ES2608047T3 - Composiciones que comprenden amina N-halogenada o N,N-dihalogenada para el tratamiento y profilaxis de infecciones broncopulmonares - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende N-clorotaurina o N,N-diclorotaurina para su uso en el tratamiento o prevención de una infección broncopulmonar en un mamífero, en la que N-clorotaurina o N,N-diclorotaurina es para ser administrada por inhalación.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones que comprenden amina N-halogenada o N,N-dihalogenada para el tratamiento y profilaxis de infecciones broncopulmonares
La presente solicitud reivindica prioridad a tenor de 35 U.S.C. § 119 a la Solicitud de Patente Provisional U.S. 61/043.791 presentada el 10 de abril de 2008.
Campo
La invencion se refiere a composiciones antimicrobianas, antiinfecciosas y desinfectantes para el tratamiento y profilaxis de infecciones broncopulmonares. La invencion se refiere, particularmente, a ciertas composiciones de aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas para el tratamiento y profilaxis de infecciones broncopulmonares en mairnferos, particularmente humanos.
Antecedentes
Las infecciones son un problema permanente en la medicina humana. Las infecciones de las vfas respiratorias, incluyendo bronquitis y neumoma, son causadas principalmente por virus y bacterias, pero en las ultimas decadas tambien las infecciones fungicas han aumentado principalmente debido a los farmacos inmunosupresores que se usan para tratar el cancer.
Muchos antibioticos estan disponibles para tratar infecciones bacterianas, y menos farmacos para tratar infecciones virales y fungicas. Un problema con los antibioticos, particularmente con los farmacos antivirales y antifungicos, es la resistencia antimicrobiana. Algunas bacterias contienen genes de resistencia a multiples farmacos y pueden tratarse con exito solamente con unos cuantos antibioticos disponibles. Recientemente, tales genes tambien se han encontrado en hongos, y un numero significativo de pacientes inmunosuprimidos mueren de infecciones por hongos que se adquieren a traves de la via aerea. Hasta la fecha, solamente unos pocos virus pueden ser tratados con agentes antivirales espedficos.
Los antisepticos son activos frente a un amplio espectro de agentes patogenos que incluyen usualmente todas las clases mencionadas de agentes patogenos. Si se usan antisepticos en concentraciones suficientes, no se produce resistencia adquirida (es decir, resistencia que se desarrolla durante la aplicacion repetida de la misma sustancia). Esto se debe al mecanismo de reaccion inespedfico de la mayona de los antisepticos, y es una ventaja por encima de los antibioticos. Sin embargo, los antisepticos son mucho mas toxicos que los antibioticos, de modo que no pueden aplicarse sistemicamente (es decir, intravenosa, oral, intraarterial). Solamente es posible la aplicacion topica en la piel y en las membranas mucosas. Hay lugares delicados donde no se pueden aplicar todos los antisepticos, por ejemplo, el ojo, las cavidades corporales tales como los senos paranasales y la vejiga urinaria.
Las areas especiales son las vfas respiratorias mas profundas, particularmente el sistema broncopulmonar, que consiste de bronquios, bronquiolos y alveolos. Los antisepticos no se usan tras la inhalacion, ya que no se toleran concentraciones significativas debido a reacciones irritativas o toxicas, o reabsorcion sistemica considerable (por ejemplo, alcoholes, yodo). Por ejemplo, se ha demostrado que la cloramina T causa smtomas asmaticos e inflamatorios despues de la aplicacion por inhalacion.
El documento WO 2006/081392 A1 divulga el uso de aminoacidos N-halogenados y N,N-dihalogenados y sales de amonio de los mismos en el tratamiento de infecciones pulmonares. El documento WO 2005/020896 A2 divulga el uso de aminoacidos N,N-dihalogenados y sales de amonio de los mismos en el tratamiento de infecciones pulmonares. El documento WO 2007/044559 A1 divulga el uso de aminoacidos N-halogenados y N,N-dihalogenados y sales de amonio de los mismos en el tratamiento de la neumoma asociada al ventilador. El documento WO 02/22118 A1 divulga una composicion que contiene N-clorotaurina para tratar bronquitis y neumoma causada por infecciones fungicas. Witko-Sarsat et al. (1995), Am J Respir Crit Care Med; 152(6 Pt 1):1910-6, describe que los niveles incrementados de cloraminas estan asociados con mejores puntuaciones respiratorias en pacientes con fibrosis qrnstica.
Por lo tanto, se necesitan nuevas composiciones para el tratamiento de infecciones del sistema broncopulmonar que pueden aplicarse por via topica, que tengan una actividad suficiente frente a los patogenos causantes, que no induzcan resistencia de los patogenos y que sean bien toleradas por inhalacion.
Sumario
La invencion esta definida por las reivindicaciones adjuntas.
En un aspecto se divulga una composicion para el tratamiento o profilaxis de una infeccion broncopulmonar en un mamffero, comprendiendo la composicion una cantidad terapeuticamente efectiva de una o mas aminas N- halogenadas o N,N-dihalogenadas o mezclas de las mismas. Como se usa en la presente memoria en todos los
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aspectos, los terminos "amina(s) N-halogenada(s)" y "amina(s) N,N-halogenada(s)" incluyen analogos y derivados de los mismos y sales o esteres farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos anteriores. Como se usa en la presente memoria, en ciertas realizaciones, la clausula "amina N-halogenada y amina N,N- dihalogenada" tambien incluye una mezcla de los mismos.
En diversas realizaciones, el halogeno de la amina N-halogenada o N,N-dihalogenada es cloro. El halogeno podna ser cualquier elemento del grupo 17 tal como fluor, bromo o yodo.
Una amina N-halogenada o N,N-dihalogenada puede ser un derivado de una protema, peptido o aminoacido, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Adicionalmente, la amina puede derivarse de al menos uno de un acido a-amino-carbonico (tambien denominado en la presente memoria como a-aminoacido o acido a-amino carboxflico, tal como glicina, alanina, leucina), un acido p-amino-carbonico (Por ejemplo, p-alanina), un acido a- amino sulfonico (por ejemplo, acido aminometanosulfonico), un acido p-amino sulfonico (por ejemplo taurina y sus derivados alquilados en un carbono, por ejemplo dimetiltaurina) y una amina alifatica (por ejemplo, etilamina). En ciertas realizaciones, la amina N-halogenada o N,N-dihalogenada puede ser N-clorotaurina (NCT) o N,N- diclorotaurina (NDCT), o una mezcla de los mismos, o sales o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo una sal alcalina, tal como la sal de sodio.
Las composiciones de la divulgacion comprenden una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas a una concentracion de aproximadamente O,o0l% a aproximadamente 10% en peso por volumen, por ejemplo aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, por ejemplo aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1% de ingrediente activo.
En ciertas realizaciones, las composiciones comprenden una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas en combinacion con una sal de amonio, por ejemplo cloruro de amonio. Un ejemplo es una combinacion de NCT y/o NDCT (o sus derivados), con cloruro de amonio. Cada uno de los constituyentes de la composicion combinada (es decir, una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas y la sal de amonio) puede estar en una concentracion de aproximadamente 0,02% a aproximadamente 1%, por ejemplo aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,5%. La relacion para la una o mas aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas a la sal de amonio puede ser de aproximadamente 1:1. Para algunas aplicaciones, la relacion de una o mas aminas N-halogenadas o N,N- deshalogenadas a la sal de amonio puede ser de aproximadamente 1:0,1.
En otro aspecto, se pueden usar una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una infeccion broncopulmonar.
Por ejemplo, una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas pueden usarse para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una infeccion broncopulmonar puede dar como resultado composiciones que comprenden una o mas aminas N-halogenados o N,N-dihalogenadas a una concentracion de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10% en peso por volumen; por ejemplo aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%; por ejemplo aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1% de ingrediente activo.
En otro aspecto, las composiciones comprenden una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas en combinacion con una sal de amonio; por ejemplo cloruro de amonio. Por ejemplo, NCT y/o NDCT, o sus derivados alquilados pueden combinarse con cloruro de amonio. Cada uno de los constituyentes de la composicion combinada (es decir, una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas y la sal de amonio) puede estar en una concentracion de aproximadamente 0,02% a aproximadamente 1%, por ejemplo aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,5%. La relacion de una o mas aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas a la sal de amonio puede ser de aproximadamente 1:1. Para algunas aplicaciones, la relacion de una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas a la sal de amonio puede ser de aproximadamente 1:0,1.
En un aspecto, se divulga un procedimiento para el tratamiento o la profilaxis de una infeccion broncopulmonar en un mairnfero, el procedimiento comprende administrar a un marnffero que necesita tratamiento o profilaxis una cantidad terapeuticamente efectiva de una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas. En otro aspecto, se divulga un procedimiento para tratar o prevenir la enfermedad pulmonar obstructiva en un mamffero que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de una o mas aminas N-halogenadas o N,N- dihalogenadas. En otro aspecto, se divulga un procedimiento para tratar la fibrosis qrnstica en un mamffero que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas. En aun otro aspecto, se divulga un procedimiento para tratar o prevenir infecciones asociadas a ventilador en un mamffero que comprende administrar al mamffero una cantidad terapeuticamente efectiva de una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas.
En todos los procedimientos anteriores, las composiciones se pueden administrar por inhalacion. En ciertas realizaciones, el sujeto mamffero puede estar comprometido inmunologicamente.
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Se entiende que cualquier aspecto, caractenstica o realizacion de la invencion se puede combinar con cualquier otro aspecto, caractenstica o realizacion de la invencion. Otros aspectos y ventajas de la invencion resultaran evidentes a partir de la siguiente descripcion y reivindicaciones.
Breve descripcion de las figuras
Las figuras que no pertenecen a la invencion son solamente para propositos ilustrativos.
La figura 1 presenta presion parcial arterial de oxfgeno (PaO2) de los cerdos durante el penodo de inhalacion en el Ejemplo 1 (valores medios ± SEM de 6-7 cerdos, p = 0,014 entre el control y el grupo NCT al 1% + NH4O al 1%, p > 0,05 entre todos los otros grupos).
La figura 2 presenta la presion de la arteria pulmonar (PAP) de cerdos durante el penodo de inhalacion en el Ejemplo 4 (valores medios ± SEM de 6-7 animales, p < 0,01 para NCT al 1% = NH4Cl al 1% y NCT al 5% comparado con solucion salina y NCT al 1%; P> 0,05 entre solucion salina y NCT 1%).
Descripcion detallada
La invencion esta definida por las reivindicaciones adjuntas.
Definiciones
Como se utiliza de acuerdo con la presente divulgacion, se entendera que los siguientes terminos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado, ramificado o de cadena lineal derivado por la eliminacion de un atomo de hidrogeno a partir de un solo atomo de carbono de un alcano parental. Los grupos alquilo incluyen metilo; etilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo (isopropilo), ciclopropan-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1-ilo (isobutilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1-ilo; pentilos; hexilos; octilos; dodecilos; octadecilos. Un grupo alquilo comprende de 1 a aproximadamente 22 atomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 22 atomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 12 atomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 12 atomos de carbono, o, por ejemplo, de 1 a 6 atomos de carbono.
"Alquilcicloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, unido a un radical cicloalquilo, como se define en la presente memoria. Los grupos alquilcicloalquilo incluyen metilciclopentilo, metilciclobutilo, etilciclohexilo. Un grupo alquilcicloalquilo comprende de 4 a aproximadamente 32 atomos de carbono, es decir, el grupo alquilo puede comprender de 1 a aproximadamente 22 atomos de carbono y el grupo cicloalquilo puede comprender de 3 a aproximadamente 10 atomos de carbono.
"Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de Formula I, IA, IB, IC, ID, o una sal del mismo.
"Acilo" se refiere a un radical -C(=O)R, en el que R es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo como se define en la presente memoria, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en la presente memoria. Ejemplos representativos incluyen formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoflo, bencilcarbonilo.
"Acilamino" (o alternativamente "acilamido") se refiere a un radical -NR'C(=O)R, donde R' y R son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, tal como se define en la presente memoria, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en la presente memoria. Ejemplos representativos incluyen formilamino, acetilamino (es decir, acetamido), ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino (es decir, benzamido), bencilcarbonilamino.
"Aciloxi" se refiere a un radical -OC(=O)R, en el que R es hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, como se define en la presente memoria, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en la presente memoria. Ejemplos representativos incluyen acetiloxi (o acetoxi), butanoiloxi, benzoiloxi.
“Alcoxi” se refiere a un radical -OR en el que R representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente memoria, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en la presente memoria. Ejemplos representativos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclohexiloxi.
“Alcoxicarbonilo” se refiere a un radical -C(=O)-alcoxi en el que alcoxi es como se define en la presente memoria.
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"Alquilsulfornlo" se refiere a un radical -S(=O)2R en el que R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define en la presente memoria, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en la presente memoria. Ejemplos representativos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo.
“Arilo” se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico que puede ser un solo anillo aromatico o multiples anillos aromaticos que estan fusionados entre s^ enlazados covalentemente o enlazados a un grupo comun tal como una unidad estructural metileno o etileno. Los grupos arilo incluyen grupos derivados de, acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, bifenilo, criseno, ciclopentadieno, difenilmetilo, fluoranteno, fluoreno, indano, indeno, naftaleno, pentaleno, perileno, fenaleno, fenantreno, pireno, trifenileno. Un grupo arilo comprende de 6 a aproximadamente 20 atomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 20 atomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 10 atomos de carbono.
“Arilalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno de los atomos de hidrogeno unido a un atomo de carbono es reemplazado por un grupo arilo. Los grupos arilalquilo incluyen bencilo, 2-feniletan-1-ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencil, 2-naftofeniletan-1-ilo. Cuando se pretenden unidades estructurales alquilo espedficos, se puede utilizar la nomenclatura arilalcanilo, arilalquenilo y/o arilalquinilo. Un grupo arilalquilo comprende de 7 a aproximadamente 42 atomos de carbono, por ejemplo, el grupo alquilo puede comprender de 1 a aproximadamente 22 atomos de carbono y el grupo arilo puede comprender de 6 a aproximadamente 20 atomos de carbono.
"Infecciones broncopulmonares" se refiere a infecciones tanto de los pasajes de aire que conducen a los pulmones como de los propios pulmones e incluye, sin limitacion, enfermedad pulmonar obstructiva, fibrosis qrnstica e infecciones asociadas a ventilador.
"Carbonato" se refiere al grupo CO32".
"Carboxilato "se refiere al grupo RCO2-, en el que R puede ser hidrogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, o heteroarilo como se define en la presente memoria, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en la presente memoria.
"Carbamoilo" se refiere al radical -C(=O)N(R)2 en el que cada grupo R es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo o arilo como se define en la presente memoria, que puede estar opcionalmente sustituido, como se define en la presente memoria.
“Compuestos” como se usan en la presente memoria se refiere a cualquiera de los compuestos abarcados por compuestos N-halogenados y N,N-dihalogenados de formulas I, IA, IB, IC e ID como se divulga en la presente memoria. Estos compuestos tambien se denominan en la presente memoria haloaminas. En un aspecto de la presente divulgacion, las haloaminas excluyen la cloramina-T. Los compuestos pueden ser cationicos, o en forma de sal. Los compuestos pueden ser identificados bien sea por su estructura qrnmica y/o nombre qrnmico. Cuando la estructura qrnmica y el nombre qrnmico entran en conflicto, la estructura qrnmica es determinante de la identidad del compuesto. Los compuestos pueden contener uno o mas centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisomeros, tales como isomeros de doble enlace (es decir, isomeros geometricos), enantiomeros o diastereomeros. De acuerdo con lo anterior, cuando no se especifica la estereoqmmica en los centros quirales, las estructuras qrnmicas representadas en la presente memoria abarcan todas las configuraciones posibles en esos centros quirales incluyendo la forma estereoisomericamente pura (por ejemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura o diastereomericamente pura) y mezclas enantiomericas y estereoisomericas. Las mezclas enantiomericas y estereoisomericas pueden resolverse en sus componentes enantiomeros o estereoisomeros usando tecnicas de separacion o tecnicas de smtesis quiral bien conocidas por los expertos en la tecnica. Los compuestos tambien pueden existir en varias formas tautomeras incluyendo la forma enol, la forma ceto y sus mezclas. De acuerdo con lo anterior, las estructuras qrnmicas representadas en la presente memoria abarcan todas las formas tautomeras posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas asf como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas y como N-oxidos. En general, las formas hidratadas, solvatada y N-oxido estan dentro del alcance de la presente divulgacion. Ademas, debe entenderse, cuando se ilustran estructuras parciales de los compuestos, que los soportes indican el punto de union de la estructura parcial al resto de la molecula.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical alquilo dclico saturado. Los grupos cicloalquilo tfpicos incluyen grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano. Un grupo cicloalquilo comprende de 3 a aproximadamente 10 atomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 10 atomos de carbono, o, por ejemplo, de 3 a 6 atomos de carbono.
"Cantidad efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar o prevenir una infeccion broncopulmonar o contaminacion, es suficiente para efectuar tal tratamiento o prevencion. La "cantidad efectiva" variara dependiendo del compuesto, la gravedad de la condicion que causa la infeccion microbiana y la edad, peso, etc., del paciente que a tratar.
"Grupo extractor de electrones" se refiere a atomos o grupos funcionales que son electronegativos ya sea a traves de un efecto de resonancia o de un efecto inductivo. Ejemplos de tales atomos y grupos funcionales incluyen -
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CO2R0, --NO2, --SO3R0, --POaR0R00, ciano, halogeno (F, Cl, Br, I) y haloalquilo, en el que R0 y R00 son independientemente H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o grupo cicloheteroalquilo, como se define en la presente memoria, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
"Haluro" se refiere a un halogeno que porta una carga negativa, incluyendo fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro.
"Halo" se refiere a un halogeno, incluyendo fluor, cloro, bromo y yodo.
“Heteroalquilo” se refiere a un radical alquilo en el cual uno o mas de los atomos de carbono (y cualquier atomo de hidrogeno asociado) se sustituyen cada uno independientemente con el mismo o diferentes grupos heteroatomicos. Los grupos heteroatomicos incluyen --NR0--, --O--, --S--, --PH--,-P(O)2--, --S(O)--, --S(O)2--, en el que R0 se define mas arriba. Los grupos heteroalquilo incluyen -O-CH3, -CH2-O-CH3, -S-CH3, -CH2-S-CH3,-NR0-CH3, -CH2-NR00-CH3, en los que R0 y R00 se definen mas arriba. Un grupo heteroalquilo puede comprender de 1 a aproximadamente 22 atomos de carbono y hetero atomos, por ejemplo, de 1 a 22 atomos de carbono y heteroatomos, por ejemplo, de 1 a 12 atomos de carbono y hetero atomos, por ejemplo, de 1 a 6 atomos de carbono y heteroatomos.
“Heteroarilo” se refiere a un grupo arilo en el que uno o mas de los atomos de carbono (y cualquier atomo de hidrogeno asociado) se sustituyen cada uno independientemente con el mismo o diferentes grupos heteroatomicos. Los grupos heteroatomicos tfpicos incluyen --N--, --O--, --S--, and --NR0--, en los que R0 se define mas arriba. Los grupos heteroarilo tfpicos incluyen grupos derivados de acridina, carbazol, carbolina, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno. Un grupo heteroarilo comprende de 5 a aproximadamente 20 atomos, por ejemplo, de 5 a 20 atomos, por ejemplo, de 5 a 10 atomos.
“Heterocicloalquilo” se refiere a un radical cicloalquilo insaturado en el que uno o mas atomos de carbono (y cualquier atomo de hidrogeno asociado) se sustituyen independientemente con el mismo o diferente heteroatomo. Los heteroatomos tfpicos para reemplazar los atomos de carbono incluyen N, P, O, S, etc. Los grupos heterocicloalquilo tfpicos incluyen grupos derivados de epoxidos, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina. El grupo heterocicloalquilo comprende entre 3 y 10 atomos de carbono.
"Hidroxi" se refiere al grupo OH.
"Microbiano" se refiere a bacterias, hongos (incluyendo, por ejemplo, levadura) o virus.
"Fosfato" se refiere al grupo (R)nPO4(3-n)-, en el que n es 0, 1 o 2 y R puede ser hidrogeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heteroarilo como se define en la presente memoria, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
"Paciente" se refiere a un mairnfero (incluyendo, por ejemplo, un humano), o un ave (que incluye, por ejemplo, un pollo).
"Farmaceuticamente aceptable" significa aquello que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que es generalmente segura, no toxica, ni biologicamente ni de otro modo indeseable, e incluye aquello que es aceptable para uso farmaceutico tanto veterinario como humano.
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmaceuticamente aceptable y que posee la actividad farmacologica deseada del compuesto original. Tales sales incluyen sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos tales como acido clortudrico, acido bromtudrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico; o formadas con acidos organicos tales como acido acetico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido canforsulfonico, acido cftrico, acido etanosulfonico, acido fumarico, acido glucoheptonico, acido gluconico, acido lactico, acido maleico, acido malonico, acido mandelico, acido metanosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido oleico, acido palmftico, acido propionico, acido estearico, acido succmico, acido tartarico, acido p-toluenosulfonico, acido trimetilacetico y sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto original se sustituye ya sea por un ion metalico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de tierra alcalina o un ion de aluminio; o se coordina con una base organica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina. Puede encontrarse una lista representativa de sales farmaceuticamente aceptables en S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21a edicion, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA, (2005), pag. 732, Tabla 38-5.
"Portador farmaceuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehfculo farmaceuticamente aceptable con el que se combina un compuesto para su administracion.
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"Composicion farmaceutica" tal como se utiliza en la presente memoria comprende uno o mas compuestos de formulas I, IA, IB, IC o ID, compuestos espedficos abarcados por esta formula y un portador farmaceuticamente aceptable.
"Prevenir", "que previene" y "prevencion" de una infeccion microbiana se refiere a reducir el riesgo de que un paciente desarrolle una infeccion microbiana, o reducir la frecuencia o gravedad de una infeccion microbiana en un paciente.
"Sal" se refiere a un cation o anion (por ejemplo, un compuesto cationico o anionico de formulas I, IA, IB, IC e ID) acoplado con un anion o un cation, ya sea en solucion o como un solido. Las sales incluyen sales farmaceuticamente aceptables, asf como formas de adicion de solvente (solvatos) de la misma sal. A menos que se especifique en los esquemas de reaccion, en los que ciertos compuestos descritos en la presente memoria se denominan o representan como una sal particular (por ejemplo, el cloruro), todas las otras formas de sal estan dentro del alcance de esta divulgacion.
"Sulfato" se refiere al grupo -OSO3H o SO42".
"Sulfonato" se refiere al grupo -OSO2R, en el que R puede ser alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heteroarilo.
Un grupo "sustituido" se refiere a un grupo en el que de 1 a aproximadamente 5 (por ejemplo, de 1 a 5, por ejemplo, de 1 a 3) hidrogenos se reemplazan con un sustituyente tal como un acilo, alcoxi, alquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfonil” amino, aciloxi, arilo, carboxilo, carbamoilo, cicloalquilo, halo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroarilo, oxo, hidroxi, acilamino, grupo extractor de electrones o una combinacion de los mismos En ciertos aspectos, los sustituyentes incluyen, sin limitacion, ciano, hidroxi, nitro, trifluorometilo, metoxi, fenilo y carboxilo.
Compuestos
La presente divulgacion se refiere a aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas y su uso en el tratamiento y profilaxis de infecciones broncopulmonares y otras condiciones en mairnferos.
Una realizacion de la presente divulgacion se refiere a compuestos N-halogenados y N,N-dihalogenados de formula
(I):
A-C(R1R2)R(CH2)nC(R3R4)-Y-Z (I)
o un derivado del mismo, siendo dicho derivado seleccionado del grupo que consiste en sales, esteres y amidas farmaceiticamente aceptables com (Ci-C6)alcanoles, en el que
A es hidrogeno, HalNH- o Ha^N-;
Hal es un halogeno seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo y yodo;
R1 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, y-COOH;
R2 es hidrogeno o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;
R es un enlace sencillo carbono-carbono o un radical cicloalquileno divalente con tres a seis atomos de carbono, n es 0 o un entero de 1 a 13;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, -NHHal, NHah, y un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo;
Y se selecciona de un grupo que consiste en
un enlace sencillo; -O-; un grupo (C1-18)alquilo divalente en el que, opcionalmente, uno o dos grupos metileno se reemplazan por un grupo metileno mono- o disustituido;
y un grupo (C1-18)heteroalquilo divalente en el que el grupo (C1-18)heteroalquilo divalente es un grupo (C1-18)alquilo divalente en el que, opcionalmente, uno o dos grupos metileno se reemplazan con 1 o 2 -NR'-, -O-, -S-, -S(=O)-, >C=O, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NR'-, -NR'C(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)2NR'-, -S(=O)2NH-, - NR'S(=O)2- o -NHS(=O)2-;
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R' se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, Cl, Br, (Ci-s)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (Ca.io)arilo, (Ca.io)aril( Ci-4)alquilo, (Ci-5)alquilNHC(=O)-, (Ci.a)alcoxiC(=O)-, RaRbNC(=O)-, (Ci.a)alquilC(=O)-, (Ca-io)arilC=O)-, (Ca-
io)aril(Ci-4)alquilC(=O)-, (Ca-i4)arilo, heteroarilo que comprende 4 a 10 atomos en el anillo con al menos un heteroatomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterocicloalquilo que contiene 2-10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O o S;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, (Ci-5)alquilo, (C3-a)cicloalquilo, (Ci-5)alquilNHC(=O)-, (Ci- 5)alquilC(=O)-, (Ca-i4)arilo, (Ca-io)aril(Ci-4)alquilo, heteroarilo que comprende 4 a 10 atomos en el anillo con al menos un heteroatomo seleccionado de O, S y N en el anillo, o heterocicloalquil(C1-4) alquilo, el grupo heterocicloalquilo que contiene de 2 a 1o atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O o S;
Z se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, -SO3H, -SO2NH2,-P(=O)(OH)2, -B(OH)2, -[X(R5)(Ra)R7]Q, - S(=O)2NRcRd, -S(=O)2NHC(=O)Re, S(=O)2OC(=O)NRcRd, -S(=O)2NRcC(=O)NRcRd y -S(=O)2(N=)C(OH)NRcRd en el que Rc y Rd son cada uno independientemente hidrogeno o se selecciona independientemente del grupo que consiste en (C1-5)alquilo, (C3-a)cicloalquilo, (C1-5)alquilNHC(=O)-, (C1-5)alquilC(=O)-, (Ca-1o)arilC=O)-, (Ca-1o)aril(C1- 4)C(=O)-, (Ca-14)arilo, (Ca-1o)aril(C1-4)alquilo, heteroarilo que comprende 4 a 1o atomos en el anillo con al menos un heteroatomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterocicloalquilo que contiene 2-1o atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O o S, y Re es hidrogeno o se selecciona del grupo que consiste en (C1-5)alquilo, (C3-a)cicloalquilo, (Ca-14)arilo, (Ca-1o)aril(C1-4)alquilo, heteroarilo que comprende 4 a 1o atomos en el anillo con al menos un heteroatomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterocicloalquilo que contiene 2-1o atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O o S; o una sal, un oxido de amina del mismo, o un derivado o un bioisoster o un profarmaco del mismo;
X se selecciona del grupo que consiste en N, P, y S;
Q es un contra-anion o esta ausente;
R5 y Ra se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R5 y Ra junto con el atomo de X al que estan unidos forman un grupo heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y
R7 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y puede ademas ser O cuando X es N, con la condicion de que R7 este ausente cuando X es S; y con la condicion de que si R es un radical cicloalquileno divalente, n no excedera el entero 11.
Un aspecto de la presente divulgacion se refiere a compuestos N-halogenados y N,N-dihalogenados de formula (IA)
A-C(R1R2)R(CH2)nC(R3R4)-Y-Z (IA)
o un derivado del mismo, siendo dicho derivado seleccionado del grupo que consiste en sales, esteres y amidas farmaceiticamente aceptables com (C1-a)alcanoles, en el que
A es hidrogeno, Ha^N-, o HalHN;
Hal es halogeno seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo y yodo;
R1 es hidrogeno, (C1-a)alquilo o el grupo -COOH;
R2 es hidrogeno o (C1-a)alquilo, o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo (C3- a)cicloalquilo ;
R es un enlace sencillo carbono-carbono o un radical cicloalquileno divalente con tres a seis atomos de carbono; n es o to 13,
R3 es hidrogeno, (C1-a)alquilo, -NHHal, o NHah;
R4 es hidrogeno o (C1-a)alquilo;
Y es un enlace sencillo;
y Z se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, -SO3H, -SO2NH2,-P(=O)(OH)2 y -B(OH)2.
Dentro de este aspecto, si R es un radical cicloalquileno divalente n no excedera el entero 11. Esto es, n puede ser o, 1, 2, 3, 4, 5, a, 7, 8, 9, 1o u 11. En otras palabras, un aminoacido que incluye un grupo acido Z tendra hasta 1a
atomos en cadena. En el radical cicloalquileno divalente o en el radical divalente -(CH2)n- un hidrogeno puede estar sustituido con NHal2. Los compuestos de formula (IA) pueden contener hasta un total de tres grupos grupos NHah o -NHHal, por ejemplo, uno o dos grupos -NHah o -NHHal. En ciertos aspectos, los compuestos de formula (IA) contienen un grupo -NHah, que puede estar en la posicion alfa, beta, gamma, delta, epsilon u omega de un R1 acido 5 (si R1 es -COOH) o grupo Z.
Otro aspecto de la presente divulgacion se refiere a compuestos N-halogenados y N,N-dihalogenados de formula
(IB)
A-C(R1R2)-C(R3R4)-Y-Z (IB)
o derivados de los mismos, siendo dicho derivado seleccionado del grupo que consiste en sales, esteres y amidas 10 farmaceiticamente aceptables com (Ci-6)alcanoles, en el que
A se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, Ha^N-, y HalHN;
Hal es halogeno seleccionado del grupo que consiste en cloro y bromo;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en (Ci-s)alquilo, heteroalquilo, halo(Ci- 5)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-3)alquilo, (C6-1o)aril(C1-4)alquilo, (C6-14)arilo, heteroarilo, y (C3- 15 1o)heterocicloalquilo, o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un (C3-12) cicloalquilo o (C3-12)heterocicloalquilo;
R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, (C1-5)alquilo, heteroalquilo, halo(C1-5)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquil(C1-3)alquilo, (C6-1o)aryyl(C1-4)alquilo, (C6-14)arilo, heteroarilo, y (C3-10) heterocicloalquilo, o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un 20 (C3-12) cicloalquilo, o (C3-12) heterocicloalquilo;
Y se selecciona de un grupo que consiste en enlace sencillo, -O-, un grupo (C1-18)alquilo divalente en el que opcionalmente uno o dos grupos metileno se reemplazan con un grupo metileno mono- o disustituido, y un grupo (C1 -18)heteroalquilo; con la condicion de que cuando R1 es (C1-5)alquilo o cuando R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un (C3-6)cicloalquilo, entonces Y debe ser -O- o un grupo (C1-18) alquilo divalente 25 en el que uno o dos grupos metileno se reemplazan con un grupo metileno sustituido o Y debe ser un grupo (C1- 18)heteroalquilo divalente en el que el grupo (C1-18) heteroalquilo es un grupo (C1-18)alquilo en el que uno o dos grupos metileno se reemplazan con uno por-NR'-, -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-;
R' es hidrogeno o se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, (C1-5)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (Ca-1o)arilo, (Ca. 1o)aril( C1-4)alquilo, (C^alquilNHC^O)-, (C^alcoxiC^O)-, RaRbNC(=O)-, (C^alquilC^O)-, (Ca-1o)arilC=O)-, (Ca- 30 1o)aril(C1-4)alquilC(=O)-, (Ca-14)arilo, heteroarilo que comprende 4 a 1o atomos en el anillo con al menos un heteroatomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterocicloalquilo que contiene 2-10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O o S;
Ra y Rb son cada uno independientemente hidrogeno, (C1-5)alquilo, (C3-a)cicloalquilo, (C1-5)alquilNHC(=O)-, (C1- 5)alquilC(=O)-, (Ca-14)arilo, (Ca-1o)aril(C1-4)alquilo, heteroarilo que comprende 4 a 10 atomos en el anillo con al menos 35 un heteroatomo seleccionado de O, S y N en el anillo, o heterocicloalquil(C1-4) alquilo, el grupo heterocicloalquilo que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O o S; y
Z se selecciona del grupo que consiste en -SO3H, -SO2NH2, -P(=O)(OH)2, una sal o ester del mismo, y un isomero acido del mismo, pero no -C(=O)OH.
Otro aspecto de la presente divulgacion se refiere a compuestos de formula (IB), en la que R1 y R2 junto con los 40 atomos de carbono a los que estan unidos forman un sistema de anillos con 4 a 7 miembros de anillo de carbono, en los que opcionalmente uno o dos miembros de anillo son nitrogeno .
Otro aspecto de la presente divulgacion se refiere a compuestos N-halogenados y N,N-dihalogenados de formula
(IC)
A-C(R1R2)(CH2)nY(CH2)m-Z (IC)
45 o un derivado del mismo, siendo dicho derivado seleccionado del grupo que consiste en sales, esteres y amidas farmaceiticamente aceptables com (C1-Ca)alcanoles, en el que:
A es HalHN- o HahN-;
Hal es halogeno seleccionado del grupo que consiste en cloro y bromo;
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R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
Y se selecciona del grupo que consiste en un enlace sencillo, --O--, --CF2--, --CHF--,-C(=O)--, --C(=O)O--, --OC(=O)- -, --C(=O)NRa--, --NRaC(=O)--, --P(=O)(ORb)O--, -OP(=O)(ORb)-, --P(=O)(ORb)NRc--, --NRcP(=O)(ORb)--, -- S(=O)2,- S(=O)2O-,-OS(=O)2--, --S(=O)2NRd--, --NRdS(=O)2--, o heteroarilo;
Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, y opcionalmente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo sustituido;
Z es -[X(R5)(R6)R7]Q,
X es N, P, oS;
Q es un contraion o esta ausente;
R5, R6, y R7 se definen como en la formula (I) mas arriba; n es 0 o es un entero de 1 a 12; y m es un entero de 1 a 12.
Otro aspecto de la presente divulgacion se refiere a los siguientes compuestos N-halogenados y N,N-dihalogenados de formula (ID) o un derivado dfe los mismos; siendo el derivado seleccionado del grupo que consiste en sales y esteres farmaceuticamente aceptables con (C1-C6)alcanoles:
A-C(R1R2)(CH2)nC(R3R4)-Z (ID)
o un derivado del mismo, siendo dicho derivado seleccionado del grupo que consiste en sales, esteres y amidas farmaceiticamente aceptables com (C1-6)alcanoles, en el que:
A es hidrogeno, HalNH- o Ha^N-;
Hal es halogeno seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo y yodo;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, o R1 y R2 junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo (C3-6)cicloalquilo .
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, fluoro, y un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo;
Z se selecciona del grupo que consiste en, -SO3H, -SO2NH2, -P(=O)(OH)2,-B(OH)2, y -[X(R5)(R6)R7]Q;
X se selecciona del grupo que consiste en N, P, y S;
Q es un contra-anion o esta ausente;
R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; o R5 y R6 junto con el atomo de X al que estan unidos forman un grupo heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y R7 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y puede ademas ser O cuando X es N, con la condicion de que R7 este ausente cuando X es S; y n es 0 o un entero de 1 a 6.
En otros aspectos, las composiciones descritas mas arriba incluyen los siguientes compuestos o un derivado de los mismos; siendo dicho derivado seleccionado del grupo que consiste en sales, esteres y amidas farmaceuticamente aceptables con (C1-C6)alcanoles:
N,N-diclorotaurina;
N,N-dicloro-2-metiltaurina;
N,N-dicloro-2,2,3,3-tetrametil-U-alanina;
N,N-dicloro-2,2-dimetiltaurina;
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N,N-dicloro-1,1,2,2-tetrametiltaurina;
N,N-dibromo-2,2-dimetiltaurina;
N,N-dibromo-1,1,2,2-tetrametiltaurina;
N,N-diyodotaurina;
N,N-dicloro-3,3-dimetilhomotaurina; acido N,N-dicloro-2-metil-2-amino-etanosulf6nico; y acido N,N-dicloro-1-metil-etanosulfonico, acido N,N-dicloro amino-trimetilen fosfonico; acido N,N-dibromo-2-amino-5-fosfonopantanoico;
diesteres de acido N,N-dicloro amino-etilfosfonico, tales como el dietilester;
acido N,N-dicloro-1-amino-1-metiletano fosfonico;
acido N,N-dicloro-1-amino-2-metiletano fosfonico;
acido N,N-dicloro-1-amino-2-metilpropano fosfonico;
acido N,N-dicloro-leucina fosfonico;
acido N,N-dicloro-4-amino-4-fosfonobutmco;
acido (±) N,N-dicloro-2-amino-5-fosfonovalerico;
acido N,N-dicloro-(+)2-amino-5-fosfonovalerico;
acido N,N-dicloro d,1-2-amino-3-fosfonopropionico;
acido N,N-dicloro-2-amino-8-fosfonooctanoico;
acido N,N-dicloro-leucina boronic;
acido N,N-dicloro-p-alanina boronico;
N-clorotaurina;
N-cloro-2-metiltaurina;
N-cloro-2,2,3,3-tetrametil-l3-alanina;
N-cloro-2,2-dimetiltaurina;
N-cloro-1,1,2,2-tetrametiltaurina;
N-bromo-2,2-dimetiltaurina;
N-bromo-1,1,2,2-tetrametiltaurina;
N-yodotaurina;
N-cloro-3,3-dimetilhomotaurina;
acido N-cloro-2-metil-2-amino-etanosulfonico; y
acido N-cloro-1-metil-etanosulfonico acid,
N-cloro amino-trimetilen fosfonico;
acido N-bromo-2-amino-5-fosfonopantanoico;
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diesteres de acido N-cloro amino-etilfosfonico, tales como el dietilester;
acido N-cloro-1-amino-1-metiletano fosfonico;
acido N-cloro-1-amino-2-metiletano fosfonico;
acido N-cloro-1-amino-2-metilpropano fosfonico;
acido N-cloro-leucina fosfonico;
acido N-cloro-4-amino-4-fosfonobutmco;
acido (6) N-cloro-2-amino-5-fosfonovalerico;
acido N-cloro-(+)2-amino-5-fosfonovalerico;
acido N-cloro d,1-2-amino-3-fosfonopropionico;
acido N-cloro-2-amino-8-fosfonooctanoico;
acido N-cloro-leucina boronico;
acido N-cloro-p-alanina boronico;
acido (1-(dicloroamino)ciclohexil)metanosulfonico;
acido (1-(cloroamino)ciclohexil)metanosulfonico;
cloruro de 2-(cloroamino)-N,N,N-2-tetrametilpropan-1-amonio;
cloruro de 2-(dicloroamino)-N,N,N-2-tetrametilpropan-1-amonio;
cloruro de 3-(cloroamino)-N,N,N-3-tetrametilbutan-1-amonio;
cloruro de 3-(dicloroamino)-N,N,N-3-tetrametilbutan-1-amonio;
cloruro de 1-(2-(dicloroamino)-2-metilpropil)-1-metilpiperidinio;
cloruro de 1-(2-(cloroamino)-2-metilpropil)-1-metilpiperidinio;
cloruro de (2-(dicloroamino)-2-metilpropil)dimetilsulfonio;
cloruro de (2-(cloroamino)-2-metilpropil)dimetilsulfonio;
cloruro de (4-(dicloroamino)-4-metilpentil)trimetilfosfonio ;
cloruro de (4-(cloroamino)-4-metilpentil)trimetilfosfonio ;
cloruro de 3-(3-(dicloroamino)-3-metilbutilsulfonil)-N,N,N-trimetilpropan-1-aminio ; cloruro de 3-(3-(cloroamino)-3-metilbutilsulfonil)-N,N,N-trimetilpropan-1-aminio ; cloruro de 2-(3-(dicloroamino)-3-metilbutilsulfonil)-N,N,N-trimetiletanaminio ; cloruro de 2-(3-(cloroamino)-3-metilbutilsulfonil)-N,N,N-trimetiletanaminio.
En otro aspecto, los compuestos de la presente divulgacion se refieren a derivados HalHN- o Ha^N- seleccionados del grupo constituido por (por ejemplo, glicina, alanina, leucina), un acido p-amino-carbonico (por ejemplo, p- alanina), y acido a-amino-sulfonico (por ejemplo, acido aminometanosulfonico), un acido p-amino sulfonico (por ejemplo, taurina y sus derivados alquilados en un carbono, por ejemplo, dimetiltaurina), y una amina alifatica (por ejemplo, etilamina). En ciertos aspectos, la amina N-halogenada o N,N-dihalogenada es N-clorotaurina (NCT) o N,N- diclorotaurina (NDCT), o sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas. En otro aspecto, la amina N- halogenada es NCT.
La presente divulgacion provee una o mas aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas en el tratamiento y profilaxis de infecciones broncopulmonares y otras condiciones en mairnferos. Tal como se usa en la presente memoria, los terminos "amina(s) N-halogenada(s)" y "amina(s) N,N-dihalogenada(s)" incluyen analogos y derivados de los mismos
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y sales o esteres farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos anteriores. Las sales adecuadas pueden prepararse por procedimientos conocidos, incluyendo el procedimiento descrito en la solicitud de patente alemana 4041703 de Gottardi. Las sales adecuadas incluyen sales de sodio y potasio.
El halogeno de las aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas puede ser cualquier elemento del grupo 17, tal como fluor, cloro bromo o yodo.
La amina de las aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas puede ser cualesquier aminas incluyendo, por ejemplo, una protema, peptido o aminoacido. Ademas, la amina puede derivarse de al menos uno de un acido a- amino-carbonico (por ejemplo, glicina, alanina, leucina), un acido p-amino-carbonico (por ejemplo, p-alanina), un acido a-amino sulfonico (por ejemplo acido aminometanosulfonico), un acido p-amino sulfonico (por ejemplo, taurina y sus derivados alquilados en un carbono, por ejemplo, dimetiltaurina), y una amina alifatica (por ejemplo, etilamina). La amina puede ser taurina. En ciertas realizaciones, una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas pueden ser N-clorotaurina (NCT) o N,N-diclorotaurina (NDCT), o sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas. Por ejemplo, la amina N-halogenada puede ser nCt o su sal de sodio.
Solicitante se refiere a las solicitudes provisionales U.S. 60/989.274 (presentada el 20/11/2007), 60/992.167 (presentada el 4/12/2007), y 61/028.682 (presentada el 14 de febrero de 2008).
Composiciones y formulaciones
Las aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas pueden combinarse con una sal de amonio; por ejemplo cloruro de amonio. Esta combinacion puede conducir a la formacion de monocloramina en equilibrio que es lipofflica y penetra mejor en patogenos que la haloamina sola [Refs. 4,8].
Las aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas pueden ser sintetizadas por tecnicas conocidas. Por ejemplo, la NCT se puede sintetizar como una sal de sodio cristalina en solucion acuosa [Ref. 3]. De forma similar, la NDCT puede sintetizarse como se describe en las Ref. 16 y 17.
Las formulaciones de NCT y cloruro de amonio pueden sintetizarse como se describe en la Ref. 18.
En diversas realizaciones, las composiciones pueden incluir portadores farmaceuticamente aceptables, tales como tampones, estabilizadores, solventes, agentes conservantes, diluyentes, extensores y otras sustancias auxiliares o excipientes reconocidos. Una o mas aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas pueden estar presentes en las composiciones a una concentracion de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10% en peso por volumen, por ejemplo aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, por ejemplo aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1%.
Las composiciones y procedimientos de la divulgacion pueden incluir una o mas aminas N-halogenadas o N,N- dihalogenadas en combinacion con una sal de amonio, por ejemplo cloruro de amonio. Un ejemplo es una combinacion de NCT y/o NDCT (o sus derivados), con cloruro de amonio. Cada uno de los constituyentes de la composicion combinada (es decir, una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas y la sal de amonio) puede estar en una concentracion de aproximadamente 0,02% a aproximadamente 1%, por ejemplo aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,5%. La relacion de una o mas aminas N-halogenadas y N,N- dihalogenadas a la sal de amonio puede ser de aproximadamente 1:1. Para algunas aplicaciones, la relacion de una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas a la sal de amonio puede ser de aproximadamente 1:0,1.
Procedimientos de tratamiento
Los procedimientos de uso de composiciones que comprenden una o mas de las aminas N-halogenadas o N,N- dihalogenadas incluyen tratamiento o profilaxis de bronquitis, neumoma, otras infecciones broncopulmonares causadas por virus, bacterias, hongos, protozoos, esporas y/o gusanos, enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), fibrosis qrnstica e infecciones asociadas al ventilador. Las composiciones se pueden administrar a un sujeto mairnfero de acuerdo con procedimientos conocidos. Para aplicaciones broncopulmonares, las composiciones pueden administrarse por inhalacion o por lavado bronquial.
Una amina N-halogenada de ejemplo es NCT, el derivado N-cloro del aminoacido taurina, que es un oxidante de larga duracion producido por leucocitos humanos durante la inflamacion [Ref. 19]. La NCT puede ahorrar la capacidad de oxidacion del acido hipocloroso formado originalmente, que puede ser destoxificado por reaccion con taurina (HOCI + taurina -N-clorotaurina + H2O) [Ref. 20]. Ademas, la NCT puede subregular las citoquinas proinflamatorias y, por lo tanto, puede estar implicada en la terminacion de la inflamacion [Refs. 21-23].
La divulgacion, en todos sus diversos aspectos y realizaciones, comprende una o mas aminas N-halogenadas y N,N-deshalogenadas en el tratamiento y profilaxis de infecciones broncopulmonares y otras condiciones en mamnferos. Tal como se usa en la presente memoria, los terminos "amina(s) N-halogenada(s)" y "amina(s) N,N- dihalogenada(s)" incluyen analogos y derivados de las mismas y sales o esteres farmaceuticamente aceptables de
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cualquiera de los compuestos anteriores. Los derivados incluyen derivados alquilados tales como N,N-dicloro-2,2- dimetil taurina. Las sales adecuadas pueden prepararse por procedimientos conocidos, incluyendo el procedimientos descrito en la solicitud de patente alemana 4041703 de Gottardi. Las sales adecuadas incluyen sales de sodio y potasio.
El halogeno de las aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas puede ser cualquier elemento del grupo 17, tal como fluor, cloro, bromo o yodo. En diversas realizaciones, una amina N-halogenada o N,N-dihalogenada puede ser un derivado de una protema, peptido o aminoacido, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Ademas, la amina puede derivarse de al menos uno de un acido a-amino-carbonico (tambien denominado a-aminoacido o acido a-amino carbox^lico, tal como glicina, alanina, leucina), un acido p-amino-carbonico (Por ejemplo, p-alanina), un acido a-amino sulfonico (por ejemplo, acido aminometanosulfonico), un acido p-amino sulfonico (por ejemplo taurina y sus derivados alquilados en un carbono, por ejemplo dimetiltaurina) y una amina alifatica Por ejemplo, etilamina). En ciertas realizaciones, la amina N-halogenada o N,N-dihalogenada puede ser N-clorotaurina (NCT) o N,N-diclorotaurina (NDCT), o una mezcla de los mismos, o sus sales o esteres farmaceuticamente aceptables, p. Una sal alcalina, tal como la sal sodica.
En ciertas realizaciones de la invencion, la una o mas aminas N-halogenadas o N,N-dihalogenadas son N- clorotaurina (NCT) o N,N-diclorotaurina (NDCT), o sales o esteres farmaceuticamente aceptables de las mismas.
En ciertas realizaciones, las composiciones y los procedimientos que utilizan una o mas aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas tambien pueden comprender una sal de amonio; por ejemplo cloruro de amonio. La adicion de una sal de amonio a la composicion de aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas puede conducir a la formacion de monocloramina en equilibrio que es lipofflica y penetra mejor en los patogenos que la haloamina sola [Ref. 4, 8].
Las aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas pueden ser sintetizadas por tecnicas conocidas. Por ejemplo, la NCT se puede sintetizar como una sal de sodio cristalina en solucion acuosa [Ref. 3]. De forma similar, la NDCT puede sintetizarse como se describe en las Ref. 16 y 17.
Las formulaciones de NCT y cloruro de amonio pueden sintetizarse como se describe en la Ref. 18.
En diversas realizaciones, las composiciones pueden incluir portadores farmaceuticamente aceptables, tales como tampones, estabilizadores, solventes, conservantes, diluyentes, extensores y otras sustancias auxiliares o excipientes reconocidos.
En ciertas realizaciones, la una o mas aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas estan presentes o son administradas a una concentracion de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10% en peso por volumen; por ejemplo aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5%, por ejemplo aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1%. En las realizaciones, la relacion de una o mas aminas N-halogenadas y N,N-dihalogenadas a la sal de amonio puede ser de aproximadamente 1:1. Para algunas aplicaciones, la relacion de una o mas aminas N-halogenados o N,N-dihalogenadas a la sal de amonio puede ser aproximadamente 1:0,1.
Tambien se describen en la presente memoria procedimientos para el tratamiento o profilaxis de bronquitis, neumoma, otras infecciones broncopulmonares causadas por virus, bacterias, hongos, protozoos, esporas y/o gusanos, enfermedad pulmonar obstructiva (EPOC), fibrosis qmstica e infecciones asociadas a ventilador.
Las composiciones descritas en la presente memoria pueden administrarse a un sujeto mairnfero de acuerdo con procedimientos conocidos. Por ejemplo, las composiciones pueden administrarse por inhalacion, lavado bronquial, administracion nasal o bucal. Se pueden usar otros procedimientos de administracion conocidos por los expertos en la tecnica.
Una amina N-halogenada de ejemplo es NCT, el derivado N-cloro del aminoacido taurina, que es un oxidante de larga duracion producido por leucocitos humanos durante la inflamacion [Ref. 19]. La NCT puede ahorrar la capacidad de oxidacion del acido hipocloroso formado originalmente, que puede ser destoxificado por reaccion con taurina (HOCI + taurina -N-clorotaurina + H20) [Ref. 20]. Ademas, la nCt puede disminuir la regulacion de las citoquinas pro-inflamatorias y, por tanto, puede estar involucrado en la terminacion de la inflamacion [Refs. 21-23].
La NCT es relativamente segura y bien tolerada por los mamnferos. Por ejemplo, como oxidante moderado, la tolerabilidad de la solucion acuosa al 1% de NCT por tejido humano y animal es buena. Esto se demostro en ojos de conejo y humanos [Ref. 26]. Ademas, se dispone de datos que indican la eficacia en la conjuntivitis infecciosa [Ref. 27]. En la otitis externa humana, la NCT fue mas efectiva que un medicamento estandar [Ref. 28]. Un estudio piloto en rinosinusitis cronica demostro buena tolerabilidad [Ref. 29]. El tratamiento de las ulceras crurales revestidas purulentas con NCT causo significativamente menos dolor y fue menos toxico que la cloramina T, el estandar durante decadas en el hospital Universitario [Ref. 30]. Es posible erradicar las bacterias de la vejiga urinaria con irrigaciones de NCT como se muestra en tres pacientes que sufren de inflamacion con omniresistant Pseudomonas aeruginosa [Ref. 31]. Adicionalmente, la inyeccion transtimpanal de 0,1%, 1% y 10% de NCT en el ofdo medio de los ratones no causo dano del ofdo interno [Ref. 32]. Lo mismo ocurrio con cobayas en los quje se inyectaron
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repetidamente 10 |jl de 1% y 0,1% en el ofdo medio a traves de un sistema de cateter implantado [Ref. 33]. La administracion local de NCT inhibio la artritis septica por Staphylococcus aureus en un modelo de raton [Ref. 34]. En un estudio adicional, los ratones suizos toleraron hasta un ml de NCT al 1% por inyeccion intraperitoneal.
NCT y otras N-cloraminas tienen actividad antimicrobiana de amplio espectro incluyendo representantes de todas las clases de patogenos [Refs. 4-7 y 24] y pueden contribuir a la inactivacion de patogenos in vivo [Ref. 26]. Debido al mecanismo oxidante inespedfico de la reaccion, la resistencia de los patogenos no se induce mediante el tratamiento con NCT [Ref. 4]. Vease tambien Ref. 35.
Adicionalmente, ciertas N-cloraminas naturales no se descomponen en compuestos toxicos (sobre todo NCT y otras N-haloaminas) y no se han observado signos de reabsorcion sistemica en los estudios clmicos mencionados mas ariba. Las N-cloraminas reaccionan con los agentes reductores de acuerdo con R2N-Cl + H+ + 2e—> R2-NH + Cl- en los que cada R es independientemente unidades estructurales como se define en las formulas (IA)-(ID) (por ejemplo, NCT convierte a los productos endogenos taurina y cloruro por la reaccion: ClHN-CH2-CH2-SO3-+ 2H+ + 2e—> H3N+-CH2-CH2-SO3-+ Cl-). La ausencia de residuos y productos en descomposicion puede ser una ventaja general de las haloaminas en comparacion con otros agentes antimicrobianos.
Tolerabilidad de haloaminas inhaladas
A pesar del hecho de que las haloaminas, por ejemplo cloramina-T (N-cloro toluolsulfonamida), son conocidas por causar efectos irritanes y toxicos cuando se inhalan [Refs. 1 y 2], se ha encontrado que NCT es bien tolerada en el sistema broncopulmonar por inhalacion. Se diseno un estudio para evaluar la tolerabilidad de las haloaminas inhaladas en un modelo de cerdo. Se uso NCT como haloamina representativa. Los cerdos anestesiados inhalaron soluciones de prueba de NCT al 1% (n = 7), NCT al 5% (n = 6) o NCT al 1% mas cloruro de amonio al 1% (n = 6) y de solucion salina al 0,9% como control (n = 7), respectivamente. Las aplicaciones se realizaron cada hora durante un penodo de tiempo de cuatro horas, es decir, cuatro inhalaciones en total, con 5 ml cada una. Una hora despues de la ultima dosificacion, los animales fueron sacrificados. Los parametros de oxigenacion de los animales tratados con NCT al 1% fueron similares a los de los controles tratados con solucion salina. Sorprendentemente, algunos parametros (diferencia alveolo-arterial de la presion parcial de oxfgeno, presion de la arteria pulmonar) tendieron a dar resultados aun mejores en el grupo de NCT al 1% que en el grupo de solucion salina. Las investigaciones histologicas no revelaron diferencia estadfstica entre los grupos de prueba y el grupo de solucion salina. La adicion de cloruro de amonio en la alta concentracion aplicada de 1% a 1% de NCT provoco un impacto estadfsticamente significativo en la oxigenacion de la sangre, lo que requerina un ajuste de la dosis. NCT al 5% tambien fue muy bien tolerado; solamente la presion de la arteria pulmonar fue mayor que en el grupo de control.
Ademas, tres voluntarios humanos que sufren de bronquitis viral inhalaron 5 ml de 1% de NCT durante 10 minutos 3 veces al dfa durante tres dfas. No hubo efectos colaterales detectables, en particular sin smtomas de broncoconstriccion, tal como tos o disnea. De hecho, los pacientes experimentaron respiracion mas facil, menos tos y menos expectoracion. Un paciente que usualmente desarrollo bronquitis despues de una faringitis no desarrollo bronquitis cuando utilizo NCT como tratamiento para faringitis.
Estos resultados muestran claramente que la NCT al 1% es muy bien tolerado en el sistema broncopulmonar por inhalacion y puede aplicarse para tratar infecciones broncopulmonares, tales como bronquitis y neumoma. Particularmente, los pacientes que sufren de enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC) que experimentan infecciones broncopulmonares repetidas se beneficianan fuertemente de las inhalaciones de NCT.
Aplicaciones broncopulmonares para las halominas
Una aplicacion broncopulmonar de ejempo para haloaminas es el tratamiento de pacientes que sufren de fibrosis qrnstica. Debido a un defecto innato de un canal ionico, estos pacientes producen un moco muy viscoso en el pulmon [Ref. 9], haciendo que la expectoracion de patogenos sea menos efectiva. En consecuencia, los pacientes pueden sufrir de infecciones repetidas sobre todo con bacterias. Despues del tratamiento repetido con antibioticos, Pseudomonas aeruginosa a menudo permanece. La P. aeruginosa es una bacteria que es tipicamente multirresistente contra los antibioticos [Ref. 10]. Las inhalaciones con haloaminas se pueden aplicar con exito para tratar tales infecciones que amenazan la via porque las haloaminas son activas contra patogenos multirresistentes y no inducen resistencia. La NCT es una haloamina a modo de ejemplo que puede emplearse en composiciones y procedimientos segun la invencion para tratar infecciones broncopulmonares en pacientes que sufren de fibrosis qrnstica.
Otra aplicacion broncopulmonar de ejemplo para haloaminas es el tratamiento para pacientes que estan predispuestos a infecciones broncopulmonares. Por ejemplo, el tratamiento para pacientes inmunocomprometidos (por ejemplo, SIDA) o pacientes inmunosuprimidos (por ejemplo, receptores de trasplante de organos o pacientes con cancer) puede realizarse con haloaminas (por ejemplo, NCT). En general, hoy en dfa, el cancer se trata con farmacos inmunosupresores. En particular, las malignidades hematologicas (por ejemplo, la leucemia) a veces pueden ser curadas solo por farmacos inmunosupresores fuertes y por irradiacion. Debido a la toxicidad de esta terapia para la medula osea, el trasplante de medula osea es necesario inmediatamente despues de este
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tratamiento. Debido al agotamiento de los globulos blancos, estos pacientes son extremadamente propensos a infecciones que amenazan la vida, particularmente las infecciones de las vfas respiratorias incluyendo el sistema broncopulmonar, dentro de las primeras semanas despues del trasplante durante su hospitalizacion [Refs. 11-13]. Las infecciones bacterianas usualmente se pueden manejar con antibioticos, pero las infecciones fungicas que ocurren unos dfas despues de las bacterianas son en su mayona amenazantes para la vida debido a su mayor resistencia contra la medicacion antifungica [Refs. 14,15]. Por lo tanto, la profilaxis de infecciones fungicas se discute y se realiza en parte con la aplicacion de farmacos intravenosos. La profilaxis inhalativa con haloaminas (por ejemplo, NCT) puede cubrir un amplio espectro de patogenos y, ademas, evitar muchos de los efectos secundarios de los farmacos intravenosos.
Otra aplicacion broncopulmonar de ejemplo adicional para haloaminas es el tratamiento y prevencion de infecciones asociadas a ventilador en pacientes cnticamente enfermos que necesitan ventilacion artificial. Las infecciones del sistema broncopulmonar son diffciles de evitar si se necesita ventilacion continua durante largos penodos de tiempo. La profilaxis con, por ejemplo, una inhalacion diaria con una haloamina puede reducir significativamente el numero de tales infecciones. Por ejemplo, un tratamiento podna incluir una dosis de una haloamina (por ejemplo, NCT) durante un penodo de tiempo (por ejemplo, varios minutos diarios).
Despues de la adaptacion de la dosis, se puede usar una combinacion de NCT y cloruro de amonio en todas las indicaciones y tratamientos anteriores.
Los compuestos N-halogenados y N,N-dihalogenados relacionados con la presente divulgacion pueden usarse en lugar de NCT para tratar, prevenir y profilaxis de las diversas infecciones broncopulmonares que se han discutido anteriormente.
Ejemplos
Ejemplo 1
Los cerdos anestesiados inhalaron soluciones de prueba de NCT al 1% (n = 7), NCT al 5% (n = 6) o NCT al 1% mas cloruro de amonio al 1% (n = 6) y 0,9% de solucion salina como control (n = 7), respectivamente. Las aplicaciones se realizaron cada hora durante un penodo de cuatro horas, es decir, 4 inhalaciones en total, con 5 ml cada una.
La presion arterial parcial de los valores de oxfgeno (PaO2) en la lmea de base estaba dentro del rango normal en todos los animales sin ninguna diferencia intergrupal (97 mmHg ± 7,6), reflejando animales sanos, anestesiados y ventilados.
La PaO2 disminuyo significativamente durante el peryodo de observacion de 4 horas en todos los animales (Figura 1). No se observo diferencia en la PaO2 con los controles en los animales que recibieron NCT al 1% o NCT al 5%, mientras que la inhalacion con 1% + NCT al 1%/cloruro de amonio condujo a valores significativamente mas bajos de PaO2 a las 4 horas (62 mmHg ± 9,6 vs. 76 mmHg ± 9,2, p = 0,014). Estos resultados se presentan en la FIG. 1.
Ejemplo 2
Los cerdos anestesiados inhalaron soluciones de ensayo de NCT al 1% (n = 7), NCT al 5% (n = 6) o NCT al 1% mas cloruro de amonio al 1% (n = 6) y solucion salina al 0,9% como control (n = 7), respectivamente. Las aplicaciones se realizaron cada hora dentro de las cuatro horas, es decir, 4 inhalaciones en total, con 5 ml cada una.
La diferencia alveolo-arterial de la presion parcial de oxfgeno (AaDO2) es una medida para la transferencia de oxfgeno intacto en el pulmon. Cuanto mas bajos sean los valores, mejor sera el intercambio de oxfgeno. AaDO2 aumento en todos los animales durante el penodo experimental y fue mayor en el grupo de1% + NCT al 1% /cloruro de amonio (9,0 ± 7,2 a 45,7 ± 8,73, p = 0,00014). En comparacion con los controles, AaDO2 fue significativamente mayor en el grupo de 1% + NCT/cloruro de amonio (p = 0,00386), y no diferente en el grupo de NCT al 5% (p = 0,99). En agudo contraste y sorprendentemente, AaDO2 fue incluso menor que en controles en el grupo de NCT al 1% (21,0 ± 13,09 frente a 33,7 ± 9,03, p = 0,016) en la medicion de 4 horas.
Ejemplo 3
Los cerdos anestesiados inhalaron soluciones de ensayo de NCT al 1% (n = 7), NCT al 5% (n = 6) o NCT al 1% mas cloruro de amonio al 1% (n = 6) y solucion salina al 0,9% como control (n = 7), respectivamente. Las aplicaciones se realizaron cada hora dentro de las cuatro horas, es decir, 4 inhalaciones en total, con 5 ml cada una. La frecuencia cardfaca en las 4 horas de medicion no fue significativamente diferente de los controles en el grupo de NCT al 1% y NCT al 5%, mientras que aumento significativamente en el grupo de 1% + NCT al 1% /cloruro de amonio (104/min ± 5,4 a 136/min ± 16,9, P = 0,00002), dando como resultado una diferencia significativa con los controles a la medicion de 4 horas (p = 0,00036). La presion arterial sistemica se mantuvo constante dentro del rango fisiologico durante todo el penodo experimental en todos los animales por igual sin ninguna diferencia inter o intragrupo.
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Ejemplo 4
Los cerdos anestesiados inhalaron soluciones de prueba de NCT al 1% (n = 7), NCT al 5% (n = 6) o NCT al 1% mas cloruro de amonio al 1% (n = 6) y solucion salina al 0,9% como control (n = 7), respectivamente. Las aplicaciones se realizaron cada hora durante un penodo de tiempo de cuatro horas, es decir, 4 inhalaciones en total, con 5 ml cada una.
La presion de la arteria pulmonar aumento hasta cierto grado en todos los animales y alcanzo valores significativamente mas altos en el grupo de 1% + NCT al 1%/cloruro de amonio y el de NCT al 5% en comparacion con los controles. Estos resultados se presentan en la FIG. 2.
Ejemplo 5
Este ejemplo demuestra la administracion de una formulacion farmaceuticamente aceptable de un compuesto relacionado con la presente divulgacion, que tiene la formula:
imagen1
De acuerdo con los procedimientos de la presente divulgacion. Los cerdos anestesiados inhalan soluciones acuosas al 1% (n = 7) o 5% (n = 6) del Compuesto (i) o una solucion acuosa al 1% del Compuesto (i) mas cloruro de amonio al 1% (n = 6) y solucion salina al 0,9 se utiliza como un control (n = 7). Las soluciones se administran por administracion nasal cada hora durante un penodo de cuatro horas, es decir, 4 inhalaciones en total, con 5 ml cada una. La presion arterial parcial de oxfgeno (PaO2), la diferencia Alveolo-arterial de presion parcial de oxfgeno (AaDO2), la frecuencia cardiaca, la presion arterial sistemica y la presion arterial pulmonar se miden durante el penodo de 4 horas.
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Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que comprende N-clorotaurina o N,N-diclorotaurina para su uso en el tratamiento o prevencion de una infeccion broncopulmonar en un mairnfero, en la que N-clorotaurina o N,N-diclorotaurina es para ser administrada por inhalacion.
    5 2. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque la infeccion
    broncopulmonar tratada o prevenida se selecciona del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva, fibrosis qrnstica e infecciones asociadas al ventilador.
  2. 3. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque dicha composicion comprende 0,1% en peso por volumen a 5% en peso por volumen de N-clorotaurina para su uso en el tratamiento de una infeccion
    10 broncopulmonar en un marnffero, en la que la N-clorotaurina es para ser administrada por inhalacion.
  3. 4. Una composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizada porque dicha composicion comprende 1% en peso por volumen de N-clorotaurina para su uso en el tratamiento de una infeccion broncopulmonar en un mamnfero, en la que N-clorotaurina es para ser administrada por inhalacion.
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