KR20100017156A - 지방족 산-함유 ｎ-할로겐화 아미노산 제제 - Google Patents

지방족 산-함유 ｎ-할로겐화 아미노산 제제 Download PDF

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KR20100017156A
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acid
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매수드 에이. 초환
웨슬리 웨신 한
엘. 웨인 쉬나이더
데이비드 더블유. 스트로만
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알콘 리서치, 리미티드
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Abstract

본 발명은 감염 조직을 N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산을 포함하는 제제로 처리하는 것을 포함하여 감염 조직을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 상세한 설명은 또한 N-할로겐화 아미노산을 포함하는 제제에 지방족 산을 첨가하는 것을 포함하여, 상기 제제의 항미생물 활성을 개선하는 방법을 개시한다.

Description

지방족 산-함유 Ｎ-할로겐화 아미노산 제제{ALIPHATIC ACID-CONTAINING N-HALOGENATED AMINO ACID FORMULATIONS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119 하에, 그 전체가 본 명세서에 참고로 인용된 미국 가특허출원 제60/915,271호(2007년 5월 1일자 출원)를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 N-할로겐화 아미노산 화합물 및 제제의 항미생물 특성을 개선하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항미생물 특성이 개선된 N-할로겐화 아미노산-함유 제제에 관한 것이다.
일반적으로 원하는 효과를 얻는 데 필요한 최소량의 항미생물 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이는 더 높은 농도의 항미생물제가 예를 들어, 고 농도 제제, 보다 빈번한 투여나 장기간 치료를 이용하여 전달 부위에 사용되는 경우에 바람직하지 않은 부작용이 더 잘 발생할 가능성이 있기 때문이다. 불행히도, 더 낮은 농도의 항미생물 화합물이 일반적으로 바람직하지 않은 효과의 가능성을 줄이는 데 도움을 주지만, 이러한 실시는 화합물이 필요한 수준의 항미생물 효과를 성취할 수 없는 위험을 증가시킨다. 또한, 항미생물 화합물이 충분한 농도로 사용되지 않는다면, 미생물 내성이 빠르게 발생할 수 있다. 그러므로, 전달 부위에 사용되는 화합물의 농도를 감소시켜 바람직하지 않은 부작용 및 미생물 내성의 발생 및 위험을 줄임에 따라, 항미생물 화합물의 항미생물 활성을 개선시키는 발명이 요망된다.
N-할로겐화 아미노산 화합물은 항균, 항감염, 항진균 및/또는 항바이러스성을 포함하는 바람직한 항미생물 특성을 갖는 것으로 알려져 있다. 이러한 많은 N-할로겐화 아미노산 화합물은 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 인용되는 미국 공개특허공보 제2005/0065115호 및 제2006/0247209호에 개시되어 있다.
많은 적용 중 하나를 예시하자면, 항미생물성 제제를 사용하는 것은 결막염과 같은 눈 감염을 치료하는 데 중요하다. 결막염은 다양한 종류의 미생물에 의해 유발될 수 있는데, 대부분 박테리아 및/또는 바이러스에 기인한다. 불행히도, 결막염 징후는 감염성 인자의 병인에 특이적이지 않고, 상당한 시험이 요인 또는 미생물을 결정하는 데 필요할 수 있다. 종종 아데노바이러스에 의해 유발되는 바이러스성 결막염은 고 전염성이나, 징후 경감 이외의 것을 제공하는 유효한 치료법이 아직 알려지지 않았다. 감염에 영향을 받은 민감한 조직에 제공되는, 결막염을 치료하기 위한 적절한 제제를 선택하는데 주의를 해야 한다. 상술된 바와 같이 치료가 어려운 측면에서, 박테리아, 바이러스, 곰팡이 등을 치료할 수 있는 넓은 스펙트럼의 항미생물 특성, 양호한 독물학 프로필 및/또는 전염성 감염 인자의 전파를 방지하는 특성이 있는 결막염을 치료하는 제제가 필요하다.
통상의 항미생물 치료에 대한 미생물 내성은 의료 전문가의 지속적인 관심의 대상이다. 내성의 문제가 극복될 때까지 통상의 치료법을 덜 효과적이게 하거나 특정의 경우에는 효과가 없게 하는 미생물 돌연변이의 효과를 둔화시키기 위하여, 미생물 감염을 치료하기 위한 새로운 치료제 및 요법의 꾸준한 공급이 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 N-할로겐화 아미노산 화합물의 항미생물 활성을 증진시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명자들은 N-할로겐화 아미노산 화합물의 항미생물 활성이 소듐 아세테이트와 같은 지방족 산 화합물을 포함하는 제제에서 증진되는 것을 발견하였다.
본 발명은 또한 항미생물 특성이 개선된 N-할로겐화 아미노산-함유 제제에 관한 것이다. 이들 제제는 N-할로겐화 아미노산, 이를 테면 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 및 지방족 산, 이를 테면 소듐 아세테이트를 포함한다.
또한, 본 발명은 감염 조직을 N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산을 포함하는 제제로 처리하는 것을 포함하여, 감염 조직을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기 개요는 본 발명의 특정 구체예의 특징 및 기술적 이점을 광범위하게 기술한 것이다. 추가의 특성 및 기술적 이점을 하기 본 발명의 상세한 설명에 기술할 것이다. 본 발명의 특징으로 여겨지는 신규 특성은 첨부된 도면과 관련하여 숙고하면 본 발명의 상세한 설명으로부터 이해하는 것이 더 쉬울 것이다. 그러나, 본 명세서에 제공되는 도면은 본 발명의 설명을 돕거나 본 발명의 이해를 돕는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다.
다음 설명을 첨부된 도면과 관련하여 참조하면 본 발명 및 이의 이점을 더욱 완전히 이해하게 될 것이다.
도 1은 스타필로코쿠스. 아우레우스(Staphylococcus. aureus)에 대한 다양한 제제 중의 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 항미생물 활성을 비교한 그래프이다.
도 2는 칸디다. 알비칸스(Candida. albicans)에 대한 다양한 제제 중의 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 항미생물 활성을 비교한 그래프이다.
발명의 상세한 설명
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 기술 용어 및 과학 용어는 해당 분야의 숙련자가 통상적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "지방족 산"은 선형, 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬을 갖는 카복실산을 포함하는 임의의 약제학적으로 허용되는 화합물을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "항미생물"은 미생물(박테리아, 바이러스, 효모, 곰팡이, 포자, 원생동물, 기생충 등을 포함하나 이들에 한정되지 않음)을 죽이거나 이의 증식을 억제하거나, 또는 미생물 감염을 약화시키거나 근절하는 능력을 말한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상"은 인간 또는 길들여지거나 길들여지지 않은 비-인간 동물 (이를 테면, 영장류, 포유동물, 척추동물, 무척추동물 등)을 말한다. 용어 "대상" 및 "환자"는 본 명세서에서 상호호환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료", "치료하는" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리적 효과를 얻는 것을 의미한다. 원하는 효과는 제한 없이, 특정 용법에서 질환 또는 감염의 예방일 수 있고/있거나, 질환 또는 감염 및/또는 질환 또는 감염에 기여할 수 있는 악영향의 부분적 또는 완전한 치유면에서 치료일 수 있다.
II . 방법 및 제제
본 발명의 N-할로겐화 아미노산은 다음 일반식을 갖는다:
Figure 112009071244427-PCT00001
상기 식에서,
X는 하나 이상의 할로겐을 나타내고,
R1 및 R2는 해당 분야의 숙련자에게 알려진 임의의 무극성, 비하전 극성 및 하전 극성 아미노산 및 아미노산 유도체 측쇄를 나타내며,
A는 카복실산, 설폰산, 인산, 붕산 또는 해당 분야의 숙련자에게 알려진 다른 산과 같은 산을 나타낸다.
아민과 산 사이에 하나 이상의 탄소 원자가 있을 수 있으며, 탄소는 각각 하나 이상의 R 치환체를 가질 수 있다.
본 발명의 바람직한 N-할로겐화 아미노산은 다음 구조를 가진다:
할로아미노-스태빌라이저(stabilizer)-링커-산
상기 식에서,
(a) "할로아미노"는 N-할로겐 또는 N,N-디할로겐을 나타내고(예를 들어, -NHCl 또는 -NCl2);
(b) "스태빌라이저"는 할로아미노 그룹 다음의 탄소에 부착된 측쇄를 포함하며 (예를 들어, 수소, -CH3, 저급 알킬, 그룹 -COOH 또는 C3 -6 사이클로알킬 환);
(3) "링커"는 알킬 또는 사이클로알킬을 나타내고;
(d) "산"은 -COOH, -SO3H, -P(=O)(OH)2, -B(OH)2 또는 수소 및 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 칼슘 등을 포함하는 해당 분야의 숙련자에 일반적으로 알려진 이들 산의 모든 약제학적으로 허용되는 염 중의 하나이다.
가장 바람직한 N-할로겐화 아미노산은 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린, 설폰산 그룹이 카복실산, 인산, 붕산염 등으로 대체되어 형성되는 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 유사체, 2,2-디알킬-N,N-디클로로타우린 또는 2,2-R-N,N-디클로로타우린(여기에서, R은 지방족 또는 방향족 측쇄를 나타냄)이다. N-할로겐화 아미노산의 메틸 그룹은 알킬, 아릴, 벤질 또는 다른 탄화수소 사이클릭 또는 비-사이클릭 그룹으로 대체될 수 있다.
일반적으로, 지방족 산 화합물은 유리산 또는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 금속염 및 이들의 모든 수화 상태이다. 바람직한 지방족 산은 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 칼슘 아세테이트 및 마그네슘 아세테이트와 같은 아세테이트 화합물이다. 소듐 아세테이트가 특히 바람직하다. 또한 부티르산이 바람직하다. 그러나 본 발명의 구체예는 다른 약제학적으로 허용가능한 지방족 산을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정 방법 및 제제는 이들의 항미생물 특성을 개선시키기 위하여 상 이동제(phase transfer agent)와 함께 N-할로겐화 아미노산의 사용을 포함한다. 본 명세서에 그 전체가 참조로 인용되는 함께 계류중인 미국 가특허출원 제60/915,291호[발명의 명칭: "N-HALOGENATED AMINO ACID FORMULATIONS"]에 이러한 N-할로겐화 아미노산 제제가 개시되었다.
III . 적용
본 발명은 특히 미생물 조직 감염이 있거나 또는 이의 위험이 있는 포유 동물 및 인간 대상을 치료하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라 치료되거나 예방될 수 있는 미생물 조직 감염은 문헌 [J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2007" 37th Edition (Antimicrobial Therapy, Inc.)]에 언급되었다. 본 발명의 구체예에 의해 치료될 수 있는 특정 미생물 조직 감염으로는 박테리아, 바이러스, 원생동물, 곰팡이, 효모, 포자 및 기생충에 의해 유발되는 감염이 포함된다. 또한, 본 발명은 특히 눈, 귀, 피부, 상기도, 폐/하기 도, 식도 및 코/부비동(sinus) 감염을 치료하기 위한 항미생물 제제 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 특히 눈 조직 감염을 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 제제 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 눈 증상의 예로는 결막염, 각막염, 눈꺼풀염, 누낭염, 다래끼 및 각막 궤양이 포함된다. 본 발명의 방법 및 제제는 또한 감염의 위험이 생기는 다양한 눈의 수술 과정에서 예방적으로 사용될 수 있다.
또한, 귀 및 코/부비동 조직 감염도 본 발명의 구체예에 의해 치료될 수 있다. 본 발명의 제제 및 방법으로 치료될 수 있는 귀 증상으로는 외이도염 및 중이염이 포함되며, 고막이 파열되거나 고막천공술 튜브가 이식되는 상황이 포함된다. 본 발명의 제제 및 방법으로 치료될 수 있는 코/부비동 증상의 예로는 비염, 부비동염, 비강 보균(nasal carriage) 및 코 또는 부비동 조직이 수술에 의해 감염되는 상황이 포함된다. 호흡기 감염 및 감염 요인의 예로는 폐렴, 인플루엔자, 기관지염, 호흡기세포융합 바이러스 등이 포함된다.
본 발명의 구체예는 특히 의료-관련 건물, 이를 테면 병원, 동물 병원, 치과 및 보건소에서 표면을 소독하고, 스캘펠, 전자 기기와 같은 수술 기구의 살균과 같은 적용을 위해 사용될 수 있다. 수술 기구는 수술 전에 멸균 코팅을 제공하도록 본 발명의 특정 제제로 코팅될 수 있다. 본 발명의 특정 구체예는 학교, 대중 교통 시설, 음식점, 호텔 및 세탁소와 같은 공공 장소를 소독하고 화장실, 세면기 및 부엌 공간과 같은 집안 표면을 소독하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 특정 제제는 해당 분야의 숙련자에게 알려지고, 본 명세서에 전체가 참고로 인용되는 함께 계류 중인 미국 가특허출원 제60/970,634호[발명의 명칭: "N-HALOGENATED AMINO ACID FORMULATIONS AND METHODS FOR CLEANING AND DISINFECTION"]에 더 상세히 기술된 과정에 따라 컨택트 렌즈를 소독 및/또는 세정하는 데 사용될 수 있다. 더 자세하게, 컨택트 렌즈를 환자의 눈으로부터 제거한 다음, 렌즈를 소독하기에 충분한 시간 동안 이 제제 중에 침지시킨다. 소독 및/또는 세정은 전형적으로 대략 4 내지 6 시간 동안 렌즈를 제제 중에 담그는 것을 필요로 한다.
본 발명의 다른 구체예는 또한 대상의 피부 및 신체 조직 표면을 위한 소독 또는 처리 용액에 사용되어, 박테리아, 곰팡이, 바이러스, 원생동물 등에 대한 항미생물 활성을 제공할 수 있다. 이러한 처리는 예방적일 수 있거나, 1종 이상의 감염 요인이 존재하는 감염된 신체 조직 또는 상처를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들 구체예는 또한 박테리아, 곰팡이, 바이러스, 원생동물 등에 의해 유발되는 피부과 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이 구체예는 국소 사용에 적합한 비히클 중에 하나 이상의 N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산을 갖는 제제를 포함할 수 있다. 피부용 소독액은 특히나 의료 및 비위생적인 장소에서 손을 소독하는 데 유용하다. 소독은 또한 수술 장소에서 의료 제공자를 위하여 그리고 수술 대상에게 깨끗한 현장을 제공하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 손발톱진균증을 치료하는 데 사용될 수 있다. 손발톱진균증은 손발톱판(nail plate)의 곰팡이에 의한 침습을 말한다. 감염은 피부 진균, 효모, 또는 비피부진균성 사상균 때문일 수 있다. 용어 "손발톱 백선"은 구체적으로 침습성 피부진균성 손발톱진균증을 기술하기 위해 사용된다. 관련 피부진균으로는 에피데르모피톤 플로코숨(Epidermophyton floccosum), 마이크로스포럼 아우도우이니이(Microsporum audouinii), 마이크로스포럼 카니스(Microsporum canis), 마이크로스포럼 집시움(Microsporum gypseum), 트리코피톤 멘타그로피트(Trichophyton mentagrophytes), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 스코엔레이니이(Trichophyton schoenleinii), 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans)가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 손발톱진균증을 유발할 수 있는 추가의 곰팡이로는 아크레모늄 종(Acremonium spp.), 아스페르길러스 종(Aspergillus spp.), 칸디다 종(Candida spp.), 푸사리움 옥시스포럼(Fusarium oxysporum), 스코풀라리옵시스 브레비카울리스(Scopulariopsis brevicaulis), 오니초콜라 카나덴시스(Onychocola canadensis) 및 시탈리듐 디미디아툼(Scytalidium dimidiatum)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 구체예는 또한, 조직이 감염 요인으로 감염되는 것을 예방하기 위하여 예방적으로 사용될 수 있다. 이러한 구체예에 있어서는, 감염의 위험이 있는 조직이 본 발명의 제제와 접촉된다.
IV . 약제 및 제제
A. 용법
"약제학적 유효량"이라는 문구는 이미 업계에 알려진 용어이며, 본 발명의 약제에 도입되는 경우 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합당한 이익/위험 비로 일부 원하는 효과를 생성하는 제제의 양을 말한다. 유효량은 치료되는 질환 또는 감염 요인, 투여되는 특정 제제 또는 감염 요인 또는 질환의 경중도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 문구는 이미 업계에 알려진 용어이며, 해당 분야의 숙련자에 의해 결정된 합당한 이익/위험 비에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간과 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 제제, 폴리머 및 다른 물질 및/또는 제형을 말한다.
특정 구체예에서, 제제는 하루에 한번 투여된다. 그러나, 본 발명의 제제는 또한 1주에 1번, 5일에 1번, 3일에 1번, 2일에 1번, 하루에 2번, 하루에 3번, 하루에 4번, 하루에 5번, 하루에 6번, 하루에 8번, 매 시간마다 또는 임의의 보다 빈번한 빈도를 포함하는 임의의 투여 빈도로 투여되도록 제제화될 수도 있다. 이러한 투여 빈도는 또한 치료법에 따라 다양한 기간 동안 유지된다. 특정 치료법의 기간은 1회 투여에서 수개월 또는 수년에 걸친 치료법으로 달라질 수 있다. 해당 분야의 숙련자는 특정 징조에 대한 치료법을 결정하는 데 익숙할 것이다. 이러한 결정에 관여하는 인자는 치료될 질환, 대상의 특성 및 특정 항미생물 제제를 포함한다.
B. 제제
본 발명의 제제는 N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산 외에, 임의로 하나 이상의 부형제를 포함한다. 약제에 통상적으로 사용되는 부형제는 등장화 제(tonicity agent), 보존제, 킬레이트제, 완충제, 계면활성제 및 항산화제를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 다른 부형제로는 가용화제, 안정화제, 편안함-증강제(comfort-enhancing agent), 폴리머, 연화제, pH-조절제 및/또는 윤활제가 포함된다. 물, 물과 수혼화성 용매, 이를 테면 C1-C7-알칸올의 혼합물, 0.5 내지 5% 비-독성 수용성 폴리머를 포함하는 식물성 오일 또는 광유, 천연 산물, 이를 테면 알기네이트, 펙틴, 트랜거캔스, 카라야 검, 잔탄 검, 카라기닌, 아가 및 아카시아, 녹말 유도체, 이를 테면 스타치 아세테이트 및 하이드록시프로필 스타치 및 또한 다른 합성 산물, 이를 테면 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 메틸 에테르, 폴리에틸렌 옥사이드, 바람직하게 교차-결합된 폴리아크릴산 및 이들 산물의 혼합물을 포함하는 임의의 다양한 부형제가 본 발명의 제제에 사용될 수 있다. 부형제의 농도는 전형적으로 N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산 농도의 1 내지 100,000배이다. 바람직한 구체예에서, 부형제는 N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산에 대한 이들의 불활성을 기초로 선택된다.
적합한 장성-조절제로는 만니톨, 염화 나트륨, 글리세린, 소르비톨 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 완충제로는 인산염, 붕산염, 아세트산염 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 적합한 계면활성제로는 이온성 및 비이온성 계면활성제가 포함되나 이들에 한정되지 않으며, 비이온성 계면활성제, RLM 100, POE 20 세틸스테아릴 에테르, 이를 테면 Procol® CS20 및 폴록사머, 이를 테면 Pluronic® F68이 바람직하다. 적합한 항산화제로는 설파이트, 아스코르베이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA) 및 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT)이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기술된 제제는 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 이 보존제의 예에는 p-하이드록시벤조산 에스테르, 티오살리실산의 알킬-수은 염, 이를 테면 티오머살, 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 보레이트, 소듐 퍼보레이트, 소듐 클로라이트, 파라벤, 이를 테면 메틸파라벤 또는 프로필파라벤, 알코올, 이를 테면 클로로부탄올, 벤질 알코올 또는 페닐 에탄올, 구아니딘 유도체, 이를 테면 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 소듐 퍼보레이트 또는 소르브산이 포함된다. 특정 구체예에서, 제제는 보존제가 필요하지 않고 자기-보존될 수 있다.
부비동 및 호흡기 감염 적용에 사용하기 위하여, 해당 분야의 숙련자에게 잘 알려진 네뷸라이저 또는 이러한 다른 장치를 사용하는 에어로졸 제제에 적합한 제제가 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 제제는 대상의 눈에 안과적으로 적용하기에 적합하다. 안과적 투여를 위하여, 제제는 용액, 현탁액, 겔, 또는 연고일 수 있다. 바람직한 면에서, N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산을 포함하는 제제는 눈에 국소 적용되도록 점안액 형태의 수용액으로 제제화될 것이다. 용어 "수성"은 전형적으로 부형제의 >50 중량%, 더욱 바람직하게는 >75 중량% 및 특히 >90 중량%이 물인 수성 제제를 말한다. 이들 점안액은 바람직하게 살균되어 제제의 정균 성분을 필요로 하지 않는 단회 투여 앰플로부터 전달될 수 있다. 선택적으로, 점안액은 바람직하게 그것 이 전달됨에 따라 제제로부터 임의의 보존제를 추출하는 장치를 포함할 수 있는 다회-투여 병으로부터 전달될 수 있으며, 이 장치는 해당 분야에 공지이다.
다른 면에서, 본 발명의 성분은 농축 겔 또는 유사 비히클, 또는 눈꺼풀 아래에 위치하는 용해성 삽입물로서 눈으로 전달될 수 있다. 또 다른 면에서, 본 발명의 성분은 연고, 유중수 및 수중유 유제로서 눈에 전달될 수 있다 .
국소 안과적 제제용으로, 증발 및/또는 질환에 의해 유발되는 눈물의 임의의 고장성을 없애기 위하여, 제제는 바람직하게 등장성이거나 약간 저장성이다. 이는 제제의 삼투압을 킬로그램 당 210 내지 320 밀리오스몰 (mOsm/kg)의 수준 또는 그 근처의 수준에 이르도록 등장화제를 필요로 할 수 있다. 용액의 pH는 3.0 내지 8.0의 안과적으로 허용되는 범위에 있을 수 있다. 본 발명의 제제의 오스몰 농도는 일반적으로 220 내지 320 mOsm/kg의 범위, 바람직하게는 235 내지 300 mOsm/kg의 범위이다. 안과용 제제는 일반적으로 멸균 수용액으로 제제화될 것이다.
특정 구체예에서, N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산은 하나 이상의 눈물 대용물을 포함하는 제제 중에 제제화된다. 다양한 눈물 대용물이 해당 분야에 알려져 있으며, 모노머릭 폴리올, 이를 테면 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜; 폴리머릭 폴리올, 이를 테면 폴리에틸렌 글리콜; 셀룰로오스 에스테르, 이를 테면 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카복시 메틸셀룰로오스 소듐 및 하이드록시 프로필셀룰로오스; 덱스트란, 이를 테면 덱스트란 70; 비닐 폴리머, 이를 테면 폴리비닐 알코올; 및 카보머, 이를 테면 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940 및 카보머 974P를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 제제는 컨택트 렌즈 및 다른 안과용 제품과 함께 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 제제의 점도는 0.5 내지 100 cps, 바람직하게는 0.5 내지 50 cps 및 가장 바람직하게는 1 내지 20 cps이다. 이러한 상대적으로 낮은 점도는 산물을 편안하게 하며, 오염을 유발하지 않고, 제조, 전달 및 충전 과정 중에 처리가 용이하도록 한다.
본 명세서에 기술된 N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산은 항미생물 활성 외의 활성을 갖는 다양한 유형의 제제에 포함될 수 있다. 이 제제의 예로는 안과용 약제(이를 테면 안구 윤활 제품 및 인공 누액), 수렴제, 국소 소독제(단독으로, 또는 예를 들어 베타딘 등과 같은 다른 항미생물제와 배합하여) 등이 포함된다.
다양한 미생물 감염을 효과적으로 치료하고 부작용을 최소화하기 위하여, 최소량의 활성 성분이 사용되도록 제제의 항미생물 활성은 최대화되어야 한다. 본 발명의 항미생물 제제의 활성은 항미생물제 자체의 결과이며; N-할로겐화 아미노산 이외의 제제 성분은 보통 거의 효과를 내지 않는다. 특정 제제 중에 N-할로겐화 아미노산의 항미생물 활성을 증진시키기 위하여 필요한 지방족 산의 양은 해당 분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 허용되는 안정성과 독성을 유지하면서 제제의 항미생물 활성을 증진시키는 데 필요한 농도는 본 명세서에서 "유효량"으로 언급된다. 특정 구체예에서, 지방족 산의 유효량은 약 5 mM 또는 0.07%이다. 그러나 안정성과 독성의 이유로, 유효량은 이 농도보다 더 높거나 더 낮게 변경될 수 있으며, 바람직하게는 약 0.0001% 내지 10% 범위일 수 있다.
또한 본 발명의 제제를 포함하는 성분의 농도가 변할 수 있음이 고려된다. 바람직한 구체예에서, N-할로겐화 아미노산은 약 0.1 중량/부피% 내지 0.25 중량/부피%의 농도로 안과 제제에 존재한다. 해당 분야의 숙련자는 농도가 주어진 제제 중에 성분의 첨가, 치환 및/또는 제거에 의하여 변할 수 있음을 이해할 것이다.
바람직한 제제는 제제의 pH를 약 3 내지 약 8.0으로 유지시키는 지방족 산 완충 시스템을 사용하여 제조된다. 특정 구체예에서, 제제가 적용되거나 시행될 조직에 맞는 생리학적 pH를 갖는 국소 제제 (특히 상기 기술된 국소 안과용 제제)가 바람직하다.
본 발명의 특정 구체예에서, 제제는 2개 파트 시스템으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 사용자가 제제를 투여할 준비가 될 때까지 N-할로겐화 아미노산은 제제의 한 파트에 존재할 수 있으며, 제제의 하나 이상의 성분은 분리 용기 또는 동일한 용기의 다른 부분으로 분리된다. 투여 순간 또는 그 전에, 2개의 파트는 사용자에 의해 혼합될 수 있다. 2개 파트 시스템은 결합 시에 제제의 하나 이상의 성분이 안정성 문제를 가지는 경우 유용할 수 있다. 또한, 2개 파트 시스템은 특정 구체예에서, 코/부비동 분무 투여 시스템의 부분으로 이용될 수 있다.
C. 투여 경로
본 명세서에 기술된 방법에서, N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산을 포함하는 제제의 약제학적 유효량을 대상에 투여하는 것은 해당 분야의 숙련자에게 알려진 임의의 방법에 의할 수 있다.
예를 들어, 제제는 국부, 국소, 피부내, 병변내, 비내, 피하, 경구, 흡입에 의해, 주사에 의해, 표적 세포를 직접적으로 베이딩 (bathing)하는 국부화 관류에 의하여, 카테터를 통해 또는 세척을 통해 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 제제는 안구 표면에 국소적으로 투여된다. 안과적 투여에 있어서, 국소, 결막하, 안구주위, 안구뒤, 서브테논 (subtenon), 안구내, 망막하, 공막부근 뒤 및 맥락막위 투여를 포함하는 눈에 대한 모든 국부 경로가 사용될 수 있는 것으로 고려된다.
다양한 귀 투여 기술도 고려된다. 특정 구체예에서, 제제는 이도에 직접 전달될 수 있다 (예: 국소적 귀 점적액 또는 연고; 귀 내 또는 귀 근처에 이식된 서방형 장치). 국부 투여에는 제제를 위한 귀 근육내, 고실내 및 달팽이관내 주사 경로가 포함된다. 또한, 본 발명의 특정 제제가 귀내 삽입물 또는 이식 장치로 제제화될 수 있음이 고려된다. 예를 들어, 제제의 전달은 문헌 [Tsue et al., Amer. J. Otolaryngology, Vol. 16(3): 158-164, 1995; Silverstein et al., Ear Nose Throat, Vol. 76:674-678, 1997; Silverstein et al., Otolaryngol Head Neck Surg, Vol. 120:649-655, 1999]에 기술된 바와 같이 고실에 대하여 내시경 보조(고막 절개를 위한 레이저-보조 내시경 포함) 주사로 실행될 수 있다. 국부 투여는 또한 소 이관 카테터의 수단에 의하여 귀인두관을 통한 주사 또는 주입 및 고막절개술 절개를 통하여 장착한 내재 카테터의 사용을 통하여 미세 (EMG 기록) 바늘을 사용하는 고막을 통한 주사에 의해 실행될 수 있다. 또한, 제제는 숙련된 임상의의 적절한 재량 및 주의와 함께, 중이/내이의 윈도우 막(window membrane) 또는 근처 구조에 대하여, 제제에 침지된 겔폼(gelform) 또는 유사 흡수제 및 점착 제품의 장착으로 내이에 투여될 수 있다.
부비동 조직 감염, 코 감염, 상기도 감염, 폐/하기도 감염, 식도 감염 및 다양한 합병증의 치료를 위해 본 명세서에 기술된 제제의 투여는 해당 분야의 숙련자에게 알려진 많은 방법을 통한 것일 수 있다. 하기도 감염을 위한 바람직한 투여는 네뷸라이저 또는 기타 유사 장치의 사용에 의한 에어로졸 형성을 통한 것일 것이다. 부비동 감염 치료용 제제는 점안액 형태 (종종, 귀 제제는 부비동 감염의 치료를 위하여 사용될 수 있음) 또는 에어로졸 형태로 투여될 수 있다. 식도 감염은 액체 또는 에어로졸 제제의 투여에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 제제의 다른 투여 방법은 피부 패치를 통한 것, 폐내, 비내, 최적의 방식으로 제제화된 리포좀을 통한 것 및 서방형 데포 제제를 통한 것일 수 있다. 다양한 장치가 예를 들어, 특히 인간 대상의 내이를 치료 및/또는 진단하는 데 사용하도록 설계된 다기능성 장치를 제공하는 미국 특허 제5,476,446호에 예시된 바와 같거나, 카테터를 통하여 감염된 귀 구획에 제제를 전달하는 데 사용될 수 있다. 또한, 본 목적을 위한 다른 장치에 대해서는 미국 특허 제6,653,279호를 참고한다.
V. 실시예
다음 실시예는 본 발명의 선택된 구체예를 추가로 설명하기 위하여 기술한 것이다. 하기의 실시예 1 내지 2는 본 발명의 구체예에 따라 제조한 것이다.
실시예 1
성분 중량/부피%
소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 0.1
소듐 아세테이트 트리하이드레이트 0.07
염화 나트륨 0.8
염산 pH4까지 적당량
수산화 나트륨 pH4까지 적당량
정제수 100%까지 적당량
실시예 2
성분 중량/부피%
소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 0.1
소듐 아세테이트 트리하이드레이트 0.07
염화 나트륨 0.8
염산 pH5.5까지 적당량
수산화 나트륨 pH5.5까지 적당량
정제수 100%까지 적당량
실시예 3
본 발명의 구체예에 따른 제제의 항미생물 활성을 표준 미생물 분석으로 평가하였다. 이 평가의 결과를 하기의 표 1 및 2에 요약하고, 도 1 및 2에 그래프로 나타내었다. 평가를 위하여, 박테리아 및 곰팡이 분리물을 신선한 세포의 공급원으로서 적절한 아가 배지에서 밤새 배양하였다. 이들 신선한 세포의 현탁액을 대략 1 × 108 cfu/mL로 염수 중에 준비하였다. 이들 현탁액을 시험 제제(소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 및 대조군 용액의 다양한 용액)에 직접 가하였다. 시험 제제 용액 중의 세포의 초기 농도는 대략 1 × 106 cfu/mL이었다. 실온에서 60 분 이하 동안 시험 제제에 대한 미생물의 노출을 수행하였다. 선택된 시간에, 분취량(aliquot)을 취해 4 ℃에서 인산 완충 염수로 희석하였다. 일련의 희석과 Milliflex 카세트 상의 여과 후에 생존성을 결정하였다.
표 1 - 스타필로코쿠스. 아우레우스 (S. aureus)의 평가
Figure 112009071244427-PCT00002
Figure 112009071244427-PCT00003
S. aureus의 mL 당 생존 세포의 수로 측정한 바, 제제가 소듐 아세테이트를 함유하는 경우에 N-할로겐화 아미노산 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 항-감염 활성이 상당히 개선되었다. 상기 표 1에 나타낸 바와 같이, pH 4에서 아세테이트 완충액으로 제제화된 0.001% 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린으로 처리하고 5분 후에 측정하여, mL 당 단 24개의 생존 세포만이 있었다. 반면, 각각 완충액 미포함 및 아디프산 완충액 포함 0.001% 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 제제로의 처리 5분 후에는, mL당 27429 및 910개의 생존 세포가 있었다. 이 결과는 아세테이트 화합물 제제가 항미생물 활성을 아디프산 완충액에 비해 거의 2 로그 단계까지, 그리고 완충액이 없는 제제에 비해 3 초과의 로그 단계까지 증가시키는 것을 나타낸다.
도 1은 표 1에 나타낸 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 그래프는 소듐 아세테이트 완충액과 함께 제제화되는 경우에 N-할로겐화 아미노산, 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 항미생물 활성이 증가하는 것을 명확하게 나타낸다.
표 2- C. 알비칸스(C. albicans)의 평가
Figure 112009071244427-PCT00004
Figure 112009071244427-PCT00005
유사한 결과가 C. 알비칸스에 대한 아세테이트 화합물 제제의 평가에서 관찰되었다.
C. 알비칸스의 mL당 생존 세포의 수로 측정한 바, N-할로겐화 아미노산 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 항-감염 활성은 제제가 소듐 아세테이트를 함유하는 경우에 상당히 개선되었다. 상기 표 1에 나타낸 바와 같이, pH 4에서 아세테이트 완충액으로 제제화된 0.001% 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린으로 처리하고 60분 후에 측정하여 mL당 단 2442개만의 생존 세포가 있었다. 반면, 각각 완충액을 포함하지 않는 0.001% 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린 제제로의 처리 60분 후에는, mL 당 9546개의 생존 세포가 있었다. 이 결과는 아세테이트 화합물 제제의 mL당 생존 세포 수가 아세테이트가 없는 제제의 3분의 1 미만임을 나타낸다.
도 2는 표 2에 나타낸 결과를 그래프로 나타낸 것이다. 그래프는 N-할로겐화 아미노산, 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린의 항미생물 활성이 소듐 아세테이트 완충액과 함께 제제화되는 경우 증가하는 것을 명확하게 나타낸다.
이상과 같이, 본 발명 및 이의 구체예를 상세히 기술하였다. 그러나 본 발명의 범위는 본 상세한 설명에 기술된 임의의 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정 구체예에 한정되지 않는다. 본 발명의 목적 및/또는 본질적인 특성에서 벗어나지 않고, 다양한 변형, 치환 및 변이가 개시된 물질에 가해질 수 있다. 따라서, 해당 분야의 숙련자는 본 명세서에 기술된 구체예와 실질적으로 동일한 결과를 얻거나 실질적으로 동일한 기능을 수행하는 이후의 변형, 치환 및/또는 변이가 본 발명의 관련 구체예에 따라 사용될 수 있는 것임을 본 개시물로부터 용이하게 알 것이다. 따라서, 하기의 청구 범위는 이들의 범위 내에 본 명세서에 개시된 공정, 제조, 물질의 조성물, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계에 대한 변형, 치환 및 변이를 포함하도록 의도된다.

Claims (22)

  1. N-할로겐화 아미노산을 포함하는 제제에 지방족 산을 첨가하는 것을 포함하여, 상기 제제의 항미생물 활성을 개선하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 지방족 산이 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 마그네슘 아세테이트, 부티르산 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, N-할로겐화 아미노산이 클로로타우린인 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 클로로타우린이 소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, N-할로겐화 아미노산이 제제의 성분과 이온쌍을 형성하는 방법.
  6. N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산을 포함하는 항미생물 활성 제제.
  7. 제 6항에 있어서, 지방족 산이 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 마그네슘 아세테이트, 부티르산 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 제제.
  8. 제 6항에 있어서, N-할로겐화 아미노산이 클로로타우린인 제제.
  9. 제 8항에 있어서, 클로로타우린이 소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린인 제제.
  10. 제 6항에 있어서, N-할로겐화 아미노산이 제제의 성분과 이온쌍을 형성하는 제제.
  11. 감염 조직을 N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산을 포함하는 제제로 처리하는 것을 포함하는 감염 조직의 치료 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 지방족 산이 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 칼슘 아세테이트, 마그네슘 아세테이트, 부티르산 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 제 11항에 있어서, N-할로겐화 아미노산이 클로로타우린인 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 클로로타우린이 소듐 2,2-디메틸-N,N-디클로로타우린인 방법.
  15. 제 11항에 있어서, 감염 조직이 안구, 귀, 코, 부비동 또는 피부 조직인 방법.
  16. 제 11항에 있어서, 제제가 2개 파트 제제인 방법.
  17. 소독할 표면을 N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산을 포함하는 제제로 처리하는 것을 포함하는 표면의 소독 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 처리할 표면이 수술 기구인 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 표면이 신체 조직인 방법.
  20. 호흡기 감염 부위를 N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산을 포함하는 제제와 접촉시키는 것을 포함하는 호흡기 감염의 치료 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 호흡기 감염이 부비동 조직 감염, 코 감염, 상기도 감염, 폐/하기도 감염, 식도 감염 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 컨택트 렌즈를 소독 및/또는 세정하기에 충분한 시간 동안 N-할로겐화 아미노산 및 지방족 산을 포함하는 제제와 접촉시키는 것을 포함하는, 컨택트 렌즈의 소독 및/또는 세정 방법.
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