CN104688682A - 稳定的药物亚微米悬浮剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物亚微米悬浮剂以及制备所述亚微米悬浮剂的方法。所述亚微米悬浮剂用于传递较疏水的和/或低溶解度的治疗剂。所述亚微米悬浮剂和制备所述亚微米悬浮剂的方法通常采用有助于防止治疗剂聚集的聚合材料。
Description
本申请是2009年9月16日提交的发明名称为“稳定的药物亚微米悬浮剂及其制备方法”的第200980137109.7号中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119要求2008年9月19日提交的第61/098,280号美国临时专利申请的优先权,所述专利申请以引用的方式整体并入本文中。
发明技术领域
本发明涉及使用用于稳定的低分子量聚合物的药物亚微米悬浮剂。更具体地,本发明涉及使用低分子量带电聚合物的药物亚微米悬浮剂,在亚微米悬浮剂中当将治疗剂变成亚微米颗粒和/或当治疗剂以亚微米颗粒形式存在时,所述低分子量带电聚合物用于稳定所述治疗剂。
发明背景
多年以来,制药业已经开发了包含治疗剂以及适于传递那些治疗剂的体系和/或介质的组合物。在眼、耳和鼻的领域,在开发包含适合向眼、耳或鼻传递治疗剂的体系和/或介质的流体药物组合物,特别是水溶液方面已经耗费了大量的精力。在这样的发展时期,可能遭遇到许多问题和困难。
例如,许多显现出期望的治疗特性的治疗剂也可显现出给开发用于传递这些制剂的药物介质造成困难的一种或多种特性。例如,治疗剂能显现出较高的疏水度并且形成悬浮液,这能引起那些制剂在水溶液中不期望地聚集。反过来,总的悬浮液能缺少均一性,因此能将不一致量的治疗剂传递给靶点。
在调节这些不期望特性的努力中,出于开发新稳定体系的目的,已经向药物介质中加入了许多诸如表面活性剂的材料。然而,最近的发现表明许多这些新体系能缺少生物相容性,并能导致人体组织产生疼痛感或其它不期望的影响。
在调节治疗剂的不期望的特性的其它努力中,已经发展了作为悬浮剂的眼部、耳部和鼻部药物组合物。在调节治疗剂方面,悬浮剂能特别有效,其显现出诸如疏水性、相对的水不溶性等特性。然而,当将作为悬浮剂传递的治疗剂传递至靶向人体组织时,其还能显现出较差的治疗活性。
增加治疗剂活性的一种方法是增加该制剂的表面积。例如,已经发现以亚微米颗粒或纳米颗粒形式提供的治疗剂能够增加治疗剂的表面积,并且与以较大颗粒形式提供的相同治疗剂相比能够显现出明显增加的活性。还发现这样的亚微米颗粒当作为亚微米悬浮剂的一部分传递时,其能够显现出增加的活性。然而,可能难以形成亚微米悬浮剂。例如,可能难以找到适当的材料(例如,研磨剂(milling agent))来协助形成亚微米颗粒,因为这样的材料在亚微米颗粒形成过程中通常需要显现出一种或多种期望特性(例如,湿润能力和/或低发泡),并且当其最终成为亚微米悬浮剂的一部分时还将最终需要显现出一种或多种另外的期望特性(例如,稳定性和/或生物相容性)。
由此,期望提供药物亚微米悬浮剂(特别是亚微米眼用悬浮剂)、制备该悬浮剂的方法和/或适合形成该悬浮剂的材料,所述悬浮剂克服了一种或多种上述的困难、问题和缺点。
发明概述
因此,本发明涉及亚微米悬浮剂以及制备所述亚微米悬浮剂的方法。根据该方法,提供了治疗剂。所述治疗剂的初始平均流体动力学半径为至少约900纳米,更典型地为至少约1.0微米,甚至更加典型地为至少约1.3微米,甚至可能为至少2.0微米、4.0微米或更高。将治疗剂与聚合材料结混合来形成混合物。该聚合材料包括低分子量带电聚合物,并且可全部由或基本上全部由低分子量带电聚合物形成。然后加工所述混合物以将治疗剂颗粒变为较小的治疗剂亚微米颗粒,其中治疗剂的亚微米颗粒的平均流体动力学半径小于1微米,更典型地为不大于850纳米,然而更典型地为不大于700纳米。此后,当向混合物中加入一种或多种赋形剂和/或当进一步加工时,混合物优选变成亚微米悬浮剂。有利地,在加工期间和/或形成药物亚微米纳米悬浮剂时,低分子量带电聚合物抑制了颗粒和亚微米颗粒的聚集。
在优选实施方案中,治疗剂为受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)或非甾体抗炎剂(NSAID)(例如奈帕芬胺)。还在优选实施方案中,低分子量带电聚合物基本上全部或全部为羧甲基纤维素。
发明详述
当形成药物组合物并特别是亚微米悬浮剂时阐明本发明,所述亚微米悬浮剂包含亚微米颗粒形式的治疗剂并包含在亚微米悬浮剂中有助于稳定治疗剂的聚合材料(例如,带电的聚合物)。当使用一种或多种加工装置将治疗剂的较大颗粒减小至亚微米颗粒或甚至纳米颗粒时,也能将聚合材料用于稳定治疗剂。预期药物亚微米悬浮剂可应用于多种药物环境,但其能够特别地用于耳部和鼻部应用。因此,预期能够将所述亚微米悬浮剂局部应用于哺乳动物,特别是人类的耳部或鼻部。然而,最优选地,所述亚微米悬浮剂为能够局部应用或玻璃体内应用于人类眼睛的眼用悬浮剂。
如本文所用的术语“稳定”及其结合,当那些术语用于指稳定治疗剂的聚合材料时,其至少是指聚合材料抑制治疗剂颗粒的聚集。如本文所用的术语“亚微米”当其用于指颗粒时,是指大小小于1微米的颗粒,然而这样的颗粒的大小也能不大于850纳米,甚至可能不大于700纳米。亚微米悬浮剂是包含悬浮在溶液中的这样的颗粒的悬浮剂。如本文所用的术语“纳米颗粒”是指大小不大于200纳米的颗粒,然而这样的颗粒的大小也能够不大于70纳米,甚至可能不大于50纳米。纳米悬浮剂是包含悬浮在溶液中的这样的纳米颗粒的悬浮剂,并且如果悬浮的颗粒足够小,本发明的亚微米悬浮剂能够为纳米悬浮剂。
除非另有声明,通过装置计算来测定颗粒大小。几种测量装置是可商购的用来在非常小的偏差之内测量颗粒大小。例如,这样的装置通过对一组颗粒进行动态光散射,然后计算平均颗粒流体动力学半径来测量颗粒大小。除非另有声明,那些平均颗粒半径为本文所讨论的颗粒大小。一种优选的示例性装置为ZETASIZER NANO,购自MalvernInstruments Ltd.,Enigma Business Park,Grovewood Road,Worcestershire WR141XZ,英国。
使用颗粒筛选装置的测量能够需要在测量悬浮剂或其它溶液中的颗粒大小之前,向装置提供某些参数。若需要,能够根据下列方法测定参数:能够通过示波粘度计来测定溶液在零剪切速率下的粘度(η0);使用贝克线显微法(Becke Line Microscopic method)能够测定颗粒的折射率(RIP);使用折射计能够测定任意稀释剂的折射率(RId);以及通过电容测量能够测定介电常数(κ)。通常,对于要测量的颗粒大小尺寸,优选在多次散射以及微粒相互作用影响结果之前使用颗粒浓度较高的溶液。
除非另有说明,为本发明的药物组合物的组分提供的百分比为重量/体积(w/v)百分比。
治疗剂
通常,本发明的亚微米悬浮剂包含治疗剂。该治疗剂能够为单一的治疗剂或由多种治疗剂组成。治疗剂包括但不限于能够用于引起期望的治疗效果的任何组分、化合物、或小分子。例如,期望的效果能够包括治愈、缓解、治疗或预防疾病或疾病状态。治疗剂还能够影响个体的身体部位或器官的结构或功能。
通常优选包含至少一种疏水药物或治疗剂的治疗剂。疏水治疗剂包含难溶于水介质(例如,在以水的组合物的形式给予的浓度下,不完全溶于介质),特别是当浸入不有助于溶解制剂的这样的水介质中难溶于水介质的制剂。治疗剂通常为亚微米悬浮剂的至少约0.001w/v%,更典型地为亚微米悬浮剂的至少约0.01w/v%,然而更典型地为亚微米悬浮剂的至少约0.1w/v%。治疗剂通常少于亚微米悬浮剂的约10w/v%,更典型地为少于亚微米悬浮剂的约5w/v%,然而更典型地为少于亚微米悬浮剂的约2.0w/v%。
本发明的治疗剂优选颗粒形式的固体。然而,同样预期能够通过或以其它方式在用于本发明的颗粒(例如,聚合颗粒)上进行加工来吸收诸如液体形式治疗剂的治疗剂。
治疗剂的优选类别包括眼部、耳部和鼻部药物,特别是疏水和/或低溶解度的眼部、耳部、鼻部药物。非限制性的实例包括:抗青光眼剂、抗血管生成剂;抗感染剂;抗炎剂;生长因子;免疫抑制剂;以及抗变应剂。抗青光眼剂包括β-阻断剂,例如倍他洛尔和左倍他洛尔;碳酸酐酶抑制剂,例如布林唑胺和多佐胺;前列腺素类,例如曲伏前列素、比马前列素和拉坦前列素;seretonergics;毒蕈碱(muscarinic);多巴胺激动剂。抗血管生成剂包括醋酸阿奈可他(RETAANETM,AlconTM Laboratories,Inc.of Fort Worth,Tex.)和受体酪氨酸激酶抑制剂。消炎剂包括非甾体抗炎剂和甾体抗炎剂,例如锕化氟羟脱氢皮甾醇(triamcinolone actinide)、舒洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、奈帕芬胺、利美索龙和四氢皮质甾醇(tetrahydrocortisol)。生长因子包括EGF或VEGF。抗应变剂包含奥洛他定和依匹斯汀。眼部药物可以药物可接受的盐的形成存在。
当治疗剂包含、基本上全部为或全部为受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)时,发现本发明的亚微米悬浮剂特别期望用于眼部应用(例如,局部或玻璃体内)。因此,在一个优选实施方案中,以RTKi重量计,治疗剂能够为至少50%,更典型地为至少80%,甚至更典型地为至少95%(例如100%)。
用于本发明的优选RTKi为多靶向受体酪氨酸激酶抑制剂。最优选为具有多靶向结合模式(binding profiles)的RTKi’s,例如N-[4-(3-氨基-lH-吲哚-4-基)苯基]-N’-(2-氟代-5-甲基苯基)脲,其结合模式与下表1所列的基本上相似。在第2004/0235892号的美国申请中描述了预期在本发明组合物中使用的另外的多靶向受体酪氨酸激酶抑制剂,出于所有目的将所述专利以引用的方式并入本文。本文所用的术语“多靶向受体酪氨酸激酶抑制剂”是指具有对于多受体显现出选择性的受体结合模式的化合物,所述化合物在血管生成中是重要的,例如表1中所示的模式,并且在第2006/0189608号共同待决的美国申请中描述了所述化合物,出于所有目的将所述专利以引用的方式并入本文。更具体地,在本发明的组合物中使用的多靶向受体酪氨酸激酶抑制剂化合物的优选结合模式为KDR(VEGFR2)、Tie-2和PDGFR。
表1
所有的数据以用于无细胞酶检验中激酶抑制的IC50值的形式报道。数值确定为1mM ATP。
其他适合在本发明悬浮剂中使用的高度优选的治疗剂不受限制地为非甾体抗炎剂。优选的非甾体抗炎剂为:前列腺素H合成抑制素(CoxI或Cox II),也称为I型环加氧酶抑制剂和II型环加氧酶抑制剂,例如双氯芬酸、氟比洛芬、酮咯酸、舒洛芬、奈帕芬胺、氨芬酸、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、溴芬酸、酮基布洛芬、甲氯灭酸(meclofenamate)、吡罗昔康、舒林酸、甲芬那酸、二氟尼柳(diflusinal)、奥沙普秦、托美汀、非诺洛芬、苯噁洛芬、萘丁美酮、依托度酸、保泰松、阿司匹林、羟基保泰松、NCX-4016、HCT-1026、NCX-284、NCX-456、替诺昔康和卡洛芬;选择性II型环加氧酶抑制剂,例如NS-398、万络、塞来考昔、P54、依托度酸、L-804600和S-33516;PAF拮抗剂,例如SR-27417、A-137491、ABT-299、阿帕泛、贝帕泛、米诺帕泛、E-6123、BN-50727、纽帕泛和莫地帕泛;PDE IV抑制剂,例如西洛司特(ariflo)、托巴茶碱、咯利普兰、非明司特、吡拉米司特、西潘茶碱、CG-1088、V-11294A、CT-2820、PD-168787、CP-293121DWP-205297、CP-220629、SH-636、BAY-19-8004和罗氟司特;细胞因子产生的抑制剂,例如NFkB转录因子的抑制剂;或其它对本领域技术人员公知的抗炎剂。在本发明的组合物或方法中用作前列腺素合成抑制剂的优选化合物为选自2-氨基-3-(4-氟代苯甲酰基)-苯乙酰胺、2-氨基-3苯甲酰基-苯乙酰胺(奈帕芬胺)和2-氨基-3-(4-氯代苯甲酰基)-苯乙酰胺的苯乙酰胺,其中最优选为奈帕芬胺。
包含在本发明组合物中的抗炎剂的浓度将根据制剂或选择的制剂以及治疗的炎症类型的变化而变化。在将所述组合物局部应用于下述组织后,该浓度将足以减少靶向的眼部、耳部或鼻部组织的炎症。这样的量在本文中被称为“抗炎有效量”。本发明的组合物通常包含一种或多种抗炎剂,该抗炎剂的量为约0.01w/v%至约3.0w/v%,更典型地为约0.05w/v%至约1.0w/v%,然而更典型地为约0.08w/v%至约0.5w/v%。
如所建议的,悬浮在本发明悬浮剂中的治疗剂(例如,RTKi或诸如奈帕芬胺的NSAID)优选为疏水的。因此,治疗剂的log D通常大于0.1,更优选大于0.4,更优选大于0.6,甚至可能大于1.0或甚至大于1.5。
如本文所用的log D为在两相中每一相的所有形式的治疗剂(离子化以及非离子化)的浓度总和的比,所述两相为辛醇相和水相。对于分配系数的测量,将水相的pH缓冲至7.4以使化合物的引入不能明显地干扰pH。在一种溶剂中溶质的多种形式的浓度总和与其它溶剂中其形式的浓度总和之比的对数称作log D:
log D辛醇/水=log([溶质]辛醇/([溶质]离子水+[溶质]中性水))
可用于本发明的悬浮剂和方法的其它制剂包括:抗VEGF抗体(即贝伐单抗或兰尼单抗);阿柏西普(VEGF trap);靶向表1中的至少两种酪氨酸激酶受体,IC50值小于200nM的siRNA分子或其混合物;糖皮质激素(即地塞米松、氟米龙、甲羟松、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德、强的松、强的松龙、氢化可的松、利美索龙及其药物可接受的盐、泼尼卡酯、地夫可特、卤米松(halomethasone)、氢可的松、泼尼立定(21-二乙基氨基乙酸酯)、泼尼松龙戊酸酯、帕拉米松、甲基强的松龙、甲泼尼松、马泼尼酮、异氟泼尼龙、醋酸卤泼尼松、哈西缩松、醛基缩松、氟氢缩松、氟泼尼龙、醋酸氟泼尼定、醋酸氟培龙、氟可龙、氟可丁丁酯、醋酸氟轻松、氟轻松、氟尼缩松、氟米松、氟氢可的松、fluclorinide、甘草次酸、二氟泼尼酯、二氟可龙、二醋酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、去羟米松(去氧米松)、地索奈德、地西龙、可的伐唑、皮质酮、可的松、氯泼尼醇、氯可托龙、氯倍他松、氯倍他索、氯泼尼松、咖啡醇、布地奈德、倍氯米松、安西奈德、别孕烷丙酮(allopregnane acetonide)、阿氯米松、21-乙酰基孕烯醇酮、曲奈德、醋酸双氯拉松(diflorasone acetate)、脱酰可的发唑、RU-26988、布地奈德和脱酰可的发唑二乙烯酮(deacylcortivazol oxetanone));萘氢醌抗生素(即利福霉素)。
聚合材料
多种聚合物可以为本发明聚合材料的一部分。可能适合的聚合物的实例包括但不限于:硫酸软骨素、低分子量透明质酸或其它具有期望的降低或减少表面张力能力的低分子量带电聚合物。还期望本申请的亚微米悬浮剂能够包含除聚合材料之外或不包含在聚合材料一部分内的聚合物。可能适合的另外聚合物的实例包括但不限于:多羟基化合物、NIPAM聚合物、聚乙二醇、它们的组合等。
然而,通常聚合材料由一种或多种优选带电的低分子量聚合物组成。如本文所用的短语“低分子量”用于描述聚合材料的聚合物时是指聚合材料的那些聚合物协同具有的平均分子量小于500,000道尔顿(Da),更典型地小于200,000道尔顿,甚至更典型地小于100,000道尔顿。在25℃下,1%的聚合材料的净化水溶液的粘度通常为至少3.0厘泊,更典型地为至少4.5厘泊,然而更典型地为至少6.0厘泊,并且在25℃下该溶液的黏度通常小于约100厘泊,更典型地为小于约20厘泊,甚至更典型地为小于约8.0厘泊。
诸如羧甲基纤维素(CMC)聚合物的纤维素聚合物特别期望用于亚微米悬浮剂的聚合材料。如本文所用的纤维素聚合物包括具有通式(C6H10O5)的一种或多种基团的任何聚合物。这样的聚合物当其为盐的形式时能够带电。特别期望的纤维素聚合物为羧甲基纤维素盐聚合物,例如羧甲基纤维素钠。适合用于本发明的羧甲基纤维素钠的取代度(DS)至少为0.2,并且优选为至少约0.5。羧甲基纤维素钠的取代度能够高至约2.5,优选高至约0.9。羧甲基纤维素钠的聚合度(DP)为至少约100,优选为至少约200。羧甲基纤维素钠聚合度能够高至约4,000,优选高至约1,000。一种示例性适合的纤维素聚合物为以商品名AQUALON 7L2P和7LF CMC销售的羧甲基纤维素钠,其购自HerculesInc.。
当聚合材料包括、基本上全部或全部为纤维素聚合物(例如,诸如羧甲基纤维素钠的纤维素盐聚合物)时,已经发现本发明的亚微米悬浮剂特别期望用于眼部应用(例如,局部或玻璃体内)。因此,以纤维素聚合物(例如,诸如羧甲基纤维素钠的纤维素盐聚合物)重量计,聚合材料能够为至少50%,更典型地为至少80%,甚至更典型地为至少95%(例如100%)。
另外的成分
能够将多种另外的成分包含在本发明的亚微米悬浮剂中。本发明的亚微米悬浮剂通常为水,并且通常包含基本量(例如,至少80w/v%或90w/v%)的水。包含的其它另外成分通常依赖于如何给予亚微米悬浮剂。
如果将亚微米悬浮剂局部给予眼睛或其它的人体组织,那么该悬浮剂通常能包含多种另外的成分。这样的成分包括但不限于,另外的治疗剂、抗菌剂、悬浮剂、表面活性剂、张度剂(tonicity agent)、缓冲剂、抗氧化剂、粘度调节剂(viscosity-modifying agent)、它们的任何组合等。
如果通过注射剂(例如针)或其它方式,在人体内、特别是玻璃体内给予亚微米悬浮剂,那么通常期望最小化包含在亚微米悬浮剂中的另外成分的量。在这样的实例中,其能够为亚微米悬浮剂仅由或基本仅由下列成分组成的情况:聚合材料;治疗剂和水。
加工
根据本发明范围内的多种技术,能够制备亚微米悬浮剂。根据优选协议,使用下列步骤制备亚微米悬浮剂:i)将颗粒形式的治疗剂与聚合材料和可能的赋形剂混合来形成混合物;ii)向被配置成降低治疗剂的颗粒大小的装置(例如研磨机)提供混合物;以及iii)将该混合物与水和可能的赋形剂结合来形成亚微米悬浮剂。
混合物中聚合材料和治疗剂的量能够变化,并且能够依赖于对混合物使用的加工。然而,通常优选混合物为水的混合物以便向水中加入聚合材料和治疗剂。在优选的实施方案中,并且特别是在包括基本部分的作为治疗剂的RTKi和基本部分的作为聚合材料的纤维素聚合物的实施方案中,治疗剂与聚合材料的重量比通常为约10:1至约1:10,更典型地为约5:1至约1:4,甚至更典型地为约1.5:1至约1:1。在这样的实施方案中,混合物通常包括至少约0.5w/v%,更典型地为至少约1.5w/v%,甚至更典型地为至少约3.0w/v%的治疗剂,并且通常包括小于约12w/v%,更典型地为小于约8w/v%,甚至更典型地为小于约4.0w/v%的治疗剂。此外,在这样的实施方案中,混合物通常包括至少约0.5w/v%,更典型地为至少约1.2w/v%,甚至更典型地为至少约2.5w/v%的聚合材料,并且通常包括小于约12w/v%,更典型地为小于约7w/v%,甚至更典型地为小于约3.8w/v%的聚合材料。
用于降低颗粒大小的装置的实例包括但不限于进行高压均化和/或高剪切混合的装置。用于降低治疗剂颗粒大小的优选装置为湿磨机。这样的装置能够包括用研磨珠(milling bead)填充的腔室,所述研磨珠的直径通常为约0.05mm至约1mm(例如0.2mm)。然后能够以通常为约2000转每分钟(RPM)至约4000转每分钟的速度使所述腔室旋转。一个示例性适合的湿磨机为MINICER高研磨系统(MINICER HighGrinding System),购自Netzsche Fine Particle Technology,Exton,PA,美国。应当理解在达到期望的亚微米颗粒或纳米颗粒大小之前,需要加工(例如研磨)颗粒多次。
治疗剂的颗粒在加工或处理之前的平均颗粒大小通常为大于500纳米,更典型地为大于1.0微米,甚至更典型地为大于约1.3微米。在加工或处理颗粒之后,颗粒变成亚微米颗粒或变成更小的亚微米颗粒,所述更小的亚微米颗粒的颗粒大小小于约900纳米,更典型地为小于约820纳米,甚至更典型地为小于约730纳米。对于某些实施方案(例如,对于RTKi治疗剂),可期望在加工之后治疗剂的颗粒大小大于特定的尺寸(例如,纳米颗粒尺寸)从而在制剂扩展期限内提供治疗效应。因此,亚微米颗粒的大小能够为大于约200纳米,更典型地为大于约350纳米,甚至可能大于约400纳米。在其它实施方案中,期望在较短的期限内给予更大的治疗效果,在加工之后可以期望治疗剂仍然更小。在这样的实施方案中,亚微米颗粒的颗粒大小能够为小于约200纳米,更典型地为小于约150纳米,甚至更可能为小于约100纳米。
对于其它的治疗剂,特别是诸如奈帕芬胺的NSAIDS,平均颗粒大小可不同。这样的颗粒大小通常为至少约50纳米,更典型地为至少约200纳米,甚至更典型地为至少约250纳米。这样的颗粒大小通常小于820纳米,更典型地为小于500纳米,甚至更典型地为小于350纳米。
在某点之前,在治疗剂达到更小颗粒大小的加工过程中或之后,向治疗剂、聚合材料、其混合物或其组合中加入赋形剂和/或活性剂,从而形成亚微米悬浮剂。因此,期望能够在聚合材料与治疗剂混合之前或之后,在减小颗粒大小之前或之后,或在加工期间的任意时刻,能够加入赋形剂或另外的活性剂。在优选步骤中,在已经达到期望的颗粒大小之后,优选用净化水进一步稀释混合物,以便实现亚微米悬浮剂的聚合材料和治疗剂的最终重量体积百分比。在完成后,亚微米悬浮剂通常将包含至少约0.1w/v%,更典型地为至少约0.5w/v%,甚至更典型地为至少约1.0w/v%的治疗剂,并且通常包含小于约7w/v%,更通常地为小于约5w/v%,甚至更通常地为小于约2.5w/v%的治疗剂。此外,亚微米悬浮剂通常包含至少约0.1w/v%,更典型地为至少约0.5w/v%,甚至更典型地为至少约1.0w/v%的聚合材料,并且通常包含小于约7w/v%,更典型地为小于约5w/v%,甚至更典型地为小于约2.5w/v%的聚合材料。
有利地,本发明的聚合材料为将治疗剂加工(例如,诸如研磨的加工)为亚微米颗粒提供了帮助,与此同时在这样的加工期间,本发明的聚合材料趋于抑制治疗剂颗粒的聚集和/或趋于显现出较低的发泡度。此外,聚合材料能够抑制亚微米悬浮剂中亚微米颗粒的聚集。不受到理论的限制,认为低分子量带电聚合物的电荷有助于聚合物与治疗剂紧密结合,所述治疗剂通常带相反电荷。相反地,认为该结合有助于防止治疗剂聚集。作为另外的优势,本发明的聚合材料趋于为生物相容性的。
申请人具体地包含了本公开中所有引用参考的全部内容。此外,当将量、浓度或其它值或参数规定为范围、优选范围或一系列较大优选值和较小优选值时,应理解为具体公开了由任一对的任意范围上限或优选值和任意范围下限或优选值构成的所有范围,而不管该范围是否被分别公开了。在本文中引用的数值范围,除非另作声明,该范围旨在包括它们的端点和该范围内的所有整数和分数。当定义范围时,并不旨在将本发明的范围限制至引用的具体值。
从考虑本文公开的本说明书和本发明的实践中,对于本领域技术人员而言本发明的其它实施方案将是显而易见的。旨在将本说明书和实施例视为仅具有由下列权利要求及其对应语表明的本发明真实范围和精神的实例。
实施例和比较例
对于测定对颗粒聚集的影响,根据本发明的指导来制备包含RTKi和羧甲基纤维素(CMC)的亚微米悬浮剂。特别地,使用MicroCer Netzch高能研磨体系(MicroCer Netzch High Energy Grinding System)研磨水、CMC和RTKi的混合物。然后,向混合物中加入另外的水以形成为4厘泊溶液形式的亚微米悬浮剂。在悬浮剂形成后不久测量亚微米悬浮剂中的颗粒大小。此后,冷冻亚微米悬浮剂,然后在悬浮剂形成之后的一周、六周和八周再次测量颗粒大小。使用ZETASIZER NANO颗粒大小测量装置进行每一这些测量,该装置购自Malvern Instruments。结果在表A中,其与多分散指数(Pd I)一同显示,如下:
表A
贮存时间 | 颗粒 | 大小 |
Z-平均,nM | Pd I | |
初始 | 110 | 0.275 |
6周 | 99 | 0.295 |
8周 | 100 | 0.279 |
18周 | 99 | 0.297 |
20周 | 102 | 0.344 |
能够看出,在颗粒大小上没有明显的改变。这表明在各个时间间隔,发生了少量颗粒聚集或没有颗粒聚集。特别地,当颗粒聚集时,用于测定颗粒大小的测量装置产生更大的颗粒大小尺寸。因为表A中颗粒大小的测量基本保持不变,所以在指定的时间间隔内,亚微米悬浮剂中的颗粒没有明显地聚集。应当注意表A中的颗粒大小可为不精确的,其依赖于颗粒大小测量装置输入的准确度,然而,因为颗粒大小测量装置的输入与随后的相同溶液的测量一致,所以尺寸的低变化程度仍然为低聚集水平的整体反映。
在多种不同的可能研磨助剂下进行实验,并且与CMC比较。
表B
研磨助剂% | 发泡水平 | 亚微米悬浮剂的均一性 |
CMC钠,0.8%至2.0% | 非常低 | 高均一性 |
聚山梨酯(PS)80,0.2% | 中等 | 高均一性 |
聚苯乙烯磺酸(PSSA),4% | 低 | 非均匀的,非润湿的 |
PSSA 3.5%/PS 800.2% | 中等 | 高均一性 |
透明质酸钠盐,0.7% | 高 | 非均匀的 |
聚乙烯吡咯烷酮,0.6% | 中等 | 非均匀的 |
能够看出,CMC使发泡最小化并且提供了期望的湿润水平。
对于进一步测定对颗粒聚集的影响,使用高能研磨体系,研磨奈帕芬胺和羧甲基纤维素(CMC)。然后加入其它的成分以形成表C中的眼用悬浮剂:
表C
奈帕芬胺 | 0.3 |
羧甲基纤维素钠7LF | 0.06 |
卡波姆974P | 0.5 |
氯化钠 | 0.4 |
丙二醇 | 1.1 |
苯扎氯铵 | 0.01 |
乙二胺四乙酸二钠 | 0.01 |
NaOH/HCl | pH至7.4 |
净化水 | Qs至100% |
在25℃和40℃下,多达13周内,以时间函数的形式监测亚微米悬浮剂。通过动态光散射(Zatasizer)来评价颗粒大小,并且记录如下。在上述任一温度下,多达13周内,颗粒大小没有明显改变。
贮存条件 | 平均颗粒大小(nm) | |
初始 | - | 586 |
4周 | 40℃ | 667 |
4周 | 25℃ | 643 |
13周 | 40℃ | 564 |
13周 | 25℃ | 565 |
Claims (22)
1.眼用含水药物亚微米悬浮剂,其包含:
疏水治疗剂,其由亚微米颗粒形成,其中所述治疗剂的log D大于0.1;
低分子量带电聚合物,其中所述低分子量聚合物包含一种或多种纤维素聚合物,所述纤维素聚合物本身或协同具有的平均分子量小于200,000道尔顿(Da),并且其中所述低分子量带电聚合物的平均聚合度(DP)至少为100并且高至4,000;以及
一种或多种赋形剂,其中
i)所述低分子量带电聚合物抑制所述悬浮剂中所述亚微米颗粒的聚集;以及
ii)所述亚微米颗粒的平均流体动力学半径小于1微米。
2.如权利要求1所述的悬浮剂,其中所述治疗剂为RTKi或NSAID。
3.如权利要求1或2所述的悬浮剂,其中所述低分子量带电聚合物基本上全部或全部为羧甲基纤维素。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的悬浮剂,其中所述一种或多种赋形剂包括水。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的悬浮剂,其中所述治疗剂的log D大于0.6。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的悬浮剂,其中在25℃下,1%的所述低分子量带电聚合物的净化水溶液的粘度为至少4.2厘泊,并且在25℃下,所述溶液的粘度小于约20厘泊。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的悬浮剂,其中所述治疗剂的log D大于1.0。
8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的悬浮剂,其中所述平均聚合度为至少约200。
9.如权利要求1至7中任一权利要求所述的悬浮剂,其中所述平均聚合度高至约1000。
10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的悬浮剂,其中所述悬浮剂为适合给予人类眼睛的眼用悬浮剂。
11.如权利要求10所述的悬浮剂,其中将所述悬浮剂配制为玻璃体内注射剂。
12.如权利1至11中任一权利要求所述的悬浮剂,其中加入所述一种或多种赋形剂用于形成所述悬浮剂。
13.制备眼用含水药物亚微米悬浮剂的方法,所述方法包括:
以颗粒的形式提供疏水治疗剂,其中所述颗粒的平均流体动力学半径为至少1微米,并且其中所述治疗剂的log D大于0.1;
将所述治疗剂的颗粒与低分子量带电聚合物混合以形成混合物,其中所述低分子量聚合物包括一种或多种纤维素聚合物,所述纤维素聚合物本身或协同具有的平均分子量小于200,000道尔顿(Da);
加工所述混合物以将所述治疗剂颗粒变为所述治疗剂的亚微米颗粒,所述治疗剂的亚微米颗粒的平均流体动力学半径小于900纳米;其中加工所述混合物的步骤包括所述混合物的湿磨;以及
将所述混合物与一种或多种赋形剂混合,由此形成所述药物亚微米悬浮剂,其中在所述加工期间或所述悬浮剂形成时,所述低分子量带电聚合物抑制所述颗粒和亚微米颗粒的聚集。
14.如权利要求13所述的方法,其中所述治疗剂为RTKi或NSAID。
15.如权利要求13或14所述的方法,其中所述低分子量带电聚合物为羧甲基纤维素。
16.如权利要求13、14或15所述的方法,其中所述治疗剂的logD大于0.6。
17.如权利要求13至16中任一权利要求所述的方法,其中所述混合物的湿磨发生多次。
18.如权利要求13至17中任一权利要求所述的方法,其中所述一种或多种赋形剂包括水。
19.如权利要求13至18中任一权利要求所述的方法,其中所述治疗剂的log D大于1.0。
20.如权利要求13至19中任一权利要求所述的方法,其中所述悬浮剂为适合给予眼睛的眼用悬浮剂。
21.如权利要求13至19中任一权利要求所述的方法,其还包括以玻璃体内注射剂的形式给予人类眼睛所述悬浮剂。
22.如权利13至21中任一权利要求所述的方法,其中加入所述一种或多种赋形剂用于形成所述悬浮剂。
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US20100234469A1 (en) * | 2009-03-12 | 2010-09-16 | Medichem, S.A. | New Crystals Of A Benzoylbenzeneacetamide Derivative |
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US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
CA2928658A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
WO2016036588A1 (en) * | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical suspensions containing etoricoxib |
EP3452165A1 (en) | 2016-05-02 | 2019-03-13 | Clearside Biomedical, Inc. | Systems and methods for ocular drug delivery |
IL305537A (en) | 2016-08-12 | 2023-10-01 | Clearside Biomedical Inc | Devices and methods for adjusting the insertion depth of a drug administration needle |
US10253036B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-04-09 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
AU2017324251A1 (en) | 2016-09-08 | 2019-03-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
US10392399B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-08-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
WO2018053318A1 (en) * | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Particles, compositions, and methods for ophthalmic and/or other applications |
KR20220019667A (ko) * | 2019-04-16 | 2022-02-17 | 클리어사이드 바이오메디컬, 인코포레이드 | 주사 가능한 트리암시놀론 제형 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007012974A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Oculis Ehf | Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5466680A (en) * | 1992-03-26 | 1995-11-14 | Cytologics, Inc. | Method and compositions for enhancing white blood cell functioning on a mucosal or cutaneous surface |
ES2079994B1 (es) | 1992-10-07 | 1996-08-01 | Cusi Lab | Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica. |
US5298262A (en) * | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5429824A (en) * | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
WO1995005803A1 (en) * | 1993-08-20 | 1995-03-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles |
US5718919A (en) * | 1995-02-24 | 1998-02-17 | Nanosystems L.L.C. | Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen |
US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
US6428814B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
US6969529B2 (en) * | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
DE60133270T2 (de) * | 2000-05-10 | 2009-04-23 | Jagotec Ag | Zerkleinerung mittels mahlkörper |
PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
RU2219910C2 (ru) * | 2002-01-08 | 2003-12-27 | Институт органической и физической химии им. А.Е.Арбузова КНЦ РАН | Ветеринарный имплантируемый препарат иммуностимулирующего действия (варианты) |
US7138468B2 (en) * | 2002-03-27 | 2006-11-21 | University Of Southern Mississippi | Preparation of transition metal nanoparticles and surfaces modified with (CO)polymers synthesized by RAFT |
CA2492488A1 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Elan Pharma International, Ltd. | Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents |
KR20050096936A (ko) * | 2003-01-15 | 2005-10-06 | 다우 글로벌 테크놀로지스 인크. | 차가운 표면 위에서 동결시켜 수득한 약물 입자 |
US20040235892A1 (en) | 2003-05-22 | 2004-11-25 | Yujia Dai | Indazole and benzisoxazole kinase inhibitors |
CN1852700A (zh) * | 2003-09-23 | 2006-10-25 | 爱尔康公司 | 曲安奈德和醋酸阿奈可他注射用制剂 |
US20060141049A1 (en) * | 2003-11-12 | 2006-06-29 | Allergan, Inc. | Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions |
EP1713514B1 (en) * | 2004-01-28 | 2021-11-24 | Johns Hopkins University | Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers |
WO2006043172A1 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for sub-tenon delivery |
US20080145430A1 (en) * | 2004-12-08 | 2008-06-19 | Santipharp Panmai | Ophthalmic Nanoparticulate Formulation Of A Cyclooxygenase-2 Selective Inhibitor |
TW200640443A (en) * | 2005-02-23 | 2006-12-01 | Alcon Inc | Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors |
EP1871345B1 (en) * | 2005-04-12 | 2012-08-01 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate erlotinib formulations |
JP2009533314A (ja) * | 2005-04-13 | 2009-09-17 | ファイザー・プロダクツ・インク | ナノ粒子を含む貧溶性薬物を持続放出するための注射用デポ製剤および方法 |
JP5112669B2 (ja) * | 2005-09-30 | 2013-01-09 | 富山化学工業株式会社 | 難溶性薬物のナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤 |
US20070149480A1 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Alcon, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE |
US20070196350A1 (en) * | 2006-02-22 | 2007-08-23 | Bartels Stephen P | Compositions and Methods for Effecting Controlled Posterior Vitreous Detachment |
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2017
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2018
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007012974A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Oculis Ehf | Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
赵宗艾: "《药物制剂机械》", 30 April 1998, 化学工业出版社 * |
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