JP2012503003A - 安定化された薬学的サブミクロン懸濁物およびその形成方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、薬学的サブミクロン懸濁物および上記サブミクロン懸濁物を形成するための方法に関する。上記サブミクロン懸濁物は、比較的疎水性であり、そして／もしくは低溶解度の治療剤の送達に有用である。上記サブミクロン懸濁物、および上記サブミクロン懸濁物を形成するための方法は、代表的には、上記治療剤の凝集の防止を補助するポリマー物質を使用する。ここで、上記治療剤は、例えば、ＲＴＫｉもしくはＮＳＡＩＤであり、上記ポリマー物質は、低分子量荷電性ポリマーである。

Description

（関連する出願との相互参照）
本願は、米国特許法§１１９に基づき、２００８年９月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／０９８，２８０号の優先権を主張する。この仮特許出願の全内容は参照により本明細書中に援用される。

（発明の技術分野）
本発明は、安定化のために低分子量ポリマーを使用する薬学的サブミクロン懸濁物に関する。より具体的には、本発明は、治療剤を安定化するために低分子量荷電性ポリマーを使用すると同時に、その薬剤がサブミクロン粒子に形成される、そして／またはその治療剤が上記サブミクロン懸濁物内でサブミクロン粒子として存在する、薬学的サブミクロン懸濁物に関する。

（発明の背景）
何年もの間、製薬産業は、治療剤を含む組成物、ならびにそれら治療剤の送達に適した系および／もしくはビヒクルを継続して開発してきた。眼、耳および鼻の分野において、眼、耳もしくは鼻への治療剤の送達のために適した系および／もしくはビヒクルを含む流体薬学的組成物、特に、水溶液を開発するにあたって多大なエネルギーが費やされてきた。このような開発の間に、多くの問題および困難に遭遇し得る。

一例として、所望の治療特性を示す多くの治療剤はまた、それら薬剤を送達するための薬学的ビヒクルを開発するにあたって困難を引き起こす１種以上の特性を示し得る。例えば、治療剤は、比較的高度の疎水性を示し得、懸濁物として処方される。このことは、それらの薬剤を水溶液内で不要に凝集させ得る。続いて、上記懸濁物全体は、均質性を欠き得、結論として、一貫しない量の治療剤を標的に送達し得る。

これら所望されない特性に配慮する努力をして、多くの物質（例えば、界面活性剤）が、新たな安定系を開発する目的で、薬学的ビヒクルに添加されてきた。しかし、より近年の発見は、これら新たな系のうちの多くが、生体適合性を欠き得、ヒト組織に刺激もしくは他の望ましくない影響を引き起こし得ることを示した。

治療剤の望ましくない特性に配慮する努力をさらにして、眼用の、耳用のおよび鼻用の薬学的組成物が、懸濁物として開発されてきた。懸濁物は、疎水性、比較的水に不溶性であることなどのような特性を示す治療剤に配慮する際に特に有効であり得る。しかし、懸濁物として送達される治療剤はまた、ヒト組織を標的とするために送達される場合、比較的不十分な治療活性を示し得る。

治療剤の活性を増大させるための１つの方法は、その薬剤の表面積を増大させることである。例えば、治療剤をサブミクロン粒子もしくはナノ粒子として提供することは、上記治療剤の表面積を増大させ得、その同じ治療剤をより大きな粒子として提供する場合に、その同じ治療剤に対して顕著に増大した活性を示し得ることが見いだされた。このようなサブミクロン粒子は、サブミクロン懸濁物の一部として送達される場合に、増大した活性を示し得ることもまた、見いだされた。しかし、サブミクロン懸濁物の形成は困難であり得る。例えば、上記サブミクロン粒子の形成を補助する適切な物質（例えば、粉砕因子（ｍｉｌｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ））を見いだすことは困難であり得る。なぜならこのような物質は、代表的には、サブミクロン粒子形成の間に１種以上の所望の特性（例えば、濡れ性および／もしくは低発泡性）を示す必要があり、最終的に上記サブミクロン懸濁物になったときに、最終的には、１種以上のさらなる所望の特性（例えば、安定性および／もしくは生体適合性）を示す必要もあるからである。

上記に鑑みれば、薬学的サブミクロン懸濁物（特に、サブミクロン眼用懸濁物）、その懸濁物を形成するための方法および／もしくはその懸濁物を形成するのに適した物質を提供することは望ましく、これらのことは、１種以上の前述の困難、問題および欠点を克服する。

（発明の要旨）
よって、本発明は、サブミクロン懸濁物および上記サブミクロン懸濁物を形成するためのプロセスに関する。上記プロセスによれば、治療剤が提供される。上記治療剤は、少なくとも約９００ｎｍ、より代表的には、少なくとも約１．０ミクロンおよびさらにより代表的には、少なくとも約１．３ミクロン、およびさらにあるいは少なくとも２．０ミクロン、４．０ミクロン以上の、元の平均流体力学的半径を有する。上記治療剤は、ポリマー物質と合わせられて、混合物を形成する。上記ポリマー物質は、低分子量荷電性ポリマーを含み、完全にもしくは実質的に完全に低分子量荷電性ポリマーから形成され得る。次いで、上記混合物は加工処理されて、上記治療剤の粒子をより小さな治療剤のサブミクロン粒子へと変形させる。ここで上記治療剤のサブミクロン粒子は、１ミクロン未満、より代表的には、８５０ｎｍ以下、なおより代表的には、７００ｎｍ以下である、平均流体力学的半径を有する。その後、上記混合物は、好ましくは、１種以上の賦形剤を上記混合物に添加した際に、および／もしくはさらなる加工処理の際に、上記サブミクロン懸濁物になる。有利なことには、上記低分子量荷電性ポリマーは、上記加工処理の間の、および／もしくは薬学的サブミクロンナノ懸濁物を形成する際の、上記粒子およびサブミクロン粒子の凝集を阻害する。

好ましい実施形態において、上記治療剤は、レセプターチロシンキナーゼインヒビター（ＲＴＫｉ）もしくは非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ネパフェナク）である。同様に、好ましい実施形態において、上記低分子量荷電性ポリマーは、実質的に完全にもしくは完全にカルボキシメチルセルロースである。

（発明の詳細な説明）
本発明は、治療剤をサブミクロン粒子の形態で含み、上記サブミクロン懸濁物内の上記治療剤の安定化を補助するポリマー物質（例えば、荷電性ポリマー）を含む薬学的組成物および特にサブミクロン懸濁物の形成に基づく。上記ポリマー物質はまた、上記治療剤を安定化するために使用され得る。なぜなら、治療剤の比較的大きな粒子は、１種以上の加工処理機械を使用して、サブミクロンもしくはさらにはナノ粒子へと縮小されるからである。上記薬学的サブミクロン懸濁物が、種々の薬学的状況において適用可能であり得るが、耳および鼻の適用に対して特に有用であり得ることが企図される。従って、上記サブミクロン懸濁物が、哺乳動物（特に、ヒト）の耳もしくは鼻内に局所的に適用され得ることが企図される。しかし、最も好ましくは、上記サブミクロン懸濁物は、ヒトの眼に局所的にもしくは硝子体内に適用され得る眼用懸濁物である。

本明細書で使用される場合、用語「安定化する」およびその語形変化は、その用語が上記治療剤を安定化する上記ポリマー物質に言及して使用される場合、上記ポリマー物質が、上記治療剤の粒子の凝塊形成を阻害することを少なくとも意味する。本明細書で使用される場合、用語「サブミクロン」とは、粒子に言及して使用される場合、上記粒子が１ミクロン未満の大きさを有することを意味するが、このような粒子はまた、８５０ｎｍ以下およびさらにあるいは７００ｎｍ以下の大きさを有し得る。サブミクロン懸濁物は、溶液中に懸濁されたそのような粒子を含む懸濁物である。本明細書で使用される場合、用語「ナノ粒子」とは、２００ｎｍ以下の大きさを有する粒子を意味するが、このような粒子はまた、７０ｎｍ以下、およびさらにあるいは５０ｎｍ以下の大きさを有し得る。ナノ懸濁物は、溶液中に懸濁されたこのようなナノ粒子を含む懸濁物であり、本発明のサブミクロン懸濁物は、上記懸濁された粒子が十分に小さければ、ナノ懸濁物であり得る。

別段示されなければ、粒度は、機械計算によって決定される。いくつかの測定機器は、非常に小さな許容誤差内で粒度を測定するために市販されている。このような機器は、粒度を、例えば、動的光散乱によって測定し、次いで、平均粒子流体力学的半径をあるセットの粒子について計算する。それらの平均粒子半径は、別段示されなければ、本明細書で議論される粒度である。１つの好ましい例示的機器は、ＺＥＴＡＳＩＺＥＲ ＮＡＮＯ（これは、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．，Ｅｎｉｇｍａ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｐａｒｋ，Ｇｒｏｖｅｗｏｏｄ Ｒｏａｄ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ ＷＲ１４ １ＸＺ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍから市販されている）である。

粒度決定機器での測定は、懸濁物もしくは他の溶液中で粒度を測定する前に、上記機器に特定のパラメーターを提供することが必要であり得る。必要とされる場合、パラメーターは、以下のように決定され得る：溶液のゼロ剪断速度（η_０）での粘度は、振動粘度計（ｏｓｃｉｌｌｏｍｅｔｅｒ ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ）によって決定され得る；上記粒子の屈折率（ＲＩ_ｐ）は、ベッケ線顕微鏡法（Ｂｅｃｋｅ Ｌｉｎｅ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｍｅｔｈｏｄ）を使用して決定され得る；任意の希釈剤の屈折率（ＲＩ_ｄ）は、屈折計で決定され得る；および誘電率（κ）は、キャパシタンス測定によって決定され得る。一般規則として、上記粒度測定が、多重散乱および粒子相互作用が結果に影響を及ぼす前に、比較的高濃度の粒子を有する溶液を使用して決定されることは、好ましい。

別段示されなければ、本発明の薬学的組成物の成分について提供されるパーセンテージは、重量／体積（ｗ／ｖ）パーセンテージである。

（治療剤）
代表的には、本発明のサブミクロン懸濁物は、治療剤を含む。上記治療剤は、単一の治療剤であってもよいし、複数の治療剤から構成されてもよい。治療剤としては、所望の治療効果をもたらすために使用され得る任意の成分、化合物、もしくは低分子が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、所望の効果は、疾患もしくは状態の治癒、緩和、処置、もしくは予防を含み得る。治療剤はまた、被験体における身体部分もしくは器官の構造もしくは機能に影響を及ぼし得る。

一般に、上記治療剤が少なくとも１種の疎水性の薬物もしくは治療剤を含むことは好ましい。疎水性治療剤は、水性媒体中で不十分にしか溶解しない（例えば、上記治療剤が水性組成物中で投与されるとき、特に、上記薬剤の可溶化を補助する補助物質なしでこのような水性媒体中に浸される場合の濃度で、媒体中に完全には溶解しない）薬剤を含む。上記治療剤は、上記サブミクロン懸濁物のうち、代表的には、少なくとも約０．００１ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも約０．０１ｗ／ｖ％、およびなおより代表的には、少なくとも約０．１ｗ／ｖ％である。上記治療剤は、代表的には、上記サブミクロン懸濁物のうちの約１０ｗ／ｖ％未満、より代表的には、約５ｗ／ｖ％未満、およびなおより代表的には、約２．０ｗ／ｖ％未満である。

本発明の治療剤は、好ましくは、粒子形態の固体である。しかし、治療剤（例えば、液体形態の治療剤）が、本発明において使用するために、粒子（例えば、ポリマー粒子）によって吸収され得るか、または別の方法で粒子（例えば、ポリマー粒子）上に配置され得ることもまた、企図される。

治療剤の好ましいクラスとしては、眼用、耳用および鼻用の薬物、特に、疎水性のおよび／もしくは低溶解度の眼用、耳用および鼻用の薬物が挙げられる。非限定的な例としては、抗緑内障薬剤、抗脈管形成薬剤；抗感染剤；抗炎症剤；増殖因子；免疫抑制剤；および抗アレルギー剤が挙げられる。抗緑内障薬剤としては、β遮断薬（例えば、ベタキソロールおよびレボベタキソロール）；カルボニックアンヒドラーゼインヒビター（例えば、ブリンゾラミドおよびドルゾラミド）；プロスタグランジン（例えば、トラボプロスト、ビマトプロスト、およびラタノプロスト）；セロトニン作動薬；ムスカリン作用薬；ドパミン作働性アゴニストが挙げられる。抗脈管形成薬剤としては、酢酸アネコルタブ（ＲＥＴＡＡＮＥ^ＴＭ、Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ，Ｔｅｘ．のＡｌｃｏｎ^ＴＭ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）およびレセプターチロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。抗炎症剤としては、非ステロイド系およびステロイド系の抗炎症剤（例えば、トリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｔｉｎｉｄｅ）、スプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラク、ネパフェナク、リメキソロン、およびテトラヒドロコルチゾールが挙げられる。増殖因子としては、ＥＧＦもしくはＶＥＧＦが挙げられる。抗アレルギー薬剤としては、オロパタジンおよびエピナスチンが挙げられる。上記眼用薬物は、薬学的に受容可能な塩の形態で存在し得る。

本発明のサブミクロン懸濁物は、上記治療剤がレセプターチロシンキナーゼインヒビター（ＲＴＫｉ）を含むか、または実質的に完全にもしくは完全にＲＴＫｉである場合に、眼の適用（例えば、局所的もしくは硝子体内）に特に望ましいことが見いだされた。従って、１つの好ましい実施形態において、上記治療剤は、重量で少なくとも５０％、より代表的には、少なくとも８０％およびさらにより代表的には、少なくとも９５％（例えば、１００％）のＲＴＫｉであり得る。

本発明において使用するための好ましいＲＴＫｉは、マルチ標的化レセプターチロシンキナーゼインヒビターである。以下の表１に列挙されるものに実質的に類似の結合プロフィールを有するマルチ標的結合プロフィールを有するＲＴＫｉ（例えば、Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレアが最も好ましい。本発明の組成物における使用が企図されるさらなるマルチ標的化レセプターチロシンキナーゼインヒビターは、米国特許出願第２００４／０２３５８９２号（全ての目的で本明細書に参考として援用される）に記載されている。本明細書で使用される場合、用語「マルチ標的化レセプターチロシンキナーゼインヒビター」とは、脈管形成において重要であることが示され、同時係属中の米国特許出願第２００６／０１８９６０８号（全ての目的で本明細書に参考として援用される）に記載される複数のレセプターに対して選択性を示すレセプター結合プロフィール（例えば、表１に示されるプロフィール）を有する化合物をいう。より具体的には、本発明の組成物において使用するための上記マルチ標的化レセプターチロシンキナーゼインヒビター化合物の好ましい結合プロフィールは、ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）、Ｔｉｅ−２およびＰＤＧＦＲである。

本発明の懸濁物における使用に適した別の非常に好ましい治療剤は、限定することなく、非ステロイド系抗炎症剤である。上記好ましい非ステロイド系抗炎症剤は、プロスタグランジンＨ合成インヒビター（Ｃｏｘ ＩもしくはＣｏｘ ＩＩ）（シクロオキシゲナーゼタイプＩおよびタイプＩＩインヒビター（例えば、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェン、ネパフェナク、アンフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロムフェナク、ケトプロフェン、メクロフェナメート、ピロキシカム、スリンダク、メフェナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ジフルニサール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、オキサプロジン、トルメチン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、エトドラク、フェニルブタゾン、アスピリン、オキシフェンブタゾン、ＮＣＸ−４０１６、ＨＣＴ−１０２６、ＮＣＸ−２８４、ＮＣＸ−４５６、テノキシカムおよびカルプロフェン）ともいわれる）；シクロオキシゲナーゼタイプＩＩ選択的インヒビター（例えば、ＮＳ−３９８、ｖｉｏｘｘ、セレコキシブ、Ｐ５４、エトドラク、Ｌ−８０４６００およびＳ−３３５１６）；ＰＡＦアンタゴニスト（例えば、ＳＲ−２７４１７、Ａ−１３７４９１、ＡＢＴ−２９９、アパファント、ベパファント、ミノパファント（ｍｉｎｏｐａｆａｎｔ）、Ｅ−６１２３、ＢＮ−５０７２７、ヌパファントおよびモジパファント）；ＰＤＥ ＩＶインヒビター（例えば、アリフロ（ａｒｉｆｌｏ）、トルバフィリン、ロリプラム、フィラミナスト、ピクラミラスト、シパムフィリン（ｃｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）、ＣＧ−１０８８、Ｖ−１１２９４Ａ、ＣＴ−２８２０、ＰＤ−１６８７８７、ＣＰ−２９３１２１ ＤＷＰ−２０５２９７、ＣＰ−２２０６２９、ＳＨ−６３６、ＢＡＹ−１９−８００４、およびロフルミラスト）；サイトカイン生成のインヒビター（例えば、ＮＦｋＢ転写因子のインヒビター）；もしくは当業者に公知の他の抗炎症剤である。本発明の組成物もしくは本発明の方法においてプロスタグランジン合成インヒビターとして使用するための好ましい化合物は、２−アミノ−３−（４−フルオロベンゾイル）−フェニルアセトアミド；２−アミノ−３−ベンゾイル−フェニルアセトアミド（ネパフェナク）；および２−アミノ−３−（４−クロロベンゾイル）−フェニルアセトアミドから選択されるフェニルアセトアミドであり、これらのうち最も好ましいのは、ネパフェナクである。

本発明の組成物に含まれる抗炎症剤の濃度は、選択される薬剤および処置されている炎症のタイプに基づいて変動する。上記濃度は、標的とされる眼、耳もしくは鼻の組織への上記組成物の局所適用後に、標的とされる眼、耳もしくは鼻の組織における炎症を軽減するに十分である。このような量は、本明細書中、「抗炎症上有効な量」といわれる。本発明の組成物は、代表的には、約０．０１〜約３．０ｗ／ｖ％、より代表的には、約０．０５〜約１．０ｗ／ｖ％およびなおより代表的には、約０．０８〜約０．５ｗ／ｖ％の量の１種以上の抗炎症剤を含む。

示唆されるように、本発明の懸濁物中に懸濁される上記治療剤（例えば、ＲＴＫｉもしくはＮＳＡＩＤ（例えば、ネパフェナク））は疎水性であることが好ましい。よって、上記治療剤は、代表的には、０．１より大きい、より好ましくは、０．４より大きい、より好ましくは、０．６より大きい、およびさらにあるいは１．０より大きいもしくはさらに１．５より大きいｌｏｇ Ｄを有する。

本明細書で使用される場合、ｌｏｇ Ｄは、２相（オクタノール相および水相）の各々における上記治療剤の全ての形態（イオン化＋非イオン化）の濃度の合計の割合である。分配係数の測定のために、上記水相のｐＨは、上記ｐＨが、上記化合物の導入によって顕著に乱れないように、７．４に緩衝化される。一方の溶媒における上記溶質の種々の形態の濃度の合計 対 他方の溶媒におけるその形態の濃度の合計の比の対数は、Ｌｏｇ Ｄといわれる：

本発明の懸濁物および方法において有用であり得る他の薬剤としては、以下が挙げられる：抗ＶＥＧＦ抗体（すなわち、ベバシズマブもしくはラニビズマブ）；ＶＥＧＦトラップ；ｓｉＲＮＡ分子、もしくはこれらの混合物（表１において２００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を有するチロシンキナーゼレセプターのうちの少なくとも２種を標的とする）；グルココルチコイド（すなわち、デキサメタゾン、フルオロメトロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、メドリゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾン、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、リメキソロン、およびこれらの薬学的に受容可能な塩、プレドニカルベート、デフラザコルト、ハロメタゾン、チキソコルトール、プレドニリデン（２１−ジエチルアミノアセテート）、プレドニバール、パラメタゾン、メチルプレドニゾロン、メプレドニゾン、マジプレドン、イソフルプレドン、ハロプレドンアセテート、ハルシノニド、ホルモコータル、フルドロキシコルチド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、フルプレドニゾロン、フルプレドニジンアセテート（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｉｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、フルペロロンアセテート、フルオコルトロン、フルオコルチンブチル、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルメタゾン、フルドロコルチゾン、フルクロリニド（ｆｌｕｃｌｏｒｉｎｉｄｅ）、エノキソロン、ジフルプレドナート、ジフルコルトロン、ジフロラゾンジアセテート、デソキシメタゾン（デスオキシメタゾン）、デソニド、デスシノロン、コルチバゾール、コルチコステロン、コルチゾン、クロプレドノール、クロコルトロン、クロベタゾン、クロベタゾール、クロロプレドニゾン、カフェストール、ブデソニド、ベクロメタゾン、アムシノニド、アロプレグナンアセトニド、アルクロメタゾン、２１−アセトキシプレグネノロン、トラロニド、ジフロラゾンアセテート、デアシルコルチバゾール、ＲＵ−２６９８８、ブデソニド、ならびにデアシルコルチバゾールオキセタノン（ｄｅａｃｙｌｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ ｏｘｅｔａｎｏｎｅ））；ナフトヒドロキノン抗生物質（すなわち、リファマイシン）。

（ポリマー物質）
複数のポリマーが、本発明のポリマー物質の一部であり得る。潜在的に適切なポリマーの例としては、コンドロイチン硫酸、低分子量ヒアルロン酸、または表面張力を下げるかもしくは低下させる望ましい能力を有する他の低分子量荷電性ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。本発明のサブミクロン懸濁物が、上記ポリマー物質の一部に加えてポリマーを含んでいてもよいし、上記ポリマーの一部としてとして含まれなくてもよいこともまた、企図される。潜在的に適切なさらなるポリマーの例としては、ポリオール、ＮＩＰＡＭポリマー、ポリエチレングリコール、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。

しかし、代表的には、上記ポリマー物質は、１種以上の低分子量ポリマー（これは、好ましくは、荷電性である）から構成される。本明細書で使用される場合、語句「低分子量」とは、上記ポリマー物質のポリマーを記載するために使用される場合、上記ポリマー物質のうちのそれらのポリマーが、５００，０００キロダルトン（ｋＤａ）未満、より代表的には、２００，０００ｋＤａ未満、およびさらにより代表的には、１００，０００ｋＤａ未満の平均分子量を協力して有することを意味する。精製水中の１％ ポリマー物質の溶液の粘度は、代表的には、２５℃において少なくとも３．０センチポアズ、より代表的には、少なくとも４．５センチポアズおよびなおより代表的には、少なくとも６．０センチポアズであり、その溶液の粘度は、代表的には、２５℃において約１００センチポアズ未満、より代表的には、約２０センチポアズ未満およびさらにより代表的には、約８．０センチポアズ未満である。

セルロースポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ポリマー）は、上記サブミクロン懸濁物の上記ポリマー物質のために特に望ましい。本明細書で使用される場合、セルロースポリマーは、式（Ｃ_６Ｈ_１０Ｏ_５）に従う２つ以上の基を有する任意のポリマーを含む。このようなポリマーは、これらが塩形態にある場合に荷電性であり得る。特に望ましいセルロースポリマーは、塩であるカルボキシメチルセルロースポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）である。本発明における使用に適したカルボキシメチルセルロースナトリウムは、少なくとも０．２および好ましくは、少なくとも約０．５の置換度（ＤＳ）を有する。上記カルボキシメチルセルロースナトリウムの置換度は、最大約２．５まで、好ましくは、最大約０．９までであり得る。上記カルボキシメチルセルロースナトリウムの重合度（ＤＰ）は、少なくとも約１００、好ましくは、少なくとも約２００である。上記カルボキシメチルセルロースナトリウムの重合度は、最大約４，０００まで、好ましくは、最大約１，０００までであり得る。１つの適切な例示的セルロースポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウムであり、これは、商用名ＡＱＵＡＬＯＮ ７Ｌ２Ｐおよび７ＬＦ ＣＭＣの下で販売されており、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｉｎｃ．から市販されている。

本発明のサブミクロン懸濁物は、上記ポリマー物質が、セルロースポリマー（例えば、塩であるセルロースポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）を含むか、実質的に完全に上記セルロースポリマーであるか、もしくは完全に上記セルロースポリマーである場合に、眼の適用（例えば、局所的もしくは硝子体内）に特に望ましいことが分かった。従って、上記ポリマー物質は、少なくとも５０重量％、より代表的には、少なくとも８０重量％およびさらにより代表的には、少なくとも９５重量％（例えば、１００重量％）のセルロースポリマー（例えば、塩であるセルロースポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム）であり得る。

（さらなる成分）
種々のさらなる成分が、本発明のサブミクロン懸濁物中に含められ得る。本発明のサブミクロン懸濁物は、代表的には、水性であり、代表的には、実質的な量（例えば、少なくとも８０ｗ／ｖ％もしくは９０ｗ／ｖ％）の水を含む。他のさらなる成分の包含は、代表的には、上記サブミクロン懸濁物がどの程度投与されるべきかに依存する。

上記サブミクロン懸濁物が眼もしくは他のヒト組織に局所投与されるべき場合、上記懸濁物は、代表的には、種々のさらなる成分を含み得る。このような成分としては、さらなる治療剤、抗菌剤、懸濁剤、界面活性剤、等張化剤、緩衝化剤、抗酸化剤、粘度改変剤、任意のこれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。

上記サブミクロン懸濁物が、身体内に（特に、硝子体内に）、注射（例えば、ニードル）もしくは他の方法によって投与されるべき場合、上記サブミクロン懸濁物は、代表的には、上記サブミクロン懸濁物中に含められるさらなる成分の量を最小にすることが望ましい。このような場合において、上記サブミクロン懸濁物は、上記サブミクロン懸濁物は、以下の成分のみからなるかもしくは以下の成分のみから本質的になる場合であり得る：上記ポリマー物質；上記治療剤および水。

（加工処理）
上記サブミクロン懸濁物は、本発明の範囲内で、種々の技術に従って形成され得る。好ましいプロトコルによれば、上記サブミクロン懸濁物は、以下の工程を使用して形成される：ｉ）上記治療剤は、上記ポリマー物質および可能ならば賦形剤とともに粒子として混合されて、混合物を形成する；ｉｉ）上記混合物は、上記治療剤の粒度を下げるように構成された機械（例えば、製粉機）に供給される；およびｉｉｉ）上記混合物は、水および可能ならば賦形剤と合わされて、上記サブミクロン懸濁物を形成する。

上記混合物中のポリマー物質および治療剤の量は変動し得、上記混合物に対して使用されるべき加工処理に依存し得る。しかし、一般に、上記混合物が水性であり、その結果、上記ポリマー物質および治療剤が水に添加されることが好ましい。好ましい実施形態において、ならびに特にＲＴＫｉの実質的な部分を治療剤として、およびセルロースポリマーの実質的な部分を上記ポリマー物質として含む実施形態において、治療剤 対 ポリマー物質の重量比は、代表的には、約１０：１〜約１：１０、より代表的には、約５：１〜約１：４、およびさらにより代表的には、約１．５：１〜約１：１の範囲にある。このような実施形態において、上記混合物は、代表的には、少なくとも約０．５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも約１．５ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも約３．０ｗ／ｖ％を含み、そして代表的には、約１２ｗ／ｖ％未満、より代表的には、約８ｗ／ｖ％未満、およびさらにより代表的には、約４．０ｗ／ｖ％未満の治療剤を含む。さらに、このような実施形態において、上記混合物は、代表的には、少なくとも約０．５ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも約１．２ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも約２．５ｗ／ｖ％を含み、そして代表的には、約１２ｗ／ｖ％未満、より代表的には、約７ｗ／ｖ％未満、およびさらにより代表的には、約３．８ｗ／ｖ％未満のポリマー物質を含む。

粒度を低下させるための機械の例としては、高圧ホモジナイゼーションおよび／もしくは高剪断混合を行う機械が挙げられるが、これらに限定されない。上記治療剤の粒度を低下させるための好ましい機械は、湿式製粉機である。このような機械は、代表的には、約０．０５ｍｍ〜約１ｍｍ（例えば、０．２ｍｍ）の直径の製粉ビーズで満たされたチャンバを含み得る。次いで、上記チャンバは、代表的には、約２０００〜約４０００回転／分（ＲＰＭ）の速度で回転させられ得る。１つの適切な例示的湿式製粉機は、ＭＩＮＩＣＥＲ Ｈｉｇｈ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｎｅｔｚｓｃｈｅ Ｆｉｎｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡから市販されている）である。上記粒子が、所望のサブミクロンもしくはナノの粒度が達成される前に、複数回機械加工される（例えば、製粉される）必要があり得ることは理解されるべきである。

上記治療剤の粒子は、機械加工もしくは加工処理される前には、代表的には、５００ｎｍより大きい、より代表的には、１．０ミクロンより大きい、およびさらにより代表的には、約１．３ミクロンより大きい平均粒度を有する。上記粒子の機械加工もしくは別の加工処理の後に、上記粒子は、サブミクロン粒子になるか、もしくは約９００ｎｍ未満、より代表的には、約８２０ｎｍ未満、およびさらにより代表的には、約７３０ｎｍ未満の粒度を有するより小さなサブミクロン粒子になるかのいずれかである。特定の実施形態について（例えば、ＲＴＫｉ治療剤について）は、上記治療剤の粒度が、機械加工後に、特定の大きさ（例えば、ナノ粒度）より大きくなって、上記薬剤について、長期間にわたって治療効果を提供することは望ましいことであり得る。従って、上記サブミクロン粒子は、約２００ｎｍより大きい、より代表的には、約３５０ｎｍより大きい、およびさらにあるいは約４００ｎｍより大きい大きさを有し得る。より短時間にわたるより大きな治療効果の送達が望ましいさらに他の実施形態において、上記治療剤が、機械加工後にさらに小さくなることは望ましいことであり得る。このような実施形態において、上記サブミクロン粒子は、約２００ｎｍ未満、より代表的には、約１５０ｎｍ未満、およびさらによりあるいは約１００ｎｍ未満の粒度を有し得る。

他の治療剤（特に、ＮＳＡＩＤＳ（例えば、ネパフェナク））については、上記平均粒度は、異なり得る。このような粒度は、代表的には、少なくとも約５０ｎｍ、より代表的には、少なくとも約２００ｎｍ、およびさらにより代表的には、少なくとも約２５０ｎｍである。このような粒度は、代表的には、８２０ｎｍ未満、より代表的には、５００ｎｍ未満、およびさらにより代表的には、３５０ｎｍ未満である。

より小さな粒度を達成するために上記治療剤を加工処理する前、その間もしくはその後のいくつかの時点で、賦形剤および／もしくは活性剤は、上記サブミクロン懸濁物を形成するために、上記治療剤、上記ポリマー物質、その混合物もしくはそれらの組み合わせに添加される。従って、賦形剤もしくはさらなる活性薬剤が、上記ポリマー物質が治療剤と合わされる前もしくはその後に、上記粒度が低下する前もしくはその後に、または上記加工処理の間の任意の時点で、添加されうることが企図され得る。好ましい工程において、上記混合物は、好ましくは精製水で、上記所望の粒度が達成された後にさらに希釈され、その結果、ポリマー物質および治療剤の最終重量体積％は、上記サブミクロン懸濁物に対して達成される。完了時に、上記サブミクロン懸濁物は、代表的には、少なくとも約０．１ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも約０．５ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも約１．０ｗ／ｖ％を含み、そして代表的には、約７ｗ／ｖ％未満、より代表的には、約５ｗ／ｖ％未満、およびさらにより代表的には、約２．５ｗ／ｖ％未満の治療剤を含む。また、上記サブミクロン懸濁物は、代表的には、少なくとも約０．１ｗ／ｖ％、より代表的には、少なくとも約０．５ｗ／ｖ％、およびさらにより代表的には、少なくとも約１．０ｗ／ｖ％を含み、そして代表的には、約７ｗ／ｖ％未満、より代表的には、約５ｗ／ｖ％未満、およびさらにより代表的には、約２．５ｗ／ｖ％未満のポリマー物質を含む。

有利なことには、本発明のポリマー物質は、上記治療剤をサブミクロン粒子へ加工処理（例えば、製粉のような機械加工）することへの補助を提供し、同時に、上記治療剤の粒子の凝集を阻害する傾向にあり、そして／またはこのような加工処理の間に比較的低い発泡度を示す傾向にある。さらに、上記ポリマー物質は、上記サブミクロン懸濁物中のサブミクロン粒子の凝集を阻害するように作用し得る。理論には束縛されずに、低分子量荷電性ポリマーの電荷は、上記ポリマーと上記治療剤とを密に会合させるのを補助すると考えられ、この電荷は、代表的には、反対に荷電している。続いて、この会合は、上記治療剤の凝塊形成を防止するのを補助すると考えられる。さらに利点として、本発明のポリマー物質は、生体適合性である傾向にある。

出願人は、この開示において全ての引用文献の内容全体を具体的に援用する。さらに、パラメーターの量、濃度、もしくは他の値が、範囲、好ましい範囲、もしくは好ましい上限値および好ましい下限値の列挙のいずれかとして示される場合、これは、範囲が別個に開示されているか否かに拘わらず、任意の上限範囲もしくは好ましい値と、任意の下限範囲もしくは好ましい値の任意の対から形成される全ての範囲を具体的に開示しているとして理解されるべきである。数値範囲が本明細書に記載される場合、別段示されなければ、上記範囲は、その終点、および上記範囲内の全ての整数および有理数を含むことが意図される。本発明の範囲は、範囲を定義する場合に記載される特定の値に限定されることは意図されない。

本発明の他の実施形態は、本明細書の考慮および本明細書に開示される本発明の実施から当業者に明らかになる。本明細書および実施例は、例示として考慮されることが意図され、ただ、本発明の真の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲およびその等価物によって示される。

（実験および比較実施例）
粒子の凝集に対する効果を決定するために、ＲＴＫｉおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を含むサブミクロン懸濁物を、本発明の教示に従って調製した。特に、水、ＣＭＣおよびＲＴＫｉの混合物を、ＭｉｃｒｏＣｅｒ Ｎｅｔｚｃｈ Ｈｉｇｈ Ｅｎｅｒｇｙ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを使用して製粉した。次いで、さらに水を上記混合物に添加して、４センチポアズ溶液として上記サブミクロン懸濁物を形成した。上記サブミクロン懸濁物内の粒度を、上記懸濁物の形成の直後に測定した。その後、上記サブミクロン懸濁物を冷蔵保存し、次いで、上記粒度を、上記懸濁物形成後の１週間、６週間および８週間で再測定した。これら測定の各々を、ＺＥＴＡＳＩＺＥＲ ＮＡＮＯ粒度測定器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから市販されている）を使用して行った。その結果は、表Ａ中にある。表Ａは、以下のように、多分散指数（Ｐｄ Ｉ）とともに示される：

認められ得るように、粒度において有意な変化はない。このことは、粒子の凝塊形成が、時間間隔の各々でほとんどもしくは全く生じなかったことを示唆する。特に、粒度を測定するために使用した上記測定機器は、粒子が凝塊形成する場合には、より大きな粒度測定値を生じる。表Ａ中の粒度の測定値は、実質的に変化しないままであったので、上記サブミクロン懸濁物内の粒子は、示された時間間隔で顕著に凝塊形成しなかった。上記表Ａ中の粒度は、上記粒度測定機器への入力の正確さに依存して、正確でないかもしれないが、大きさの変化の低さはなお、上記低い凝塊形成レベルを極めて反映していることに注意すべきである。なぜなら、上記粒度測定機器への入力は、同じ溶液のその後の測定値に一致していたからである。

実施例はまた、種々の異なる潜在的な製粉補助物質に対して行い、ＣＭＣと比較した。

認められ得るように、ＣＭＣは、発泡を最小限にし、所望のレベルの濡れを提供する。

粒子の凝集に対する効果をさらに決定するために、ネパフェナクおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を、Ｈｉｇｈ Ｅｎｅｒｇｙ Ｇｒｉｎｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを使用して製粉した。次いで、他の成分を添加して、表Ｃ中の眼用懸濁物を形成した：

上記サブミクロン懸濁物を、最大１３週間までの時間関数として、および２５℃および４０℃においてモニターした。上記粒度を、動的光散乱（Ｚａｔａｓｉｚｅｒ）によって評価し、以下に報告した。上記粒度を、いずれかの温度においても、最大１３週間まで有意に変化しなかった。

好ましい実施形態において、上記治療剤は、レセプターチロシンキナーゼインヒビター（ＲＴＫｉ）もしくは非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、ネパフェナク）である。同様に、好ましい実施形態において、上記低分子量荷電性ポリマーは、実質的に完全にもしくは完全にカルボキシメチルセルロースである。また、本発明は以下を提供する：
（項目１）
薬学的サブミクロン懸濁物であって、
サブミクロン粒子から形成される疎水性治療剤；
低分子量荷電性ポリマーを含むポリマー物質；および
１種以上の賦形剤
を含み、ここで
ｉ）該低分子量荷電性ポリマーは、該懸濁物内の該サブミクロン粒子の凝集を阻害し；そして
ｉｉ）該サブミクロン粒子は、１ミクロン未満の平均流体力学的半径を有する、薬学的サブミクロン懸濁物。
（項目２）
前記治療剤が、ＲＴＫｉもしくはＮＳＡＩＤである、項目１に記載の懸濁物。
（項目３）
前記低分子量荷電性ポリマーが、実質的に完全にもしくは完全にカルボキシメチルセルロースである、項目１または２に記載の懸濁物。
（項目４）
前記１種以上の賦形剤が、水を含む、項目１〜３のいずれか１項に記載の懸濁物。
（項目５）
前記低分子量ポリマーが、２００，０００キロダルトン（ｋＤａ）未満である平均分子量をそれ自体が有するかもしくは協同して有する、１種以上のポリマーを含む、項目１〜４のいずれか１項に記載の懸濁物。
（項目６）
精製水中の前記低分子量荷電性ポリマーの１％の溶液の粘度が、２５℃において少なくとも４．２センチポアズであり、その溶液の粘度は、２５℃において約２０センチポアズ未満である、項目１〜５のいずれか１項に記載の懸濁物。
（項目７）
前記低分子量荷電性ポリマーが、少なくとも約１００であり、最大約４，０００までである平均重合度（ＤＰ）を有する、項目１〜６のいずれか１項に記載の懸濁物。
（項目８）
前記平均重合度が、少なくとも約２００である、項目７に記載の懸濁物。
（項目９）
前記平均重合度が、最大約１０００までである、項目７または８に記載の懸濁物。
（項目１０）
前記懸濁物が、ヒトの眼への投与に適した眼用懸濁物である、項目１〜９のいずれか１項に記載の懸濁物。
（項目１１）
前記懸濁物が、硝子体内注射物として処方される、項目１０に記載の懸濁物。
（項目１２）
薬学的サブミクロン懸濁物を形成する方法であって、該方法は、
粒子の形態の疎水性治療剤を提供する工程であって、ここで該粒子は、少なくとも１ミクロンの平均流体力学的半径を有する、工程；
該治療剤の粒子と、ポリマー物質とを合わせて、混合物を形成する工程であって、該ポリマー物質は、低分子量荷電性ポリマーを含む、工程；
該混合物を加工処理して、該治療剤の粒子を、該治療剤のサブミクロン粒子へと変形させる工程であって、該治療剤のサブミクロン粒子は、９００ｎｍ未満の平均流体力学的半径を有する、工程；および
該混合物と、１種以上の賦形剤とを合わせて、それによって、該薬学的サブミクロン懸濁物を形成する工程であって、ここで該低分子量荷電性ポリマーは、該加工処理の間に、もしくは該懸濁物の形成の際に、該粒子およびサブミクロン粒子の凝集を阻害する、工程
を包含する、方法。
（項目１３）
前記治療剤が、ＲＴＫｉもしくはＮＳＡＩＤである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記低分子量荷電性ポリマーが、カルボキシメチルセルロースである、項目１２または１３に記載の方法。
（項目１５）
前記混合物を加工処理する工程が、該混合物の湿式粉砕工程を包含する、項目１２、１３、または１４に記載の方法。
（項目１６）
前記混合物の湿式粉砕工程が、複数回起こる、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記１種以上の賦形剤が水を含む、項目１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記低分子量荷電性ポリマーが、２００，０００キロダルトン（ｋＤａ）未満である平均分子量をそれ自体が有するかもしくは協同して有する、１種以上のポリマーを含む、項目１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記懸濁物が、眼への投与に適した眼用懸濁物である、項目１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記懸濁物を、硝子体内注射としてヒトの眼へ投与する工程をさらに包含する、項目１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。

Claims (20)

1. 薬学的サブミクロン懸濁物であって、
   サブミクロン粒子から形成される疎水性治療剤；
   低分子量荷電性ポリマーを含むポリマー物質；および
   １種以上の賦形剤
   を含み、ここで
   ｉ）該低分子量荷電性ポリマーは、該懸濁物内の該サブミクロン粒子の凝集を阻害し；そして
   ｉｉ）該サブミクロン粒子は、１ミクロン未満の平均流体力学的半径を有する、薬学的サブミクロン懸濁物。
2. 前記治療剤が、ＲＴＫｉもしくはＮＳＡＩＤである、請求項１に記載の懸濁物。
3. 前記低分子量荷電性ポリマーが、実質的に完全にもしくは完全にカルボキシメチルセルロースである、請求項１または２に記載の懸濁物。
4. 前記１種以上の賦形剤が、水を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の懸濁物。
5. 前記低分子量ポリマーが、２００，０００キロダルトン（ｋＤａ）未満である平均分子量をそれ自体が有するかもしくは協同して有する、１種以上のポリマーを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の懸濁物。
6. 精製水中の前記低分子量荷電性ポリマーの１％の溶液の粘度が、２５℃において少なくとも４．２センチポアズであり、その溶液の粘度が、２５℃において約２０センチポアズ未満である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の懸濁物。
7. 前記低分子量荷電性ポリマーが、少なくとも約１００であり、最大約４，０００までである平均重合度（ＤＰ）を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の懸濁物。
8. 前記平均重合度が、少なくとも約２００である、請求項７に記載の懸濁物。
9. 前記平均重合度が、最大約１０００までである、請求項７または８に記載の懸濁物。
10. 前記懸濁物が、ヒトの眼への投与に適した眼用懸濁物である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の懸濁物。
11. 前記懸濁物が、硝子体内注射物として処方される、請求項１０に記載の懸濁物。
12. 薬学的サブミクロン懸濁物を形成する方法であって、該方法は、
    粒子の形態の疎水性治療剤を提供する工程であって、ここで該粒子は、少なくとも１ミクロンの平均流体力学的半径を有する、工程；
    該治療剤の粒子と、ポリマー物質とを合わせて、混合物を形成する工程であって、該ポリマー物質は、低分子量荷電性ポリマーを含む、工程；
    該混合物を加工処理して、該治療剤の粒子を、該治療剤のサブミクロン粒子へと変形させる工程であって、該治療剤のサブミクロン粒子は、９００ｎｍ未満の平均流体力学的半径を有する、工程；および
    該混合物と、１種以上の賦形剤とを合わせて、それによって、該薬学的サブミクロン懸濁物を形成する工程であって、ここで該低分子量荷電性ポリマーは、該加工処理の間に、もしくは該懸濁物の形成の際に、該粒子およびサブミクロン粒子の凝集を阻害する、工程
    を包含する、方法。
13. 前記治療剤が、ＲＴＫｉもしくはＮＳＡＩＤである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記低分子量荷電性ポリマーが、カルボキシメチルセルロースである、請求項１２または１３に記載の方法。
15. 前記混合物を加工処理する工程が、該混合物の湿式粉砕工程を包含する、請求項１２、１３、または１４に記載の方法。
16. 前記混合物の湿式粉砕工程が、複数回起こる、請求項１５に記載の方法。
17. 前記１種以上の賦形剤が水を含む、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記低分子量荷電性ポリマーが、２００，０００キロダルトン（ｋＤａ）未満である平均分子量をそれ自体が有するかもしくは協同して有する、１種以上のポリマーを含む、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記懸濁物が、眼への投与に適した眼用懸濁物である、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記懸濁物を、硝子体内注射としてヒトの眼へ投与する工程をさらに包含する、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。