JP2012502281A - 肺癌バイオマーカーとその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願は、そのいずれも「肺癌試料のマルチプレックス分析」と題して、そのいずれもすべての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願シリアル番号61/095,593(2008年9月9日出願)及び米国仮特許出願シリアル番号61/152,837(2009年2月16日出願)の利益を請求する。
[0002] 本出願は、個体におけるバイオマーカーの検出と癌の診断に概して関して、より具体的には、個体において癌、より特別には肺癌を診断するための1以上のバイオマーカー、方法、デバイス、試薬、システム、及びキットに関する。
[0094] 本明細書に使用するように、「〜を含む」、「〜を含んでなる」、「〜が含まれる」、「〜が含まれている」、「〜を含有する」、「〜を含有している」という用語とこれらの変形には、ある要素又は要素のリストを含む、それらが含まれる、又はそれらを含有するプロセス、方法、プロセスによる製品、又は材料の組成物には、その要素だけが含まれるのではなくて、明白には収載されない他の要素、又はそのようなプロセス、方法、プロセスによる製品、又は材料の組成物に固有の他の要素も含まれる場合があるように、非排他的な包含が含まれると企図される。
[0096] 1つの側面では、1以上のバイオマーカーを、肺癌を診断する、肺結節の良性又は悪性としての鑑別診断を可能にする、肺癌再発を監視する、又は他の臨床適用へ対処するための単独又は様々な組合せでの使用に提供する。以下に詳しく記載するように、例示の態様には、一般的には実施例1に記載されて、より具体的には実施例2に記載される、マルチプレックスアプタマーベースのアッセイを使用して同定された、表1、カラム2に提供されるバイオマーカーが含まれる。
[00107] 本明細書に使用するように、「喫煙者」は、タバコ煙吸入の既往歴がある個体を意味する。
[00128] 様々な例示の態様において、血清又は血漿中のように、個体の循環中に存在する1以上のバイオマーカーに対応する1以上のバイオマーカー値を任意数の分析法によって検出することによって、肺癌を個体において診断するための方法を提供する。これらのバイオマーカーは、例えば、肺癌を有さない個体に比較して、肺癌のある個体において差示的に発現されている。例えば、肺癌の早期診断を可能にするために、良性と悪性の肺結節(例えば、コンピュータ断層撮影(CT)スキャンで観測される結節のような)を区別するために、肺癌再発を監視するために、又は他の臨床適用のために、バイオマーカーの個体における差示的な発現の検出を使用することができる。
[00138] 本明細書に記載のバイオマーカーのバイオマーカー値は、多様な既知の分析法のいずれかを使用して分析することができる。1つの態様では、捕捉試薬を使用して、バイオマーカー値を検出する。本明細書に使用するように、「捕捉剤」又は「捕捉試薬」は、バイオマーカーへ特異的に結合することが可能である分子を意味する。様々な態様において、捕捉試薬は、溶解したバイオマーカーへ曝露することができるか、又は捕捉試薬が固体支持体に固定化されている間に、バイオマーカーへ曝露することができる。他の態様において、捕捉試薬は、固体支持体上の二次特徴と反応する特徴を含有する。これらの態様において、捕捉試薬は、溶解したバイオマーカーへ曝露することができて、それから捕捉試薬上の特徴を固体支持体上の二次特徴と一緒に使用して、バイオマーカーを固体支持体に固定化することができる。捕捉試薬は、実施する分析の種類に基づいて選択する。捕捉試薬には、限定されないが、アプタマー、抗体、アドネクチン、アンキリン、他の抗体模倣体と他のスカフォールドタンパク質、自己抗体、キメラ抗体、低分子、F(ab’)2断片、単鎖抗体断片、Fv断片、単鎖Fv断片、核酸、レクチン、リガンド結合性受容体、アフィボディ、ナノボディ、インプリントポリマー、アビマー、ペプチド模倣体、ホルモン受容体、サイトカイン受容体、及び合成受容体、並びにこれらの修飾物及び断片が含まれる。
[00140] 他の態様において、バイオマーカー値は、バイオマーカー/捕捉試薬複合体に由来して、例えば、バイオマーカー/捕捉試薬相互作用に後続するが、バイオマーカー/捕捉試薬複合体の形成に依存する反応の結果としてのように、間接的に検出される。
[00142] 1つの態様において、バイオマーカーは、生体試料中の2以上のバイオマーカーの同時検出を可能にする多重化フォーマットを使用して検出される。多重化フォーマットの1つの態様では、捕捉試薬を固体支持体上の別々の位置に直接的又は間接的に、共有的又は非共有的に固体化する。別の態様では、多重化フォーマットが別々の固体支持体を使用して、ここでそれぞれの固体支持体は、例えば量子ドットのような、固体支持体と結合した独自の捕捉試薬を有する。別の態様では、生体試料中で検出される多数のバイオマーカーのそれぞれ1つの検出のために個々のデバイスを使用する。個々のデバイスは、生体試料中の各バイオマーカーが同時に処理されることを可能にするように配置することができる。例えば、マイクロタイタープレート中の各ウェルを使用して生体試料中で検出される多数のバイオマーカーの1つを独自に分析するように、そのプレートを使用することができる。
[00150] 生体試料や他の試料中の生理学的に重要な分子の検出及び定量へ指向されるアッセイは、科学研究と医療の分野において重要なツールである。そのようなアッセイの1群は、固体支持体上に固定化された1以上のアプタマーが含まれるマイクロアレイの使用を伴う。アプタマーは、きわめて特異的なやり方で、そしてきわめて高いアフィニティーで標的分子へ結合することがそれぞれ可能である。例えば、「核酸リガンド(Nucleic Acid Ligands)」と題した米国特許第5,475,096号を参照のこと;また、いずれも「核酸リガンド診断バイオチップ(Nucleic Acid Ligand Diagnostic Biochip)」と題した米国特許第6,242,246号、米国特許第6,458,543号、及び米国特許第6,503,715号を参照のこと。マイクロアレイが試料と接触するとすぐに、アプタマーは、試料中に存在するそのそれぞれの標的分子へ結合して、それによりバイオマーカーへ対応するバイオマーカー値の定量が可能になる。
[00164] イムノアッセイ法は、その対応する標的又は分析物への抗体の反応に基づいて、特定のアッセイフォーマットに依存して、試料中の分析物を検出することができる。免疫反応性に基づいたアッセイ法の特異度及び感度を向上させるために、その特異的なエピトープ認識の故に、モノクローナル抗体がしばしば使用される。モノクローナル抗体と比較したときの標的へのアフィニティーの増加の故に、ポリクローナル抗体も様々なイムノアッセイにおいて成功裡に使用されてきた。イムノアッセイは、広範囲の生体試料マトリックスと一緒の使用のために設計されてきた。イムノアッセイフォーマットは、定性的、半定量的、及び定量的な結果をもたらすように設計されている。
[00170] 生体試料中のmRNAを測定することは、生体試料中の対応するタンパク質のレベルの検出の代用法として使用してよい。従って、本明細書に記載のバイオマーカー又はバイオマーカーパネルのいずれも、適正なRNAを検出することによって検出することができる。
[00173] 記載のバイオマーカー(表1、カラム2を参照のこと)のいずれも、分子造影検査に使用することができる。例えば、記載のバイオマーカーのいずれへも造影剤を共役させることができて、これを使用して、他の使用の中でも、肺癌診断に役立てる、疾患の進行/寛解又は転移を監視する、疾患再発を監視する、又は療法への応答を監視することができる。
組織学/細胞学の方法を使用するバイオマーカー値の定量
[00186] 肺癌の評価には、多様な組織試料を組織学的又は細胞学的な方法において使用することができる。試料選択は、原発腫瘍の位置と転移の部位に依存する。例えば、組織学には、気管支内生検及び経気管支生検、微細針吸引、角針、及びコア針生検を使用することができる。細胞学には、気管支洗浄及び擦過、胸膜吸引、及び喀痰を使用することができる。肺癌の診断には、細胞学的分析が依然として使用されているが、組織学的方法は、癌の検出のためにより良好な感度を提供することが知られている。肺癌のある個体において上方調節されていることが示された、本明細書で同定したバイオマーカー(表37を参照のこと)のいずれを使用しても、組織学的標本を疾患の指標として染色することができる。
[00197] 方法が細胞学的であれ組織学的であれ、試料は、試料劣化を防ぐための追加の処理に先立って固定することができる。この方法は、「固定法」と呼ばれて、可換的に使用し得る広範囲の材料及び手順について記載する。この試料固定法のプロトコール及び試薬は、検出すべき標的と分析すべき特定の細胞/組織種に基づいて、最もよく経験的に選択される。試料固定法は、エタノール、ポリエチレングリコール、メタノール、ホルマリン、又はイソプロパノールのような試薬に依拠する。試料は、採取とスライドへの付着後できるだけすぐに固定すべきである。しかしながら、選択される固定液は、様々な分子標的へ構造変化をもたらす可能性があり、その後続の検出をより難しくする。固定と固定化の方法とそれらの順序は、細胞の外観を変化させる可能性があるので、細胞技術者には、これらの変化が予期されて認識されなければならない。固定液は、ある細胞種の縮化を引き起こして、細胞質が粒状又は網状に見えることを引き起こす可能性がある。多くの固定液は、細胞成分と架橋結合することによって機能する。このことは、特異的エピトープを棄損するか又は変化させる、新しいエピトープを産生する、分子会合を引き起こす、そして膜透過性を低下させる可能性がある。ホルマリン固定法は、最も一般的な細胞学的/組織学的アプローチの1つである。ホルマリンは、近隣タンパク質の間で、又はタンパク質の内部でメチル架橋を形成させる。固定法には沈降又は凝集も使用されて、この種の固定法にはエタノールが頻繁に使用される。固定法には、架橋結合と沈降の組合せも使用することができる。形態学的な情報を保存するときには強い固定法が最良であるが、分子標的の保存には、より弱い固定法が最良である。
[00209] 細胞学におけるように、微視的な特徴の可視化を高めるために、組織切片又はスライスを多様な染色液で染色することができる。市販染色液の大きなメニューを使用して、特異的な特徴を強調するか又は同定することができる。
[00216] 多様な配置の質量分析計を使用して、バイオマーカー値を検出することができる。数種の質量分析計が利用可能であるか、又は様々な配置で製作することができる。一般に、質量分析計は、以下の主要な構成要素を有する:試料注入口、イオン発生源、質量分析計、検出器、真空システム、及び機器制御システム、及びデータシステム。一般に、試料注入口、イオン発生源、及び質量分析計の違いにより、機器の種類とその能力が決定される。例えば、注入口は、毛細管−カラム液体クロマトグラフィー源であり得るか、又はマトリックス支援レーザー脱離に使用されるような直接プローブ又はステージであり得る。一般的なイオン発生源は、例えば、ナノスプレー及びマイクロスプレーが含まれるエレクトロスプレー、又はマトリックス支援レーザー脱離である。一般的な質量分析計には、四重極質量フィルター、イオントラップ質量分析計、及び飛行時間型質量分析計が含まれる。当該技術分野では、追加の質量分析法の方法がよく知られている(Burlingame et al. Anal. Chem. 70:647 R-716R (1998); Kinter and Sherman, New York (2000) を参照のこと)。
[00221] 所与の診断検査用のバイオマーカー「サイン(signature)」は、マーカーのセットを含有して、各マーカーは、目的の集団において異なるレベルを有する。異なるレベルは、この文脈において、2以上の群の個体についてのマーカーレベルの異なる平均値、又は2以上の群における異なる分散、又は両者の組合せを意味する場合がある。診断検査の最も単純な形式では、これらのマーカーを使用して、個体からの未知試料を疾患群か非疾患群の2群の1つへ帰属させることができる。2以上の群の1つへ試料を帰属させることは、分類として知られていて、この帰属を達成するために使用される手順は、分類器又は分類法として知られている。分類法は、スコア化法と呼ばれる場合もある。バイオマーカー値のセットより診断分類器を構築するために使用することができる、多くの分類法がある。一般に、分類法は、教師付き学習技術を使用して最も容易に実施されて、ここでは、区別することが望まれる2つ(又は、複合分類状態では、より多く)の別個の群内の個体より入手した試料を使用して、データセットを採取する。各試料が属するクラス(群又は集団)は、各試料について前もって知られているので、分類法を訓練して、所望の分類応答を得ることができる。また、教師付き学習技術を使用して、診断分類器を産生することが可能である。
[00242] 表1、カラム2のバイオマーカー(並びに、追加の生物医学情報)のどの組合せも、本明細書に開示する方法を実施するときの使用のためのように、好適なキットを使用して検出することができる。さらに、どのキットも、蛍光部分、等のような本明細書に記載の1以上の検出可能な標識を含有することができる。
[00248] バイオマーカー又はバイオマーカーパネルを選択したらすぐに、個体を診断するための方法は、以下を含むことができる:1)生体試料を採取するか又は他のやり方で入手する;2)分析法を実施して、パネル中の単数又は複数のバイオマーカーを生体試料において検出及び測定する;3)バイオマーカー値を収集するために使用する方法に求められるあらゆるデータ正規化又は標準化を実施する;4)マーカースコアを計算する;5)マーカースコアを足し合わせて総診断スコアを入手する;及び、6)個体の診断スコアを報告する。このアプローチにおいて、診断スコアは、すべてのマーカー計算の合計より決定される単一数であってよく、これを疾患の存在又は非存在の指標である予め設定された閾値と比較する。又は、診断スコアは、バイオマーカー値をそれぞれ表す一連の棒グラフ(bars)であってよく、この応答のパターンを、疾患の存在又は非存在の判定のための予め設定されたパターンへ比較してよい。
[00253] システムは、付番データ要素のデータセットを保存するためのメモリーをさらに含む。
[00273] 本実施例は、表1、カラム2に示すバイオマーカーの同定のために試料及び対照を分析するのに使用するマルチプレックスアプタマーアッセイについて記載する(図9を参照のこと)。この事例において、多重化分析は、特異的な標的にそれぞれ独自である825種のアプタマーを利用した。
[00275] また、他に示さなければ、ほとんどの溶液移動と洗液追加には、Beckman Biomek FxPの96ウェルヘッドを使用した。手作業でピペット操作する方法の工程では、他に示さなければ、12チャンネルP200 Pipetteman(Rainin Instruments,LLC,カリフォルニア州オークランド)を使用した。40mM HEPES,100mM NaCl,5mM KCl,5mM MgCl2,1mM EDTAをpH7.5で含んでなるSB17と呼ぶカスタム緩衝液を自前で調製した。他に示さなければ、すべての工程を室温で実施した。
[00277] 光切断可能ビオチンリンカーを含まないアプタマーのために、10%、1%、及び0.03%血清用のカスタムストックアプタマー溶液を適正な光切断可能ビオチニル化プライマーとともに1xSB17,0.05% Tween−20において8倍の濃度で調製した。ここで得られるプライマー濃度は、関連するアプタマーの濃度の3倍であった。このプライマーは、対応するアプタマーの全部又は一部へハイブリダイズした。
[00280] −80℃で保存した100%血清の凍結アリコートを25℃の水浴に10分間入れた。融解した試料を氷上において、穏やかに(4に設定)8秒間振り混ぜてから、氷上に再び置いた。
[00284] 試料/アプタマープレートをホイル密封して、37℃のインキュベーターへ3.5時間入れた後で、Catch1工程へ進めた。
[00286] MyOne(Invitrogen 社、カリフォルニア州カールスバッド)ストレプタビジンC1ビーズの11mLアリコートを等量の20mM NaOHで2回洗浄し(各洗浄につき5分のインキュベーション)、等量の1xSB17,0.05% Tween−20で3回洗浄して、11mLの1xSB17,0.05% Tween−20に再懸濁させた。12スパンマルチチャンネルピペッターを使用して、この溶液の50μLを96ウェルHybaidプレートの各ウェルへ手作業でピペット注入した。次いで、このプレートをホイルで覆って、アッセイでの使用のために4℃で保存した。
[00288] 3つの0.45μmミリポア(Millipore)HVプレート(Durapore 膜、カタログ番号:MAHVN4550)を100μLの1xSB17,0.05% Tween−20と少なくとも10分間平衡化した。次いで、この平衡緩衝液をプレートに通して濾過して、133.3μLの7.5%ストレプタビジン−アガロースビーズスラリー(1xSB17,0.05% Tween−20中)を各ウェルへ加えた。このストレプタビジン−アガロースビーズを懸濁状態に保つために、それらを濾過プレートへ移す間、ビーズ溶液は、200μLの12チャンネルピペッターで15回、手作業で混合した。このビーズを3つの濾過プレート全体に分配した後で、真空をかけて、ビーズ上清を除去した。最後に、ビーズを濾過プレートにおいて200μLの1xSB17,0.05% Tween−20で洗浄してから、200μLの1xSB17,0.05% Tween−20に再懸濁させた。濾過プレートの底を拭って、プレートをアッセイでの使用のために保存した。
[00290] すべてのチップ、プレート、槽中のすべての試薬(プレートへの添加の直前に用時調製するNHS−ビオチン試薬以外)、3つの調製済みCatch1濾過プレート、及び1つの調製済みMyOneプレートをCytomatに装填した。
[00292] 3.5分の平衡時間の後で、インキュベーターより試料/アプタマープレートを取り出し、約1分間遠心分離させ、ホイルを外して、Beckman Biomek FxPのデッキ上に置いた。Beckman Biomek FxPプログラムを開始した。Catch1でのすべての後続工程は、他に注記しなければ、Beckman Biomek FxPロボットによって実施された。このプログラム内で、Catch1濾過プレートへ真空をかけて、ビーズ上清を除去した。10%、1%、及び0.03%の平衡結合反応液のそれぞれの100マイクロリットルをそのそれぞれのCatch1濾過プレートへ加えて、デッキ上(on-deck)オービタルシェーカーを800rpmで10分間使用して、各プレートを混合した。
[00296] 8. タグ付け
[00297] NHS−PEO4−ビオチンアリコートを37℃で6分間融かしてから、タグ付け緩衝液(SB17,pH=7.25で0.05% Tween−20)で100倍希釈した。NHS−PEO4−ビオチン試薬を無水DMSOに100mM濃度で溶かして、−20℃で凍結保存しておいた。ロボット起動時にすぐ、この希釈したNHS−PEO4−ビオチン試薬をデッキ槽へ手作業で加えて、ロボットプログラムを手作業で再始動させて、100μLのNHS−PEO4−ビオチンをそれぞれのCatch1濾過プレートの各ウェルへ分注した。この溶液を、オービタルシェーカー上で、800rpmで5分間振り混ぜて、そのままCatch1ビーズとともにインキュベートした。
[00299] NHSタグをまだ含有する間に1xSB17,0.05% Tween−20中20mMグリシンの150μLをCatch1プレートへ添加することによって、タグ付け反応を止めた。次いで、プレートをオービタルシェーカー上にて800rpmで1分間インキュベートした。NHS−タグ/グリシン溶液を真空濾過により除去した。次に、190μLの20mMグリシン(1xSB17,0.05% Tween−20)を各プレートへ加えて、オービタルシェーカー上にて800rpmで1分間インキュベートした後で、真空濾過により除去した。
[00301] 引き続き、190μLの1xSB17,0.05% Tween−20を加え、そのプレートをオービタルシェーカー上に800rpmで1分間置いて、真空濾過を続けることによって、Catch1プレートのウェルを3回洗浄した。最後の洗浄の後で、プレートを1mLのディープウェルプレートのトップに置いて、デッキより外した。このCatch1プレートを1000rpmfで1分間遠心分離させて、溶出前のアガロースビーズより可能な限り多くの余剰量を除去した。
[00306] Catch1の合わせた溶出物を含有する1mLディープウェルブロックをCatch2用のBeckman Biomek FxPのデッキの上に置いた。
[00310] 11.37℃ 30%グリセロール洗浄
[00311] Catch2プレートをデッキ上サーマルシェーカーへ動かして、75μLの1xSB17,0.05% Tween−20を各ウェルへ移した。このプレートを1350rpm及び37℃で1分間混合して、ビーズを再懸濁させて温めた。Catch2プレートの各ウェルへ75μLの60%グリセロールを37℃で移して、プレートを1350rpm及び37℃でもう1分間混合し続けた。ロボットによりこのプレートを37℃の磁気分離器へ移して、ここでそれを磁石上で2分間インキュベートしてから、ロボットにより上清を取り出して捨てた。上記の洗浄液をさらに2回繰り返した。
[00315] 1M NaCl,0.05% Tween−20を含む105μLの100mM CAPSOを各ウェルへ加える加えることによって、Catch2ビーズよりアプタマーを溶出させた。ビーズをこの溶液とともに1300rpmで5分間振り混ぜながらインキュベートした。
[00318] Beckman Biomek FxPにより、中和したCatch2溶出液の20μLを新鮮なHybaidプレートへ移して、10倍スパイクのハイブリダイゼーション対照を含有する10xAgilentブロックの5μLを各ウェルへ加えた。次に、25μLの2xAgilentハイブリダイゼーション緩衝液を、中和した試料とブロッキング緩衝液を含有するプレートの各ウェルへ手作業でピペット注入して、この溶液の25μLを、広汎な泡形成を避けるためにゆっくり上下に15回ピペット操作することによって混合した。このプレートを1000rpmで1分間スピンした。
[00324] ほぼ400mLのAgilent洗浄緩衝液1を2つの別々のガラス染色皿のそれぞれへ入れた。この染色皿の1つを磁気撹拌プレートの上に置いて、スライドラックと撹拌子をこの緩衝液中へ入れた。
[00326] 第四のガラス染色皿を最後のアセトニトリル洗浄のために取っておいた。
[00329] 洗浄1がまだ1分残っているときに、インキュベーターにおいて37℃まで予め温めた洗浄緩衝液2を第二の調製済み染色皿へ加えた。スライドラックを洗浄緩衝液2へ速やかに移して、染色皿のトップでそれを削り取ることによって、ラックの底にある過剰な緩衝液を除去した。スライドラックを穏やかに5回上げ下げした。磁気撹拌子を低い設定で始動させて、スライドを5分間インキュベートした。
[00331] 洗浄2が1分残っているときに、第四の染色皿へアセトニトリル(CAN)を加えた。スライドラックをアセトニトリル染色皿へ移した。スライドラックを穏やかに5回上げ下げした。磁気撹拌子を低い設定で始動させて、スライドを5分間インキュベートした。
[00334] 製造業者の説明書に従って、先のマイクロアレイスライドをAgilentスキャナースライドホルダーの中へ入れて、Agilentマイクロアレイスキャナーの中へロードした。
[00336] 潜在的な肺癌バイオマーカーの同定は、疑わしい結節のCTスキャンからの診断、無症状喫煙者の肺癌をスクリーニングすること、及び肺癌のある個体を診断することという、3つの異なる診断応用について実施した。上記3つの応用に協力する4つの異なる施設より血清試料を採取して、それには、247のNSCLC症例、420の良性結節対照、及び352の無症状喫煙者対照が含まれる。表29は、施設試料情報を要約する。実施例1に記載のような多重化アプタマーアフィニティーアッセイを使用して、上記1019の試料のそれぞれで825種の分析物についてのRFU値を測定して報告した。この血清試料は、4つの独立した試験及び施設より、似ているが異なるプロトコールの下で入手されたので、バイオマーカー探索の分析に先立って、施設の違いの検証を実施した。この3つの集団(良性結節、無症状喫煙者、及びNSCLC)のそれぞれを、825種の分析物のそれぞれについて、施設内でのクラス依存累積分布関数(cdf)を作成することによって、施設間で別々に比較した。次いで、共通クラス内のすべての施設対の間で各分析物へKS検定を適用して、クラスによってではなくむしろ施設によって異なる分析物を同定した。この3群間でのすべての施設比較において、統計学的に有意な施設依存性の差を観測した。2つの試料セットからの数値の間のKS距離(コルモゴロフ−スミルノフ統計)は、1つのセット(セットA)由来の数値の経験分布が他のセット(セットB)由来の数値の分布より異なる程度のノンパラメトリック測定値である。閾値Tのどの数値についても、セットA由来の数値のある比率はTより小さくて、セットB由来の数値のある比率はTより小さい。KS距離は、Tのある選択値についての2つのセット由来の数値の比率の間の最大の(符号無しの)差を測定する。
NSCLCと良性結節を区別するのに有用として同定したバイオマーカーのリストより、10個のバイオマーカーのパネルを選択して、単純ベイズ分類器を構築した。表41を参照のこと。クラス依存性の確率密度関数(pdf):p(xi|c)及びp(xi|d)[ここでxiは、バイオマーカー(i)の測定RFU値の対数であり、そしてcとdは、対照集団と疾患集団を意味する]は、平均μと分散σ2によって特徴付けられる正規分布関数としてモデル化した。10個のバイオマーカーのpdfのパラメータを表41に収載して、正規pdfへのモデル適合に沿った生データの例を図5に表示する。基本仮説は、図5によって裏付けられるように、このデータときわめてよく適合しているように見える。
[00348] 未知試料の対数(RFU)での測定値が10個のバイオマーカーのそれぞれでx=(3.13,4.13,4.48,4.58,3.78,2.55,3.02,3.49,2.92,4.44)である場合のこの分類の計算を表42に詳述する。「対照」対「疾患」群の対数尤度比を含んでなる個々の構成要素を作表して、表41のパラメータとxの値より計算することができる。個々の対数尤度比の合計は5.77である、又は「疾患がないこと」対「その疾患を有すること」の尤度は、321:1(ここで尤度=e5.77=321)である。最初の2つのバイオマーカー値は、疾患群により一致した尤度(対数尤度<0)を有するが、残る8個のバイオマーカーは、いずれも一貫して対照群に有利である(最大比は、3:1)ことがわかる。尤度を一緒に掛けると、上記に示したのと同じ結果が得られる、即ち未知試料に疾患がない尤度は321:1である。事実、この試料は、訓練セットの対照集団に由来した。
パート1
[00349] 本実施例は、本明細書に記載の方法のいずれにおいても分類器として使用し得るパネルを形成するための表1からのバイオマーカーの選択について記載する。表1中のバイオマーカーのサブセットを選択して、良好な性能のある分類器を構築した。また、この方法を使用して、実施例2のバイオマーカーとしてどの潜在的なマーカーを含めるかを決定した。
[00356] 表1で選択したバイオマーカーは、「非マーカー」(即ち、表1中の包含基準(実施例2に記載するような)に合致しないシグナルを有するタンパク質)で組み立てた分類器よりよく機能する分類器を生じた。
[00364] 上記の分類器の良好な性能をマーカーのコアサブセットで説明できるのかどうかを検定するために、このマーカーの半分を表38及び39のバイオマーカーのリストより無作為に落とした。感度+特異度によって測定される、良性結節を悪性結節より区別するための分類器の性能は、わずかに0.07低下して(1.74から1.67へ)、癌を有する喫煙者を有さない喫煙者から区別する分類器の性能も、わずかに0.06低下した(1.76から1.70へ)。このバイオマーカー表のサブセットの性能特性から示唆されることは、収載したバイオマーカーの複合サブセットが診断検査法を組み立てるのに有効であって、分類器の性能を支配する、マーカーの特別なコアサブセットはないということである。
[00370] マルチプレックスアッセイでの最終の読出しは、本アッセイでの連続捕捉工程の後で回収されるアプタマーの量に基づく。マルチプレックスアッセイは、アッセイの最後に回収されるアプタマーの量が元の複雑な混合物(例、血漿)中のタンパク質の量に比例するという前提に基づく。このシグナルが、本当に、血漿中で非特異的に結合したタンパク質に由来するのではなくて、企図される分析物に由来することを実証するために、我々は、血漿中のゲルベースのプルダウンアッセイを開発した。このアッセイを使用して、所望のタンパク質がアプタマーとの平衡状態の後で実際に血漿より引き出せることを視覚的に実証して、その企図されるタンパク質標的へ結合したアプタマーがこのアッセイ中の動的チャレンジ工程を通して複合体として存続し得ることを実証することができる。本実施例に記載の実験において、このプルダウンアッセイの最後でのタンパク質の回収には、平衡状態後ほぼ2時間の間、そのタンパク質がアプタマーへ非共有的に結合したままであることが求められる。重要にも、本実施例において、我々はまた、非特異的に結合したタンパク質が上記の工程の間に解離して、最終シグナルへ有意には寄与しないことの裏付けを提供する。本実施例において記載されるプルダウン手法には、上記に記載のマルチプレックスアッセイの重要工程がすべて含まれることに留意されたい。
[00372] 50μL EDTA−血漿を、0.05% Tween−20(SB18T)及び2μM Z−ブロックを含むSB18において100μLへ希釈することによって血漿試料を調製した。この血漿溶液を、150μLの最終容量において、37℃で2時間、10ピコモルのPBDC−アプタマーと平衡化した。平衡状態の後で、Durapore 濾過プレートにおいて、室温で5分間振り混ぜながらインキュベートすることによって、複合体と非結合アプタマーを133μLの7.5%ストレプタビジン−アガロースビーズスラリーで捕捉した。実施例1に記載のように、ビーズへ結合した試料を真空下にビオチンで、そして緩衝液で洗浄した。洗浄後、結合したタンパク質を、振り混ぜながら室温で5分間、ビオチン希釈液中の0.5mM NHS−S−S−ビオチン、0.25mM NHS−Alexa647で標識した。この染色工程は、ストレプタビジンビーズ上のタンパク質を捕捉するためのビオチニル化だけでなく、ゲル上での検出のための高感度染色を可能にする。実施例1に記載のように、試料をグリシンで、そして緩衝液で洗浄した。Black Ray光源を振り混ぜながら室温で10分間使用する光切断によって、アプタマーをビーズより遊離させた。この時点で、室温で5分間振り混ぜることによって、ビオチニル化タンパク質を0.5mg MyOneストレプタビジンビーズ上で捕捉した。この工程により、アプタマーへ結合したタンパク質だけでなく、最初の平衡状態以後にアプタマーより解離した可能性があるタンパク質も捕捉される。実施例1に記載のようにビーズを洗浄した。SB17T中50mM DTTとともに振り混ぜながら37℃で25分間インキュベートすることによって、MyOneストレプタビジンビーズよりタンパク質を溶出させた。次いで、この溶出液を、そのアプタマーの3’一定領域へ相補的な配列でコートされたMyOneビーズへ移して、振り混ぜながら37℃で25分間インキュベートした。この工程により、残存するアプタマーのすべてが捕捉される。このビーズを100μL SB17Tで1分間(2回)、そして100μL SB19Tで1分間(1回)洗浄した。45μLの20mM NaOHとともに振り混ぜながら2分間インキュベートすることによって上記の最終ビーズからアプタマーを溶出させて、ハイブリダイズした鎖を壊した。この溶出液の40μLを、0.05% Tween−20を含有する80mM HClの10μLで中和した。第一のビーズセットからの溶出物(アプタマーへ結合したすべての血漿タンパク質を表す)の5%を表すアリコートと最終のビーズセットからの溶出物(我々の臨床アッセイの最後に結合したままであるすべての血漿タンパク質を表す)の20%を表すアリコートを、還元及び変性の条件下にNuPAGE 4〜12% Bis−Trisゲル(Invitrogen)上で泳動させた。Alpha Innotech FluorChem QスキャナーでCy5チャンネルにおいてゲルを造影して、タンパク質を造影した。
Claims (31)
- 個体が肺癌を有するか又は有さないかを診断するための方法であって:
個体からの生体試料において、表1より選択される少なくともN個のバイオマーカーの1つにそれぞれ対応するバイオマーカー値を検出することを含んでなり、ここで前記個体は、前記バイオマーカー値に基づいて、肺癌を有するもの又は有さないものとして分類され、そしてここでN=2〜61である、前記方法。 - 肺癌の可能性を示すためのコンピュータ実行法であって:
コンピュータバイオマーカー情報を個体のために検索すること(ここで該バイオマーカー情報は、表1より選択される少なくともN個のバイオマーカーの1つにそれぞれ対応するバイオマーカー値を含む);
前記バイオマーカー値のそれぞれの分類をコンピュータで実施すること;及び
複数の分類に基づいて、前記個体が肺癌を有する可能性を示すことを含んでなり、そしてここでN=2〜61である、前記方法。 - 肺癌の可能性を示すためのコンピュータプログラム製品であって:
計算デバイス又はシステムのプロセッサーによって実行可能なプログラムコードを具現化するコンピュータ読み取り可能媒体を含んでなり、該プログラムコードは:
個体からの生体試料へ帰属されるデータを検索するコード(ここで、該データは、表1より選択される少なくともN個のバイオマーカーの1つにそれぞれ対応するバイオマーカー値を含み、ここで前記バイオマーカーは、生体試料において検出された);及び
個体の肺疾患状態を前記バイオマーカー値の関数として示す分類法を実行するコードを含んでなり;そしてここでN=2〜61である、前記コンピュータプログラム製品。 - 前記分類法が確率密度関数を使用する、請求項3のコンピュータプログラム製品。
- 前記分類法が2以上のクラスを使用する、請求項4のコンピュータプログラム製品。
- 個体が肺癌を有する可能性を示すことがその可能性をコンピュータディスプレイ上に表示することを含む、請求項2の方法。
- 個体が肺癌を有するか又は有さないかを診断するための方法であって:
個体からの生体試料において、表1より選択されるバイオマーカーのパネルにそれぞれ対応するバイオマーカー値を検出することを含んでなり、ここで前記個体は、肺癌を有するもの又は有さないものとして分類され、そしてここでバイオマーカーのパネルは、1.65以上の感度+特異度値を有する、前記方法。 - パネルが1.70以上の感度+特異度値を有する、請求項7の方法。
- N=2〜15である、請求項1〜8のいずれかの方法。
- N=2〜10である、請求項1〜8のいずれかの方法。
- N=3〜10である、請求項1〜8のいずれかの方法。
- N=4〜10である、請求項1〜8のいずれかの方法。
- N=5〜10である、請求項1〜8のいずれかの方法。
- 肺癌を個体において診断するための方法であって:
個体からの生体試料において、表1より選択されるバイオマーカーに対応するバイオマーカー値を検出することを含んでなり、ここで前記個体は、前記バイオマーカー値に基づいて、肺癌を有するものとして分類される、前記方法。 - 肺癌の可能性を示すためのコンピュータ−実行法であって:
コンピュータバイオマーカー情報を個体のために検索すること(ここで該バイオマーカー情報は、表1より選択されるバイオマーカーに対応するバイオマーカー値を含む);
前記バイオマーカー値の分類をコンピュータで実施すること;及び
前記分類に基づいて、前記個体が肺癌を有する可能性を示すことを含んでなる、前記方法。 - 個体が肺癌を有する可能性を示すことがその可能性をコンピュータディスプレイ上に表示することを含む、請求項15の方法。
- 肺癌の可能性を示すためのコンピュータプログラム製品であって:
計算デバイス又はシステムのプロセッサーによって実行可能なプログラムコードを具現化するコンピュータ読み取り可能媒体を含んでなり、該プログラムコードは:
個体からの生体試料へ帰属されるデータを検索するコード(ここで、該データは、表1より選択されるバイオマーカーに対応するバイオマーカー値を含む);及び
個体の肺疾患状態を前記バイオマーカー値の関数として示す分類法を実行するコードを含んでなる、前記コンピュータプログラム製品。 - バイオマーカー値を検出することが in vitro アッセイを実施することを含む、請求項1〜17のいずれかの方法。
- 前記 in vitro アッセイが前記バイオマーカーのそれぞれに対応する少なくとも1つの捕捉試薬を含み、そして前記少なくとも1つの捕捉試薬をアプタマー、抗体、及び核酸プローブからなる群より選択することをさらに含んでなる、請求項18の方法。
- 前記少なくとも1つの捕捉試薬がアプタマーである、請求項19の方法。
- 前記 in vitro アッセイが、イムノアッセイ、アプタマーベースのアッセイ、組織学的又は細胞学的アッセイ、mRNA発現レベルアッセイからなる群より選択される、請求項18の方法。
- それぞれのバイオマーカー値を既定値又は既定値範囲に基づいて評価する、請求項1〜21のいずれかの方法。
- 生体試料が肺組織であり、そしてここでバイオマーカー値は、前記肺組織の組織学的又は細胞学的分析より導かれる、請求項1〜22のいずれかの方法。
- 生体試料が、全血、血漿、及び血清からなる群より選択される、請求項1〜22のいずれかの方法。
- 生体試料が血清である、請求項1〜22のいずれかの方法。
- 個体がヒトである、請求項1〜25のいずれかの方法。
- 個体が喫煙者である、請求項1〜26のいずれかの方法。
- バイオマーカーが表1、カラム6より選択される、請求項27の方法。
- 個体が肺結節を有する、請求項1〜26のいずれかの方法。
- バイオマーカーが表1より選択される、請求項29の方法。
- 肺癌が非小細胞肺癌である、請求項1〜30のいずれかの方法。
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