KR20190090910A - 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 나노 크기의 입자로 습식 분쇄된 꿀벌 화분(Bee Pollen)을 유효성분으로 포함함으로써 경구 투여를 통해 전립선 특이 항원(prostate specific antigen)의 혈중 농도를 감소시키는 효과가 뛰어나며 독성을 나타내지 않아 장기 투여가 가능한 장점이 있어 이를 유효성분으로 함유하는 양성 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 식품 조성물로 사용되는 것을 특징으로 하는 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 나노 크기의 입자로 습식 분쇄된 꿀벌 화분(Bee Pollen)을 유효성분으로 포함함으로써 경구 투여를 통해 전립선 특이 항원(Prostate Specific Antigen)의 혈중 농도를 감소시키는 효과가 뛰어나며 독성을 나타내지 않아 장기 투여가 가능한 장점이 있어 이를 유효성분으로 함유하는 양성 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 식품 조성물로 사용되는 것을 특징으로 하는 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물에 관한 것이다.
양성 전립선 비대증(Benign Prostatic Hyperplasia)은 하부요로증상(Lower Urinary Tract Symptom)을 유발하는 질환으로 60세 이상 남성의 약 50% 또는 80세 이상 남성의 약 80%가 경험하는 것으로 알려져 있다. 전립선의 비대는 요로를 통한 소변의 배출을 어렵게 하여 빈뇨, 절박뇨(Urinary urgency), 야뇨증(Nocturia), 배뇨지연(Urinary hesitancy) 등을 유발한다. 전립선이 지속적으로 비대해 짐에 따라 결국 소변정체(Urinary retention)가 일어날 수 있고 이는 결국 신장의 손상과 수술이 필요한 상태에까지 이르게 된다(Van Asseldonk 등, 2015, Canadian Journal of Urology, Medical therapy for benign prostatic hyperplasia: a review, 22(suppl 1), 7-77). 현재 양성 전립선 비대증은 주로 5α reductase를 억제하여 dihydrotestosterone의 생성을 낮추거나 α1 수용체를 차단하여 방광 입구의 평활근을 이완시키는 방법을 통해 치료한다(Cohen 등, 2012, Drugs & Aging, Combination pharmacological therapies for the management of benign prostatic hyperplasia, 29, 275-284). 그러나 최근에는 선진국을 중심으로 증상이 가벼운 경우 약용식물요법을 사용하는 빈도가 증가하고 있으며 호주, 프랑스 및 독일 등에서는 그 빈도가 약 90%에 육박하고 있으며(Buck 1996, British Journal of Urology, Phytotherapy for the prostate, 78, 325-326), 국내에서도 약용식물(천연식물)을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 조성물에 대한 개발이 활발히 진행되고 있다.
대한민국 공개특허 제10-2017-0100100호는 상백피(Morus alba Linne) 추출물 및 아출(Curcuma zedoaria) 추출물을 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 상백피 추출물 또는 이의 분획물 및 아출 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 식품 조성물, 의약외품 조성물 및 상기 약학적 조성물을 이용한 전립선 비대증의 예방 또는 치료 방법에 관해 개시하고 있다. 또한, 대한민국 등록특허 제10-1552813호는 사군자 추출물을 유효성분으로 함유하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 식품 조성물에 관한 것으로, 사군자 추출물은 전립선의 무게 감소, 전립선 비대증 유발인자인 DHT의 감소 및 전립선의 상피세포 과증식의 감소 효과를 나타냄으로써 전립선 비대증의 치료 및 예방에 유용하게 이용될 수 있다고 개시하고 있다.
이 외에도 홍삼, 인삼, 해당화, 한련초, 황칠 및 여로 등 다양한 약용식물(천연식물)을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 조성물이 개발되고 있으나, 항산화 활성 효과가 뛰어난 꿀벌 화분을 이용한 양성 전립선 비대증 개선용 조성물에 대해서는 개발되지 미비한 상태이다.
꿀벌 화분은 꿀벌에 의해 생산되는 천연물로서 꿀벌이 채취한 꽃가루를 자신의 침과 함께 응집시켜 만든 작은 덩어리를 말한다(Choi 등, 2016, Journal of Life Science, Enhanced extraction of bioactive compounds from bee pollen by wet-grinding technology, 6, 651-656). 최근의 보고에 의하면 건조된 꿀벌 화분은 단백질, 탄수화물, 지방의 비율이 각각 32.8%, 40.7%, 그리고 12.8%에 이르며 그 외에도 비타민과 플라보노이드류를 비롯하여 다양한 활성성분을 함유하고 있다(Choi 등, 2016, Journal of Life Science, Enhanced extraction of bioactive compounds from bee pollen by wet-grinding technology, 6, 651-656; Komosinska-Vassev 등, 2015, Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, Bee pollen: chemical composition and therapeutic application, 2015, 297425).
꿀벌 화분은 예로부터 다양한 생리활성이 있는 것으로 잘 알려졌음에도 불구하고 그 활용도가 매우 제한적이었다. 그 이유로는 매우 두텁고 안정한 외피(exine)로 둘러싸여 있어 생물의 소화 효소 뿐만 아니라 산, 알칼리, 기계적 압력 등에 의해 잘 분해되지 않으며 꿀벌 화분을 그대로 섭취할 때 생체이용률이 10~15%에 불과하기 때문으로 알려져 있다(Komosinska-Vassev 등, 2015, Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, Bee pollen: chemical composition and therapeutic application, 2015, 297425). 이러한 단점을 극복하기 위하여 최근 들어 꿀벌 화분의 활성 성분의 추출 방법에 관한 연구들이 다양하게 진행되고 있다(Kim 등, 2015, Molecules, Optimization of Extraction Condition of Bee Pollen Using Response Surface Methodology: Correlation between Anti-Melanogenesis, Antioxidant Activity, and Phenolic Content, 20, 19764-19774; Ares 등, 2018, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 147(5), 110-124).
꿀벌 화분은 항균, 식욕 향상, 면역 조절, 비만, 관절염, 체내 해독작용, 혈중 콜레스테롤 저하 등에 효과가 있는 것으로 알려져 있다(Baltrusaityte 등. 2007, Food Chemistry, Radical scavenging activity of different floral origin honey and beebread phenolic extracts, 101, 502; Morais 등, 2011, Food and Chemical Toxicology, Honeybee-collected pollen from five Portuguese Natural Parks: Palynological origin, phenolic content, antioxidant properties and antimicrobial activity, 39, 1096). 양성 전립선 비대증과 관련해서는 아직까지 많은 연구가 진행되지는 않았으며, 독보리 화분(ray grass pollen)을 이용한 임상시험 결과를 보면 꿀벌 화분 투여 후 12~24주 동안 자가 평가에 의해 판단할 때 야뇨증을 감소시키는 등 뚜렷한 증상 완화가 보고되었다(McNicholas 등, 2011, BMC Clinical Evidence, Benign prostatic hyperplasia and male lower urinary tract symptoms (LUTS), 26, 2011; MacDonald 등, 2000, BJU International, A systematic review of Cernilton for the treatment of benign prostatic hyperplasia, 85, 836-841). 이러한 결과에도 불구하고 아직까지 양성 전립선 비대증에 대한 꿀벌 화분의 효과를 깊이 있게 연구한 논문은 발표된 바 없다.
꿀벌 화분은 아직까지 과학적 근거가 확실하지는 않지만 미국과 유럽에서 경도 양성 전립선 비대증 환자의 증상 완화 목적으로 사용되고 있다(Nickel, Current Opinion in Urology, 2006, The overlapping lower urinary tract symptoms of benign prostatic hyperplasia and prostatitis, 16, 5-10). 그러나 앞서 설명한 바와 같이 꿀벌 화분은 경구로 투여 시 생체이용률이 매우 낮아 그 효능이 충분히 발휘되기 어렵다. 따라서 본 발명에서는 나노 크기의 입자로 습식 분쇄된 꿀벌 화분(Bee Pollen)을 유효성분으로 포함함으로써 경구 투여를 통해 전립선 특이 항원(prostate specific antigen)의 혈중 농도를 감소시키는 효과가 뛰어나며 독성을 나타내지 않아 장기 투여가 가능한 장점이 있는 양성 전립선 비대증의 개선용 조성물을 개발함으로써, 꿀벌 화분을 활용하여 양성 저립선 비대증에의 적용 가능성을 확인하고자 하였다.
본 발명은 상술한 것과 같은 문제점을 해결하고 필요한 기술을 제공하기 위하여 안출된 것으로서,
본 발명은 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 개선용 조성물을 제공하기 위하여 경구 투여 시에도 꿀벌 화분의 활성 성분이 효과적으로 체내에 흡수될 수 있도록 하기 위하여 나노 크기의 입자로 습식 분쇄된 꿀벌 화분을 이용하는 것을 특징으로 하는 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물을 제공함에 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 나노 크기의 입자로 습식 분쇄된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함함으로써 경구 투여를 통해 전립선 특이 항원(Prostate Specific Antigen)의 혈중 농도를 감소시키는 효과가 뛰어나며 독성을 나타내지 않아 장기 투여가 가능한 장점이 있어 이를 유효성분으로 함유하는 양성 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 식품 조성물로 사용되는 것을 특징으로 하는 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물을 제공함에 다른 목적이 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 실시형태로서,
본 발명은 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물을 제공할 수 있다.
이때, 상기 나노화된 꿀벌 화분의 입자 크기는 200 내지 500㎚인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 약제학적 조성물로 사용되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 식품 첨가제로 사용되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 나노 크기의 입자로 습식 분쇄된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함함으로써 경구 투여 시에도 꿀벌 화분의 활성 성분이 효과적으로 체내에 흡수될 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 나노 크기의 입자로 습식 분쇄된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함함으로써 경구 투여를 통해 전립선 특이 항원(Prostate Specific Antigen)의 혈중 농도를 감소시키는 효과가 뛰어나며 독성을 나타내지 않아 장기 투여가 가능한 장점이 있다.
이에 따라, 본 발명의 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 천연 전립선 비대증 개선용 소재로써 약제학적 조성물 또는 식품 첨가제로로 사용될 수 있다.
도 1은 나노화된 꿀벌 화분(Pollen), 두타스테라이드(Dutasteride) 또는 용매(1% EtOH) 투여에 따른 양성 전립선 비대증이 유도된 흰 쥐의 체중 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 나노화된 꿀벌 화분(Pollen), 두타스테라이드(Dutasteride) 또는 용매(1% EtOH) 투여에 따른 양성 전립선 비대증이 유도된 흰 쥐의 전립선의 무게를 측정한 그래프이다.
도 3은 나노화된 꿀벌 화분(Pollen), 두타스테라이드(Dutasteride) 또는 용매(1% EtOH) 투여에 따른 양성 전립선 비대증이 유도된 흰 쥐의 전립선 크기를 나타내는 사진이다.
도 4는 나노화된 꿀벌 화분(Pollen), 두타스테라이드(Dutasteride) 또는 용매(1% EtOH) 투여에 따른 양성 전립선 비대증이 유도된 흰 쥐의 혈중 전립선 특이 항원(Prostate specific antigen, PSA)의 농도를 측정한 그래프이다.
도 5는 나노화된 꿀벌 화분(Pollen), 두타스테라이드(Dutasteride) 또는 용매(1% EtOH) 투여에 따른 양성 전립선 비대증이 유도된 흰 쥐의 혈중 Prostaglandin E2(PGE2)의 농도를 측정한 그래프이다.
도 6은 나노화된 꿀벌 화분(Bee Pollen) 투여한 뒤 Lipopolysaccharide(LPS)를 주사함으로써 염증이 유도된 흰 쥐의 혈중 백혈구 수치를 측정한 그래프이다.
도 7은 나노화된 꿀벌 화분(Bee Pollen) 투여한 뒤 Lipopolysaccharide(LPS)를 주사함으로써 염증이 유도된 흰 쥐의 혈중 적혈구 수치를 측정한 그래프이다.
도 8은 나노화된 꿀벌 화분(Bee Pollen) 투여한 뒤 Lipopolysaccharide(LPS)를 주사함으로써 염증이 유도된 흰 쥐의 혈중 헤모글로빈 농도를 측정한 그래프이다.
도 9는 나노화된 꿀벌 화분(Bee Pollen) 투여한 뒤 Lipopolysaccharide(LPS)를 주사함으로써 염증이 유도된 흰 쥐의 혈중 림프구 수치를 측정한 그래프이다.
도 10은 나노화된 꿀벌 화분(Bee Pollen) 투여한 뒤 Lipopolysaccharide(LPS)를 주사함으로써 염증이 유도된 흰 쥐의 혈중 호중구 수치를 측정한 그래프이다.
도 11은 나노화된 꿀벌 화분(Bee Pollen) 투여한 뒤 Lipopolysaccharide(LPS)를 주사함으로써 염증이 유도된 흰 쥐의 혈중 단핵구 수치를 측정한 그래프이다.
도 12는 나노화된 꿀벌 화분(0.1% Nano Pollen) 또는 두타스테라이드(Dutasteride)의 세포 배양에 따른 LDH release assay 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
도 13은 나노화된 꿀벌 화분(0.1% Nano Pollen) 또는 두타스테라이드(Dutasteride)의 세포 배양에 따른 MTT assay 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
도 14는 나노화된 꿀벌 화분(0.1% Nano Pollen)을 LNCaP 세포 없이 배지에 첨가한 뒤 MTT assay 분석을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 나노화된 꿀벌 화분(Pollen), 두타스테라이드(Dutasteride) 또는 용매(1% EtOH) 투여에 따른 양성 전립선 비대증이 유도된 흰 쥐의 전립선의 무게를 측정한 그래프이다.
도 3은 나노화된 꿀벌 화분(Pollen), 두타스테라이드(Dutasteride) 또는 용매(1% EtOH) 투여에 따른 양성 전립선 비대증이 유도된 흰 쥐의 전립선 크기를 나타내는 사진이다.
도 4는 나노화된 꿀벌 화분(Pollen), 두타스테라이드(Dutasteride) 또는 용매(1% EtOH) 투여에 따른 양성 전립선 비대증이 유도된 흰 쥐의 혈중 전립선 특이 항원(Prostate specific antigen, PSA)의 농도를 측정한 그래프이다.
도 5는 나노화된 꿀벌 화분(Pollen), 두타스테라이드(Dutasteride) 또는 용매(1% EtOH) 투여에 따른 양성 전립선 비대증이 유도된 흰 쥐의 혈중 Prostaglandin E2(PGE2)의 농도를 측정한 그래프이다.
도 6은 나노화된 꿀벌 화분(Bee Pollen) 투여한 뒤 Lipopolysaccharide(LPS)를 주사함으로써 염증이 유도된 흰 쥐의 혈중 백혈구 수치를 측정한 그래프이다.
도 7은 나노화된 꿀벌 화분(Bee Pollen) 투여한 뒤 Lipopolysaccharide(LPS)를 주사함으로써 염증이 유도된 흰 쥐의 혈중 적혈구 수치를 측정한 그래프이다.
도 8은 나노화된 꿀벌 화분(Bee Pollen) 투여한 뒤 Lipopolysaccharide(LPS)를 주사함으로써 염증이 유도된 흰 쥐의 혈중 헤모글로빈 농도를 측정한 그래프이다.
도 9는 나노화된 꿀벌 화분(Bee Pollen) 투여한 뒤 Lipopolysaccharide(LPS)를 주사함으로써 염증이 유도된 흰 쥐의 혈중 림프구 수치를 측정한 그래프이다.
도 10은 나노화된 꿀벌 화분(Bee Pollen) 투여한 뒤 Lipopolysaccharide(LPS)를 주사함으로써 염증이 유도된 흰 쥐의 혈중 호중구 수치를 측정한 그래프이다.
도 11은 나노화된 꿀벌 화분(Bee Pollen) 투여한 뒤 Lipopolysaccharide(LPS)를 주사함으로써 염증이 유도된 흰 쥐의 혈중 단핵구 수치를 측정한 그래프이다.
도 12는 나노화된 꿀벌 화분(0.1% Nano Pollen) 또는 두타스테라이드(Dutasteride)의 세포 배양에 따른 LDH release assay 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
도 13은 나노화된 꿀벌 화분(0.1% Nano Pollen) 또는 두타스테라이드(Dutasteride)의 세포 배양에 따른 MTT assay 분석 결과를 나타내는 그래프이다.
도 14는 나노화된 꿀벌 화분(0.1% Nano Pollen)을 LNCaP 세포 없이 배지에 첨가한 뒤 MTT assay 분석을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시형태를 들어 상세히 설명한다. 본 발명의 실시형태는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 따라서, 본 발명의 실시형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시형태로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 “약”, “실질적으로” 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용 오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본 발명의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본 발명은 나노화된 꿀벌 화분(Nano Bee Pollen)을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물(이하, ‘양성 전립선 비대증 개선용 조성물’이라고도 함)을 제공한다.
꿀벌 화분을 양성 전립선 비대증 개선용 조성물의 용도로 사용하기 위해서는 화분의 강한 외피를 파괴하여 내용물질이 즉시 소화효소에 의해 작용 받도록 하는 것이 중요한데, 본 발명에서는 꿀벌 화분 자체에 포함된 유효성분의 손실을 최대한 방지하면서도 꿀벌 화분의 세포벽을 효율적으로 파괴하여 체내에 흡수가 용이한 제형으로 제조하기 위하여 추출 또는 발효 가공 공정이 아닌 나노화 분쇄 가공 공정을 채택하는 것을 특징으로 한다.
즉, 본 발명에서는 꿀벌 화분을 습식분쇄장치를 이용하여 분쇄하는 공정을 거쳐서 나노 크기 입자로 분쇄하여 조성물로 제조함으로써, 꿀벌 화분에 용매를 첨가하여 추출한 뒤 여과하여 추출물로 제조하거나 꿀벌 화분에 균 및 발효제를 첨가하여 발효시키지 않고서도, 꿀벌 화분의 세포벽을 효율적으로 파괴하여 체내에 흡수가 용이한 제형으로 제조할 수 있으므로, 체내에 흡수가 용이한 양성 전립선 비대증 개선용 조성물을 제조하는 과정에서 제조 공정을 단순화 시킬 수 있으며, 추출 및 발효 공정을 수행함으로써 발생될 수 있는 꿀벌 화분에 포함된 유효성분의 손실을 최대한 방지할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 나노화된 꿀벌 화분의 입자 크기는 200 내지 500㎚인 것을 특징으로 할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 상기 나노화된 꿀벌 화분은 꿀벌 화분을 습식분쇄장치로 3 내지 5시간 동안 분쇄하여 200 내지 500㎚ 나노 크기의 입자를 가지도록 가공한 것임을 특징으로 할 수 있다.
이는, 양성 전립선 비대증 개선용 조성물의 원료로써 꿀벌 화분 내의 유효성분의 추출 효율을 높이기 위해서 가장 적합한 입자 크기인 200 내지 500㎚의 나노 크기 입자를 가지는 나노화된 꿀벌 화분으로 가공하기 위함이며, 꿀벌 화분을 습식분쇄장치로 분쇄하되 분쇄 공정을 3 내지 5시간 동안 수행해야만 200 내지 500㎚의 나노 크기 입자를 가지는 나노화된 꿀벌 화분으로 가공할 수 있기 때문이다.
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명에서 사용되는 습식분쇄장치는 Rotate mill 장치인 것을 특징으로 할 수 있다.
Rotate mill 장치는 습식분쇄장치의 한 종류로 가공원료가 분산 베셀의 내부로 유입되어 내부에 충진 되어 있는 비드와 충돌한 후 분쇄되고, 분쇄물이 베셀 외부의 스크린을 통과하는 공정을 반복하여 나노 분쇄 가공이 이루어지도록 하는 장비이다. 나노 분쇄 가공법은 천연물부터 무기물까지 나노 크기로 가공이 가능하다. 또한, 높은 온도에서 추출하는 방법이 아니므로 물질의 변성 없이 가공할 수 있어, 약학적 조성물 및 식품 조성물의 원료 등에 적합한 특징이 있다.
따라서, 본 발명의 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 꿀벌 화분을 습식분쇄장치인 Rotate 장치로 3 내지 5시간 동안 분쇄하여 200 내지 500㎚의 나노 크기입자를 가지도록 가공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은, 전립선비대증을 예방, 개선 또는 치료를 목적으로 하는 약제학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 양성 전립선 비대증 개선용 조성물을 약제학적 조성물로 사용하는 경우 약제학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명에 따른 양성 전립선 비대증 개선용 조성물이 약제학적 조성물로 사용되는 경우, 약제의 형태에 따라 다르지만, 나노화된 꿀벌 화분을 0.001% 내지 100 중량%로 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다. 즉, 본 발명의 전립선비대증 개선용 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여의 경우에는 1일 기준으로 체중 1㎏당 나노화된 꿀벌화분이 100 내지 1000㎎이 투여될 수 있다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한 번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 식품 첨가제로 사용되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 따른 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 우수한 양성 전립선 비대증 개선 활성을 가지는 것으로, 이를 목적으로 하는 식품에 첨가될 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명에 따른 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 기능성 식품 또는 음료에 사용될 수 있다.
본 발명에서 ‘식품’이라 함은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하고, 통상적인 의미로서, 식품, 식품 첨가제, 건강 기능성 식품, 건강 보조식품 및 음료를 모두 포함한다.
본 발명의 양성 전립선 비대증 개선용 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료 형태로 제제화될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 하기의 양성 전립선 비대증 유도 및 증상 완화 효과 관찰 실험(실시예 2), 혈중 Prostaglandin E2(PGE2) 및 전립선 특이 항원(Prostate specific antigen, PSA) 농도 측정 실험(실시예 3), Lipopolysaccharide(LPS)에 의한 염증 유도 반응 실험(실시예 4), 세포 배양 및 독성 평가 실험(실시예 5)을 통해 경구 투여를 통해서도 전립선 특이 항원(prostate specific antigen)의 혈중 농도를 감소시키는 효과가 뛰어나며 독성을 나타내지 않아 장기 투여가 가능한 장점이 있어 양성 전립선 비대증 개선 활성이 우수함을 확인할 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 따라 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시로 하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실험준비
1) 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물 제조
꿀벌 화분을 습식분쇄장치(Rotate Mill, Ilsin Nanotechnology Co., Ltd., Japan)를 이용하여 5시간 동안 나노 분쇄 가공을 실시함으로써 200 내지 220㎚의 나노 입자 크기를 가지는 나노화된 꿀벌 화분으로 제조하여 하기 실험에서 양성 전립선 비대증 개선용 조성물(이하, ‘나노화된 꿀벌 화분’이라고도 함)로 사용하였다.
2) 실험동물
흰쥐(Sprague Dawley, 수컷, 6주령, 코아텍, 경기도, 대한민국)를 표준 온도(22±1℃) 및 습도(50±1%)와 빛 조절 환경(오전 8시 점등, 오후 8시 소등)에서 사료와 물을 충분히 공급하며 사육하였다. 동물 연구는 미국 NIH 가이드라인(NIH publication No. 80-23, 1996년 수정)에 준하여 실시하였으며 경성대학교 동물실험윤리위원회를 통해 연구계획을 승인 받았다(연구-17-010A).
3) 현재 시판 중인 전립선 비대증 치료제(Dutasteride)
전립선비대증으로 인한 하부 요로증상에 대한 치료를 결정하였을 때, 일차적으로 약물치료가 권장된다. 전립선비대증 치료제는 크게 알파차단제와 안드로겐억제제로 분류할 수 있다. 그 중에서 안드로겐 억제제인 5-알파환원효소억제제가 전립선비대증 치료제로 사용되는데, 시중에서는 피나스테리드(finasteride)와 두타스테리드(Dutasteride)가 판매되고 있다. 이들 약제는 안드로겐에 민감한 전립선에서 안드로겐 작용을 억제하여 전립선 크기를 줄이는 작용을 한다.
특히, 하기 화학식으로 표시되는 두타스테라이드(화합물명: N-[2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-ene-17β-carboxamide)는 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환되는 것을 억제하는 이 중 5-알파 환원효소 억제제로서, 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 남성형 탈모증 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.
[화학식]
이에 따라, 본 발명에서는 현재 양성 전립성 비대증의 대표적 치료요법으로 이용되고 있는 두타스테라이드(Dutasteride)와 관련 효과를 비교함으로써, 본 발명의 일 실시형태에 따른 나노화된 꿀벌 화분의 양성 전립선 비대증 개선 효과를 확인하였다.
3) 통계분석
하기 실시예 2 내지 실시예 5의 실험 결과들은 3회 반복 측정하여 평균값±표준편차로 나타내었으며, 모든 자료의 통계처리는 Analysis of variance(ANOVA)를 이용하여 유의수준을 0.05(p<0.05)로 하여 검정하였다.
양성 전립선 비대증 유도 및 증상 완화 효과 관찰 실험
1) 양성 전립선 비대증의 유도
양성 전립선 비대증은 Swaroop 등의 연구 방법에 따라 유도하였다(Swaroop 등, 2015, Toxicology Mechanisms and Methods, Safety and efficacy of a novel Prunus domestica extract (Sitoprin, CR002) on testosterone-induced benign prostatic hyperplasia (BPH) in male Wistar rats, 25, 653-664). 구체적으로, Testosterone(3㎎/㎏, 5% DMSO + 95% peanut oil)을 피하로 주 5회, 3주간 투여하였다. 대조군으로는 5% DMSO와 95% peanut oil을 주사하였다. 약물은 1% ethanol, Dutasteride(1% ethanol 용매) 0.01㎎/㎏, 나노화된 꿀벌 화분 0.4g/㎏을 경구투여 하였다. Testosterone은 약물투여 30분 후 주사하였다. 마지막 약물 투여 1일 후 이산화탄소를 이용하여 안락사를 유도한 후 혈액 분석을 위하여 하대정맥에서 혈액을 채취하고 전립선을 분리하여 무게를 측정하였다.
2) 나노화된 꿀벌 화분의 양성 전립선 비대증 증상 완화 효과
양성 전립선 비대증은 수컷 흰쥐(Sprague Dawley, 7주령)에 주 5회 피하로 Testosterone 3㎎/㎏을 주사하여 유도하였다. 양성 전립선 비대증의 유도는 총 3주간 진행하였으며 Testosterone 투여 30분 후 나노화된 꿀벌 화분, 두타스테라이드(Dutasteride) 또는 용매인 1% ethanol을 투여하였다. Dutasteride와 나노화된 꿀벌 화분은 임상에서 성인에게 투여되는 용량을 고려하여 각각 0.01㎎/㎏, 0.4g/㎏으로 용량을 설정하였으며 그 결과는 하기 도 1과 같다. 도 1에 도시된 바와 같이 1% ethanol, Dutasteride 및 나노화된 꿀벌 화분을 3주간 투여한 결과 체중의 유의한 차이는 보이지 않는 것으로 확인되었다.
각각의 약물을 3주간 투여 후 흰쥐를 안락사 하여 전립선을 분리 후 무게를 측정하였으며 그 결과는 하기 도 2 및 도 3과 같다. 도 2에 도시된 전립선의 누게를 측정한 그래프와 도 3에 도시된 전립선 크기를 나타내는 사진을 통해 확인할 수 있듯이 정상 흰쥐에 비하여 1% ethanol을 투여한 양성 전립선 비대증 유도군에서 전립선의 크기가 유의하게 증가한 반면, Dutasteride와 나노화된 꿀벌 화분을 투여한 군에서는 Testosterone 투여에 의한 전립선 크기 증가가 억제되는 것으로 확인되었다.
혈중 Prostaglandin E
2
(PGE
2
) 및 전립선 특이 항원(Prostate specific antigen, PSA) 농도 측정 실험
1) 혈중 Prostaglandin E
2
(PGE
2
) 및 전립선 특이 항원(Prostate specific antigen, PSA) 농도 측정
PGE2는 혈청을 분리하여 분석하였다. 혈청을 분리하기 위하여 채취한 혈액을 시험관에 넣고 응고가 일어날 때까지 실온에 방치하였다. 응고물을 제거한 후 3,000rpm, 4℃ 조건에서 15분간 원심분리 하였다. 혈청분리관으로 혈청을 분리한 후 Rat Prostaglandin E2(PG-E2) elisa kit(Mybiosource, SanDiego, CA), Rat Ultra-sensitive Prostate Specific Antigen elisa kit(Mybiosource)의 프로토콜에 따라 진행하였다.
2) 혈중 Prostaglandin E
2
(PGE
2
) 및 전립선 특이 항원(Prostate specific antigen, PSA) 농도에 미치는 영향
나노화된 꿀벌 화분에 의한 양성 전립선 비대증 완화 효과의 기전을 알아보기 위하여 전립선 특이 항원(PSA)과 Prostaglandin E2(PGE2)의 혈중 농도를 조사하였다.
먼저 혈중 전립선 특이 항원(PSA)의 농도를 측정하였으며 그 결과는 하기 도 4에 나타내었다. 도 4에 도시된 바와 같이, 전립선 특이 항원은 양성 전립선 비대증 유도에 의해 뚜렷하게 증가한 반면, 나노화된 꿀벌 화분을 투여한 군에서는 유의하게 감소하였으며 전립선 특이 항원의 감소에 미치는 효과는 Dutasteride와 비교할 때 나노화된 꿀벌 화분이 보다 뚜렷한 것으로 확인되었다.
다음으로 혈중 Prostaglandin E2(PGE2)의 농도를 측정하였으며 그 결과는 하기 도 5에 나타내었다. 도 5에 도시된 바와 같이 Testosterone 투여에 의해 혈중 PGE2 농도는 평균 약 65% 증가하였다. 반면 Dutasteride 투여에 의해 PGE2의 농도가 감소하는 경향을 보였으나 나노화된 꿀벌 화분 투여에 의해서는 거의 영향을 받지 않는 것으로 확인되었다.
Lipopolysaccharide(LPS)에 의한 염증 유도 반응 실험
1) Lipopolysaccharide(LPS)에 의한 염증 유도
생쥐(C57BL/6, 수컷, 8주령, 코아텍, 대한민국)를 군 당 6마리씩 총 4 군으로 분류하여 나노화된 꿀벌 화분(160㎎/㎏/day) 또는 대조약물을 2 군씩 투여하였다. 약물 투여 3주 후 나노화된 꿀벌 화분 투여군과 대조약물 투여군에서 각 1군씩 Lipopolysaccharide(10㎎/㎏)를 복강 내 투여하였고 나머지 2개 군은 생리식염수를 복강 내 투여하였다. Lipopolysaccharide 투여 1시간 후 이산화탄소를 이용하여 안락사 시킨 후 하대정맥에서 혈액을 채취하여 혈액 자동분석기(ADVIA 2120, Siemens, 독일)를 이용하여 분석하였다.
2) 염증 반응에 대한 나노화된 꿀벌 화분의 효과
Prostaglandin E2(PGE2)는 염증반응을 매개하는 것으로 잘 알려져 있으며 양성 전립선 비대증에서도 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Cordaro 등, 2017, Toxicology and Applied Pharmacology, Effects of a co-micronized composite containing palmitoylethanolamide and polydatin in an experimental model of benign prostatic hyperplasia, 329, 231-240). 본 실험에서 나노화된 꿀벌 화분은 Testosterone 투여에 의해 증가하는 PGE2에 영향을 미치지 않았으며 이는 나노화된 꿀벌 화분은 염증 반응에 크게 영향을 미치지 않음을 의미할 수 있다. 이를 보다 구체적으로 알아보기 위하여 PGE2의 증가를 비롯하여 염증 반응을 유도하는 Lipopolysaccharide(LPS)를 이용하였다. 이를 위하여 나노화된 꿀벌 화분을 3주간 투여하고 1㎍/㎖ LPS를 복강 내 투여하였다. LPS 투여 한 시간 후 혈액을 채취하여 혈중 백혈구, 적혈구, 헤모글로빈, 림프구, 호중구 및 단핵구 수치를 측정하였으며, 그 결과는 하기 도 6 내지 도 11과 같다.
측정 결과에 따르면, 정상 상태에서의 혈중 백혈구 수치(도 6), 적혈구 수치(도 7), 헤모글로빈 농도(도 8), 림프구 수치(도 9), 호중구 수치(도 10) 및 단핵구 수치(도 11) 수치에서 유의한 차이를 보이지 않는 것으로 나타났다. 또한 정상군과 나노화된 꿀벌 화분 투여군에서 LPS를 투여했을 때 백혈구의 수치가 크게 감소하나 모두 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았다. 이러한 결과를 상기 실시예 2의 혈중 Prostaglandin E2(PGE2)의 농도를 측정 실험 결과와 함께 고려할 경우 나노화된 꿀벌 화분의 장기 투여에 의해 염증 반응은 유의한 변화를 보이지 않음을 보여준다.
세포 배양 및 독성 평가 실험
1) 세포 배양 및 독성 평가
LNCaP-LN3 세포는 10% FBS, 1% penicillin/streptomycin가 첨가된 RPMI 1640 배지에 1ⅹ105cells/well의 밀도로 배양하였다(37℃, 5% CO2). 나노화된 꿀벌 화분의 세포에 미치는 독성은 배양 24시간 후에 0.1% 나노화된 꿀벌 화분 또는 0.04μM Dutasteride를 6시간 동안 처치 후 LDH release assay 또는 MTT assay를 이용하여 평가하였다.
LDH release assay는 LDH cytotoxicity assay kit(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI)의 프로토콜에 따라 진행하였다. MTT assay는 thiazylyl blue tetrazolium bromide(1㎎/㎖, Sigma, St. Louise, MO)를 배지에 넣어 3시간 동안 반응시킨 후 DMSO에 녹여 540㎚에서 흡광도를 분석하였다.
2) 나노화된 꿀벌 화분이 전립선 세포에 미치는 영향
나노화된 꿀벌 화분에 의한 전립선 크기 감소가 나노화된 꿀벌 화분의 독성에 의한 효과인지 여부를 알아보았다. 이를 위하여 인간 전립선 유래 세포인 LNCaP 세포에 Dutasteride(0.01μM) 또는 나노화된 꿀벌 화분을 0.1%로 배지에 첨가하여 세포의 생존을 분석하였으며, 그 결과는 하기 도 12 및 도 13과 같다.
먼저 도 12에 도시된 바와 같이 LDH release assay로 분석한 결과는 0.1% 나노화된 꿀벌 화분 처치군에서 유의한 차이가 없는 것으로 확인되었다. 이에 반해서, 도 13에 도시된 바와 같이 MTT assay로 분석한 결과는 0.1% 나노화된 꿀벌 화분 처치군에서 유의하게 증가하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 나노화된 꿀벌 화분이 독성을 나타내지는 않으며 오히려 세포보호 효과 또는 세포의 증식을 촉진할 가능성을 제시한다. 또는, 나노화된 꿀벌 화분의 특정 성분이 MTT assay 분석에 영향을 미쳤을 가능성도 생각해 볼 수 있다. 이러한 가능성을 고려하여 LNCaP 세포 없이 배지에 나노화된 꿀벌 화분을 0.1% 첨가하여 MTT assay를 진행하였으며 그 결과는 하기 도 14와 같다. 도 14에 도시된 바와 같이 나노화된 꿀벌 화분의 첨가에 따라 결과 값이 증가하지 않음을 확인하였다.
상기 실시예 2 내지 실시예 5의 실험 결과를 통해, 본 발명에서는 나노 크기의 입자로 습식 분쇄된 꿀벌 화분(Bee Pollen)이 현재 양성 전립선 비대증의 대표적 치료요법으로 이용되고 있는 Dutasteride와 비교할 수 있을 만큼 좋은 효능이 있음을 밝혔다. 기전 연구를 통해 나노화된 꿀벌 화분이 전립선 특이 항원의 혈중 농도를 낮추는 것을 확인하였다. 그러나 나노화된 꿀벌 화분은 본 실험에 사용된 농도에서 전립선 유래 세포의 하나인 LNCaP 세포의 살상을 유도하지 않으며 염증 반응에도 영향을 미치지 않음을 확인하였다.
즉, 본 발명에서 나노화된 꿀벌 화분의 경구투여를 통해 양성 전립선 비대증의 증상 개선 효과를 처음으로 증명하였다. 본 발명의 실험에서 사용한 Dutasteride와 나노화된 꿀벌 화분의 용량은 각각 성인에서 실제 투여되는 용량을 흰쥐의 무게로 환산하여 투여한 것임에 따라, 본 발명의 실험에서 얻은 결과는 연구를 위해 고용량을 투여한 것이 아닌 임상에서 사용하는 용량을 투여한 것이므로 실제 환자에게도 동일하게 적용될 수 있다. 주목할 점으로 이러한 농도에서 Dutasteride 대비 나노화된 꿀벌 화분이 전립선의 성장을 보다 효과적으로 억제하였고 전립선 특이 항원의 혈중 농도 감소 효과도 보다 뚜렷하였다. 반면 통계적으로 유의성은 보이지 않았으나, Dutasteride는 PGE2의 혈중 농도를 현저하게 감소시켰으나 나노화된 꿀벌 화분은 거의 영향을 미치지 않았다. 이와 같이 염증 반응에 미치는 효과를 보다 명확히 하기 위해 LPS 투여에 대한 나노화된 꿀벌 화분의 영향을 평가한 결과 염증 반응에 거의 영향을 미치지 않았다. 이러한 결과는 나노화된 꿀벌 화분이 Dutasteride와는 작용 기전이 다를 수 있음을 의미한다.
본 발명의 실험에서 나노화된 꿀벌 화분을 LNCaP 세포에 0.1%로 처치했을 때 LDH release assay와 MTT assay에서 세포 독성이 관찰되지 않았다.
꿀벌 화분 추출물이 PC-3 세포를 포함하여 LNCaP 세포 등 다양한 전립선 암세포의 사멸을 유도함이 보고되기는 하였으나, 해당 연구는 꿀벌 화분을 100% 에탄올로 추출한 후 진공으로 농축하고 다시 Chloroform으로 추출한 용액을 50~100㎍/㎖ 농도로 24시간 동안 배양하여 얻은 결과이다(Wu 등, 2007, Phytotherapy Research, A steroid fraction of chloroform extract from bee pollen of Brassica campestris induces apoptosis in human prostate cancer PC-3 cells, 21, 1087-1091). 즉, 본 발명의 실험에서 사용한 나노화된 꿀벌 화분은 증류수만 첨가하여 꿀벌 화분을 습식 분쇄하는 나노화 공정을 진행하여 얻은 것이므로 실험 결과의 차이는 세포 배양 조건의 차이는 물론 추출과정에서의 화학 반응이나 잔류 용매에 의한 영향 등에 의한 효과가 있을 수 있을 것으로 예측된다.
결과적으로, 본 발명의 실시예 2 내지 실시예 5의 실험 결과를 통해, 나노화된 꿀벌 화분이 임상에서 사용하는 용량에서 양성 전립선 비대증 증상을 완화시킬 수 있음을 증명하였다. 특히 Dutasteride 대비 전립선 크기 증가와 전립선 특이 항원의 생성을 보다 효과적으로 억제함을 관찰하였다. 반면에 PGE2를 비롯하여 염증 반응은 억제하지 않음을 관찰하였으나, 이러한 결과는 아직까지 그 작용기전은 확실치 않으나 나노화된 꿀벌 화분이 양성 전립선 비대증 환자가 새로운 대체요법으로 사용할 수 있음을 보여준다.
이상, 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 상기 실시예에 한정되지 않으며, 여러 가지 다양한 형태로 변형될 수 있고, 본 발명의 기술적 사상 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 많은 변형이 가능함이 명백하다. 또한, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 당 기술분야의 통상을 지식을 가진 자에 의해 다양한 형태의 치환, 변형 및 변경이 가능할 것이며, 이 또한 본 발명의 범위에 속한다고 할 것이다.
Claims (4)
- 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 나노화된 꿀벌 화분의 입자 크기는 200 내지 500㎚인 것을 특징으로 하는 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 약제학적 조성물로 사용되는 것을 특징으로 하는 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 양성 전립선 비대증 개선용 조성물은 식품 첨가제로 사용되는 것을 특징으로 하는 나노화된 꿀벌 화분을 유효성분으로 포함하는 양성 전립선 비대증 개선용 조성물.
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| US10980843B1 (en) | 2020-02-25 | 2021-04-20 | King Saud University | Bee venom nanoparticles |
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| KR20170100100A (ko) | 2016-02-24 | 2017-09-04 | 한국 한의학 연구원 | 상백피(Morus alba Linne) 추출물을 포함하는 전립선 비대증의 예방 또는 치료용 조성물 |
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- 2018-01-26 KR KR1020180009675A patent/KR20190090910A/ko not_active Application Discontinuation
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