200902092 九、發明說明： C發明所屈技術領域3 相關案的交叉引述 本申請案基於35 U.S.C· §119、主張於2007年5月1曰提 5 申之美國臨時專利申請案案號60/915,271的優先權，其等之 全部内容被併入本文中以作為參考資料。 發明領域 本發明係有關用於改善N -鹵化胺基酸化合物與調配物 之抗微生物的性質的方法。本發明進一步地有關具有改善 10 的抗微生物的性質之含有脂族酸之N-i化胺基酸調配物。 I：先前技術3 發明背景 一般而言使用需要達到所欲的作用之最小量的抗微生 物化合物是值得嚮往的。此係因為當經由，舉例而言，高 15 濃度的調配物，更頻繁的給藥，或是更長的持續期間治療 之使用更高濃度的抗微生物藥於一遞送位置時，不受歡迎 的副作用是更可能發生的。不幸地，雖然一般而言更低濃 度的抗微生物化合物之使用有助於降低不受歡迎的作用之 潛力’此實施增加化合物不能達到抗微生物作用之需要的 20 位準的風險。並且，設若抗微生物化合物不以足夠的濃度 使用，抗微生物性能快速地發展。因此，改善抗微生物化 合物的抗微生物活性之發明是值得嚮往的，因其等使得在 一遞送位置使用減低的濃度的此等化合物，降低非所欲的 副作用之發生率和風險以及抗微生物性成為可能的。 200902092 已知N-鹵化胺基酸化合物具有值得嚮往的抗微生物的 性質，包括：抗細菌的、抗感染的、抗真菌的，以及/或抗 病毒的性質。許多此等N-鹵化胺基酸化合物係被揭露於美 國專利申請案公開號：2005/0065115和2006/0247209之内， 5 其等之全部内容被併入本文中以作為參考資料。 舉出許多應用的一個，具有抗微生物的性質之調配物 的用途對於眼的感染的治療是重要的，例如：結膜炎。結 膜炎能由各種各樣的微生物造成，最多的事例係由於細菌 及/或病毒造成。不幸地，結膜炎症狀對於致病因子的病原 10 學不是特異性的，以及要決定病原體或是微生物可能需要 重大的測試。病毒性結膜炎，通常係由腺病毒所造成的， 係高度接觸傳染性的，然而沒有現在已知的提供除了症狀 緩解之外的有效的治療。由於此感染侵襲的是敏感的組 織，所以在選擇用於治療結膜炎之適合的製劑必須要小 15 心。考慮到以上列舉的治療上的困難，具有以下性質之用 於治療結膜炎之調配物是需要的：能夠治療細菌、病毒、 真菌，等等之廣效性的抗微生物的性質，良性的毒物學的 性質，及/或預防接觸傳染性的致病因子之傳播的特性。 對常見的抗微生物的治療之抗微生物性對於醫學專家 20 是一件持續關心的事。直到抗性的問題克服為止，平穩的 供應用於治療微生物感染之新的治療和療法是所需要的， 俾以減弱使得常見的療法較不有效或是，於某些事例中， 是無效的之微生物突變的作用。 t發明内容3 200902092 發明概要 本發明係有關用於提升队鹵化胺基酸化合物之抗微生 物活性的方法。本發明人已經發現N_函化胺基酸化合物的 抗微生物活性於一種包含一脂族酸化合物，例如：醋酸鈉， 5 的調配物中係提升的。 本發明進一步地有關具有改善的抗微生物特性之含有 N-鹵化胺基酸的調配物。此等調配物包含一種化胺基 酸，例如，舉例而言：2,2_二曱基_N，N_二氣牛磺酸和一脂 族酸，例如：醋酸鈉。 1〇 此外’本發明係有關用於治療一感染組織的方法，其 包含以一種包含一N-鹵化胺基酸與一脂族酸的調配物予以 治療感染的組織。 月’J述的簡短概要概括地說明本發明的某些實施例之特 fl和技術^點。額外的特徵和技術的優點將於隨後的本發 明的詳細說明之中予以說明。當與任何附隨的圖示關連 據信是本發_特色之龍的龍將由本發明的詳細 說明而更加地瞭解。然而，於本文中提供的圖示係意欲要 幫助闡釋本發明或協助發展對本發明的瞭解，以及不意欲 成為本發明的範_之定義。 20圖式簡單說明 藉由參照下列的說明，與附隨的圖示結合，可以獲得 對本發明及其之優點更完整的瞭解，以及其中： 第1圖疋比較於各種各樣的調配物内的2,2-二甲基 Ν,Ν 一氯牛㉖酸對抗金黃色葡萄球菌的抗微生物活性的 200902092 一圖；以及 第2圖是比較於各種各樣的調配物内的2,2-二甲基 -N，N-二氯牛續酸對抗白色念珠菌的抗微生物活性的一圖。 【貧施*冷式】 5較佳實施例之詳細說明 L定義 除非用別的方式定義’本文中所使用的技術性和科學 性術語具有如同本技藝中具有通常技術的—個人所通常瞭 解的相同意義。 1〇 如本文中使用的’術語“脂族酸，，係提及任何藥學上可 接觉的化合物，其包含帶有一直的、分支的、飽合的或是 未飽合的烴鏈之一缓酸。 如本文中使用的，術語“抗微生物的，，係提及殺死或是 抑制微生物（要包括，沒有限制：細菌、病毒、酵母、真菌、 孢子原生動物、寄生蟲，等等）的生長，或是減弱或根絕 一微生物感染之能力。 如本文中使用的，術語“主體，，係提及一人類或是指非 人類的馴養或非馴養的動物（例如：靈長類、哺乳動物、脊 椎動物、無脊椎動物，等等）。術語“主體，，和“病人，，於本文 20中可以交換地使用。 如本文中使用的’術語”治療（treatment)，，、”治療 beatmg)” ’㈣似物係意減得—所欲的藥學及域生理學 的作用。所欲的作用可以是，沒有限制，於某些用法上是 疾病或感染的預防及/或可能在—疾病或感染的部分或 200902092 完全的痊癒及/或可歸因於疾病或感染之不利的作用方面 係有療效的。 η·方法和調配物 本發明的N-鹵化胺基酸具有下列的通式： R1 \ |
χ/Ν—C—[⑶丄一A 5 R2 其中X是一或多個齒素以及RW〇R2是本技藝中具有技 術的那些人所知道的非極性、非帶電極性的，和帶電極性 的胺基酸以及胺基酸衍生側鏈之任何—個。A係代表—妒 例如：一羧酸、磺酸、磷酸、硼酸或是本技藝中具有技術 10的那些人所知道的其他酸。介於胺和酸之間可能有—或多 個碳原子，以及各個碳可以含有一或多個R取代基。 本發明之較佳的N-鹵化胺基酸具有下列的結構：鹵素 胺-安定者-聯結者-酸，其中（a) “鹵素胺，，是沁鹵素或是 N，N-二鹵素(例如：_NHC1或是_NC丨j ; (b) “安定者，，包含連 15接至緊鄰著鹵素胺基團的碳之側鏈(例如：氫、-CH3、低級 烧基、基團-COOH或是一個C3-6環烷基環）；（3) “聯結者” 是烷基或是環烷基；以及（句“酸，，是下列的其中一個： -COOH、-S03H、-P(=0)(0H)2、_b(OH)2或是氫，以及本技 藝中具有技術的那些人所普遍知道的此等酸之全部藥學上 20 可接受的鹽類’包括，但不限於：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽，等 等。 最佳的N-鹵化胺基酸是2,2-二甲基-N，N-二氣牛磺酸， 200902092 藉由用叛酸、磷酸、硼酸，等等予以取代磺酸基團而形成 的2,2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸的類似物，2,2_二烷基 二氯牛磺酸或是2,2-R-N，N-二氯牛磺酸，其中R係一脂族或 芳香族的側鏈。N-鹵化胺基酸的甲基基團可以以烷基、芳 5基、苯甲基，或是其他的烴環或非環基團予以取代。 一般而言，脂族酸化合物是一自由態的酸或是一金屬 鹽，包括，但不限於：鈉、鉀 '鈣、鎂，等等，以及全部 其等之水合狀態。較佳的脂族酸是醋酸鹽化合物，例如： 醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鈣，以及醋酸鎂。醋酸鈉係特別佳 10的。丁酸也是較佳。然而，本發明的實施例可以包括其他 的藥學上可接受的脂族酸。 本發明的某些方法與調配物包含帶有相轉移劑之鹵 化胺基酸的用途以改善其等之抗微生物的性質。名稱為 “N-HALOGENATED AMINO ACID FORMULATIONS”之共 15審查美國臨時專利申請案案號60/915,291，其係以其之整體 併入本文中以作為參考資料，揭示此等N—鹵化胺基酸調配 物。 III.應用 本發明特別地係針對治療具有或是有一微生物組織感 20染之風險的哺乳動物以及人類主體。與本發明的方法符合 的可以治療或預防的微生物組織感染係參閱J. p. Sanford # 人’ The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2007" 37th Edition (Antimicrobial Therapy, Inc.)。可以由本發明的 實施例治療的特定的微生物組織感染包括由細菌、病毒、 10 200902092 原生動物、真菌、酵母、孢子，以及寄生蟲所造成的該等 感染。本發明也特別地針對治療眼的、耳部的、皮膚的、 上呼吸道、肺/下呼吸道、食道，和鼻的/竇感染之抗微生 物調配物以及方法。 5 本發明的某些實施例對於治療眼的組織感染是特別有 用的。可以使用本發明的調配物與方法予以治療的眼的病 況之實例包括結膜炎、角膜炎、瞼緣炎、淚囊炎 (dacyrocystitis)、臉腺炎以及角膜潰瘍。本發明的方法與調 配物亦可以於產生感染的風險之各種各樣的眼的外科手術 10 程序中用於預防疾病。 耳部和鼻/竇組織感染也可以藉由本發明的實施例予 以治療。可以使用本發明的調配物與方法予以治療的耳的 病況之實例包括外耳炎和中耳炎，包括鼓膜已經破裂或是 已經移植通氣管的那些情況。可以使用本發明的調配物與 15 方法予以治療的鼻/竇的病況之實例包括鼻炎、竇炎、鼻部 以及受到手術影響的鼻或竇組織之情況。呼吸道感染和致 病因子之實例包括肺炎、流行性感冒、支氣管炎、呼吸道 融合病毒，等等。 本發明的實施例可以用於消毒表面，特別地於保健相 20 關的結構’例如·醫院、獸鲁的診所、牙醫和醫療機構’ 以及應用，例如手術儀器的消毒，例如：解剖刀、電子儀 器，等等。手術儀器能用本發明的某些調配物予以塗覆以 在手術之前提供無菌的塗層。本發明的某些實施例可以用 於公共區域的消毒，例如：學校、公共運輸設施、餐廳、 11 200902092 旅館和洗衣店’以及家庭的表面之消毒，例如：盥洗室、 水槽，和廚房區域。 本文中所說明的某些調配物可以用於消毒及/或清潔 隱形眼鏡，依照本技藝中具有技術的那些人所知道的以及 5 於共審查美國臨時專利申請案案號60/970,634，名稱為 “N-HALOGENATED AMINO ACID FORMULATIONS AND METHODS FOR CLEANING AND DISINFECTION”，中額 外詳盡地說明的方法，其係以其之整體併入本文中以作為 參考資料。更明確地，自一病人的眼睛移除隱形眼鏡以及 10 接而浸沒於此等調配物内歷時足夠的消毒鏡片的時間。消 毒及/或清潔典型地需要浸泡鏡片於該調配物内歷時大概 至4至6小時。 本發明的其他的實施例也可以用於一主體的皮膚和身 體組織表面之消毒或治療溶液内，提供對抗細菌'真菌、 15病毒、原生動物，等等的抗微生物活性。此治療可以是預 防疾病的或是可以用來治療有一或多個種類的致病因子存 在的受感染的身體組織或是傷口。此等實施例也可以用於 治療由細菌、真菌、病毒、原生動物，等等所造成的皮膚 疾病。此等實施例可以包含具有—或多種配於一合適於局 20部的使用之載劑中的N-鹵化胺基酸與脂族酸之調配物。皮 膚之消毒溶液對於消毒手是特別有用的，特別地於保健以 及不衛生的餐具ϋ對於手術的工具也可以是有用的， 用於保健提供者以及要提供-手術的主體之乾淨的場地二 者0 12 200902092 本發明的某些實施例可以使用於治療甲癖 (onychomycosis)。甲癬係提及指甲板被一真菌的侵襲。感 染可以是由於-皮癬菌 '酵母，或是非皮癖菌徽菌。術語" 甲癬(tinea unguium)”明確地用於說明侵襲性皮癣菌甲癬。 5有關係的皮癬菌，包括，但不限於：絮狀表皮癬菌 (Epidermophyton Jhccosum)、羊毛狀小芽胞菌（M⑽印〇r· audouinii)、犬小牙胞因（Microspomm canis) '石膏樣小芽 胞蛰（Microsporum gypseum)、鬚瘡毛癣锓 ijyich〇phyt〇n mentagrophytes)、紅色毛髮菌（Trichophyton rubrum)、許蘭 10 毛截蛰{Trichophyton schoenleinif)、觀隻觀蛰（Trichophyton 。可以造成曱癖的額外的真菌，包括，但不限於： 枝頂孢黴屬spp_)、麴菌屬 spp.)、 念珠菌屬spp_)、尖嫌孢菌 、 小帚樣黴菌（Scopw/aWo;?·^ AreWc⑽/k)、加拿大甲癖 15 (Onychocola Canadensis)，以反雙間粒 了頁抱（Scytalidium dimidiatum)。 本發明的實施例也可以用來預防疾病性地預防透過一 致病因子之一組織的感染。於此等實施例中，有感染風險 的一組織係與本發明的一種調配物接觸。 2〇 IV·製藥學和調配物 A.劑量 片語，，藥學有效量"是一技術認可的術語，以及係提及 當併入至本發明的一種藥學調配物時’以一合理的利益^風 險比率產生適用於任何醫學的治療某些所欲的作用之一藥 13 200902092 劑的量。有效量可以取決於像是：待治療的疾病或是致病 因子、待投藥的特定的調配物，或是疾病或感染媒介的嚴 重性之此等因子而變化。 片語”藥學上可接受的”是技術認可的以及提及調配 5 物、聚合物和其他的材料及/或劑量形式，其等係合適用於 與人類和動物的組織接觸以及沒有過度的毒性、刺激、過 敏反應，或其他的問題或是併發症，相稱於一合理的利益/ 風險比率，當由本技藝中具有通常技術的一個人決定時。 於特定的實施例中，一種調配物係予以1天一次投 10 藥。然而，本發明的調配物也可以予以調配用於以任何頻 率的投藥，包括：一週一次、每5天一次、每3天一次、每2 天一次、1天一次、1天二次、1天三次、1天四次、1天五次、 1天六次、1天八次、每小時，或是任何更大的頻率。此給 藥頻率也取決於治療的攝生法而歷時變化的持續期間。特 15 定的治療攝生法之持續期間可以由給藥一次變化至延伸歷 時數個月或數年的攝生法。本技藝中具有通常技術的一個 人會熟悉一特定徵兆的治療攝生法之決定方式。涉及此決 定方式的因子包括待治療的疾病、主體之特定的特性，以 及特定的抗微生物調配物。 20 B.調配物 除一種N-鹵化胺基酸與脂族酸之外，本發明的調配物 選擇性地包含一或多種賦形劑。一般用於藥學調配物之賦 形劑，包括，但不限於：滲透劑、保存劑、螯合劑、緩衝 劑、界面活性劑以及抗氧化劑。其他的賦形劑包含溶解劑、 14 200902092 . 安疋』提升舒適劑、聚合物、軟化劑、pH調整劑及/或潤 ^種種的賦㈣彳的#何—個可以使用於本發明的調配 物中’包括.水；水和水可混性溶劑的混合物，例如C1C7_ 烧基醇；包含自G.5至5%無柄水溶性聚合物之植物油或礦 5物油，天^的產物，例如藻酸、果膠、黃著膠、梧桐膠、 . 黃原膠(Xamhan gUm)、鹿角菜膠(earrageenin)、洋菜、和阿 拉伯膠’氣粉衍生物，例如丨殿粉醋酸鹽和㈣基殿粉，以 «有其他合成的產物，例如：聚乙稀醇、聚乙烯㈣咬 酬(polyvinylpyrrohdone)、聚乙烯甲基醚、聚氧化乙烯，較 10佳地經交聯的聚丙烯酸以及此等產物的混合物 。賦形劑的 濃度，典型地，N-鹵化胺基酸與脂族酸之丨至丨⑻…⑽倍的 濃度。於較佳的實施例中，賦形劑係以其等對沁鹵化胺基 酸與該脂族酸之遲鈍性為基礎予以選擇。 合適的滲透性調節劑，包括，但不限於：甘露糖醇、 15氯化鈉、甘油、山梨糖醇和類似物。合適的緩衝 劑，包括，但不限於：鱗酸鹽、硼酸鹽、醋酸鹽和類似物。 合適的界面活性劑，包括，但不限於：離子和非離子界面 活性劑’雖然非離子性界面活性劑係較佳的，RLM 1 〇〇， POE 20錄壞硬脂基醚，例如：proc〇i® cs2〇和泊洛沙姆 20 (poloxamer)，例如：Pluronic® F68。合適的抗氧化劑，包 括’但不限於：亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽、丁基化經基苯甲 謎（butylated hydroxyanisole) (BHA)以及丁 基化經基曱苯 (butylated hydroxytoluene) (BHT)。 15 200902092 本文中所提出的調配物τ以包含一或多種保存劑。此 等保存劑之實例包括對羥苯甲酸酯（p_hydr〇xybenz〇ic acid ester)，硫柳酸之烷基-汞鹽，例如硫柳汞(thi〇mersal)，硝酸 苯汞，乙酸苯汞，硼酸苯汞，過硼酸鈉，亞氯酸鈉，羥苯 5甲酸酯（Parabens)，例如：羥苯甲醆甲酯（methylparaben)或 羥苯甲酸丙酯，醇，例如：氯丁醇、苯甲基醇或苯乙醇， 胍衍生物，例如：聚六亞曱基雙胍（p〇lyhexamethylene biguanide)，過硼酸鈉，或山梨酸。於某些實施例中，調配 物可以是自我保存、不需要任何保存劑的。 10 關於竇和呼吸道感染應用之用途，合適於氣溶膠的形 成之調配物可以利用喷霧器或本技藝中具有技術的那些人 所熟知的其他此等的裝置而使用。 一些本發明的調配物係眼地合適用於一主體的眼睛 之施用。關於眼的投藥，調配物可以是一溶液、一懸浮液、 15 一凝膠，或疋一軟貧。於較佳的態樣中，包括N-鹵化胺基 酸與脂族酸的調配物會以配於水溶液内的滴劑的形式予以 調配以局部的把用至眼睛。術語”水的（aque〇us) ”典型地表 示一水的調配物，其中以水的重量計賦形劑是>5〇%，更佳 地>75%以及，特別地>90%。此等滴劑可以從一單一劑量 2〇安瓶予以遞送’單-劑量安瓶可以較佳地是無菌的以及因 而不需要調配物的抑制細菌的組份。任擇地，滴劑可以從 一多劑量瓶予以遞送，多劑量瓶可以較佳地包含一裝置， 其當調配物被遞送時自調配物萃取任何保存劑，此等裝置 為本技藝中已知的。 16 200902092 於其他的態樣中，本聲明的組份可以以一濃縮的凝膠 或一相似的載劑予以遞送复眼睛，或是為放置於眼驗之上 的可溶解的插入物。於再其他的態樣中，本發明的组份可 以以軟膏、油包水型與水包油型乳劑予以遞送至眼睛。 5 _於至㈣之❺σ卩的調配物’細&物較佳地是等參壓 的，或是梢微地低渗性俾以與由蒸發及/或疾病所造成的淚 液之高渗性抵抗。此可能需要一渗透劑以使得調配物的渗 透重量莫耳濃度到達或接近每公斤21〇_32〇毫渗透重量莫 耳濃度(m〇sm/kg)之-位準。溶液的ρΗ可以落在3 〇至 1〇 8.0之眼的可接受的範圍内。本發明的調配物一般而言具有 落在220-320 mOsm/kg的範圍内的滲透重量莫耳濃度，以 及車父佳地具有落在235-300 mOsm/kg的範圍内的渗透重量 莫耳濃度。眼的配方一般而言會予以調配成無菌的水溶液。 於某些實施例中，N-鹵化胺基酸與脂族酸係予以調配 15於一種包含一或多種淚液替代物之調配物中。種種的淚液 替代物是本技藝中已知的以及，包括，但不限於：單體多 兀醇，例如，甘油、丙二醇，和乙二醇；聚合物多元醇， 例如：聚乙二醇；纖維素酯，例如：羥丙曱基纖維素、羧 甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素；葡聚糖’例如：葡聚糖70 ; 2〇乙烯聚合物’例如聚乙烯醇；以及卡波姆(carbomer)，例如 卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。某 些*本發明的調配物可以與隱形眼鏡或是其他眼的產物一起 使用。 17 200902092 於一些實施例中，本文中所提出的調配物具有 0.5-100 cps，較佳地0.5-50 cps，以及最佳地1-20 cps的黏 性。此相對低的黏性確保產物是令人舒適的，不造成模糊， 以及在製造、轉移和裝填作業的期間易於加工。 5 本文中所說明的N-鹵化胺基酸與脂族酸可以被包括 於具有除抗微生物活性之外的活性之各種各樣類型的調配 物内。此等調配物之實例包括：眼的藥學調配物（例如，眼 睛的滑潤產物和人工淚液）、收斂劑、局部的消毒劑（單獨或 是與其他的抗微生物劑組合，例如，舉例而言，優峨，等 10 等）諸如此類。 為了有效地治療的各種各樣的微生物感染以及最小 化副作用，一調配物的抗微生物活性應該增加至最大限度 的以便使用活性組成部分的最小量。本發明的抗微生物調 配物之活性是該抗微生物劑本身的結果；除了 N-鹵化胺基 15 酸之外的調配物組份通常造成很少的作用。於特定的調配 物中要提升N -鹵化胺基酸的抗微生物活性所需要的脂族酸 的量能由本技藝中具有技術的人所決定。要提升調配物的 抗微生物活性同時維持可接受的安全和毒性的性質所需要 的濃度於本文中稱為“一有效量”。於某些實施例中的脂族 20 酸的有效量大約是5 mM或是0.07%。然而，為了安全和毒 物學的理由，一有效量能改變成比此濃度更高或更低以及 較佳地可以落於大約0.0001%至10%的範圍内。 也預期到包含本發明的調配物之組成部分的濃度是 可以變化的。於較佳的實施例中，N-鹵化胺基酸係以大約 18 200902092 〇.1%至0_25%评〜的一濃度存在於眼的配方中。本技藝中 具有通常技術的一個人會瞭解到該等濃度能端視一提供的 調配物内的組成部分之添加、取代，及/或減去而變化。 較佳的調配物係使用一維持調配物於大約3的至 5大約8.0的pH之脂族酸緩衝系統予以製備。於某些實施例
中，具有符合調配物會被施加或分配的組織之生理學的pH 之局部的調配物（特別地局部的眼的配方，如上指出的）是較 佳的。
10 15
20 於本發明的系皂貫施例中，一種調配物能以—2部分的 系統予以投藥。例如，N-_化胺基酸能以調配物的一=分 存在以及調配物的-或多個組份係分隔於—單獨的容哭二 是相同的容器之不同的部件内直到—使用者準備好二 配物為止。在投藥的那-刻或是投藥之前，2部分可：由二 使用者予以混合。在調配物的—或多個組份於m合時有: 定性的問題時，2部分的系統可以是有用的。並且，_2部 分的系統於某些實施例中可以使用作為—鼻/竇喷霧分配 系統的一部分。 _ C·投藥的途徑 於本文中所提出的方法中，投藥一藥學有效量的一包 括-N·鹵化胺基酸與1族酸之調配物至—主體可 本技藝中具㈣常技術的那些人所知道的任何方法。 舉例而言，調配物可以局部地（1〇,、局部地 _响)、皮膚内的、病灶内地、鼻内地、皮下地、口服 19 200902092 地、透過吸入、透過注射、透過局部灌注直接地洗滌標的 細胞、經由一導管，或是經由灌洗法予以投藥。 於特定的實施例中，調配物係局部地子以投藥至一眼 的表面。關於眼的投藥，預期到可以使用所有至眼睛之局 5 部的途徑，包括：局部的、結膜下的、眼睛周圍的、眼球 後、眼筋膜囊内（subtenon)、眼内的、視網膜下的、後近鞏 膜的（posterior juxtascleral)，以及脈絡膜上的投藥。 也預期到各種各樣的耳部的投藥技術。於特定的實施 例中，調配物可以直接地遞送至耳道(舉例而言：局部的耳 10 部滴劑或軟膏；耳内之緩慢釋放的裝置或是移植至鄰近耳 部）。局部的投藥途徑包括調配物之耳部的肌肉内的、鼓室 内以及耳蜗内注入途徑。進一步預期到本發明的某些調配 物可以調配於耳内的插入物或是移植裝置之内。例如，調 配物的遞送能藉由内視鏡的輔助（包括：雷射輔助的内視鏡 15 以做出至鼓膜的切口）注入至鼓室内予以完成，如，舉例而 言，於 Amer. J. Otology, Vol. 16:158-163, 1995; Ear Nose Throat, Vol. 76:674-678, 1997; Otolarngol Head Neck Surg., Vol. 120:649-655, 1999中所提出的。局部的投藥也可以藉 由以下方式達到：經由使用一纖細的（EMG紀錄）針頭之鼓 20 膜的注入，經由通過一鼓膜切開術切口而放置的永存的導 管之使用’以及用一小的管狀導管之通過耳咽管 (Eustachian tube)的注入或灌入。再者，調配物能藉由浸泡 調配物之膠綿或相似的吸收物和附著的產物之置放倚靠中 /内耳的窗膜或是相鄰的結構，加上一熟悉此藝的臨床醫生 20 200902092 之正當的處理和謹慎，予以投藥至内耳。 本文中所說明的調配物之用於竇組織感染、鼻子感 染、上呼吸道感染、肺/下呼吸道感染、食道感染，以及各 種各樣的組合之治療的投藥能經由本技藝中具有技術的那 5 些人所知道的一些方法。較佳的用於下呼吸道感染的投藥 會是經由透過一喷霧器或其他相似的裝置的使用之氣溶膠 的形態。治療竇感染的調配物可以是以液珠形式（通常耳部 的調配物能用於治療竇感染）或是藉由氣溶膠的形態予以 投藥。食道感染可以藉由投藥一液體或氣溶膠的調配物予 10 以治療。 本發明的調配物之其他模式的投藥係經由皮膚貼片、 肺内的、鼻内地、經由以最適合的方式調配的脂質體，以 及經由緩慢釋放儲藏處調配物。各種各樣的裝置能用來遞 送調配物至受侵襲的耳朵部分；舉例而言，經由導管或是 15 美國專利案號5,476,446中例示的，其提供一特別地設計成 治療及/或診斷人類主體的内耳之多功能的裝置。關於此目 的之其他的裝置也可參見美國專利案號6,653,279。 V.實施例 下列的實施例係予以呈現以進一步闡釋本發明選擇的 20 實施例。以下的實施例1-2係依據本發明的實例予以製備。 實施例1 組成部分 % w/v 2,2-二曱基-Ν,Ν-二氯牛磺酸鈉 0.1 三水合醋酸鈉 0.07 氯化鈉 0.8 21 200902092 氫氣酸 q.s. pH 4 氫氧化鈉 q.s. pH 4 純水 q.s. 100% 實施例2 組成部分 % w/v 2,2-二曱基-N,N-二氯牛磺酸鈉 0.1 三水合醋酸鈉 0.07 氯化鈉 0.8 氫氯酸 q.s. pH 5.5 氫氧化納 q.s. pH 5.5 純水 q.s. 100% 實施例3 如本發明的實施例之調配物的抗微生物活性係藉由一 標準的微生物分析予以評估。此評估的結果係總結於以下 5 的表1和2之中以及通過圖表方式顯示於第1和2圖中。關 於此評估，細菌和真菌分離株係於適合的洋菜培養基上生 長隔夜作為新鮮細胞。此等新鮮細胞之懸浮液係以大概1X 108 cfu/mL予以製備於食鹽水中。此等懸浮液直接地添加至 測試劑（各種各樣的2，2 -二曱基-N, N -二氯牛磺酸鈉溶液和 10 對照溶液）。測試劑溶液中的細胞起始濃度大概是1 X 106 cfu/mL。微生物之暴露至測試劑係在室溫下進行歷時多至 60分鐘。在選擇的時間時，取出一分裝部分以及在4QC下稀 釋至磷酸鹽緩衝食鹽水中。存活率係在連續稀釋和於 Milliflex卡匣上過濾之後決定。 15 表1 -金黃色葡萄球菌的評估 22 200902092 產物 採樣 時間 (min) #菌 落 校 正 因 子 稀釋 因子 活細胞 /ml %存活 0 103 1.11 10000 1143300 100.00 對照（水） 5 91 1.23 10000 1119300 97.90 15 108 1.23 10000 1328400 116.19 60 102 1.23 10000 1254600 109.73 0 128 1.11 10000 1420800 100.00 載劑 pH 4.0 w/ 醋酸鈉 60 79 1.23 10000 971700 68.3910 180 88 1.23 10000 1082400 76.1824 1440 101 1.23 10000 1242300 87.4367 0 97 1.11 10000 1076700 100.00 2,2-二甲 基-N，N-二 氯牛磺酸 0.001% pH 4.0 無 緩衝液 5 223 1.23 100 27429 2.55 15 2 1.11 1 2.22 0.0002 60 0 1.11 1 0 0.00 0 128 1.11 10000 1420800 100.00 2,2-二甲 基-Ν,Ν-二 氣牛績酸 0.001% pH 4.0 w/ 醋酸鈉 5 21 1.11 1 23.31 0.001641 23 200902092 產物 採樣 時間 (min) #菌 落 校 正 因 子 稀釋 因子 活細胞 /ml %存活 15 1 1.11 1 1.11 0.000078 60 0 1.11 1 0 〇.〇〇〇〇〇〇 0 98 1.11 10000 1087800 100.00 2,2-二甲 基-N，N-二 氯牛ί黃酸 0.001% pH 4.0 w/ 己二酸 5 74 1.23 10 910.2 0.084 15 210 1.11 1 233.1 0.021 60 2 1.11 1 2.22 0.0002 0 92 1.11 10000 1021200 100.00 載劑 pH 5.5 w/ 醋酸鈉 5 90 1.23 10000 1107000 108.402 15 87 1.23 10000 1070100 104.788 60 102 1.23 10000 1254600 122.855 0 92 1.11 10000 1021200 100.00 2,2-二甲 基-Ν,Ν-二 氯牛績酸 0.001% pH 5.5 w/ 醋酸鈉 5 104 1.23 1000 127920 12.5264 15 82 1.23 100 10086 0.987662 60 222 1.23 10 2730.6 0.267391 24 200902092 產物 採樣 時間 (min) #菌 落 校 正 因 子 稀釋 因子 活細胞 /ml %存活 0 114 1.11 10000 1265400 100.00 2,2-二甲 基-Ν,Ν-二 氯牛續酸 0.001% pH 5.5 w/ 己二酸 5 82 1.23 10000 1008600 79.71 15 118 1.23 1000 145140 11.47 60 81 1.23 100 9963 0.79 當調配物含有醋酸鈉時，N-鹵化胺基酸2,2-二甲基 -Ν,Ν-二氯牛墙酸的抗感染活性，當以每mL的活細胞之金黃 色葡萄球菌的數目評估時，戲劇性地改善。如顯示於表1中 的，在以pH 4之醋酸鹽緩衝液予以調配的0.001% 2,2-二甲 5 基-Ν,Ν-二氣牛磺酸的處理5分鐘之後，測量到每mL只有24 個活細胞。相較之下，在各別地以不包含緩衝液和包含己 二酸緩衝液的0.001% 2,2-二曱基-Ν,Ν-二氯牛磺酸之調配 物之處理5分鐘之後，每mL有27429個和910個活細胞。結 果表示出醋酸鹽化合物調配物增加的抗微生物活性相關於 10 己二酸緩衝液相差幾乎2 log等級，以及相關於一無緩衝液 調配物相差多於3 log等級。 第1圖通過圖表闡釋顯示於表1中的結果。圖清楚地顯 示一種N-鹵化胺基酸，2,2-二甲基-N，N-二氯牛磺酸的抗微 生物活性當與一醋酸鈉缓衝液調配時是增加的。 25 200902092 表2-白色念珠菌的評估 產物 採樣時 間(min) #菌 落 校正因 子 稀釋因 子 活細胞 /ml %存 活 0 44 1.11 10000 488400 100.00 對照（水） 5 59 1.11 10000 654900 134.09 15 59 1.11 10000 654900 134.09 60 51 1.11 10000 566100 115.91 0 52 1.11 10000 577200 100.000 載劑 pH 4.0 w/醋酸 納 5 58 1.11 10000 643800 111.538 15 58 1.11 10000 643800 111.538 60 59 1.11 10000 654900 113.462 0 52 1.11 10000 577200 100.000 2,2-二曱 基-N，N-二氯牛 石黃酸 0.001% pH 4.0 無 緩衝液 5 65 1.11 10000 721500 125.000 15 166 1.11 1000 184260 31.923 60 86 1.11 100 9546 1.654 0 56 1.11 10000 621600 100.000 0 2,2-二甲 基 _N，N-二氯牛 續酸 5 40 1.11 10000 444000 71.4286 26 200902092 產物 採樣時 間（min) #菌 落 校正因 子 稀釋因 子 活細胞 /ml %存 活 0.001% pH 4.0 w/醋酸 鈉 15 71 1.11 1000 78810 12.6786 60 22 1.11 100 2442 0.3929 醋酸鹽化合物調配物對抗白色念珠菌的評估中可看 到相似的結果。 N-鹵化胺基酸2,2-二甲基-Ν,Ν-二氣牛磺酸的抗感染 5 活性，在藉由白色念珠菌之每mL的活細胞數目予以評估， 當調配物含有醋酸鈉時係戲劇性地改善的。如以上顯示於 表1中的，在以pH 4之醋酸鹽緩衝液予以調配的0.001% 2,2-二甲基-Ν,Ν-二氯牛磺酸的處理60分鐘之後，測量到每 mL只有2442個活細胞。相較之下，在各別地以不包含緩 10 衝液的0.001% 2,2-二甲基-Ν,Ν-二氯牛磺酸之調配物之處 理60分鐘之後，每mL有9546個活細胞。結果表示出醋 酸鹽化合物調配物比沒有醋酸鹽的調配物具有每mL少於 三分之一的活細胞。 第2圖通過圖表闡釋顯示於以上表2中的結果。圖清 15 楚地顯示一種N-鹵化胺基酸，2,2-二甲基-Ν,Ν-二氯牛磺酸 的抗微生物活性當與一醋酸鈉緩衝液調配時是增加的。 本發明以及其之實施例已經詳盡地予以說明。然而， 本發明的範疇不意欲被限制至本說明書中說明的任何製 27 200902092 程、製造、組成物、化合物、手段、方法，及/或步驟之特 定的實施例。各種各樣的修飾、取代，和變異能於揭露的 材料實行而不背離本發明的精神及/或必要特徵。於是，本 技藝中具有通常技術的一個人將容易地由揭示瞭解到執行 5 如本文中所說明的、實施例實質相同的功能或是達到實質相 同的結果之較晚的修飾、取代，及/或變異可以依據本發明 此等相關的實施例而予以使用。因此，下列的申請專利範 圍係意欲要包含本文中揭露的製程、製造、組成物、化合 物、手段、方法，及/或步驟之修飾、取代，和變異於其等 10 之範疇内。 【圖式簡單說明3 第1圖是比較於各種各樣的調配物内的2,2-二甲基 -Ν,Ν-二氯牛磺酸對抗金黃色葡萄球菌的抗微生物活性的 一圖；以及 15 第2圖是比較於各種各樣的調配物内的2,2-二甲基 -Ν，Ν-二氯牛磺酸對抗白色念珠菌的抗微生物活性的一圖。 【主要元件符號說明】 無 28