JP2012187326A - 酸素運搬体用収容体 - Google Patents

Abstract

【課題】酸素運搬体を生体内へ投与する際に収容体の内部でのヘモグロビンのメト化を抑制できる酸素運搬体用収容体を提供する。
【解決手段】ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部２３、および当該運搬体収容部２３と連通して前記酸素運搬体を外部へ搬出するための筒体２５を備える収容パック２１と、前記運搬体収容部２３を密封して覆う酸素非透過性の外包部６１、および当該外包部６１に連結されて設けられて前記筒体２５と係合可能な係合部６２を備える包材６と、を有する酸素運搬体用収容体２である。
【選択図】図３

Description

本発明は、生体内に投与する酸素運搬体を脱酸素化した状態で保管するための酸素運搬体用収容体に関し、特に、酸素運搬体を投与する際にも脱酸素化した状態を保持できる酸素運搬体用収容体に関する。

脳、心筋などの虚血性疾患における病巣や、糖尿病等により循環状態の悪化した末梢組織、あるいは放射線治療や抗癌剤治療に対する反応性を向上させるために腫瘍組織のように低酸素状態となった局所組織への酸素供給を満たすための血液代替物もしくは治療薬として、安全でかつ効果的な酸素供給源であるヘモグロビンの利用が検討されている。これらの病態に対する酸素供給の担い手として、動物あるいはヒトの赤血球から赤血球膜（ストローマ）などの膜成分を除去してストローマフリーヘモグロビン（ＳＦＨ）とし、これに架橋、重合などの化学的修飾を施してヘモグロビン溶液として、あるいは脂質膜小胞体内に取り込んで人工酸素運搬体（人工赤血球）として利用することが検討されてきた。例えば、特許文献１には、ヘモグロビンをリポソームカプセル内に封入し、外表面に親水性修飾基を修飾して製剤（ヘモグロビン含有リポソーム）化することで、遊離ヘモグロビンに比べてヘモグロビンの生体内半減期を延長し、かつ末梢への酸素運搬能を向上させることが記載されている。

ヘモグロビンの酸素運搬能は、ヘモグロビンと、酸素分子との可逆的結合（可逆的酸素化過程）によるものである。この可逆的酸素化過程では、ヘム鉄が２価に保たれているヘモグロビン（Ｆｅ２＋）は酸素結合能を有するが、ヘモグロビン自体は、酸素の存在下では徐々に酸化（メト化）されて酸化型ヘモグロビン（メトヘモグロビン）となる。ヘム鉄が３価のメトヘモグロビン（Ｆｅ３＋）は酸素結合能を有さない。

したがって、ヘモグロビン含有製剤の保管時には、酸素運搬能の維持のためにヘモグロビンのメト化を抑制することが必要であるが、脱酸素型（各ヘムが酸素を結合していない状態）ヘモグロビンの製剤ではヘム鉄の酸化反応は進行し難いことから、ヘモグロビン含有製剤を酸素透過性の収容体に収容し、さらに酸素非透過性の包材に脱酸素剤とともに保存することで、ヘモグロビン含有製剤の脱酸素化状態で保存することが有用であることが知られている。

特開２００９−１３１６７２号公報

しかしながら、ヘモグロビン含有製剤を収容している酸素透過性の収容体を酸素非透過性の包材から取り出すと、ヘモグロビンのメト化が進行するため、数時間以内に使用する必要がある。

本発明は、上述した課題を解決するためになされたものであり、酸素運搬体を生体内へ投与する際にも、収容体の内部でのヘモグロビンのメト化を抑制できる酸素運搬体用収容体を提供することを目的とする。

上記目的を達成する本発明の酸素運搬体用収容体は、ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部、および当該運搬体収容部と連通して前記酸素運搬体を外部へ搬出するための搬出部を備える容器と、前記運搬体収容部を密封して覆う酸素非透過性の外包部、および当該外包部に連結して設けられて前記搬出部と係合可能な係合部を備える包材と、を有する酸素運搬体用収容体である。

本発明に係る酸素運搬体用収容体は、容器に備えられる搬出部が、包材に備えられる係合部に係合可能となっているため、係合部に搬出部を係合することで、包材を開封せずに搬出部から酸素運搬体を搬出できる。したがって、搬出部から酸素運搬体を搬出する際にも、運搬体収容部の内部の酸素運搬体の脱酸素化状態を維持でき、メト化を進行させずに、１つの酸素運搬体用収容体を長時間使用できる。

前記係合部および前記搬出部が、互いに液密に係合するようにすれば、係合部および搬出部が係合して酸素運搬体を搬出する際に、包材の内部に外部から空気（酸素）が流入せず、運搬体収容部の内部の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。

前記係合部および前記搬出部の少なくとも一方が、互いに係合した際に離脱を抑制する拘束部を有するようにすれば、酸素運搬体を搬出する際に、係合部と搬出部の係合を確実に保持できる。

前記係合部が、酸素非透過性を備え、かつ前記外包部を貫通して配置されれば、係合部から外部へ酸素運搬体を搬出しやすく、かつ係合部からの酸素の透過も抑制できる。

前記包材が、吊り下げ用の孔部を有するようにすれば、運搬体収容部を包材に収容した状態で吊り下げることができ、酸素運搬体を時間をかけて注入する使用時にも酸素運搬体の脱酸素化状態を維持できる。

前記外包部の内部に収容される脱酸素剤を有するようにすれば、外包部に収容される運搬体収容部の内部の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。

本実施形態に係る酸素運搬体用収容体を含む酸素運搬体投与システムを示す平面図である。 適用例としての脳梗塞の際の血栓形成部位および虚血部位を説明するための概略図である。 本実施形態に係る酸素運搬体用収容体を示す平面図である。 図３の４−４線に沿う断面図である。 酸素運搬体酸素化装置を示す平面図である。 マイクロカテーテルを示す断面図である。 血栓除去用構造体であるリトリーバーを示す平面図である。 搬出部を係合部に係合する前を示す断面図である。 搬出部を係合部に係合した際を示す断面図である。 搬出部に中空針を刺した際を示す断面図である。 酸素運搬体投与システムによる虚血部位への酸素の供給を示す説明図である。 酸素運搬体投与システムによる血栓形成部位へのリトリーバーの挿入を示す説明図である。 酸素運搬体投与システムにより血栓を取り除く際を示す説明図である。 本実施形態に係る酸素運搬体用収容体の他の例を示す平面図である。 本実施形態に係る酸素運搬体用収容体の更に他の例を示す平面図である。

以下、図面を参照して、本発明の実施の形態を説明する。なお、図面の寸法比率は、説明の都合上、誇張されて実際の比率とは異なる場合がある。

本発明の実施形態に係る酸素運搬体用収容体２は、予め脱酸素化したヘモグロビンを含有する酸素搬送体を無菌状態で保管するものであり、保管される酸素搬送体を酸素化し、血管を経由して血栓形成部位Ｙを越えて虚血部位Ｘ（図２参照）へ選択的に投与する酸素運搬体投与システム１０に備えられる。

酸素運搬体投与システム１０は、図１に示すように、脱酸素化した酸素運搬体を収容して保存する酸素運搬体用収容体２と、酸素運搬体用収容体２から酸素運搬体を搬送する搬送チューブ３と、搬送される脱酸素化した酸素運搬体を無菌状態で酸素化する酸素運搬体酸素化装置７と、搬送された酸素運搬体を加圧するポンプ４と、加圧された酸素運搬体を生体内へ導くマイクロカテーテル５と、を備えている。

酸素運搬体は、ヘモグロビンベースのものであって、ヒトまたは動物由来の赤血球から、赤血球膜（ストローマ）などの膜成分を除去してストローマフリーヘモグロビン（ＳＦＨ）とし、これに架橋、重合などの化学的修飾を施したヘモグロビン溶液型や、ストローマフリーヘモグロビンをリポソームに封入ないしは化学修飾したヘモグロビン含有リポソーム型がある。より具体的には、例えば、特開２００６−１０４０６９号公報、２００９−２６３２６９号公報などに記載のものを使用することができるが、これらに限定されるものではない。なお、酸素運搬体は、一般的に、特開２００６−１０４０６９号公報、２００９−２６３２６９号公報に記載されているように、懸濁液として調製されている。

具体的には、酸素運搬体は、以下のように調製されてもよい。例えば、ストローマフリーヘモグロビンをリポソームで封入し、このリポソームの外表面をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような親水性修飾基によって修飾する工程を含むことによって調製されてもよい。このようにして、ヘモグロビン含有リポソーム型の人工酸素運搬体を作製することができるが、このような方法に限定されず、当業者であれば、従来公知の知見を参照し、あるいは組み合わせることによって調製することができる。

なお、酸素運搬体はかような方法によって調製されたものに限定されず、酸素運搬能を備えれば他の酸素運搬体や、血液製剤を用いてもよい。

本実施形態では、特開２００６−１０４０６９号公報に記載のヘモグロビン含有リポソーム型を使用している。

酸素運搬体用収容体２は、図３，４に示すように、酸素運搬体を、長期保存の目的で脱酸素化した状態を維持しつつ収容するものである。酸素運搬体用収容体２は、実際に酸素運搬体を収容する収容パック２１（容器）と、収容パック２１を覆う包材６とを備えている。

収容パック２１は、酸素運搬体を収容する運搬体収容部２３と、運搬体収容部２３と連通して酸素運搬体を搬出するための筒体２５（搬出部）とを備える。運搬体収容部２３は、酸素透過性を備えるフィルム状の材料によって内部に空間を有するように形成される。収容パック２１の筒体２５が設けられる側と反対側の縁部には、使用時にフックＪに吊り下げることが可能な吊り下げ孔２６が形成される。

運搬体収容部２３は、例えばポリエチレン（ＰＥ）製であるが、酸素透過性を備えればこれに限定されない。また、酸素透過性の材料は、運搬体収容部２３の一部のみに備えられてもよい。

筒体２５は、運搬体収容部２３と連通するように、運搬体収容部２３を構成するフィルム状の材料と熱溶着または接着されている。筒体２５は、運搬体収容部２３と同様にポリエチレン（ＰＥ）製であるが、これに限定されない。筒体２５は、運搬体収容部２３から一端が突出するように配置され、突出側に設けられる搬出口２８の内部に、運搬体収容部２３の内部空間を密封するゴム体２７が設けられる。筒体２５の外周面には、環状の突起である突起部２９が形成される。

包材６は、収容パック２１の全体を包み、酸素非透過性を備えるフィルム状の材料により形成される。また、包材６の材料は、内部を視認可能なように透明であることが望ましい。酸素非透過性および光透過性を備える材料としては、例えばナイロン、ＥＶＯＨ（エチレン酢酸ビニルアルコール共重合体）、Ｏ−ＰＶＡ（ニ軸延伸ポリビニルアルコール）、ＰＶＤＣ（塩化ビニリデン共重合体）等のバリア性樹脂層や、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）等のフィルム上に酸化ケイ素やアルミナなどの無機酸化物の薄膜を蒸着などによるコーティングしたバリア層を有するフィルムなどが適用されるが、酸素非透過性を備えるのであればこれに限定されない。

包材６は、収容パック２１の運搬体収容部２３を覆う外包部６１と、筒体２５（搬出部）が嵌合して係合可能な筒状の係合部６２とを備えている。

係合部６２は、筒状の係合筒部６２１と、筒体２５の先端面が液密に接するために係合筒部６２１の内部に設けられる円盤状の液密保持部６２２とを備えている。液密保持部６２２は、例えばゴム製であるが、液密を確保できれば材料は限定されない。液密保持部６２２の筒体２５が接する側と反対側には、係合筒部６２１の内部空間を閉じる隔壁部６２３が係合筒部６２１と一体的に形成されている。なお、隔壁部６２３は、後述する中空針３１が穿刺可能な厚さで形成される。

係合筒部６２１の筒体２５が挿入される側には、筒体２５の突起部２９と係合する拘束部６２４が形成されている。拘束部６２４は、内側面にテーパ面６２５が形成されたフック形状で形成され、筒体２５が嵌合すると、突起部２９がテーパ面６２５を押し広げ、最終的に突起部２９がフック形状によって離脱不能に拘束される。

係合部６２は、外表面が、包材６を構成する２枚のフィルム状の樹脂材料の間に、熱溶着または接着剤により密着して結合される。係合筒部６２１の外端面には、隔壁部６２３を覆うように保護シール６２６が張り付けられる。

係合筒部６２１および隔壁部６２３は、酸素非透過性の材料により形成される。材料としては、例えばナイロン、ＥＶＯＨ（エチレン酢酸ビニルアルコール共重合体）、Ｏ−ＰＶＡ（ニ軸延伸ポリビニルアルコール）、ＰＶＤＣ（塩化ビニリデン共重合体）等のバリア性樹脂層を有するフィルムなどが適用されるが、酸素非透過性を備えるのであればこれに限定されない。
保護シール６２６も、酸素非透過性の材料により形成されることが好ましく、例えばナイロン、ＥＶＯＨ（エチレン酢酸ビニルアルコール共重合体）、Ｏ−ＰＶＡ（ニ軸延伸ポリビニルアルコール）、ＰＶＤＣ（塩化ビニリデン共重合体）等のバリア性樹脂層や、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）等のフィルム上に酸化ケイ素やアルミナなどの無機酸化物の薄膜を蒸着などによるコーティングしたバリア層を有するフィルムに公知の粘着剤を塗布して使用される。

外包部６１の内部には、脱酸素剤６８（例えば、三菱ガス化学株式会社製のエージレス（登録商標））と、酸素を色調で検知する酸素検知剤６９（例えば、三菱ガス化学株式会社製のエージレスアイ（登録商標））とが封入される。したがって、運搬体収容部２３内の酸素運搬体に含まれるヘモグロビンは、包材６によって包装された後、酸素透過性を備える運搬体収容部２３のフィルムを介して外包部６１内の脱酸素剤６８によって脱酸素化される。そして、包材６が酸素非透過性であるために酸素運搬体が脱酸素化した状態で維持され、酸素検知剤６９によって脱酸素化した状態を目視で確認できる。

包材６の縁部に形成されたシール部には、使用時にフックＪに吊り下げるための吊り下げ孔６５（孔部）が形成される。

酸素運搬体を搬送する搬送チューブ３は、一端に中空針３１が連結されており（図１参照）、この中空針３１を、係合部６２の隔壁部６２３、液密保持部６２２および収容パック２１のゴム体２７を貫通するように突き刺すことによって、収容パック２１の内部に連通される。そして、搬送チューブ３の他端は酸素運搬体酸素化装置７に接続されており、収容パック２１の内部の酸素運搬体を搬送チューブ３を経由して酸素運搬体酸素化装置７に搬送することができる。また、搬送チューブ３は、ガスバリア性を有していればより好ましい。

酸素運搬体酸素化装置７は、図５に示すように、搬送チューブ３に連通するように連結される酸素透過チューブ７１と、酸素透過チューブ７１を覆うように設けられる酸素供給室７２とを備えている。酸素供給室７２は、酸素供給口７３から酸素が供給され、酸素排出口７４から余分な酸素が排出される。酸素透過チューブ７１は、酸素供給室７２内の酸素を内側へ透過させ、内部に形成される流路７７を流れる酸素運搬体の酸素化を可能とする。

酸素供給室７２に供給される酸素の全体量は、運搬体収容部２３に収容される酸素運搬体内のヘモグロビンを全て酸素化するのに十分な量であることが好ましい。したがって、例えば運搬体収容部２３に１００ｍｌの酸素運搬体懸濁液が収容され、当該懸濁液の中に６ｇのヘモグロビンが含まれる場合、１ｇあたりのヘモグロビンに必要な酸素が約１．３５ｍｌであるため、約８ｍｌの酸素が必要となり、これ以上の酸素を酸素供給室７２に供給する。酸素供給室７２に供給される酸素は、酸素運搬体の酸素飽和度を高めるために、大気酸素分圧（約１５０ｍｍＨｇ）よりも高い酸素分圧であることが好ましく、純酸素（酸素濃度１００％）を用いることが好ましいが、これに限定されない。

酸素透過チューブ７１は、例えばポリプロピレン（ＰＰ），ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレン（ＰＥ）、塩化ビニル、酢酸ビニル、ポリウレタンなどに微小な貫通孔を形成した疎水性多孔質膜を用いることができ、またはシリコーン樹脂などを用いることができ、人工心肺などで一般的に使用されるガス交換膜を適用できる。

ポンプ４は、例えばチューブポンプであり、モータなどの駆動源によって回転可能な回転ロータ４１と、回転ロータ４１の周上に回転可能に固定されたローラ４２と、回転ロータ４１の外周に位置する弾性のある弾性チューブ４３とを備えている。回転ロータ４１を回転させると、弾性チューブ４３の一点をローラ４２が押し潰しつつ移動することで弾性チューブ４３の内部の流体が押し出される。そして、弾性チューブ４３の押し潰された箇所が弾性チューブ４３の復元力によって元の形状に戻ることで、内部に発生する真空によって搬送チューブ３から弾性チューブ４３内に酸素運搬体懸濁液が吸引される。さらに、ローラ４２の回転により酸素運搬体懸濁液が加圧、送液される。なお、搬送チューブ３自体をポンプ４の回転ロータ４１に取り付けて、ローラ４２にて加圧、送液する方法でもよい。ポンプ４では、投与される酸素運搬体の輸注速度および輸注量を調整可能である。

ポンプ４によって加圧、送液された酸素運搬体は、図６に示すマイクロカテーテル５（長尺体）によって生体内に導入される。マイクロカテーテル５は、内部にルーメン５２が形成され、先端部に開口部５３が形成されたカテーテル本体５１と、カテーテル本体５１の基端部に連結されるハブ部５４と、ルーメン５２内を摺動して移動可能な血栓除去用の構造体を備えていてもよい。その様な構造体としては、例えば、リトリーバー５８（図７参照）のようなものが例示される。

ハブ部５４は、カテーテル本体５１のルーメン５２内へ弁５７を介してリトリーバー５８を挿入可能な挿入孔５５と、ポンプ４に接続される搬送チューブが接続し、ポンプ４からの酸素運搬体をルーメン５２内に導入するポート５６とを備える。

また、マイクロカテーテルは酸素運搬体とリトリーバー５８等を、それぞれ個別に通過させるダブルルーメン構造としてもよい。

リトリーバー５８は、先端に螺旋状の螺旋部５９が形成されるワイヤー状の部材であり、血栓Ｚを取り除くために用いられる。リトリーバー５８は、超弾性材料により形成されており、マイクロカテーテル５のルーメン５２内では螺旋部５９が直線状に弾性変形して収まり、マイクロカテーテル５の開口部５３から突出することで螺旋部５９が元の形状に戻る構造となっている。超弾性材料には、例えばニッケル−チタン系、銅−アルミニウム−マンガン系合金等が適用されるが、これに限定されない。さらに、マイクロカテーテル内での通過性や、血管壁等の生体に対する傷害性を低減するために、表面コート、例えば、ジメチルアクリルアミドとグリシジルメタクリレートのブロック共重合体のような親水性物質の被覆がなされてもよい。

カテーテル本体５１の外径は、挿入対象によって適宜設定可能であるが、脳梗塞の治療であれば、０．５ｍｍ〜２．０ｍｍ程度が好ましい。

リトリーバー５８を構成するワイヤーの外径は、リトリーバー５８がルーメン５２に挿入されてもルーメン５２内に酸素運搬体の流路が確保される程度に、あるいはダブルルーメン構造の場合は通過するルーメン内の通過性が確保される程度に、ルーメン５２の内径よりも小さいことが好ましい。

本実施形態における酸素運搬体投与システム１０を用いると、脳梗塞などの虚血性疾患における血管閉塞、あるいは狭窄によって血流が非常に低下した低酸素部位や、がん細胞が過剰増殖したことにより低酸素状態となっている腫瘍組織のように、酸素供給が極端に悪くなっている部位に効率的に酸素を供給することができる。例えば、適応疾患の一つである脳梗塞では、通常、大脳動脈の破裂（出血性脳梗塞）または血栓塞栓に起因する大脳動脈の閉塞（虚血性脳梗塞）によって起こりうる。脳梗塞は、剥離した凝血塊（血栓塞栓）が血液の流れに乗って脳の血管に入り込んで、または脳動脈に血栓ができて、脳の血管が詰まったり狭まったりして血液が流れにくくなるなど、脳の血流障害が原因となって、その血管の流域にある脳の組織（脳実質）が崩壊、壊死に陥る状態である。特に急性期脳梗塞の場合には、脳梗塞の発症から数時間以内に詰まった脳の血管内の血栓を溶かして血流を再開するあるいは詰まった脳の血管より末梢側の血管に血液（特に酸素）を十分供給することにより、その症状を回復する可能性を多いに期待することができる。酸素運搬体投与システム１０を用いると、血流が低下した脳の組織（脳実質）（虚血部位）に選択的に、酸素運搬能の高い酸素運搬体を供給することができる。また、酸素運搬体投与システム１０によると、酸素化された酸素運搬体が虚血部位Ｘに到達した後に、組織の酸素分圧に応じて酸素を解離できる。このため、酸素が不足している虚血部位Ｘに効率よく酸素を供給することができる。

以下、本実施形態における酸素運搬体投与システム１０を用いて、適応疾患の一つである脳梗塞（特に、急性期脳梗塞）を治療する方法の好ましい形態を、図を参照しながら説明する。ただし、本発明は、下記好ましい形態によって限定されない。

酸素運搬体用収容体２は、包材６の係合筒部６２１および隔壁部６２３が酸素非透過性の材料により形成されており、かつ包材６の内部に脱酸素剤６８が収容されているため、包材６の内部の運搬体収容部２３に収容される酸素運搬体が、脱酸素化した状態で保持されている。保護シール６２６は、酸素非透過性の材料により形成されていてもよい。

投与を開始する前に、図８，９に示すように、包材６に形成される係合部６２の係合筒部６２１に、収容パック２１の筒体２５を挿入する。これにより、筒体２５の突起部２９が係合部６２のテーパ面６２５を側方へ押し広げつつ進み、筒体２５の先端面が液密保持部６２２に液密に当接する。この状態で、突起部２９が拘束部６２４のフック形状に離脱不能に拘束され、筒体２５と係合部６２が液密状態を保持して結合される。なお、運搬体収容部２３の密封状態は保持されているため、この状態で、酸素運搬体用収容体２を一定期間保管することも可能である。

次に、包材６の吊り下げ孔６５を利用してフックＪに吊り下げる（図１参照）。そして、生体への投与を開始する前に、図１０に示すように、保護シール６２６を剥がして隔壁部６２３から中空針３１を突き刺す。中空針３１は、隔壁部６２３、液密保持部６２２およびゴム体２７を貫通し、筒体２５の内部に到達する。これにより、運搬体収容部２３の内部の酸素運搬体が、搬送チューブ３により搬送可能となる。そして、収容パック２１の筒体２５が液密保持部６２２に液密に保持されているため、中空針３１を突き刺しても、包材６の内部に空気が流入しない。
次に、搬送チューブ３を介して、酸素運搬体を酸素運搬体酸素化装置７へ搬送する。搬出の際にも、運搬体収容部２３は外包部６１および係合部６２によって密封状態が確保されているため、酸素運搬体の脱酸素化した状態が維持される。酸素運搬体酸素化装置７では、酸素供給室７２内の酸素分圧が大気酸素分圧よりも高いため、酸素供給室７２内の酸素によって、酸素透過チューブ７１内の酸素運搬体が酸素透過チューブ７１を介して高い酸素飽和度で酸素化される。酸素化した酸素運搬体は、ポンプ４へ搬送され、ポンプ４により加圧してマイクロカテーテル５へ供給可能となる。

そして、図２に示すように、バルーン８１付きのガイディングカテーテル８（例えば、直径２ｍｍ）を下肢、肘や手首の動脈（大腿動脈、上腕動脈、橈骨動脈）から挿入し、Ｘ線透視下で血栓形成部位Ｙの手前まで誘導する。次に、このガイディングカテーテル８を介して、より小径（例えば、直径０．５ｍｍ）のマイクロカテーテル５のカテーテル本体５１を血栓形成部位Ｙを越えた虚血部位Ｘまで到達させる（図１１参照）。この後、ポンプ４を作動させて、酸素化した酸素運搬体をマイクロカテーテル５を介して虚血部位Ｘに供給する。この虚血部位Ｘの酸素分圧は低い（例えば、２〜４０ｍｍＨｇ程度）ため、酸素運搬体から当該虚血部位Ｘに効率よく酸素が供給される。当該方法によると、脳梗塞が発症してから短時間で、血流が低下した（酸素が欠乏した）脳の組織（脳実質）に酸素を十分かつ選択的に供給できるため、症状の回復が大いに期待できる。

この後、図１２に示すように、カテーテル本体５１のルーメン５２内にリトリーバー５８を挿入し、マイクロカテーテル５の開口部５３から突出させて、虚血部位Ｘで螺旋部５９が元の形状に回復させる。なお、リトリーバー５８による手技の間も、酸素運搬体の供給が継続されることが好ましいが、状況に応じてポンプ４を停止させ、供給を停止してもよい。

そして、図１３に示すように、リトリーバー５８をカテーテル本体５１とともに引き戻すと、リトリーバー５８の螺旋部５９に血栓Ｚが絡まる。この状態で、血流を調整するためにガイディングカテーテル８に取り付けられたバルーン８１を膨らまし、そのままリトリーバー５８をカテーテル本体５１とともに更に引き戻すことで、ガイディングカテーテル８内に血栓Ｚを回収する。この後、バルーン８１を収縮させてガイディングカテーテル８を大腿動脈、上腕動脈あるいは橈骨動脈から引き抜き、手技が終了する。

なお、リトリーバー５８は、必ずしも設けられなくてもよい。また、血栓Ｚが血管を完全に塞いでいるのでなければ、マイクロカテーテル５の開口部５３を、血栓形成部位Ｙを越えた位置まで到達させずに、血栓形成部位Ｙの手前に配置させてもよい。この場合、血栓形成部位Ｙの隙間から、虚血部位Ｘへ酸素運搬体を送り込むことが可能である。特に、ヘモグロビン含有リポソーム型の酸素運搬体は、外径が約２００ｎｍで赤血球の６０分の１程度であり、ヘモグロビン溶液型の酸素運搬体であればヘモグロビン含有リポソーム型の酸素運搬体よりも更に小さいため、狭い隙間を通過して虚血部位Ｘへ効率よく酸素運搬体を送り込むことが可能である。

本実施形態に係る酸素運搬体用収容体２によれば、収容パック２１（容器）に備えられる筒体２５（搬出部）が、包材６に備えられる係合部６２に係合可能となっているため、係合部６２に筒体２５を係合することで、包材６を開封せずに筒体２５から酸素運搬体を搬出できる。したがって、筒体２５から酸素運搬体を搬出する際にも、運搬体収容部２３の内部の酸素運搬体の脱酸素化状態を維持でき、メト化を進行させることなく、１つの酸素運搬体用収容体２を長時間使用できる。

また、係合部６２に設けられる液密保持部６２２に、筒体２５が液密に接するため、酸素運搬体を搬出する際に、包材６の内部に外部から空気（酸素）が流入せず、運搬体収容部２３の内部の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。

また、係合部６２に、筒体２５との係合を拘束する拘束部６２４が形成されているため、酸素運搬体を搬出する際に、係合部６２と筒体２５の係合を確実に保持でき、安全性が向上する。

また、係合部６２が、２枚のフィルム状の外包部６１に挟まれるように貫通して配置されるため、製造が容易であり、かつ係合部６２からの酸素運搬体の搬出が容易である。更に、係合部６２が酸素非透過性を備えるため、係合部６２からの酸素の透過も抑制できる。

また、包材６が、吊り下げ孔６５（孔部）を有するため、運搬体収容部２３を包材６に収容した状態で吊り下げることができ、投与に長時間を必要とする生体への酸素運搬体の投与の際にも、運搬体収容部２３の内部の酸素運搬体の脱酸素状態の維持を簡便に行うことができる。さらに、図１４の通り、収容パック２１の筒体２５が設けられる側と反対側の縁部に、包材６の縁部を重ねて接合し、収容パック２１の吊り下げ孔２６と包材６の吊り下げ孔６５を兼用させてもよい。なお、収容パック２１の筒体２５を包材６の係合部６２に係合する際には、包材６に皺を寄せつつ筒体２５を係合部６２に近づけて、互いに嵌合させることができる。これにより、酸素運搬体の脱酸素状態を維持しながら、長時間投与を行うことができる。また、包材６の内部で収容パック２１が固定されるため、吊り下げた際に収容パック２１の位置を安定させることができる。

また、外包部６１の内部に脱酸素剤６８が収容されるため、外包部６１に収容される運搬体収容部２３の内部の酸素運搬体の脱酸素化状態を良好に維持できる。

なお、本発明は、上述した実施形態のみに限定されるものではなく、通常の虚血時における人工酸素運搬体として静脈より循環血液中に投与され、肺循環により酸素化して使用するなど、本発明の技術的思想内において当業者により種々変更が可能である。例えば、酸素運搬体投与システムを用いた治療方法は、脳梗塞の治療のみならず、生体内の他の虚血部位の治療や全身的な虚血状態の改善にも適用可能である。また、収容パックとマイクロカテーテルの間のいずれかに、血液フィルタ、気泡除去装置および温度調節器などを設けてもよい。また、収容パック２１にも吊り下げ孔２６が形成されているため、包材６から収容パック２１を完全に取り出して使用することもできる。また、全身的な虚血状態を改善するために静脈より投与する場合には、点滴筒とチューブからなる通常の輸液用具のみでも使用することができる。

また、係合部６２と筒体２５の係合を拘束する拘束部は、係合部６２ではなしに筒体２５（搬出部）に設けられてもよく、または係合部６２および筒体２５の両方に設けられてもよい。また、拘束部は、差し込むだけでなく回転させることで拘束する構造であってもよい。また、係合部は、包材６を貫通して設けられるのではなく、包材６の内側に溶着または接着して設けられてもよい。この場合には、中空針３１が包材６を突き破るようにして差し込まれるため、包材６が中空針３１に突き破られても包材６に空気（酸素）が流入しない構造である必要がある。また、係合部を包材６の内部に配置する場合には、係合部は酸素非透過性を備えなくてもよい。

また、図１５の通り、酸素運搬体収容体２を包む包材６をさらに外包材１００で包んでもよい。これにより、患者近くで使用するとき、外包材１００から包材６を使用直前に取り出すことにより、輸送中の汚染などを持ち込むことを防止することができる。

また、酸素運搬体の脱酸素化は、保管時の酸素運搬体のメト化を抑制するために行うものであるが、保管時のメト化を抑制できるのであれば、必ずしも酸素運搬体が完全に脱酸素化している必要はなく、例えば酸素運搬体の脱酸素化が不完全な状態も、当然に、酸素運搬体を脱酸素化した状態に含まれる。

２ 酸素運搬体用収容体、
６ 包材、
１０ 酸素運搬体投与システム、
２１ 収容パック（容器）、
２３ 運搬体収容部、
２５ 筒体（搬出部）、
６１ 外包部、
６２ 係合部、
６５ 吊り下げ孔（孔部）、
６８ 脱酸素剤、
６２２ 液密保持部、
６２４ 拘束部、
Ｘ 虚血部位、
Ｙ 血栓形成部位
Ｚ 血栓。

Claims (6)

1. ヘモグロビンを含む酸素運搬体を脱酸素化した状態で収容する運搬体収容部、および当該運搬体収容部と連通して前記酸素運搬体を外部へ搬出するための搬出部を備える容器と、
   前記運搬体収容部を密封して覆う酸素非透過性の外包部、および当該外包部に連結されて設けられて前記搬出部と係合可能な係合部を備える包材と、を有する酸素運搬体用収容体。
2. 前記係合部および前記搬出部は、互いに液密に係合する、請求項１に記載の酸素運搬体用収容体。
3. 前記係合部および前記搬出部の少なくとも一方は、互いに係合した際に離脱を抑制する拘束部を有する、請求項１または２に記載の酸素運搬体用収容体。
4. 前記係合部は、酸素非透過性を備え、かつ前記外包部を貫通して配置される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の酸素運搬体用収容体。
5. 前記包材は、吊り下げ用の孔部を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の酸素運搬体用収容体。
6. 前記外包部の内部に収容される脱酸素剤を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の酸素運搬体用収容体。

Images