JP2012214492A - 臓器線維形成に対するパラポックスウイルスovis株の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】D1701株、orf−11、Greek orf 176株、Greek orf 155株、およびNew Zealand(NZ)株から得られたパラポックスウイルスの調製物によって、肝星細胞のコラーゲン産生筋線維芽様型への形質転換を阻害することを利用した、線維形成につながるすべての疾患に共通する最終経路に対する効果を発揮。
【選択図】なし
Description
パラポックスウイルス ovis D1701株、Baypamun(登録商標)の効果
方法
Baypamun(登録商標)(乾燥品、化学的に不活化されたパラポックスウイルス ovis D1701株から単離された調製物)を説明書にしたがって注射用水に溶解した(TCID50に基づく力価(50%組織培養感染量)約107/mL)。
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、ホスカリホスファターゼ(AP)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)、γ−グルタミルトランスフェラーゼ(GGT)、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GLDH)、および総ビリルビン(TBIL)。
Baypamun(登録商標)での処置により、四塩化炭素処置したラットの肝線維形成による変性の程度が有意に減少する (図1)。さらに、HSC形質転換のほぼ完全な阻害を観察することができる(図2)。Baypamun(登録商標)処置した動物の肝臓における増殖非実質細胞の数は顕著に減少している(図3)。非実質細胞には、同様に線維形成に関与するHSCおよびKupffer細胞が含まれる。
パラポックスウイルス ovis NZ2株
方法
NZ2ウイルスをタンク内で複製させた。このため、BKクローン3A細胞を、細胞が90〜100%コンフルエントになるまで、EMEM2gr+10%FCS中、培養皿にて3〜5日間培養した(37℃)。各タンクにつき、4つの培養細胞皿を接種材料として用い、タンクに培地(EMEM2gr+10%FCS)を2.5Lになるように入れた。37℃にて3〜5日間培養した後(90〜100%コンフルエントの細胞)、培地を血清無添加のEMEM2gに置き換えて、培養細胞をNZ2ウイルス(MOI、0.001〜0.01)で感染させた。
雌性Sprague Dawleyラットを、0.5mLの滅菌ブタ血清(Sigma)/動物を用いて2 x にて1週間ごとに腹腔内処置し、対照動物を滅菌生理塩化ナトリウム溶液(2×、1週間ごと、0.5mL/動物、腹腔内)で処置した。NZ2株をそれぞれ1.5×105および5.0×105のTCID50/動物の用量で1週間に3回投与した(投与体積:0.5mL/動物)。低用量については、出発物質を培地 (Eagle最小必須培地、Sigma)で希釈した。対照動物を培地で処置した。血清処置NZ2株での処置と平行して行ったが、同日には行わなかった。処理の7週間後、動物を屠殺し、および肝臓を摘出した;肝線維形成は、形態計測およびOH−プロリン量の両方を定量した。このための方法は、既に実施例1に記載されている。
コラーゲン投与の結果を図5に示す。意外にも、NZ2株による処置は肝線維形成の発症を抑制することが可能である:健康な動物と比較して、血清処置した対照動物は、OH−プロリンおよびsinusレッド染色されたコラーゲン量の顕著な増加を示す。この増加は、NZ2により用量依存的に減少する。効果の程度もまた顕著である:5×105TCID50の用量により、肝臓におけるコラーゲン量の増加が対照の値の10%未満に減少した。組織学的調製物の定性試験は、コラーゲン中隔(collagen septa)を有する動物の割合が、1.5×105TClD50の群で93%(14/15)から33%(5/15)、5.0×105TClD50の群では0%に減少したことを示した。
経口投与後のPPVOの抗線維化効果
PPVOを、耐胃液カプセル内の凍結乾燥品として製剤化した (Elanco, Indianapolis, USA)。
各例6匹の実験動物の4つの群を以下のとおり処置した:1つの対照群(グループ1)には、耐胃液カプセルのみ(PPVOなし)を経口投与し、さらに滅菌塩化ナトリウム溶液(0.5mL/動物)を腹腔内注射した。グループ2には、耐胃液カプセル(PPVOなし)を0.5mL/動物の四塩化炭素と一緒に経口投与し、0.5mLの生理塩化ナトリウム溶液を腹腔内注射した。グループ3の動物にも同じく、耐胃液カプセル(PPVOなし)を0.5mL/動物の四塩化炭素と一緒に経口投与した。さらに、グループ3の動物には、注射用水0.5mL中のPPVO D1701 (用量: 5×106 TCID50/動物)を腹腔内注射した。グループ4には、PPVO D1701 (用量: 5×106 TCID50/動物、耐胃液カプセル中で製剤化)を0.5mLの四塩化炭素と一緒に経口投与した。グループ4の動物にはさらに0.5mLの滅菌塩化ナトリウム溶液を腹腔内投与した。
AST:アスパラギン酸 TBIL:総ビリルビンアミノトランスフェラーゼ
AP:アルカリホスファターゼ EROD:7−エトキシレゾルフィン脱エチル化酵素
GGT:γ−グルタミルトランスフェラーゼ
Claims (10)
- ヒトにおける臓器線維形成に対して予防的または治療的効果を有する医薬を製造するためのパラポックスウイルスの単離体の使用。
- ヒトにおける臓器線維形成に対して予防的または治療的効果を有する医薬を製造するための、パラポックスウイルス、例えばD1701株、orf−11、Greek orf 176株、Greek orf 155株およびNew Zealand(NZ)株、の単離体の使用。
- ヒトにおける臓器線維形成に対して予防的または治療的効果を有する医薬を製造するために用いられるNew Zealand(NZ)株が、NZ2、NZ7およびNZ10株であることを特徴とする、請求項1〜2に記載のパラポックスウイルスの単離体の使用。
- ヒトにおける臓器線維形成に対して予防的または治療的効果を有する医薬を製造するための請求項1〜3に記載のパラポックスウイルスの使用であって、細胞に適合させるためパラポックスウイルスが継代または順化することにより修飾されている、使用。
- ヒトにおける臓器線維形成に対して予防的または治療的効果を有する医薬を製造するための請求項1〜3に記載のパラポックスウイルスの使用であって、細胞に適合させるためパラポックスウイルスが継代または順化することにより修飾されており、継代または順化にWI−38またはMRC-5等のヒト細胞、BK−Kl3A47/RegまたはMDBK等のウシ細胞およびMDOK等のヒツジ細胞を用いることを特徴とする使用。
- ヒトにおける臓器線維形成に対して予防的または治療的効果を有する医薬を製造するための請求項1〜5に記載のウイルスの一部または断片の使用であって、一部が、培養線維芽細胞等の適当な系においてワクシニアウイルス等の適当なベクターの助けをかりて発現するゲノムまたはサブゲノム断片であると理解され、断片が、発現したまたは物理的に破壊したウイルス粒子のクロマトグラフィー等の生化学的精製によって得られる一部分であると理解されることを特徴とする使用。
- ヒトにおける臓器線維形成に対して予防的または治療的効果を有する医薬および医薬調製物を製造するための、他の治療法と組み合わせた請求項1〜6に記載の1つの単離体の使用。
- ヒトにおける臓器線維形成に対して予防的または治療的効果を有する医薬および医薬調製物を製造するための、Parapox ovis D1701のそのままでのまたは他の治療法と組み合わせた使用。
- 抗繊維症物質を同定するための分析において抗線維形成効果を調べるための標準としての、Parapox ovis D1701またはNZ2の調製物の使用。
- 医薬調製物および医薬が経口投与に適していることを特徴とする、請求項8に記載のParapox ovis D1701の使用。
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