JP2012500845A - インターロイキン−11類似体を含む生体ポリマー結合体 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図8
Description
mIL-11ポリペプチド(配列番号2)は、配列番号1のIL-11ポリペプチドの最初の30個のN末端アミノ酸を欠失させた後に、1番目となったバリン(Val)をアラニン(Ala)に置換させ、形成された125番目となったアスパラギン酸(Asp)をアスパラギン(Asn)に置換させることにより生成されたヒトIL-11(配列番号1)の類似体である。
本発明の生体適合性ポリマー又は生体ポリマーは、少なくとも1種のポリアルキレングリコール(少なくとも1種のポリ(エチレングリコール)、少なくとも1種のモノメトキシポリ(エチレングリコール)及び少なくとも1種のモノヒドロキシポリ(エチレングリコール)を含むが、これらに限定されない)、少なくとも1種のポリアルキレンオキサイド、少なくとも1種のポリオキシラン、少なくとも1種のポリオレフィン系アルコール、例えば、ポリビニルアルコール、少なくとも1種のポリカルボキシレート、少なくとも1種のポリ(ビニルピロリドン)、少なくとも1種のポリ(オキシエチレンオキシメチレン)、少なくとも1種のポリ(アミノ酸)、少なくとも1種のポリアクリロイルモルホリン、少なくとも1種のアミドと少なくとも1種のアルキレンオキサイドとの少なくとも1種の共重合体、少なくとも1種のデキストラン及び少なくとも1種のヒアルロン酸を含むが、これらに限定されない。
ベクターは本願において、mIL-11、その変異体若しくは誘導体をコードするDNA又はRNAを増幅させる及び/又はmIL-11、その変異体若しくは誘導体をコードするDNAを発現するのに用いられる。本明細書で用いられている用語“ベクター”は、それ自体に連結されている他の核酸を運搬することができる核酸分子を意味する。ベクターの1種が“プラスミド”であり、プラスミドは追加のDNAセグメント(segment)とライゲーション(ligation)され得る環状2本鎖DNAループを意味する。ベクターの他の種類はウイルスベクターであり、このとき追加のDNAセグメントはウイルスゲノムとライゲーションされ得る。一部のベクター(例えば、細菌の複製起点を有する細菌ベクター及びエピソーム(episome)哺乳動物ベクター)はこれらが導入される宿主細胞内で自家複製することができる。他のベクター(例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター)は、宿主細胞内への導入時に宿主細胞のゲノム内に統合され、前記宿主ゲノムと共に複製される。それだけでなく、一部のベクターはそれらに作動可能なように連結されている遺伝子の発現を指示することができる。このようなベクターは、本明細書において“発現ベクター”と指称される。一般的に、組換えDNA技法で用いられ得る発現ベクターは、しばしばプラスミドの形態である。本明細書において“プラスミド”と“ベクター”とは相互交換的に用いられ得るが、これはプラスミドがベクターの最もありふれた使用形態であるためである。ところが、本発明は同等の機能をなす他の形態の発現ベクター、例えばウイルスベクター(例えば、複製不能なレトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ関連ウイルス)を含む。
本発明の宿主細胞は、mIL-11、その変異体又は誘導体ポリペプチドを大規模に製造する方法において有用であり、このとき前記細胞は適当な培養培地で培養され、所望のポリペプチド生成物は当分野において公知の精製方法、例えば免疫アフィニティークロマトグラフィー、受容体アフィニティークロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、レクチンアフィニティークロマトグラフィー、サイズ排除濾過、陽イオン又は陰イオン交換クロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)及び液相HPLC等を含む普遍的なクロマトグラフィー方法により前記細胞又はこの細胞が培養された培地から単離される。他の精製方法は、所望の蛋白質が特異的結合パートナー又は物質により認識される特異的タグ、標識又はキレーティング物質を有する融合蛋白質として発現し、精製される方法を含む。精製済みの蛋白質は所望の蛋白質を提供するように切断され得る、又は完全な融合蛋白質として残されるようになる。融合成分の切断は、切断過程の結果として追加のアミノ酸残基を有する所望の蛋白質の形態を生成することができる。
本発明はIL-11に反応する疾患若しくは障害の治療、緩和又は予防方法を含む。IL-11投与に反応し得る疾患又は障害の例としては、血小板減少症(例えば、骨髄抑制化学療法により誘導された血小板減少症)、免疫-媒介障害(例えば、細胞毒性T細胞媒介及び補体媒介細胞毒性並びに移植片対宿主病)、粘膜炎(例えば、口腔粘膜炎、胃腸粘膜炎、鼻腔粘膜炎及び直腸炎)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎及び感染性大腸炎)、炎症性皮膚障害(例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎及び接触性過敏反応)、敗血症、歯肉炎、歯周炎、炎症性眼疾患(例えば、結膜炎、網膜炎及びぶどう膜炎)、胃腸運動障害(例えば、胃食道逆流疾患、摂食過敏症及び手術後無力性腸閉塞症)、膵臓炎、壊死性腸炎、アフタ性潰瘍、咽頭炎、食道炎、消化性潰瘍、AIDS、リューマチ、関節炎、骨関節炎、脊椎関節病症、抗生剤により誘導された下痢、多発性硬化症、糖尿病、骨粗しょう症、再潅流損傷、喘息、鼻炎、妊娠中毒症、フォン・ビルブラント病(Von Willebrand disease)、A型血友病、非ホジキンリンパ腫並びに造血前駆細胞又は幹細胞欠乏症が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の範囲内に含まれる組成物は、本発明のmIL-11、その変異体、断片又は誘導体を含む生体適合性ポリマー結合体が所望の目的を達成するのに効果的な量で含有されている全ての組成物を含む。個体により異なり得るが、それぞれの成分における有効量の最適範囲の決定は当分野の技術内にある。典型的に、mIL-11、その変異体、断片又は誘導体を含む生体適合性ポリマー結合体は、体重1kg当り約1μg乃至約5000μgの投与量で動物、例えばヒトに投与され得る。他の実施様態において、投与量は体重1kg当り約2μg乃至約1000μg、約5μg乃至約500μg又は約5μg乃至約250μgである(化学的修飾がない蛋白質のみの質量を計算)。
A.ヒトIL-11変異体の製造
ヒトIL-11変異体(mIL-11)は、化学的ストレス及び蛋白質分解ストレスに耐えるように再デザインされたヒトインターロイキン-11(IL-11)である。ヒトIL-11(NCBIAAA59132.1 配列番号1)のN末端領域(1乃至30個の残基)が欠失されており、新たなN末端(ヒトIL-11の31番目のバリンに相応する)及び新たに形成された125番目(ヒトIL-11の155番目)のアスパラギン酸がそれぞれアラニン及びアスパラギンに置換された。mIL-11のアミノ酸配列は配列番号2であって、先に記載したとおりである。pGEX4T発現ベクターを用いてmIL-11をグルタチオン-S-トランスフェラーゼ融合蛋白質(GST-mIL-11)として発現させた。詳細な製造過程は、国際特許出願公開第WO 2006/126102(A2)号に記載されている過程と類似する。要約すると、部位指定突然変異誘発を通じてmIL-11をコードするcDNAを発生させ、pGEX4Tのアンピシリン耐性遺伝子がカナマイシン耐性遺伝子に置換されているpGEX4T-kan発現ベクター内に導入してGST-mIL-11を生成した。生成された発現ベクターpGEX4T-GST-mIL-11を用いて大腸菌KRX(プロメガ社、米国ウィスコンシン州メディソン)を形質転換させた。単一の形質転換体をカナマイシン(10μg/ml)が添加されたLBブロスに播種し、増殖が適当なレベル(OD600=0.5)に到達するまで30℃で恒温処理した。引き続き、イソプロピル-β-D-チオガラクトピラノシド(IPTG)(0.4mM)を添加して蛋白質の発現を誘導し、細胞を30℃で3時間乃至4時間の間さらに培養した。
IL-11に対する変異の効果を調べるために、円二色性(CD)分光法及び細胞増殖アッセイを通じてそれぞれ二次構造アッセイ及び生物学的活性アッセイを行った。ヒトインターロイキン-11は、4個の螺旋多発フォールディングを採択するものと推定される(Czupryn et al., JBC 270:978-985(1995))。前記文献(Czupryn et al.)に記載されたモデルと類似するが、若干変更されたJASCO J-810モデル(日本・東京)を用いてmIL-11の遠紫外線CDスペクトルを計測した。CDスペクトルの計測は、0.1 cmの経路長で25±1℃にてpH8.0の10mM トリス-HClを用いて行った。サンプル濃度は0.5 mg/mlであった。対照群として組換えヒトIL-11(rhIL-11, ワイオス社、米国ニュージャージー州、配列番号3)も分析した。mIL-11のCDスペクトルは典型的なα螺旋信号を示し、rhIL-11のCDスペクトルと類似した(図2(a))。さらに、IL-11受容体を発現するBa/F3細胞を用いてmIL-11の細胞増殖活性を試験したとき(詳細な過程については実施例5を参照)、mIL-11の生物学的活性曲線はrhIL-11の生物学的活性曲線と類似した(図2(b))。この結果は、IL-11に導入された変異が、IL-11がその受容体と結合する能力に影響を及ぼさず分子の全体構造にも影響を及ぼさないことを立証する。細胞株に対する詳細な情報及びアッセイプロトコールは実施例5において説明されている。
実施例1に記載されているように、mIL-11は化学的ストレス下でIL-11よりもさらに安定するようにデザインされた。mIL-11の安定性とIL-11の安定性を比較するために、強制分解実験を行った。要約すると、実施例1において製造されたmIL-11及びワイオス社(米国ニュージャージー州)より購入したrhIL-11を50℃にてpH 3.5の2 mMのクエン酸緩衝剤で0日乃至4日間恒温処理した。処理されたサンプルを一定の時点(0日、1日、2日、3日及び4日)で集めて即時に凍結させることにより分析するときまで反応を停止させた。分解された生成物をSDS-PAGE及び液相HPLC(RP-HPLC, C4, 5×4.6 mm、バイダック(Vydac)社、米国イリノイ州ジオフィールド)で分析した。RP-HPLCから得られたピークのそれぞれ(図3)を集めてエドマン(Edman)配列分析及び質量分光法で確認した。
A.モノPEG化されたIL-11変異体(PEG-mIL-11-SC)の製造
IL-11変異体には4個の表面露出したアミンが存在する(N末端の一次アミン1個、及びリシン残基のイプシロンアミン3個、図5)。アミン特異的PEG化方法を、以下に記載されているとおりに行った。
PEG-mIL-11-SCと指称される精製済みのモノPEG化されたmIL-11は、SDS-PAGE(4%乃至12%のNuPAGEノベックス(Novex) ビス-トリスアクリルアミドゲル、インビトロジェン社、米国カリフォルニア州カールスバード)及びサイズ排除HPLC(バイオシル(Bio-Sil)SEC 250、バイオ・ラッド(Bio-Rad)社、米国カリフォルニア州リッチモンド)を用いて分析した。20 kDa mPEG-SCでPEG化されたmIL-11に対する明確な50 kDaのバンドがSDS-PAGEゲル上で観察されたが(図1、レーン1)、これは精製後に得られたmIL-11の多くがモノPEG化されたmIL-11であることを立証する。5%未満の75 kDaバンド(ジPEG化されたmIL-11を示す)及び1%未満の非反応のmIL-11(18kDa)が検出された。サイズ排除HPLC分析を用いたとき、さらに多少高い含量のジPEG化されたmIL-11(8%、保持時間約14分)が検出されたのに対し、非反応のmIL-11(1%)の含量は変動しなかった(図6)。モノPEG化されたmIL-11(PEG-mIL-11-SC)の総純度は、どのような精製バッチが試験されたのかと関係なくに80%よりもさらに高かった。
A.N末端特異的PEG化方法を用いたモノPEG化されたmIL-11変異体(PEG-mIL-11-AD)の製造
PEG生体ポリマーを蛋白質のN末端に選別して導入するために、4モル濃度の過剰のメトキシPEGプロピオニルアルデヒド(20kDa)(ネクターセラピューティックス(Nektar Therapeutics)社、米国カリフォルニア州サンカルロス)をpH 5.0の50 mM酢酸ナトリウムを用いて精製済みのmIL-11変異体と混合した。続いて、ナトリウムシアノボロハイドライド(最終濃度5mM)を還元剤として添加した。反応混合物を弱く撹拌しながら室温(20℃乃至25℃)で24時間恒温処理した。精製段階を即時に行うか、又は即時に-20℃で保存することにより反応を停止させた。1個のPEGポリマーがN末端に付着しているmIL-11(PEG-mIL-11-AD)の精製方法は実施例3に記載された方法と同一であった。
分析方法は、実施例3の分析方法と同一であった。75kDa、50kDa及び18 kDa近傍で移動する3個のバンドもまた実施例3の場合と同様に検出されたが、前記3個のバンドはそれぞれジPEG化されたmIL-11、モノPEGされたmIL-11及び天然(非結合の)mIL-11を示す。わずかに1%未満のジPEG化されたmIL-11(75kDa)及び1%未満の非反応のmIL-11(18kDa)しか検出されなかった(図7(a))。サイズ排除HPLC分析を用いた場合、モノPEG化されたmIL-11(保持時間約15分)の総純度は約92%であり、ジPEG化されたmIL-11(保持時間約14分)の総純度は8%であり、非反応又は非結合mIL-11の総純度は1%未満であった(図7(b))。
A.ヒトIL-11受容体を発現するBa/F3細胞(Ba11G)の構築
文献(Lebeau et al., FEBS Letters 407: 141-147(1997))に記載された方法と類似した、gp130及びIL-11受容体α鎖を発現するBa/F3細胞を用いるインビトロ細胞増殖アッセイを用いてPEG化されたmIL-11の生物学的活性を測定した。
配列番号4: 5'-CGACGCGTATGAGCAGCAGCTGCTCAGGG-3'(前方向)
配列番号5: 5'-GAAGATCTCTACAGGTTTGGAGCTCCTGG-3'(逆方向)
gp130に対するプライマー対:
配列番号6: 5'-ACGCGTATGTTGACGTTGCAGACT-3'(前方向)
配列番号7: 5'-GGATCCTCACTGAGGCATGTAGCC-3'(逆方向)
B.モノPEG化されたmIL-11のインビトロ生物学的活性アッセイ
前記実施例3及び4に記載されたアミン特異的方法又はN末端特異的方法を用いて製造したモノPEG化されたmIL-11(PEG-mIL-11-SC又はPEG-mIL-11-AD)及び実施例1で製造された非結合mIL-11を10倍段階希釈により、1 pg/mlから1μg/mlまで希釈し、96ウェルプレート内に入れた。100μlのBa11G細胞(3×104個細胞/ml)を前記希釈したサンプルに添加し、37℃で5%CO2下に96ウェルプレート内で72時間培養した。培養末期に細胞を37℃で5%CO2下にてXTT 試薬(細胞増殖キットII, ロシュ社、米国インディアナ州インディアナポリス)を用いて4時間処理した。492nmにおけるサンプルの吸光度は、マイクロプレートリーダー(ベルサマックス(VERSA max)、モレキュラーデバイス(Molecular Devices)社、米国カリフォルニア州ソニベイル)で測定した。690nmにおける吸光度をサンプルのそれぞれの492nmの吸光度から差減して細胞の散乱信号を取り除いた。全てのアッセイを3回繰り返し行った。
1回の皮下注射を用いて400μg/kgのPEG-mIL-11-AD、PEG-mIL-11-SC又は非結合mIL-11を10週齢のメススプラーグダウリー(Sprague-Dawley)ラット(日本SLC社)に投与することによりPEG化されたmIL-11の生体内試験を行った。食塩水を溶媒対照群として用いた。群当り5匹の動物を割り当てた。投与後、種々の時点(0日、3日、6日、8日、10日及び12日)において尾静脈から血液サンプルを採取した。自動血液分析器(アボットラボ(Abbott Lab)社、米国イリノイ州アボットパーク)を製造者の説明書に従って用い、血小板数値を測定した。
ラットにおいてPEG-mIL-11-SC及びPEG-mIL-11-ADの薬物動力学を測定するために、1回皮下注射を用いて400μg/kgのPEG-mIL-11-SC又はPEG-mIL-11-ADを10週齢のメススプラーグダウリーラット(日本SLC社)に投与した。食塩水又は400μg/kgの非結合mIL-11を対照群として用いた。群当り4匹乃至6匹のラットを割り当てた。要約すると、投与後、種々の時点(0.08時間、0.5時間、1時間、2時間、3時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間及び96時間)において尾静脈から血液サンプルを採取した。その次に、血漿サンプルを遠心分離(2,500g、10分)で分離し、商業的に入手が可能なヒトIL-11 ELISAキット(R&Dシステム社、米国ミネソタ州ミネアポリス)を製造者の説明書にしたがって用い、PEG-mIL-11-SC、PEG-mIL-11-AD又は天然mIL-11の血漿濃度を測定した。PEG-mIL-11-SC、PEG-mIL-11-AD又は非結合mIL-11を標準蛋白質として用いた。薬物動力学的パラメータを、非区画方法を用いてウィンノリン(WinNonlin)ソフトウェア・バージョン5.2(ファーサイトコーポレーション(Pharsight Corp.)、米国ノースカロライナ州ケリー)で分析した。
Claims (31)
- 変異体ヒトIL-11(mIL-11)及び生体適合性ポリマーを含む結合体(conjugate)であって、
前記mIL-11のアミノ酸配列は、配列番号2に記載の配列のうち5個以下のアミノ酸が置換された配列を含み、但し、配列番号2の1番目のアミノ酸がアラニンであり、配列番号2の125番目のアミノ酸がアスパラギンであり、
前記結合体のmIL-11のアミノ酸配列とアミノ酸配列が同一である非結合的基準mIL-11のインビトロ細胞増殖活性の大きさに対する前記結合体のインビトロ細胞増殖活性の大きさの低下は、5%以下であり、
前記細胞増殖活性は、IL-11受容体α鎖及び糖蛋白質130(gp130)を発現することによりIL-11に反応する細胞に、前記結合体又は前記非結合的基準mIL-11を処理し、前記細胞をインビトロで培養した際の細胞増殖を測定することによって決定される結合体。 - 前記生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリトリメチレングリコール、ポリ乳酸、ポリアクリル酸、ポリアミノ酸、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン(polyphosphazene)、ポリ(L-リシン)、ポリアルキレンオキサイド、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルピロリドン及びポリアクリルアミドにより構成される群から選択される請求項1に記載の結合体。
- 前記生体適合性ポリマーは、PEGである請求項1に記載の結合体。
- 前記PEGは、直鎖又は分枝鎖PEGである請求項3に記載の結合体。
- 前記mIL-11は、モノPEG化された(mono-PEGylated)mIL-11である請求項1に記載の結合体。
- 前記PEGの分子量は、約2kDa乃至約100kDaである請求項3に記載の結合体。
- 前記PEGの分子量は、約10kDa乃至約60kDaである請求項6に記載の結合体。
- 前記PEGの分子量は、約2kDa乃至約50kDaである請求項6に記載の結合体。
- 前記PEGの分子量は、約5kDa乃至約20kDaである請求項8に記載の結合体。
- 前記mIL-11のアミノ酸配列は、配列番号2に記載の配列を含む請求項1に記載の結合体。
- 前記mIL-11のアミノ酸配列は、配列番号1に記載の配列を含み、但し、31番目のバリンがアラニンに置換され、155番目のアスパラギン酸がアスパラギンに置換されている請求項1に記載の結合体。
- 前記mIL-11のアミノ酸配列は、配列番号3に記載の配列を含み、但し、9番目のバリンがアラニンに置換され、133番目のアスパラギン酸がアスパラギンに置換されている請求項1に記載の結合体。
- mIL-11及び生体適合性ポリマーを含む結合体であって、
前記mIL-11のアミノ酸配列は、配列番号2に記載のアミノ酸配列と95%以上同一であるアミノ酸配列を含み、但し、配列番号2の1番目のアミノ酸がアラニンであり、配列番号2の125番目のアミノ酸がアスパラギンであり、
細胞増殖アッセイにおいて、前記結合体のmIL-11のアミノ酸配列とアミノ酸配列が同一である非結合的基準mIL-11のインビトロ細胞増殖活性の大きさに対する前記結合体のインビトロ細胞増殖活性の大きさの低下は、5%以下であり、
前記細胞増殖活性は、IL-11受容体α鎖及びgp130を発現することによりIL-11に反応する細胞に、前記結合体又は前記非結合的基準mIL-11を処理し、前記細胞をインビトロで培養した際の細胞増殖を測定することによって決定される結合体。 - 前記生体適合性ポリマーは、PEG、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリトリメチレングリコール、ポリ乳酸、ポリアクリル酸、ポリアミノ酸、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリ(L-リシン)、ポリアルキレンオキサイド、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルピロリドン及びポリアクリルアミドにより構成される群から選択される請求項13に記載の結合体。
- 前記生体適合性ポリマーは、PEGである請求項13に記載の結合体。
- 前記PEGは、直鎖又は分枝鎖PEGである請求項15に記載の結合体。
- 前記mIL-11は、モノPEG化されたmIL-11である請求項13に記載の結合体。
- 前記PEGの分子量は、約2kDa乃至約100kDaである請求項15に記載の結合体。
- 前記PEGの分子量は、約10kDa乃至約60kDaである請求項18に記載の結合体。
- 前記PEGの分子量は、約2kDa乃至約50kDaである請求項18に記載の結合体。
- 前記PEGの分子量は、約5kDa乃至約20kDaである請求項20に記載の結合体。
- 前記mIL-11のアミノ酸配列は、配列番号2に記載の配列を含む請求項13に記載の結合体。
- 前記mIL-11のアミノ酸配列は、配列番号1に記載の配列を含み、但し、31番目のバリンがアラニンに置換され、155番目のアスパラギン酸がアスパラギンに置換されている請求項13に記載の結合体。
- 前記mIL-11のアミノ酸配列は、配列番号3に記載の配列を含み、但し、9番目のバリンがアラニンに置換されており、133番目のアスパラギン酸がアスパラギンに置換されている請求項13に記載の結合体。
- 請求項1乃至請求項24のうちいずれか1項に記載の結合体及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学組成物。
- 血小板減少症の治療を必要とする患者において、血小板減少症を治療する薬剤の製造のための、請求項1乃至請求項24のうちいずれか1項に記載の結合体又は請求項25に記載の薬学組成物の用途。
- 前記患者は、哺乳動物である請求項26に記載の用途。
- 前記哺乳動物は、ヒトである請求項27に記載の用途。
- 血小板の増加を必要とする患者において、血小板を増加させる薬剤の製造のための、請求項1乃至請求項24のうちいずれか1項に記載の結合体又は請求項25に記載の薬学組成物の用途。
- 前記患者は、哺乳動物である請求項29に記載の用途。
- 前記哺乳動物はヒトである請求項30に記載の用途。
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