはHal2N−であり、
Halはクロロおよびブロモからなる群から選択されるハロゲンであり、
R1とR2は各々独立にアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々が任意に置換されていてもよいか、あるいはR1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々が任意に置換されていてもよく、
Yは単結合、−O−、−CF2−、−CHF−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NRa−、−NRaC(=O)−、−P(=O)(ORb)O−、−OP(=O)(ORb)−、−P(=O)(ORb)NRc−、−NRcP(=O)(ORb)−、−S(=O)2、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRd−、−NRdS(=O)2−、またはヘテロアリールからなる群から選択され、
Ra、Rb、RcおよびRdは各々独立に水素、任意に置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Zは−[X(R5)(R6)R7]Qであり、
XはN、PまたはSであり、
Qは対イオンまたは不在であり、
R5、R6およびR7は式(I)で定義したとおりであり、
nは0または1から12までの整数であり、
mは1から12までの整数である]
で表されるN−ハロゲン化もしくはN,N−ジハロゲン化化合物、またはその誘導体に関するものであり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、および(C1−6)アルカノールを含むアミドからなる群から選択される。
(式中、
Aは水素、HalNH−、またはHal2N−であり、
Halはクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、
R1とR2は各々独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基から選択されるか、あるいはR1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって(C3−6)シクロアルキル環を形成し、
R3とR4は独立に水素、フルオロ、およびアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールならびにヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基からなる群から選択され、
Zは−SO3H−、−SO2NH2−、−P(=O)(OH)2、−B(OH)2、および−[X(R5)(R6)R7]Qからなる群から選択され、
XはN、PおよびSからなる群から選択され、
Qは対アニオンまたは不在であり、
R5とR6は各々独立にアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々が任意に置換されていてもよいか、あるいはR5とR6はそれらが結合するX原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々が任意に置換されていてもよく、
R7はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々が任意に置換されていてもよく、更にXがNの場合にOであってもよいが、但し、XがSの場合にR7は不在であり、
nは0または1から6までの整数である)から選択される化合物に関する。
N,N−ジクロロタウリン、
N,N−ジクロロ−2−メチルタウリン、
N,N−ジクロロ−2,2,3,3−テトラメチル−β−アラニン、
N,N−ジクロロ−2,2−ジメチルタウリン、
N,N−ジクロロ−1,1,2,2−テトラメチルタウリン、
N,N−ジブロモ−2,2−ジメチルタウリン、
N,N−ジブロモ−1,1,2,2−テトラメチルタウリン、
N,N−ジヨードタウリン、
N,N−ジクロロ−3,3−ジメチルホモタウリン、
N,N−ジクロロ−2−メチル−2−アミノ−エタンスルホン酸、および
N,N−ジクロロ−1−メチル−エタンスルホン酸、
N,N−ジクロロアミノ−トリメチレンホスホン酸、
N,N−ジブロモ−2−アミノ−5−ホスホノペンタン酸、
N,N−ジクロロアミノ−エチルホスホン酸ジエステル(ジエチルエステルなど)、
N,N−ジクロロ−1−アミノ−1−メチルエタンホスホン酸、
N,N−ジクロロ−1−アミノ−2−メチルエタンホスホン酸、
N,N−ジクロロ−アミノ−2−メチルプロパンホスホン酸、
N,N−ジクロロ−ロイシンホスホン酸、
N,N−ジクロロ−4−アミノ−4−ホスホノ酪酸、
(+/−)N,N−ジクロロ−2−アミノ−5−ホスホノ吉草酸、
N,N−ジクロロ−(+)2−アミノ−5−ホスホノ吉草酸、
N,N−ジクロロd,1−2−アミノ−3−ホスホノプロピオン酸、
N,N−ジクロロ−2−アミノ−8−ホスホノオクタン酸、
N,N−ジクロロ−ロイシンボロン酸、
N,N−ジクロロ−β−アラニンボロン酸、
N−クロロタウリン、
N−クロロ−2−メチルタウリン、
N−クロロ−2,2,3,3−テトラメチル−β−アラニン、
N−クロロ−2,2−ジメチルタウリン、
N−クロロ−1,1,2,2−テトラメチルタウリン、
N−ブロモ−2,2−ジメチルタウリン、
N−ブロモ−1,1,2,2−テトラメチルタウリン、
N−ヨードタウリン、
N−クロロ−3,3−ジメチルホモタウリン、
N−クロロ−2−メチル−2−アミノ−エタンスルホン酸、および
N−クロロ−1−メチル−エタンスルホン酸、
N−クロロアミノ−トリメチレンホスホン酸、
N−ブロモ−2−アミノ−5−ホスホノペンタン酸、
N−クロロアミノ−エチルホスホン酸ジエステル(ジエチルエステルなど)、
N−クロロ−1−アミノ−1−メチルエタンホスホン酸、
N−クロロ−1−アミノ−2−メチルエタンホスホン酸、
N−クロロ−1−アミノ−2−メチルプロパンホスホン酸、
N−クロロ−ロイシンホスホン酸、
N−クロロ−4−アミノ−4−ホスホノ酪酸、
(+/−)N−クロロ−2−アミノ−5−ホスホノ吉草酸、
N−クロロ−(+)−2−アミノ−5−ホスホノ吉草酸、
N−クロロd,1−2−アミノ−3−ホスホノプロピオン酸、
N−クロロ−2−アミノ−8−ホスホノオクタン酸、
N−クロロ−ロイシンボロン酸、
N−クロロ−β−アラニンボロン酸、
(1−(ジクロロアミノ)シクロヘキシル)メタンスルホン酸、
(1−(クロロアミノ)シクロへキシル)メタンスルホン酸、
2−(クロロアミノ)−N,N,N−2−テトラメチルプロパン−1−アンモニウムクロライド、
2−(ジクロロアミノ)−N,N,N−2−テトラメチルプロパン−1−アンモニウムクロライド、
3−(クロロアミノ)−N,N,N−3−テトラメチルブタン−1−アンモニウムクロライド、
3−(ジクロロアミノ)−N,N,N−3−テトラメチルブタン−1−アンモニウムクロライド、
1−(2−(ジクロロアミノ)−2−メチルプロピル)−1−メチルピペリジニウムクロライド、
1−(2−(クロロアミノ)−2−メチルプロピル)−1−メチルピペリジニウムクロライド、
(2−(ジクロロアミノ)−2−メチルプロピル)ジメチルスルホニウムクロライド、
(2−(クロロアミノ)−2−メチルプロピル)ジメチルスルホニウムクロライド、
(4−(ジクロロアミノ)−4−メチルペンチル)トリメチルホスホニウムクロライド、
(4−(クロロアミノ)−4−メチルペンチル)トリメチルホスホニウムクロライド、
3−(3−(ジクロロアミノ)−3−メチルブチルスルホニル)−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウムクロライド、
3−(3−(クロロアミノ)−3−メチルブチルスルホニル)−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウムクロライド、
2−(3−(ジクロロアミノ)−3−メチルブチルスルホニル)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウムクロライド、ならびに
2−(3−(クロロアミノ)−3−メチルブチルスルホニル)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウムクロライドを含み、当該誘導体は薬理学低に許容できる塩、エステルおよび(C1−6)アルカノールを含むアミドからなる群から選択される。
N−ハロゲン化およびN,N−ジハロゲン化アミンは、アンモニウム塩(塩化アンモニウムなど)と組み合わせてもよい。この組み合わせにより、脂溶性でありハロアミンだけの場合よりも病原体に浸透しやすい平衡状態にあるモノクロラミンが形成される(参考文献4,8)。これらの参考文献は各々その全体を参照として本明細書に援用する。
1つ以上のN−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化アミンを含む組成物の使用方法には、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、胞子および/または寄生虫、閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症、および換気装置関連の感染症により引き起こされる気管支炎、肺炎、その他の気管支肺感染症の治療または予防も含まれる。組成物は、周知の方法に従って哺乳類の被験体に投与してもよい。気管支肺への適用では、組成物は吸入または気管支洗浄により投与してもよい。
NCTと塩化アンモニウムの製剤は、参考文献18に開示されている方法で合成してもよい。上述の参考文献は各々その全体を参照として本明細書に援用する。
ハロアミン、例えばクロラミンT(N−クロロトルエンスルホンアミド)は吸入により刺激性および中毒性の反応を引き起こすことが知られているという事実があるにも拘らず、吸入されたNCTが気管支肺系で良好な耐容性を示すことを我々は見出した。試験は、ブタ・モデルで吸入ハロアミンの耐容性を評価する目的で設計された。代表的なハロアミンとしてNCTを用いた。麻酔下のブタに、試験溶液として1%NCT(n=7)、5%NCT(n=6)、または1%NCT+1%塩化アンモニウム(n=6)、および対照として0.9%の生理食塩水(n=7)をそれぞれ吸入させた。1時間毎に5mLずつ、4時間にわたって(すなわち合計4回の吸入)行った。最後の投与の1時間後に、動物を安楽死させた。1%NCTで処理した動物の酸化力パラメーターは、生理食塩水で処理した対照の酸素化パラメーターと同様であった。驚いたことに、いくつかのパラメーター(酸素分圧、肺動脈圧の肺胞動脈血較差(alveolo-arterial difference))は、生理食塩水の群よりも1%NCTの群で優れた値を示す傾向にあった。組織学的研究は、試験群と生理食塩水群の間に統計学的な較差がないことを明示していた。1%から1%NCTの高濃度で塩化アンモニウムを添加した場合には、投与量の調整を必要とするような統計学的に有意な影響が血液酸素供給に及ぼされた。5%NCTも耐容性は良好であった。肺動脈圧だけが対照群よりも高くなった。
ハロアミンの気管支肺への典型的な適用は嚢胞性線維症に罹患している患者の治療である。イオンチャネルの先天的欠陥の故に、かかる患者は粘性の高い粘液を肺に形成する(参考文献9)ので、病原体を喀出する効果は低い。従って、患者は特に細菌による感染症に繰り返し罹患することになる。抗生物質で繰り返し治療した後も、緑膿菌は死滅しない場合が多い。緑膿菌は一般的に抗生物質に対して多剤耐性となる細菌である(参考文献10)。ハロアミンは多剤耐性の病原体に対して活性であり耐性を誘起しないので、ハロアミンの吸入はかかる重篤な感染症の治療に適用できる。NCTは、嚢胞性線維症に罹患した患者の気管支肺感染症を治療する目的で本発明の組成物および方法に使用可能な典型的なハロアミンの1つである。
麻酔下のブタに、試験溶液として1%NCT(n=7)、5%NCT(n=6)、または1%NCT+1%塩化アンモニウム(n=6)、および対照として0.9%の生理食塩水(n=7)をそれぞれ吸入させた。1時間毎に5mLずつ、4時間にわたって(すなわち合計4回の吸入)行った。
麻酔下のブタに、試験溶液として1%NCT(n=7)、5%NCT(n=6)、または1%NCT+1%塩化アンモニウム(n=6)、および対照として0.9%の生理食塩水(n=7)をそれぞれ吸入させた。1時間毎に5mLずつ、4時間にわたって(すなわち合計4回の吸入)行った。
麻酔下のブタに、試験溶液として1%NCT(n=7)、5%NCT(n=6)、または1%NCT+1%塩化アンモニウム(n=6)、および対照として0.9%の生理食塩水(n=7)をそれぞれ吸入させた。1時間毎に5mLずつ、4時間にわたって(すなわち合計4回の吸入)行った。4時間の測定において心拍数は1%NCT群と5%NCT群では対照との間に有意な較差は見られなかったが、1%+1%NCT/塩化アンモニウム群では有意に増大し(104/分+/−5.4から136/分+/−16.9、p=0.00002)、4時間の測定において対照との間に有意な差が生じた(p=0.00036)。全身動脈圧は、実験期間中すべての動物において生理的範囲内で一定であり、群間または群内較差はなかった。
麻酔下のブタに、試験溶液として1%NCT(n=7)、5%NCT(n=6)、または1%NCT+1%塩化アンモニウム(n=6)、および対照として0.9%の生理食塩水(n=7)をそれぞれ吸入させた。1時間毎に5mLずつ、4時間にわたって(すなわち合計4回の吸入)行った。
本実施例は、以下の式、
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Claims (14)
- 哺乳動物において気管支肺感染症を治療または予防する組成物であって、治療上有効量の1つ以上のN−ハロゲン化もしくはN,N−ジハロゲン化化合物またはその塩を含み、前記N−ハロゲン化もしくはN,N−ジハロゲン化化合物は蛋白質またはペプチドの誘導体である、組成物。
- 気管支肺感染症の治療または予防用の医薬品の製造のための、1つ以上のN−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化アミンの使用。
- 哺乳動物において気管支肺感染症を治療または予防する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量のN−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化化合物を投与するステップを含み、前記N−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化化合物は以下の式1
Aは水素、HalNH−、またはHal2N−であり、
Halはクロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、
R1は水素、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基であり、
R2は水素、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基であるか、あるいはR1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって任意に置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し、
Rは炭素−炭素単結合、または3個から6個までの炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり、
nは0、または1から13までの整数であり、
R3とR4は各々独立して、水素、フルオロ、NHHal、NHal2、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基から選択され、
Yは単結合、−O−、任意に1つまたは2つのメチレン基が一置換または二置換メチレン基で置換された二価の(C1−18)アルキル基、および二価の(C1−18)ヘテロアルキル基からなる群から選択され、ここで、該二価の(C1−18)ヘテロアルキル基は任意に1つまたは2つのメチレン基が1つもしくは2つの−NR’−、−O−、−S−、−S(=O)−、>C=O、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NR’−、−NR’C(=O)−、−S(=O)2、−S(=O)2NR’−、−S(=O)2NH−、−NR’S(=O)2−、またはーNHS(=O)2−で置換された二価の(C1−18)アルキル基であり、
R’は水素、Cl、Br、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−10)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルコキシC(=O)−、RaRbNC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、環にO、SもしくはNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する4−10個の環内原子を含むヘテロアリール、および2−10個の炭素原子およびN、OもしくはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
RaとRbは各々独立して、水素、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、環にO、SもしくはNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する4−10個の環内原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル(C1−4)アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基はN、OまたはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含んでおり、
Zは水素、−SO3H−、−SO2NH2−、−P(=O)(OH)2、−B(OH)2、−[X(R5)(R6)R7]Q、−S(=O)2NRcRd、−S(=O)2NHC(=O)Re、−S(=O)2OC(=O)NRcRd、−S(=O)2NRcC(=O)NRcRd、および−S(=O)2(N=)C(OH)NRcRd(式中、RcとRdは各々独立に水素、または独立に(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)C(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、環にO、SおよびNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する4−10個の環内原子を含むヘテロアリール、およびN、OまたはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Reは水素、または(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、環にO、SおよびNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する4−10個の環内原子を含むヘテロアリール、およびN、OまたはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択される)からなる群から選択されるか、あるいはその塩、酸化アミン、またはその誘導体、生物学的等価体(Bioisostere)もしくはプロドラッグであり、
XはN、PおよびSからなる群から選択され、
Qは対アニオンまたは不在であり、
R5とR6は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々が任意に置換されていてもよく、あるいはR5とR6はそれらが結合するX原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々が任意に置換されていてもよく、
R7はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々が任意に置換されていてもよく、更にXがNの場合にOであってもよいが、但し、XがSの場合にR7は不在であり、Rが二価のシクロアルキレンラジカルの場合にnは整数11を超えない]
の化合物、またはその誘導体であり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、(C1−6)アルカノールを含むエステル、およびアミドからなる群から選択される、方法。 - 前記投与されるN−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化化合物は以下の式(IA)
Aは水素、Hal2N−、またはHalHNであり、
Halはクロロ、ブロモ、およびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、
R1は水素、(C1−6)アルキル、または−COOH基であり、
R2は水素または(C1−6)アルキルであるか、あるいはR1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって(C3−6)シクロアルキル環を形成し、
Rは炭素−炭素単結合、または3個から6個までの炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり、
nは0または1から13までの整数であり、
R3は水素、(C1−6)アルキル、−NHHal、または−NHal2であり、
R4は水素または(C1−6)アルキルであり、
Yは単結合であり、
Zは水素、−SO3H、−SO2NH2、−P(=O)(OH)2、および−B(OH)2Aからなる群から選択される]
の化合物、またはその誘導体であり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、(C1−6)アルカノールを含むエステル、およびアミドからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。 - 前記投与されるN−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化化合物は以下の式(IB)
Aは水素、Hal2N−、およびHalHNからなる群から選択され、
Halはクロロおよびブロモからなる群から選択されるハロゲンであり、
R1とR2は各々独立して、(C1−5)アルキル、ヘテロアルキル、ハロ(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキル、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C6−14)アリール、ヘテロアリール、および(C3−10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはR1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって(C3−12)シクロアルキルまたは(C3−12)ヘテロシクロアルキルを形成し、
R3とR4は各々独立して、水素、フルオロ、(C1−5)アルキル、ヘテロアルキル、ハロ(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキル、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C6−14)アリール、ヘテロアリール、および(C3−10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはR1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって(C3−12)シクロアルキルまたは(C3−12)ヘテロシクロアルキルを形成し、
Yは単結合、−O−、任意に1つまたは2つのメチレン基が一置換または二置換メチレン基で置換された二価の(C1−18)アルキル基、および(C1−18)ヘテロアルキル基からなる群から選択されるが、但し、R1が(C1−5)アルキルの場合に、あるいはR1とR2がそれらが結合する炭素原子と一緒に(C3−6)シクロアルキルを形成する場合に、Yは−O−または二価の(C1−18)アルキル基であって、1つまたは2つのメチレン基が置換メチレン基で置換されていなければならないか、あるいはYは(C1−18)ヘテロアルキル基であって、該(C1−18)ヘテロアルキル基は1つもしくは2つのメチレン基が−NR’−、−O−、−S−、−S(=O)−、または−S(=O)2−で置換された(C1−18)アルキル基でなければならず、
R’は水素であるか、あるいはCl、Br、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−10)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルコキシC(=O)−、RaRbNC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、環にO、SおよびNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する4−10個の環内原子を含むヘテロアリール、および2−10個の炭素原子とN、OまたはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
RaとRbは各々独立して、水素、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、環にO、SもしくはNから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を有する4−10個の環内原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル(C1−4)アルキルであり、前記ヘテロシクロアルキル基はN、OまたはSから選択される1−4個のヘテロ原子を含んでおり、
Zは−SO3H−、−SO2NH2−、−P(=O)(OH)2、その塩もしくはエステル、およびその酸アイソスター(acid isostere)からなる群から選択されるが−C(=O)OHではない]
の化合物、またはその誘導体であり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、(C1−6)アルカノールを含むエステル、およびアミドからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。 - 前記投与されるN−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化化合物は以下の式(IC)
AはHalHN−またはHal2N−であり、
Halはクロロおよびブロモからなる群から選択されるハロゲンであり、
R1とR2は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々は任意に置換されていてもよいか、あるいはR1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々は任意に置換されていてもよく、
Yは単結合、−O−、−CF2−、−CHF−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NRa−、−NRaC(=O)−、−P(=O)(ORb)O−、−OP(=O)(ORb)−、−P(=O)(ORb)NRc−、−NRcP(=O)(ORb)−、−S(=O)2、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRd−、−NRdS(=O)2−、またはヘテロアリールからなる群から選択され、
Ra、Rb、RcおよびRdは各々独立して、水素、任意に置換されたアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Zは−[X(R5)(R6)R7]Qであり、
XはN、PおよびSからなる群から選択され、
Qは対アニオンまたは不在であり、
R5とR6は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々が任意に置換されていてもよいか、あるいはR5とR6はそれらが結合するX原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々が任意に置換されていてもよく、
R7はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々が任意に置換されていてもよく、更にXがNの場合にOであってもよいが、但し、XがSの場合にR7は不在であり、
nは0または1から12までの整数であり、
mは1から12までの整数である]
の化合物、またはその誘導体であり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、(C1−6)アルカノールを含むアミドからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。 - 前記投与されるN−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化化合物は以下の式(ID)
Aは水素、HalNH−、またはHal2N−であり、
Halはクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、
R1とR2は各々独立して、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基から選択されるか、あるいはR1とR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって(C3−6)シクロアルキル環を形成し、
R3とR4は独立して、水素、フルオロ、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される任意に置換された基からなる群から選択され、
Zは−SO3H−、−SO2NH2−、−P(=O)(OH)2、−B(OH)2、および−[X(R5)(R6)R7]Qからなる群から選択され、
XはN、PおよびSからなる群から選択され、
Qは対イオンまたは不在であり、
R5とR6は各々独立にアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、その各々が任意に置換されていてもよいか、あるいはR5とR6はそれらが結合するX原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、その各々は任意に置換されていてもよく、
R7はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、その各々は任意に置換されていてもよく、更にXがNの場合にOであってもよく、但し、XがSの場合にR7は不在であり、
nは0または1から6までの整数であるから選択される]
の化合物、またはその誘導体であり、該誘導体は薬学的に許容できる塩、エステル、(C1−6)アルカノールを含むアミドからなる群から選択される、請求項3に記載の方法。 - 哺乳動物において気管支肺感染症を治療または予防する方法であり、かかる治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量のN−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化化合物を投与するステップを含み、該N−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化化合物が、
N,N−ジクロロタウリン、
N,N−ジクロロ−2−メチルタウリン、
N,N−ジクロロ−2,2,3,3−テトラメチル−β−アラニン、
N,N−ジクロロ−2,2−ジメチルタウリン、
N,N−ジクロロ−1,1,2,2−テトラメチルタウリン、
N,N−ジブロモ−2,2−ジメチルタウリン、
N,N−ジブロモ−1,1,2,2−テトラメチルタウリン、
N,N−ジヨードタウリン、
N,N−ジクロロ−3,3−ジメチルホモタウリン、
N,N−ジクロロ−2−メチル−2−アミノ−エタンスルホン酸、および
N,N−ジクロロ−1−メチル−エタンスルホン酸、
N,N−ジクロロアミノ−トリメチレンホスホン酸、
N,N−ジブロモ−2−アミノ−5−ホスホノペンタン酸、
N,N−ジクロロアミノ−エチルホスホン酸ジエステル(ジエチルエステルなど)、
N,N−ジクロロ−1−アミノ−1−メチルエタンホスホン酸、
N,N−ジクロロ−1−アミノ−2−メチルエタンホスホン酸、
N,N−ジクロロ−アミノ−2−メチルプロパンホスホン酸、
N,N−ジクロロ−ロイシンホスホン酸、
N,N−ジクロロ−4−アミノ−4−ホスホノ酪酸、
(+/−)N,N−ジクロロ−2−アミノ−5−ホスホノ吉草酸、
N,N−ジクロロ−(+)2−アミノ−5−ホスホノ吉草酸、
N,N−ジクロロd,1−2−アミノ−3−ホスホノプロピオン酸、
N,N−ジクロロ−2−アミノ−8−ホスホノオクタン酸、
N,N−ジクロロ−ロイシンボロン酸、
N,N−ジクロロ−β−アラニンボロン酸、
N−クロロタウリン、
N−クロロ−2−メチルタウリン、
N−クロロ−2,2,3,3−テトラメチル−β−アラニン、
N−クロロ−2,2−ジメチルタウリン、
N−クロロ−1,1,2,2−テトラメチルタウリン、
N−ブロモ−2,2−ジメチルタウリン、
N−ブロモ−1,1,2,2−テトラメチルタウリン、
N−ヨードタウリン、
N−クロロ−3,3−ジメチルホモタウリン、
N−クロロ−2−メチル−2−アミノ−エタンスルホン酸、
N−クロロ−1−メチル−エタンスルホン酸、
N−クロロアミノ−トリメチレンホスホン酸、
N−ブロモ−2−アミノ−5−ホスホノペンタン酸、
N−クロロアミノ−エチルホスホン酸ジエステル(ジエチルエステルなど)、
N−クロロ−1−アミノ−1−メチルエタンホスホン酸、
N−クロロ−1−アミノ−2−メチルエタンホスホン酸、
N−クロロ−1−アミノ−2−メチルプロパンホスホン酸、
N−クロロ−ロイシンホスホン酸、
N−クロロ−4−アミノ−4−ホスホノ酪酸、
(+/−)N−クロロ−2−アミノ−5−ホスホノ吉草酸、
N−クロロ−(+)−2−アミノ−5−ホスホノ吉草酸、
N−クロロd,1−2−アミノ−3−ホスホノプロピオン酸、
N−クロロ−2−アミノ−8−ホスホノオクタン酸、
N−クロロ−ロイシンボロン酸、
N−クロロ−β−アラニンボロン酸、
(1−(ジクロロアミノ)シクロヘキシル)メタンスルホン酸、
(1−(クロロアミノ)シクロへキシル)メタンスルホン酸、
2−(クロロアミノ)−N,N,N−2−テトラメチルプロパン−1−アンモニウムクロライド、
2−(ジクロロアミノ)−N,N,N−2−テトラメチルプロパン−1−アンモニウムクロライド、
3−(クロロアミノ)−N,N,N−3−テトラメチルブタン−1−アンモニウムクロライド、
3−(ジクロロアミノ)−N,N,N−3−テトラメチルブタン−1−アンモニウムクロライド、
1−(2−(ジクロロアミノ)−2−メチルプロピル)−1−メチルピペリジニウムクロライド、
1−(2−(クロロアミノ)−2−メチルプロピル)−1−メチルピペリジニウムクロライド、
(2−(ジクロロアミノ)−2−メチルプロピル)ジメチルスルホニウムクロライド、
(2−(クロロアミノ)−2−メチルプロピル)ジメチルスルホニウムクロライド、
(4−(ジクロロアミノ)−4−メチルペンチル)トリメチルホスホニウムクロライド、
(4−(クロロアミノ)−4−メチルペンチル)トリメチルホスホニウムクロライド、
3−(3−(ジクロロアミノ)−3−メチルブチルスルホニル)−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウムクロライド、
3−(3−(クロロアミノ)−3−メチルブチルスルホニル)−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウムクロライド、
2−(3−(ジクロロアミノ)−3−メチルブチルスルホニル)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウムクロライド、ならびに
2−(3−(クロロアミノ)−3−メチルブチルスルホニル)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウムクロライドからなる群から選択される、方法。 - 哺乳動物において気管支肺感染症を治療または予防する方法であり、かかる治療を必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項1に記載のN−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化化合物を投与するステップを含む、方法。
- アンモニウム塩を投与するステップを更に含む、請求項3−9のいずれか1項に記載の方法。
- アンモニウム塩が塩化アンモニウムである、請求項10に記載の方法。
- 治療または予防される気管支肺感染症が閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症および換気装置関連の感染症からなる群から選択される、請求項3−11のいずれか1項に記載の方法。
- N−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化化合物が鼻腔内投与または吸入により投与される、請求項3−12のいずれか1項に記載の方法。
- N−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化化合物がバッカル投与により投与される、請求項3−12のいずれか1項に記載の方法。
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