JP2012236834A - 前立腺癌の予防および前立腺肥大（ｂｐｈ）の処置のための中国緑茶またはその他の野菜から抽出したカテキン、さらに正確にはポリフェノールの混合物 - Google Patents

Abstract

【課題】前立腺癌発症予防および前立腺肥大の症状を改善するための、カテキンまたはポリフェノールの処方の提供。
【解決手段】この製剤は十分な全身量を投与すると、その他の通常の薬剤や治療の助けを借りることなく、また病気発症のリスクのある被験者群に悪影響を与えることなく、前立腺癌を化学的に予防するのに有効であることが臨床予備実験で証明されている製品である。十分な全身量を投与すると、その他の薬剤または従来の治療の助けを借りることなく、また被験者に悪影響を与えることなく、特には排尿の困難さに関して良性前立腺肥大症状の軽減も同様に有効であることが立証されている。
【選択図】なし

Description

中国緑茶（Camellia sinensis）の薬効については古くから知られている。今日の医学知識に基づくと、茶は数々の有益な特性を有しており、刺激作用、消化作用、利尿作用、鎮痛効果、解毒作用等が挙げられる。緑茶の健康への有益な効果は、黒茶またはその他の種類の茶とは異なり、発酵工程を避け、葉に含まれる数々の物質や有効成分をより多く残すことのできる方法に沿って作られている事実によるものであり、中でも、緑茶の人間の健康へのプラスの効果の多くは、特には、強力な抗酸化作用を有し、フリーラジカルを除去可能なポリフェノール系化合物であるカテキンに帰するものである。

カテキンとは複数の化合物の一群のことであり、異なる分子が属する。実際、緑茶のポリフェノール含有量はその乾燥重量の約３０％であり、フラバノール、フラバンジオール、フラボノイド、フェノール酸から成る。従って、中国緑茶は大量のカテキンの精製における優れた第一供給源であるが、これらの分子はその他の植物からも抽出可能であることが知られている。その他の植物から得られる分子の量は少ないが、得られたものの特性は中国茶から得られるものと同一である。いずれにしても、フラバノールは緑茶のポリフェノールのかなりの部分を占めており、カテキンという名称で一般的には知られている。緑茶の最も重要なカテキンは以下のものである。
（−）−エピガロカテキン−３−ガラート（ＥＧＣＧ）
（−）−エピガロカテキン（ＥＧＣ）
（−）−エピカテキン−３−ガラート（ＥＣＧ）
（−）−ガロカテキン−３−ガラート（ＧＣＧ）
（−）−エピカテキン（ＥＣ）
（＋）−ガロカテキン（ＧＣ）
（＋）−カテキン（Ｃ）

カフェイン、テオブロミン、テオフィリン等のアルカロイドは茶葉の乾燥重量の約４％を占め、本明細書で以下に述べる製剤においては、その摂取および考えられうる望ましくない効果（以下を参照のこと）を防止するために除去されている。典型的には、一杯の緑茶（２００ｍｌ）には８０−９０ｇのカテキンが含まれており、そのうちＥＧＣＧは５０％を超える（１）。フラバノールは容易に酸化し、対応する０−キノンを形成する。フラボノールおよびキノンは水素の受容体または供与体のいずれとしても機能可能である。加えて、茶のポリフェノールは酸素の反応種と効率的に反応する。フラボノールの構造において、第５−７位の水酸基および第１位の酸素により、酵素的および非酵素的酸化中、第６および８位の炭素原子は高度に求核性となる。茶フラボノールは酸化重合反応においてＣ−Ｏ結合またはＣ−Ｃ結合を形成することにより酸化縮合へと進む。ポリフェノールがその抗酸化作用を発揮する３つのメカニズムがある。つまり
a）「カテコール」構造の存在により茶カテキンに強力な沈静作用が付与され、酸素の反応性ラジカルの形成に必要な自由第二鉄イオンと第一鉄イオンとを結合し、その細胞内濃度を低下させる。
ｂ）ＥＧＣＧ、ＥＧＣおよびＥＣＧは、ＤＮＡおよび細胞のその他の分子を損傷し、脂質の過酸化反応をはじめる、より反応性の高い酸素の種のうちの２つであるスーパーオキシドおよび水酸化物アニオンラジカルの除去に非常に効果的な作用を発揮する。
ｃ）フラバノールはペルオキシラジカルと反応し、これにより脂質の過酸化反応の連鎖反応を終了させる。酸素の反応種は、ＤＮＡの損傷、遺伝子発現の変化による発癌、または成長および細胞の分化への影響において重要な役割を果たしている。

近年の研究により、煎じた状態または粉末の緑茶の形で投与されたポリフェノール化合物は胃で速やかに吸収され、血漿のタンパク画分および高比重リポタンパク（ＨＤＬ）を含む画分に分散されることがわかっている。血漿のカテキン含有量は、摂取量に比例して増大する。血漿中におけるＥＧＣＧの半減期は５時間を少し越える。カテキンの異なる代謝産物が血漿と尿においてメチラート化合物またはグルクロン酸または硫酸エステルに抱合された形で確認されている。血漿内における抗酸化力が摂取ポリフェノールの平均寿命よりも長く続くことが確認されていることを考えると、カテキンの代謝産物はヒトにとって有益な性質を有すると考えられる。いずれにせよ、記載の処方を６時間毎に投与することにより、有効成分、特には最大の活性作用を有する成分であると思われるＥＧＣＧの持続的な供給が確保される。

強力な抗酸化物質としての上述の効能により、ポリフェノール、特にはＥＧＣＧは、加齢と明らかに相関関係がある前立腺癌等の病状の原因となる条件であるストレスや加齢に対する、強力な抗ストレスおよびアンチエイジング因子として作用する。加えて、ＥＧＣＧおよびその他のカテキンは、テストステロンの効果を阻害可能であることが他の実験モデルにおいて判明していることが強調される。男性ホルモン活性も前立腺の病理、特には前立腺癌の発生に関わっていることが知られている。これが、十分な量のＥＧＣＧおよびカテキンを供給可能な処方の全身投与が、発症リスクのある患者の前立腺癌の化学的予防にいかに効果的であるかを立証する科学的な論理的根拠である。

その他の要素は、これらの化合物の抗増殖性および抗腫瘍性見込みを示す数々の試験管内実験に由来している。実験動物および人間を使っての同じ実験により、一日あたり１ｇまでのカテキン投与に毒性やその他の副作用がないことが再度確認された。

こういった興味深い特性を有するこれらの分子は、中国緑茶にのみ特有であるわけではなく、その他数々の種類の野菜、例えばブドウの蔓、地中海気候特有の野菜等にも含まれている。従って、中国緑茶以外から得たものであっても、これらの化合物または精製分子の混合物を利用している製品は、本特許の範囲に含まれるものとする。

ＥＧＣＧおよびカテキン混合物の、前立腺癌の発症における化学的予防効果の実験的証拠
ＥＧＣＧおよびカテキンの化学的な予防効果の証拠を、試験管および前臨床動物モデルにおいて証明した。

通常のヒト前立腺上皮細胞（ＥＰＩＴ）、抗原ＳＶ４０の安定発現により不死化した一連のヒト前立腺上皮細胞（ＰＮＴ１ａ）、骨に転移したものから単離した前立腺癌細胞（ＰＣ−３）について実験したところ、ＥＧＣＧはＰＮＴ１ａとＰＣ−３に選択性な作用を示した。培養した上述の細胞に増量したＥＧＣＧを投与することによる用量反応試験は、この処置のあとにＥＰＩＴの成長に顕著な変化はなかったが、ＰＮＴ１ａにおけるＥＧＣＧのＩＣ_５０はＰＣ−３の場合よりもずっと低く、特に不死化した細胞（また、明らかに発癌性が低い）が増殖ブロックに侵入し、アポトーシスにより細胞死することを示した。これは、ＥＧＣＧとカテキンが悪性形質変化の初期段階の阻害に特に効果的であることを示唆している。

この仮説の有効性を示すために、犬を使った前臨床動物モデルまたは前立腺を用いて研究を行った。前立腺腫瘍の生体実験に大切な前臨床モデルの１つは、遺伝子組み換えをしたラットＴＲＡＭＰである。これらの動物は、遺伝子組み換えホモ接合体の場合、成体の段階で１００％の確率で前立腺癌を発症する。病気の進行は人間における病気の発症の主要段階とその進行を再現するものである。実際、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）の病変から始まり、その後の本格的な腫瘍の組織学的病変となり、続いて男性ホルモン耐性かつ悪性表現型へと進行し、末期段階では前立腺過形成、転移病巣が発生し始める。我々は、以下に記載の特徴的なものと同様の、緑茶から抽出したカテキンの処方の飲料水への投与がラットＴＲＡＭＰの前立腺癌の化学的予防に非常に効果的であることを研究室で証明した。治療した動物の新生組織形成の発生の抑制力は８０％であった（治療していない動物１００匹のうち１００匹が発症したのに対し、治療した動物１００匹では新生組織形成はたったの２０件であった）。加えて、化学的な予防効果が無効であった動物は、どの場合においても、腫瘍病変が前立腺内に留まっており、転移は見られなかった。

悪影響または副作用が見られなかった試験管実験および動物モデルで得た結果は、カテキンの摂取は腫瘍の発生過程を阻害し、それにより生体内におけるいかなる病気の進行にも効果的に作用することを示唆している。この前提条件が、人間の前立腺癌の化学的予防を試みるにあたっての論理的根拠である。

従って、我々はこの仮説を証明するための研究を計画・行った。これを目的とし腫瘍の病気を発症するリスクの高い被験者の一群（前立腺針生検により、高悪性度前癌病変部ＰＩＮが判明した被験者）を、以下の処方を一日あたり６００ｍｇ投与する治療とプラシーボとにわけ（一日につき３回の投与に分割）全部で１年、二重盲検無作為工程へと供した。

高悪性度前癌病変部ＰＩＮの初期検査の後、被験者を３ヶ月ごとに招集し、３ヶ月分の治療に十分な量である９箱のカプセルを一度に与えた。各被験者はすでに輸入泌尿器科において行われた「静観」プログラムに以前参加している。３ヶ月ごとに各被験者を呼び出し、事歴の報告、客観的検査、トータルおよびフリーＰＳＡ量を測定した。研究の開始から６ヶ月および１２ヵ月後、事歴、客観的検査、経直腸超音波検査、および前立腺マッピングが泌尿器科によって行われた。生検サンプル数は８−１８個であった。観察期間中、初期前立腺針生検を高悪性度前癌病変部ＰＩＮを診るために行い、６ヶ月目、１年目にも前立腺針生検を行った。ただし、観察期間中にＰＳＡの急激な上昇、その他の臨床パラーメータの変化、または被験者が訴える特徴的な症状により早めの検査が必要だと判断された場合を除く。

腺癌と診断された場合は、患者は即座に実験から外れて（化学的予防の失敗）、照会先の泌尿器科医が勧める治療へとまわされた。

少なくとも１年の間、被験者を調査し、実験中、以下のことを６ヵ月後、１２ヵ月後に評価した。
−２つの実験対象群（治療対プラシーボ）における、前立腺上皮性悪性腫瘍の発症件数
−ＰＩＮの診断日時と比較しての、上皮性悪性腫瘍の発症平均時間
−客観的な徴候
−グリーソン・スコア
−臨床病期
−ＰＳＡ数値の変動
−前立腺体積

客観的検査中、各検査において医者はカテキン治療中に起こる考えられる副作用または望ましくない効果についても記録した。

結果：カテキン摂取被験者群においては、治療開始から６ヵ月後、１年後においても前立腺癌の発症は認められなかった。一方、プラシーボの被験者群においては、発症はそれぞれ３０％、４０％であり、予測した結果に非常に近いものであった。実際、発症率に関する科学文献を調べたところ、高悪性度前癌病変部ＰＩＮの患者における前立腺癌の発症リスクは１年以内で５０％であると推察される。

まとめると、発症リスクの高い（高悪性度前癌病変部ＰＩＮ）患者における６ヵ月後、１年後の前立腺癌の発症予防に以下に記載の処方が非常に効果的であることが証明された。

本発明の主題であるところの、上述の量の処方の全身投与は、治療期間全体を通して患者へのリスク、副作用、悪影響を全くしめさず、よって、ここで記載の効果は毒性リスクまたはその他の副作用に関連しないものであることは非常に特筆すべきことである。治療は患者に特に好評であり、健やかさの向上や、活力の増加を報告している。

良性前立腺肥大（ＢＰＨ）における、製品の効果および治療特性
非常に強力な抗酸化剤、抗ストレス、アンチエイジング要素としての、導入部で記載の効能は、前立腺肥大の症状に対するその有益な作用を示唆している。実際、酸化、ストレス、加齢等が、老化との相関関係が明らかである病気であるところの前立腺肥大の原因の一端を担っていることは知られている。加えて、これらの化合物は様々な実験モデルにおいてテストステロンの効果を阻害可能であることが立証されていることが強調される。また、男性ホルモン活性も前立腺の病理発生、肥大に関わっている。これが、十分な量のカテキンを供給可能な処方の全身投与が、良性前立腺肥大に関連する症状の予防および軽減にいかに効果的であるかを立証する科学的な論理的根拠である。

また、本発明の主題であるところの、以下の量の処方の全身投与は、治療期間全体を通して、患者へのリスクを全くしめさず、よって、ここで記載の効果は毒性リスクまたはその他の副作用に関連しないものであることは特筆すべきことである。

十分な数の臨床例について我々が行った実験により、上述の処方のカプセルを３つ、他の治療や薬剤を併用することなく毎日投与すると、治療３ヵ月後には前立腺の症状が強力に軽減され、特には排尿が改善され（持続時間、待ち時間、膀胱からの排出度）、夜間の排尿が軽減され、それに伴い睡眠が妨害されず結果的に患者の生活の質が顕著に向上するといった形で有効であることが証明された。観察されたこういった有益な効果は、既知でありかつ従来から使用されているアルファ結石、衛生植物製品、および抗アンドロゲン剤といった治療薬を使用して得られる結果に匹敵あるいはもっと優れていることも多いことが証明された。

製品の説明
有志の被験者に投与された製品は、中国の最高の生産地から採取された緑茶、または上述のその他の野菜から抽出された以下のポリフェノール（カテキン）混合物を各２００ｍｇ含有するカプセルまたは錠剤である。

ここからわかるように、抽出物は脱カフェインすることでカフェイン含有量を非常に低レベル（１．５％未満）にまで落としてあり、これはカップ半杯の茶に含まれる平均量よりも少ない。この治療では、興奮状態を引き起こしたり、夜間の全身投与の場合、睡眠を阻害することなく製剤を使用可能である。推奨投与量は最初の３ヶ月は一日３カプセルであり、これは緑茶５−１０杯のポリフェノール量に相当し、夕食とともに摂取することが考えられる。この投与量は、東洋の国（前立腺病理、ＢＰＨ、また前立腺癌の罹患率が西洋に比べて格段に低い）における典型的な一日の緑茶消費量が１０杯であることを考慮したものである。加えて、２１歳から７１歳の有志の男女に一日１グラムのカテキンを投与したところ、悪影響はなかったということが科学文献に報告されている。

そういった興味深い特性を有するこれらの分子は、中国緑茶にのみ特有であるわけではなく、その他数々の種類の野菜、肉、蔓植物の産物、地中海気候に特有の野菜産物等にも含まれている。従って、中国緑茶以外から得たものであっても、これらの化合物または精製分子の混合物を利用している製品は全て本特許の範囲に含まれることは明白である。

製品の客観的な効果および治療特性
十分な数の臨床例について我々が行った実験により、上述の処方のカプセルを３つ、他の治療や薬剤を併用することなく毎日投与すると、治療６ヶ月後、１年後にはリスクの高い患者（高悪性度前癌病変部ＰＩＮ）における前立腺癌の発症をゼロにまで低減するのに有効であることが証明された。

人間における前立腺癌の発症を予防し、良性前立腺肥大の症状において効果を得るために、上記記載に基づき、上述の処方および、成分および活性野菜特性、特にはカテキンの、比率の異なる考えられうる類似、変形物の知的財産権を主張するものである。これは、我々が用いた関連物および比率はその有効性、吸収性、代謝、製品貯蔵性、結果の再現性という点においてより有利と思える結果が我々の実験から得られているとはいえ、異なる比率のカテキンまたは精製ＥＧＣＧあるいはその他の個々の精製カテキンから得られる類似物も有益な特質を維持することを発見したからである。また、カテキン精製のための第一供給源としてその一部を記載したところのその他の種類の野菜の使用も、本特許の範囲に含まれるものであり、これはここで記載の製品の有益な特性を決定する有効成分がカテキン（ポリフェノール）、特にはＥＧＣＧであり、また狭義の分類上Camellia sinensisに関連するその他の野菜や、ブドウの蔓やその産物、また地中海特有の栄養物の様々な野菜からであっても、その量や有効性が異なっていたとしても抽出可能であることが知られているからである。

上記の治療目的のための当該製剤の使用を請求する。特には、処方に添加する賦形剤、または投与方法や投与量、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）やその症状の治療、および前立腺癌の化学的予防および治療を目的とした前立腺癌の発症を予防するための使用手順や保存手段がなんであれ、医薬品および市販製品または自然またはホメオパシー薬品の製造への本願に記載の処方の使用を請求する。

試験管における細胞モデルから前臨床動物モデル、人間に至る我々の徹底した研究の結果、ヒトの前立腺癌の化学的予防および良性前立腺肥大症状の治療用の有効活性成分を同定した。これらは使用した精製手順とは関係なく請求項の範囲に含まれるものであり、これは有益な性質はその使用によるものであるからである。よって、同じ有益な特性を人間で発揮する類似の合成物の知的財産権も請求する。

Claims (10)

1. 前立腺癌発症予防および前立腺肥大の症状を改善するための、化学的な予防効果を有する、中国緑茶またはその他の野菜から抽出されたカテキンまたはポリフェノールの処方であり、以下を含むことを特徴とする処方。
   

   

   （−）−エピガロカテキン−３−ガラート（ＥＧＣＧ）
   （−）−エピガロカテキン（ＥＧＣ）
   （−）−エピカテキン−３−ガラート（ＥＣＧ）
   （＋）−ガロカテキン−３−ガラート（ＧＣＧ）
   （−）−エピカテキン（ＥＣ）
   （＋）−ガロカテキン（ＧＣ）
   （＋）−カテキン（Ｃ）
2. 人間の前立腺癌予防を目的とする、成分、有効野菜成分、特にカテキンの、比率の異なる考えられうる全ての関連物および変形物を特徴とする、請求項１に記載の処方。
3. ＥＧＣＧおよびその他のカテキンが単体または異なる相互関係のいずれかで存在することを特徴とする、請求項１に記載の処方。
4. ここで記載の製品の有益な特性を決定する有効成分がカテキン（ポリフェノール）、特にＥＧＣＧであり、また狭義の分類上Camellia sinensisに関連するその他の野菜や、ブドウの蔓やその産物、また地中海特有の栄養分である様々な野菜からであっても、たとえその量や有効性が異なっていてもこれらの分子は抽出可能であることが知られていることから、カテキン精製のための第一供給源として上に記載したところのその他の種類の野菜の使用を特徴とする、請求項１に記載の処方。
5. 同じ有益な特性を人間で発揮する合成物を特徴とする、上記請求項に記載の処方。
6. 異なる比率のカテキンまたは精製ＥＧＣＧまたは上記請求項に従って精製したその他の個々のカテキンで得られる製品。
7. 化学的予防および治療を目的とした、ヒト前立腺癌の発症を予防するための、成分、有効野菜成分の比率の異なる考えられうる全ての関連物および変形物の、上記請求項の１つ以上に記載の処方の使用。
8. 処方に添加する賦形剤、または投与方法や投与量、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）やその症状の治療、および化学的予防および治療を目的としたヒト前立腺癌の発症を予防するための使用手順や保存手段が何であれ、医薬品および市販製品または薬草や自然のまたはホメオパシー薬品の製造のための、上記請求項の１つ以上に記載の処方の使用。
9. カテキン精製のための第一供給源としてその一部を記載したところのその他の種類の野菜の使用と上記請求項の１つ以上に記載の処方との併用。
10. ヒトの前立腺癌の化学的予防および良性前立腺肥大症状治療に、使用した精製手順とは独立して、有効活性成分および同じ有益な特性を人間で発揮する類似の合成物を使用することを特徴とする、上記請求項の１つ以上に記載の処方の使用。