JP2012211187A

JP2012211187A - 製剤

Info

Publication number: JP2012211187A
Application number: JP2012166843A
Authority: JP
Inventors: Saneyoshi Sato; 実香佐藤; Masami Hiyoshi; 正巳日吉; Ichiro Shibata; 一郎柴田
Original assignee: Fuji Capsule Co Ltd
Current assignee: Fuji Capsule Co Ltd
Priority date: 2006-07-14
Filing date: 2012-07-27
Publication date: 2012-11-01
Anticipated expiration: 2026-10-17
Also published as: JP5461629B2

Abstract

【課題】保存安定性に優れ、かつ溶解性が向上した製剤を提供すること。
【解決手段】有効成分と、ビニルピロリドンの架橋重合物及び食用油を含有することを特徴とする製剤であって、前記有効成分が、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、リン酸ピリドキサール、加工大蒜、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン酢酸塩、ヒドロキソコバラミン塩酸塩、アスコルビン酸からなる群から選ばれる１種以上であるもの。
【選択図】なし

Description

本発明は、保存安定性に優れ、かつ溶解性が向上した製剤に関する。

従来からジフェンヒドラミン塩は抗ヒスタミン作用と中枢抑制作用を有し、催眠作用、制吐作用が認められていた。他にも動揺病（乗り物酔い）に対する抑制効果も認められていた。

製剤化においては、ジフェンヒドラミン塩の粉末は光によって徐々に、ｂｅｎｚｏｐｈｅｎｏｎｅ又はｂｅｎｚｈｙｄｒｏｌ及びβ―ｄｉｍｅｔｈｙｌ―ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｌなどに分解される。

また、特許文献１においてもジフェンヒドラミン塩酸塩は光によって分解されるので遮光した箱や包装容器に保管する、或いはその固形剤を遮光物質で被覆することが必要であると記述している。

特開2003-300872

従来のジフェンヒドラミン塩製剤は光安定性が悪く、その固形剤においても遮光物質で被覆することが必要とされ、被覆することで製造工程が増え、更には被覆されているので十分な溶解性が得られないことを想起させるものであった。

尚、本発明者らの研究によれば、ジフェンヒドラミン塩を油液中に分散することにより、光による分解を抑制することができる。この場合においてもジフェンヒドラミン塩を固形剤とするためのカプセル皮膜等に、還元性等の化学反応性を有する該ジフェンヒドラミン塩が作用し、その皮膜等を経時劣化させ、皮膜の軟化、カプセル漏れ、皮膜の着色等の発生があることを認めた。

本発明の課題は、保存安定性に優れ、かつ溶解性が向上した製剤を提供することにある。

請求項１に係る発明は、有効成分と、ビニルピロリドンの架橋重合物及び食用油を含有することを特徴とする製剤であって、前記有効成分が、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、リン酸ピリドキサール、加工大蒜、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン酢酸塩、ヒドロキソコバラミン塩酸塩、アスコルビン酸からなる群から選ばれる１種以上である。

請求項２に係る発明は、請求項１に記載の製剤を内容物として用いた軟カプセル剤である。

ジフェンヒドラミン塩を食用油の油液中に溶解又は分散することにより、光による分解を抑制することができ、更にビニルピロリドンの架橋重合物を添加することにより、それらの組成物をカプセル化した場合においても、ジフェンヒドラミン塩がその有効性を損なうことなく、カプセル皮膜等を経時劣化させないことができた。これはジフェンヒドラミン塩が油液中でビニルピロリドンの架橋重合物に包接され、更にビニルピロリドンの架橋重合物が体内胃液等の水液中に放散されることでその包接が解け、ジフェンヒドラミン塩が遊離され速やかに体内に吸収されることとなることが推測された。

本発明者らは、ジフェンヒドラミン塩以外の他の生理活性物質であって、他の成分との相互作用が伴なう生理活性物質にビニルピロリドンの架橋重合物を添加すれば、当該生理活性物質を含有しながら安定性に優れる剤を製造できることも認めた。この生理活性物質としては、ベンフォチアミン、アスコルビン酸等の本願請求項１に記載した有効成分を挙げることができる。

尚、ジフェンヒドラミン塩含有製剤において、食用油の好適添加量は、ジフェンヒドラミン塩量16.7重量％に対し30〜80重量％であり、更に好ましくは40〜70重量％である。ビニルピロリドンの架橋重合物の好適添加量はジフェンヒドラミン塩量16.7重量％に対し2〜10重量％であり、更に好ましくは3〜8重量％である。

これらジフェンヒドラミン塩、ビニルピロリドンの架橋重合物、及び食用油を含有することを特徴とするジフェンヒドラミン塩含有製剤は、他添加剤として中鎖脂肪酸モノグリセリド、硬化油、レシチン、及び抗酸化剤を含むことができる。中鎖脂肪酸モノグリセリドとしてはグリセリンモノカプロン酸エステル、グリセリンモノカプリル酸エステル、グリセリンモノカプリン酸エステル及びグリセリンモノラウリル酸エステル等の１種又は２種以上が好適に用いられる。硬化油としてはミツロウ、サラシミツロウ、キャンデリラワックス、カルナバワックス、ラノリンワックス、シンクロワックス、モクロウ等の１種又は２種以上が好適に用いられる。

ジフェンヒドラミン塩含有油状液又は油状懸濁液を製造するにはジフェンヒドラミン塩以外の各成分を混合機に量り取り、必要に応じ約80℃で加温溶解し、冷後ジフェンヒドラミン塩を加える。

ジフェンヒドラミン塩含有油状液又は油状懸濁液は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤等の固形剤の内容物として用いられる。

ジフェンヒドラミン塩含有油状液又は油状懸濁液を軟カプセル剤にするとき、ジフェンヒドラミン塩の粒子径は50〜300μmが良い。更に好ましくは80〜150μmである。ジフェンヒドラミン塩の粒子径が50μm未満であると油状液又は油状懸濁液を調合する場合、飛散防止に多大な注意を要し作業効率及び作業者の安全性に留意する必要がある。また、ジフェンヒドラミン塩の粒子径が300μm以上であると軟カプセル剤の製法上不具合が生じる。尚、カプセル皮膜の基剤としてはコハク化ゼラチン、でんぷん、デキストリン及びグリセリンを用いる。

軟カプセル剤の製法の一つとしてロータリーダイ式があり、これは皮膜組成物の溶液をカプセル充填機の両側にある回転ドラムに展延することによりシート状とし、その皮膜シートを回転する円筒金型（ダイロール）の間に送り、これと連動するポンプのピストンで内容物を圧入し、両金型の圧切によってカプセルを形成する。もう一つの方法として平板法があり、これは原理的にはロータリーダイ式と同等であり、上下平板金型の間に上下皮膜シート、その上下皮膜シート間に内容物を置き、両金型の圧切によってカプセルを形成する。

一方、軟カプセル剤の他の製法である、シームレスカプセルの製法は、外側がカプセル皮膜液、内側がカプセル内容液からなる二層性の液流を、一定間隔で切断しながら疎水性の油液等に導入することにより、球体となる皮膜液により内容物を包んで充填カプセルを作り、次いでその充填カプセルを乾燥して軟カプセル剤を得る。

硬カプセル剤の製法としては、ディッピング法があり、これは皮膜組成物の溶液にカプセル形成用ピンを浸漬し、ピン上に溶液を付着させ、ついでピンを引き上げ、乾燥後、フィルムをピンから引き抜いて、硬カプセル剤を得る。

以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はそれに限定されるものではない。

（比較例１及び参考例１）
表１に示した比較例１及び参考例１に示す処方に基づき、各成分をガラス製シャーレーに取り、均一に攪拌混和したものに、耐光試験機（Heraeus社製）を用いて光照射（1000ルクス、1、2、4週間相当）した後に評価した。光照射中の耐光試験機内の最大温度は36℃であった。

表１に示す如く、ジフェンヒドラミン塩酸塩の含量（重量）の変化についてみると、光照射後は、比較例１の減量は多量であり、参考例１の減量は少量である。ジフェンヒドラミン塩を油液中に分散することにより、光による分解を抑制できることが認められる。

（比較例２及び参考例２〜３）
表２に示した比較例２及び参考例２〜３に示す処方に基づき、ジフェンヒドラミン塩酸塩以外の各成分をビーカーに量り取り、約70〜80℃の湯せんで加温溶解し、冷後ジフェンヒドラミン塩酸塩を加え、均一に攪拌混和したものに、皮膜シート（基剤としてコハク化ゼラチン、グリセリンを使用）を入れ、それを恒温槽（40℃）に入れ１ヶ月後に皮膜シート状態を評価した。

表２に示す如く、皮膜シートの経時変化についてみると、比較例２は軟化（大）であり、参考例２〜３は軟化したもののその程度は僅かである。ジフェンヒドラミン塩にビニルピロリドンの架橋重合物を添加することにより、皮膜シートを軟化させないことが認められる。

（比較例３及び参考例４〜５）
表３に示した比較例３及び参考例４〜５に示す処方に基づき、ジフェンヒドラミン塩酸塩以外の各成分をビーカーに量り取り、約70〜80℃の湯せんで加温溶解し、冷後ジフェンヒドラミン塩酸塩を加え、均一に攪拌混和したものに、内容物として中鎖脂肪酸トリグリセリドを封入した軟カプセル（基剤としてゼラチン、グリセリンを使用）を入れ、それを恒温槽（40℃）に入れ１ヶ月後に軟カプセルの状態を評価した。

表３に示す如く、軟カプセルの経時変化についてみると、比較例３は着色（不均一な黄色）があり、参考例４〜５はない。ジフェンヒドラミン塩にビニルピロリドンの架橋重合物を添加したものが、軟カプセルの皮膜を着色させないことが認められる。

（比較例４及び参考例６〜７）
表４に示した比較例４及び参考例６〜７に示す処方に基づき、ジフェンヒドラミン塩以外の各成分をアジホモミクサーＭ型（特殊機化工業（株）製）に量り取り、約80℃で加温溶解し、冷後ジフェンヒドラミン塩を加え、−0.05MPa以下に減圧しながら均一に攪拌混和したものをソフトカプセル充填機（富士カプセル（株）製）を用い軟カプセル剤を得、それを恒温恒湿庫（40℃、75％RH）に入れ３ヶ月後に評価した。

表４に示す如く、軟カプセル剤中のジフェンヒドラミン塩酸塩の含量（重量）の経時変化についてみると、軟カプセル剤の恒温恒湿庫への投入開始（表４の「開始」）から３ヶ月経過（表４の「３ヶ月」）により、比較例４の減量は多量であり、参考例６の減量は少量である。また、カプセルの状態は３ヶ月経過（表４の「３ヶ月」）により、比較例４は皮膜の軟化、カプセル漏れ、皮膜の着色の発生があり、参考例６〜７では皮膜の軟化、カプセル漏れ、皮膜の着色の発生がない。本発明の適用により、ジフェンヒドラミン塩酸塩の劣化を抑制でき、かつ皮膜の軟化、カプセル漏れ、皮膜の着色の発生を防ぐことが認められる。

（比較例５及び実施例１）
表５に示した比較例５及び実施例１に示す処方に基づき、ベンフォチアミン、有効成分（Ｘ）以外の各成分をアジホモミクサーＭ型（特殊機化工業（株）製）に量り取り、約80℃で加温溶解し、冷後ベンフォチアミン、有効成分（Ｘ）を加え、−0.05MPa以下に減圧しながら均一に攪拌混和したものをソフトカプセル充填機（富士カプセル（株）製）を用い軟カプセル剤を得、それを恒温恒湿庫（40℃、75％RH）に入れ６ヶ月後に評価した。

（有効成分（Ｘ））
有効成分（Ｘ）は本例では、リボフラビン酪酸エステル、ピリドキシン塩酸塩、ｄ−α−トコフェノール、γ−オリザノール、加工大蒜、シアノコバラミンの６成分からなる混合物である。本実施例が適用される軟カプセル剤等のカプセル剤に充填できる有効成分（Ｘ）は、上述の６成分に限らず、ｄｌ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール酢酸エステル等のビタミンＥエステル類、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、リン酸ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン酢酸塩、ヒドロキソコバラミン塩酸塩等であっても良く、またそれらの混合物に限らず、それらの単一成分からなるものでも良い。

表５に示す如く、軟カプセル剤中のベンフォチアミンの含量（重量）の経時変化についてみると、軟カプセル剤の恒温恒湿庫への投入開始（表５の「開始」）から６ヶ月経過（表５の「６ヶ月」）により、比較例５の減量は多量であり、実施例１の減量は少量である。本発明の適用により、ビニルピロリドンの架橋重合物を添加することによりベンフォチアミンの劣化を抑制できたことが認められる。

（比較例６及び実施例２〜３）
表６に示した比較例６及び実施例２〜３に示す処方に基づき、ベンフォチアミン、有効成分（Ｘ）以外の各成分をアジホモミクサーＭ型（特殊機化工業（株）製）に量り取り、約80℃で加温溶解し、冷後ベンフォチアミン、有効成分（Ｘ）を加え、−0.05MPa以下に減圧しながら均一に攪拌混和したものをソフトカプセル充填機（富士カプセル（株）製）を用い軟カプセル剤を得、それを恒温恒湿庫（40℃、75％ＲＨ）に入れ１ヶ月、６ヶ月後に評価した。

（有効成分（Ｘ））
有効成分（Ｘ）は表５におけると同一であり、本例では表５におけると同様の６成分からなる混合物である。ビニルピロリドンの架橋重合物（Ｓ）は粒子径が約10μmであり、ビニルピロリドンの架橋重合物（Ｌ）は粒子径が約100μmである。

表６に示す如く、軟カプセル剤中のベンフォチアミンの含量（重量）の経時変化についてみると、軟カプセル剤の恒温恒湿庫への投入開始（表６の「開始」）から１ヶ月経過（表６の「１ヶ月」）、６ヶ月経過（表６の「６ヶ月」）により、比較例６の減量は多量であり、実施例２及び実施例３の減量は少量であり、更に実施例２よりも実施例３の減量が少量である。本実施例により、粒子径大のビニルピロリドンの架橋重合物を添加することによりベンフォチアミンの劣化をより抑制できたことが認められる。

本発明は、有効成分と、ビニルピロリドンの架橋重合物及び食用油を含有することを特徴とする製剤であって、前記有効成分が、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、リン酸ピリドキサール、加工大蒜、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン酢酸塩、ヒドロキソコバラミン塩酸塩、アスコルビン酸からなる群から選ばれる１種以上である。これにより、保存安定性に優れ、かつ溶解性が向上した製剤を提供することができる。

Claims

有効成分と、ビニルピロリドンの架橋重合物及び食用油を含有することを特徴とする製剤であって、前記有効成分が、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、リン酸ピリドキサール、加工大蒜、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン酢酸塩、ヒドロキソコバラミン塩酸塩、アスコルビン酸からなる群から選ばれる１種以上である製剤。
請求項１に記載の製剤を内容物として用いた軟カプセル剤。