JP2012255031A - 播種性カンジダ症および他の感染性因子に対するワクチン接種をするための医薬組成物および方法 - Google Patents
播種性カンジダ症および他の感染性因子に対するワクチン接種をするための医薬組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】本発明は、細胞接着活性を有する単離されたAlsタンパク質ファミリーメンバーまたはその免疫原性断片を、必要に応じて医薬上許容され得る媒体中のアジュバントと共に含むワクチンを提供する。また、本発明は、播種性カンジダ症を治療または予防する方法も提供する。
【選択図】なし
Description
近年、Candida種によって引き起こされた院内感染の発生率の劇的な増大があった。血行的に散在したカンジダ感染の発生率は1980年から1989年にかけて11倍増加した。この増大しつつある発生率は1990年代まで続いた。Candida種による感染は、今日、院内敗血症の第四番目の最も一般的な原因であり、Escherichia coliのそれと同等であり、Klebsiella種によって引き起こされた発生率を凌ぐ。さらに、Candida種は、ひどい怪我を有する患者において執拗な真菌感染の最も一般的な原因である。骨髄移植を受けている個人の11%まで、および同所性肝臓移植体を有する固体の13%までが侵入性カンジダ感染を発生するであろう。
かくして、Candida、黄色ブドウ球菌および他の免疫学的に関連する病原体に対する宿主免疫保護および受動的免疫保護を提供する効果的な免疫原に対する要望が存在する。本発明はこの要望を満足し、同様に、関連する利点を提供する。
本発明は、医薬上許容され得る媒体中のアジュバントと共に、細胞接着活性を有する単離されたAlsタンパク質ファミリーメンバーまたはその免疫原性断片を含むワクチンを提供する。また、本発明は、播種性カンジダ症を治療または予防する方法も提供する。該方法は、医薬上許容され得る媒体中の、細胞接着活性を有する単離されたAlsタンパク質ファミリーメンバー、またはその免疫原性断片を含むワクチンの免疫原性量を投与することを含む。宿主細胞または組織へのCandidaの結合または侵入を阻害するのに有効な量の細胞接着活性を有する単離されたAlsタンパク質ファミリーメンバー、またはその機能的断片を投与することを含む播種性カンジダ症を治療または予防する方法も提供される。該Alsタンパク質ファミリーメンバーはCandida albicans、Candida krusei、Candida tropicalis、Candida glabrataおよびCandida parapsilosisよりなる群から選択されるCandida株に由来することができ、該Alsタンパク質ファミリーメンバーはAls1p、Als3p、Als5p、Als6p、Als7pまたはAls9pを含む。また、黄色ブドウ球菌感染を治療また予防する方法も提供される。該方法は、医薬上許容され得る媒体中の、細胞接着活性を有する単離されたAlsタンパク質ファミリーメンバー、またはその免疫原性断片を含むワクチンの免疫原性量を投与することを含む。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
医薬上許容され得る媒体中の、細胞接着活性を有する単離されたAlsタンパク質ファミリーメンバー、またはその免疫原性断片を含むワクチンの免疫原性量を投与することを含む、黄色ブドウ球菌感染を治療または予防する方法。
(項目2)
前記Alsタンパク質ファミリーメンバーが、Candida albicans、Candida krusei、Candida tropicalis、Candida glabrata、およびCandida parapsilosisよりなる群から選択されるCandida株に由来するAlsタンパク質を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記Alsタンパク質ファミリーメンバーがAls1pまたはAls3pから選択される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記免疫原性断片がAlsタンパク質ファミリーメンバーのN末端領域断片を含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記投与が能動免疫、受動免疫またはその組合せを含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
細胞接着活性を有する単離されたAlsタンパク質ファミリーメンバー、またはその機能的断片の有効量を投与して、Candidaが宿主の細胞または組織へと結合または侵入するのを阻害することを含む、黄色ブドウ球菌感染を治療または予防する方法。
(項目7)
前記Alsタンパク質ファミリーメンバーが、Candida albicans、Candida krusei、Candida tropicalis、Candida glabrata、およびCandida parapsilosisよりなる群から選択されるCandida株に由来するAlsタンパク質を含む、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記Alsタンパク質ファミリーメンバーがAls1pまたはAls3pから選択される、項目6に記載の方法。
(項目9)
前記細胞接着活性がゼラチン、フィブロネクチン、ラミニン、上皮細胞または内皮細胞への結合を含む、項目8に記載の方法。
(項目10)
前記機能的断片がAlsタンパク質ファミリーメンバーのN末端領域断片を含む、項目6に記載の方法。
(項目11)
前記宿主細胞が内皮細胞または上皮細胞起源の細胞を含む、項目6に記載の方法。
Candida albicansおよび黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)はヒトにおける一般的な病原体である。例えば、C.albicansは通常は無害な片利共生生物であるが、この生物は膣および/または口腔咽頭カンジダ症のような表層粘膜皮膚感染から、播種性カンジダ症における深器官関与の範囲の種々の疾患を引き起こし得る。病気を引き起こすに先立って、真菌は胃腸管および、ある場合には皮膚および粘膜でコロニー化する。宿主粘膜表面への接着はこの初期工程の鍵となる要件である。コロニー化後に、C.albicansは感染された血管内デバイスを介して、または化学療法、またはストレス潰瘍によって危うくされる胃腸粘膜を通じる移動によって血流に入る。次いで、生物が血流を介して散在し、血管内皮に結合し、それに貫入して、血管ツリーから脱出し、肝臓、脾臓および腎臓のような深い器官に侵入する。
本明細書中に記載された種々の例示的なAlsタンパク質ファミリーメンバーの同定および機能的特徴付けは、タンパク質のこのメンバーがカンジダ症の治療で効果的に利用されるのを可能とする。多用な基材および他の選択的細胞接着機能に対する特異的結合活性は、能動的または受動免疫のためのワクチンの生産において、宿主細胞の結合、吸着または侵入を阻害することによって初期感染を低下または予防するための細胞接着のペプチド、ミメティック阻害剤のアナログにおいて開発することができる。さらに、異なる結合および侵入プロフィールは、Alsタンパク質ファミリーメンバーの活性の広いスペクトルまたは標的化阻害の設計および使用を可能とする。加えて、結合および/または侵入活性を付与する機能的断片は、望まない外来性タンパク質配列の排除を可能とし、かくして、Alsファミリータンパク質メンバーワクチンまたは治療阻害剤の効力を増大させる。
(Als1はC.albicansの内皮細胞への接着を媒介する)
URAブラスター技術を用いて、Als1pの発現を欠如するC.albicansのヌル突然変異体を構築した。als1/als1突然変異体は、Ura−ブラスター技術(Fonzi and Irwin,Genetics 134, 717(1993))の修飾を用いてC.albicans株CAI4において以下のように構築した。2つの別々のals1/hisG−IRA3−hisG−als1構築物を利用して、遺伝子の2つの異なる対立遺伝子を破壊した。4.9kbのAsLS1コーディング配列は、以下のプライマーを用いて高い忠実度PCR(Boehringer Mannheim,Indianapolis, IN)でもって生じさせた:
(Als1pの局所化)
アドヘシンとして機能するAls1pについては、それは細胞表面に位置しなければならない。Als1pの細胞表面位置決定は、抗Als1pモノクローナル抗体と共に間接的に免疫蛍光を用いて確認した。拡散染色は、指数関数的増殖の間に出芽胞子の表面で検出された。この染色は静止相において出芽胞子では検出不可能であった。図2Aを参照し、出芽胞子を、フィラメントを生産するように誘導すると、強い染色が観察され、これは出現するフィラメントの基部に専ら位置付けられた。免疫蛍光はals1−als1突然変異体で観察されず、これは、Als1pについてのこの抗体の特異性を確認する。図2B参照。これらの結果は、Als1pが細胞表面タンパク質であることを確立する。
(ALS1アドヘシンタンパク質精製)
E.coliによって合成されたALS1タンパク質は免疫原として適切である。しかしながら、E.coliによって合成された真核生物タンパク質は、不適切な折畳またはグリコシル化の欠如のため機能的ではないであろう。従って、ALS1タンパク質が、C.albicansの内皮細胞への接着をブロックできるかを決定するために、該タンパク質を好ましくは遺伝子工学により作成されたC.albicansから精製する。
(ALS1タンパク質に対するポリクローナル抗血清の生起)
ALS1タンパク質に対する抗体がCandida albicansの内皮および上皮細胞、選択された宿主構成要素への接着をインビトロにてブロックするか否かを決定するために、ALS1タンパク質で形質転換したS.cerevisiaeでウサギを接種した。用いた免疫化プロトコルは、Candidaの種々の種内で抗原性関係を同定した抗血清の生産用のHasencleverおよびMitchellによって用いられた用量およびスケジュールであった。Hasenclever,H.F および W.O.Mitchell.1960。Antigenic relationships of Torulopsis glabrata and seven speceis of the genus Candida.J.Bacteriol.79:677−681。対照抗血清もまた、空のプラスミドで形質転換されたS.cerevisiaeに対して生起させた。全ての酵母細胞をガラクトース中で増殖させて、ALS遺伝子の発現を誘導した。接着実験でテストする前に、血清を56Cにおいて加熱−不活化させて、全ての補体活性を除去した。
(特異的ALSタンパク質に対するポリクローナル抗体は、粘膜および血行的に播種性のカンジダ感染からマウスを予防的に保護する)
前記条件下で、ALS遺伝子で形質転換されたS.cerevisiaeのクローンの接着をブロックする抗血清を同定した後、これらの抗血清は、Candida albicans での静脈内チャレンジからマウスを保護することが示された。
(Candida albicans のAlsタンパク質ファミリーにおける機能および構造の多様性)
非接着性S.cerevisiaeの異種補足によるC.albicansALS1遺伝子の単離および特徴付けは従前に記載されている(Fuら,Infect.Immun.66:1783−1786(1998))。ALS1は、内皮細胞および上皮細胞への接着を媒介する細胞表面タンパク質をコードする。C.albicansにおけるこの遺伝子の双方のコピーの破壊は、内皮細胞への接着の35%低下に関連しており、ALS1の過剰発現は接着を125%増大させる(Fuら,Mol.Microbiol.44:61−72(2002))。
(S.cerevisiaにおける異種発現のためのALS遺伝子のコーディング領域を増幅するのに用いるPCRプライマー)
(フローサイトメトリー分析によるS.cerevisiaeの表面上のAlsタンパク質の検出)
ポリクローナル抗Als1p抗血清(A)またはポリクローナル抗C.albicans細胞壁抗血清(B)いずれかでの間接的免疫蛍光を用い、各株の出芽胞子を染色し、次いで、フローサイトメトリーを用いて分析した。結果は、括弧に入れた−倍増加と共に、バックグラウンド(空のプラスミドで形質転換されたS.cerevisiae)を超える陽性細胞のパーセンテージとして表す。
(Alsタンパク質間のホモログの比較)
各Alsタンパク質のホモログは記載された知識に基づくアルゴリズムによって同定し、1から3の構造相関の下降順でランク付けした。NS、相同性モデリングについて有意なモデルは同定されなかった(相関係数((r2)≦70%。PDB、バイオテクノロジー情報様式でのNational Centerでのタンパク質データーバンクコード(Protein Data Bank)。
(細胞−媒介の液性でない免疫を高めることによって、rAls1p−Nでのワクチン接種はマウス播種性カンジダ症の間の生存を改良する)
本実施例は、Als1pの組換えN末端(rAls1p−N)でのBALB/cマウスの免疫化が、C.albicansの致死接種物での引き続いてのチャレンジの間に生存を改良したことを示す。保護的20μg用量のrAls1p−NはTh1脾臓細胞のCandida−刺激を有意に増加させ、インビボ遅延型過敏を増加させた。対照的に、抗体力価は保護に相関しなかった。最後に、ワクチンはT細胞−欠乏マウスにおいて保護的ではなかったが、B細胞−欠乏マウスにおいては保護的であった。これらのデータは、rAls1p−Nワクチンの作用メカニズムが、C.albicansに対する液性よりはむしろ細胞媒介免疫の刺激であることを示す。
(抗Candida albicans rAls1p−Nワクチンは真菌負荷を低下させ、免疫応答性および免疫無防備マウスの双方において生存を改善する)
本実施例は、免疫応答性および免疫無防備マウスの双方における皮下(SQ)経路によって投与した場合の、実施例VIIに記載されたrAls1p−Nワクチンの効力の増強を記載する。まず、免疫応答性マウスにおけるrAls1p−Nワクチンの効力。アミノ酸19から433の全長タンパク質を含むrAls1p−Nを前記したようにS.cerevisiaeにおいて生産し、精製した。対象調製物を、同様に、空のプラスミドで形質転換したS.cerevisiaeから精製した。BALB/cリタイアしたブリーダーマウス(25から30g)を、0日目に、フロイントの完全アジュバント(CFA)と混合したrAls1p−N(20μg)または対照調製物のSQ注射によって、続いて、21日目にフロイントの不完全アジュバント(IFA)中のブースター用量によって免疫化した。ブーストから2週間後に、ワクチンの免疫原性は、従前に記載されているように、遅延型過敏(DTH)のマーカーとしての足蹠膨潤反応の強度を評価することによって確認した。ワクチン接種したマウスは、rAls1p−N特異的DTHの顕著な増加を有した(図21)。
(黄色ブドウ球菌感染に対するAlsワクチンの効果)
本実施例は、C.albicansからのAlsタンパク質が黄色ブドウ球菌で感染させた動物モデルの生存を改善することを示す。
(抗Candida rAls1p−Nワクチンは播種性カンジダ症に対する広い範囲の保護を媒介する)
本実施例は、rAls1p−Nワクチンが非近交系マウスを播種性カンジダ症から保護し、Balb/cマウスをC.albicansおよび非albicans Candidaの他のビルレント株に対して保護する。
(抗Candida rAls3p−Nワクチンは播種性カンジダ症に対してrAls1p−Nと同等に効果的であり、粘膜カンジダ症に対してより効果的である)
本実施例は、血行的に散在した口腔咽頭および膣カンジダ症のネズミモデルにおけるrAls3p−Nワクチンの効力をrAls1p−Nと比較する。
Claims (35)
- ヒトまたは動物の体内での粘膜カンジダ症感染の治療または予防の方法における使用のための、細胞接着活性を有する、単離されたCandida Als3タンパク質ファミリーメンバー、またはその免疫原性断片を含むワクチン。
- 前記Candida Als3タンパク質ファミリーメンバーが、Candida albicans、Candida krusei、Candida tropicalis、Candida glabrata、またはCandida parapsilosisに由来する、請求項1に記載の使用のためのワクチン。
- 前記粘膜感染が、Candida albicans、Candida krusei、Candida tropicalis、Candida glabrata、またはCandida parapsilosisによって引き起こされる、請求項1または2に記載の使用のためのワクチン。
- 前記粘膜カンジダ症が、膣カンジダ症または口腔咽頭カンジダ症である、請求項1〜3のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記免疫原性断片が、前記Candida Als3タンパク質のN末端領域断片である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記免疫原性断片が、配列番号2として示されるアミノ酸配列、または、図7に示されるAls3p断片を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記免疫原性断片が、図7に示されるAls3p断片、またはその免疫原性断片である、請求項1〜6のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記ワクチンが皮下投与される、請求項1〜7のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記ワクチンがブースター用量として投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記ワクチンが免疫刺激アジュバントを含む、請求項1〜9のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記免疫刺激アジュバントがミョウバンである、請求項1〜10のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記Candida Als3pまたはその免疫原性断片が、Saccharomyces cerevisiaeにおいて生産される、請求項1〜11のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- ヒトまたは動物の体内での非albicans種カンジダ症感染の治療または予防の方法における使用のための、細胞接着活性を有する、単離されたAlsタンパク質ファミリーメンバー、またはその免疫原性断片を含むワクチン。
- 前記Alsタンパク質ファミリーメンバーが、Als1p−Nである、請求項13に記載の使用のためのワクチン。
- 前記非albicans種が、C.glabrata、C.krusei、C.parapsilosisまたはC.tropicalisである、請求項13または請求項14に記載の使用のためのワクチン。
- 前記方法がさらに、Candida albicans感染の治療および予防を含む、請求項13〜15のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記免疫原性断片が、前記Candida Als1p−NのN末端領域断片である、請求項13〜16のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記免疫原性断片が、図7に示されるアミノ酸配列を含む、請求項13〜17のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記免疫原性断片が、図7に示されるAls1p−N断片、またはその免疫原性断片である、請求項13〜18のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記ワクチンが皮下投与される、請求項13〜19のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記ワクチンがブースター用量として投与される、請求項13〜20のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記ワクチンが免疫刺激アジュバントを含む、請求項13〜21のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記免疫刺激アジュバントがミョウバンである、請求項13〜22のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記Candida Alsまたはその免疫原性断片が、Saccharomyces cerevisiaeにおいて生産される、請求項13〜23のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- ヒトまたは動物の体内での膣カンジダ症感染の治療または予防の方法における使用のための、細胞接着活性を有する、単離されたAlsタンパク質ファミリーメンバー、またはその免疫原性断片を含むワクチン。
- 前記Alsタンパク質ファミリーメンバーが、rAls1p−NまたはrAls3p−Nである、請求項25に記載の使用のためのワクチン
- 前記免疫原性断片が、前記Candida Alsタンパク質のN末端領域断片である、請求項25または請求項26のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記免疫原性断片が、図7に示されるアミノ酸配列を含む、請求項25〜27のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記免疫原性断片が、図7に示されるAls3p断片、またはその免疫原性断片である、請求項25〜28のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記ワクチンが皮下投与される、請求項25〜29のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記ワクチンがブースター用量として投与される、請求項25〜30のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記ワクチンが免疫刺激アジュバントを含む、請求項25〜31のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記免疫刺激アジュバントがミョウバンである、請求項25〜32のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 前記Candida Alsまたはその免疫原性断片が、Saccharomyces cerevisiaeにおいて生産される、請求項25〜33のいずれかに記載の使用のためのワクチン。
- 明細書中に記載の発明。
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