JP2012158582A - α−カルボニルホスホランの製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】簡便な操作により高収率かつ高純度で、工業的に有利である、α−カルボニルホスホランの新規な製造方法を提供する。
【解決手段】下記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩の水溶液に、塩基を作用させることにより下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランを合成する反応において、あらかじめ非水溶性の有機溶媒を加えて反応を行うことにより、α−カルボニルホスホランの結晶を容易に析出させる。
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
【選択図】なし
【解決手段】下記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩の水溶液に、塩基を作用させることにより下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランを合成する反応において、あらかじめ非水溶性の有機溶媒を加えて反応を行うことにより、α−カルボニルホスホランの結晶を容易に析出させる。
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
【選択図】なし
Description
本発明は、α−カルボニルホスホランの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、ウィッティヒ反応によりビニルカルボニル基を導入する原料などに用いられるα−カルボニルホスホランの製造方法に関する。
下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランは、ウィッティヒ反応によりビニルカルボニル基を導入する原料などに用いられる化合物である。例えば、この化合物は、気管支喘息治療剤（特許文献１〜４）、抗潰瘍剤（特許文献５）、骨粗鬆症治療剤（特許文献６）、高カルシウム血症治療剤（特許文献６）、日焼け止め剤（特許文献７）、癌治療剤（特許文献８）、抗腫瘍剤（非特許文献１）、抗真菌剤（非特許文献２）および抗バクテリア剤（非特許文献２）などの医薬原体や、カロテノイド類（特許文献９〜１４、非特許文献３〜５）など、多岐にわたる化合物の合成に利用されている（特許文献１〜１４、非特許文献１〜５）。
一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランは、下記反応式（Ａ）で示したとおり、一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩溶液に、塩基を作用させることで容易に合成することができる（特許文献１〜２０、非特許文献１〜２８）。
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
このホスホラン（Ｉ）の多くは固体であり、これら固体のホスホランは、水中もしくは水と水溶性有機溶媒との混合溶液中で合成することにより、結晶として析出させることができる（特許文献５、６、９、１２〜１５、２０、非特許文献３、５〜７、１０〜１２、１５、１９、２３）。
しかし、この方法では、高純度で工業的に取り扱いが容易なホスホランの結晶は析出し難く、塩基を加えるとはじめにオイルが沈降し、このオイルの表面から徐々に結晶が析出するため、反応容器の表面などに付着したり、粘土状の大きな塊を生成したりすることが多い。また、このように析出した結晶は未反応の反応液を取り込み易く、原料が残ったり、結晶内で副反応が進行したりするため純度が低下する。そのため、得られた結晶を再結晶して精製する必要がある。
しかし、この方法では、高純度で工業的に取り扱いが容易なホスホランの結晶は析出し難く、塩基を加えるとはじめにオイルが沈降し、このオイルの表面から徐々に結晶が析出するため、反応容器の表面などに付着したり、粘土状の大きな塊を生成したりすることが多い。また、このように析出した結晶は未反応の反応液を取り込み易く、原料が残ったり、結晶内で副反応が進行したりするため純度が低下する。そのため、得られた結晶を再結晶して精製する必要がある。
このような結晶を作らないために、非特許文献７では沈降した黄色のオイルをガラス棒で擦ることによりあらかじめ結晶を析出させた後に、水酸化ナトリウム水溶液を長時間かけて滴下して加える操作を行っている。しかし、ガラス棒で擦る操作は再現性が悪く工業的に応用が難しいこと、また析出した結晶が核となって大きな塊を形成する場合が多いことから、水から結晶を析出させる方法では、純度が高く工業的に取り扱い易い形状のホスホランの結晶を再現性よく析出させることは困難である。
上記問題を解決する方法として、反応液中にホスホランの結晶を析出させず、ベンゼンや塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出して得られた溶液を濃縮し、残渣としてホスホランを得る方法が報告されている（特許文献１〜４、７、８、１０、１１、１６〜１９、非特許文献１、２、４、５、９、１３、１４、１６、１７、２１、２２、２６〜２８）。
しかし、この方法では、有機溶媒に溶解する不純物を除去する工程がないため、あらたに再結晶などにより精製を行う必要があること、溶媒留去時に結晶が容器に付着して固まるため、濃縮した容器中で再結晶溶媒に溶解させなければならないことなど、工業化するためには操作上解決しなければならない問題が多い。
しかし、この方法では、有機溶媒に溶解する不純物を除去する工程がないため、あらたに再結晶などにより精製を行う必要があること、溶媒留去時に結晶が容器に付着して固まるため、濃縮した容器中で再結晶溶媒に溶解させなければならないことなど、工業化するためには操作上解決しなければならない問題が多い。
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第７３巻（２００８年）第１０３１頁〜第１０３５頁
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Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃ．Ｐａｒｉｓ，Ｓｅｒｉｅ Ｃ、第２７６巻（１９７３年）第９６３頁〜第９６６頁
Ｃｅｓｋｏ‐Ｓｌｏｖｅｎｓｋａ Ｆａｒｍａｃｉｅ、第２２巻（１９７３年）第３８８頁〜第３９４頁
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、（１９７５年）第１６７９頁〜第１６８２頁
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Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、（１９７７年）第６６４頁〜第６８６頁
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、（１９８１年）第２５８４頁〜第２５９３頁
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、第３０巻（１９８２年）第９２７頁〜第９４０頁
Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２８巻（１９８８年）第９７頁〜第１０５頁
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１４巻（１９９２年）第６０４４頁〜第６０５０頁
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４８巻（１９９２年）第９３７３頁〜第９３８４頁
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１７巻（１９９５年）第７０８１頁〜第７０８７頁
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６０巻（１９９５年）第５７８５頁〜第５７８９頁
Ｅｕｒｏｐｉａｎ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｊ．、第３５巻（１９９８年）第３１７頁〜第３２４頁
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９９９年）第２９０９頁〜第２９１４頁
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ、第５巻（２０００年）第５０５頁〜第５１２頁
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第４３巻（２００２年）第５４５７頁〜第５４５９頁
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、第４６巻（２００５年）第７４３１頁〜第７４３３頁
Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２７巻（２００４年）第９７３頁〜第１０７０頁
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第６３巻（２００７年）第１０５１１頁〜第１０５２０頁
Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ、第２０巻（２００８年）第４７頁〜第５０頁
本発明は、簡便な操作により高収率かつ高純度で、工業的に有利である、α−カルボニルホスホランの新規な製造方法を提供することを課題としている。
本発明者らは、上記の問題を解決すべく鋭意検討した結果、α−カルボニルホスホランを簡便な操作により高収率かつ高純度で、工業的に有利である新規な製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下に記載した事項により特定される。
本発明は、下記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩の水溶液に、塩基を作用させることにより下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランを合成する反応において、あらかじめ非水溶性の有機溶媒を加えて反応を行うことにより、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの結晶を容易に析出させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルスルホランの製造方法である。
本発明は、下記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩の水溶液に、塩基を作用させることにより下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランを合成する反応において、あらかじめ非水溶性の有機溶媒を加えて反応を行うことにより、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの結晶を容易に析出させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルスルホランの製造方法である。
さらに、上記非水溶性の有機溶媒が、脂肪族炭化水素系溶媒であることを特徴とする、一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルスルホランの製造方法である。
本発明は、医薬原体などの原料などに用いられるα−カルボニルホスホランを、簡便な操作により高選択率かつ高収率で、工業的に有利である新規な製造方法を提供することができる。
以下、本発明に係るα−カルボニルホスホランの製造方法について、具体的に説明する。
一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの合成経路は、下記反応式（Ｂ）に示すとおりである。
（式中、Ａｒは、置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ１は、水素原子、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｒ２は、置換していてもよいアルキル基または置換していてもよいアリール基を示し、Ｘ−は、カウンターアニオンを示す。）
すなわち、上記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩を水に溶解させ、非水溶性の有機溶媒を加えた後、塩基を加えることにより、上記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランが生成し、さらに水層と有機溶媒層との界面により結晶化が促されて、上記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの結晶が析出する。界面により促されて析出した結晶は溶液中に浮遊するか、あるいは容器の底に沈殿するため容器には付着せず、従って容器から容易に取り出すことが可能である。また界面により促されて析出した結晶は小さいために溶液を包み込むことが少なく、高い純度の結晶を得ることができる。
上記Ａｒで示される置換していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、４−トリル基などが挙げられる。
上記Ｒ１およびＲ２で示される置換していてもよいアルキル基またはアリール基としては、次のものが挙げられる。
すなわち、置換していてもよいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基などが挙げられる。
また、置換していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基などが挙げられる。
さらにＲ１とＲ２とが結合して環を形成してもよい。
すなわち、置換していてもよいアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、イソプロピル基、メトキシメチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基などが挙げられる。
また、置換していてもよいアリール基としては、例えば、フェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基などが挙げられる。
さらにＲ１とＲ２とが結合して環を形成してもよい。
上記Ｘ−で示されるカウンターアニオンとしては、ハロゲン化物イオンなどが挙げられ、例えば、臭化物イオンやヨウ化物イオンが挙げられる。
上記非水溶性の有機溶媒としては、α−カルボニルホスホランが溶解しにくい非水溶性溶媒であることが必要であり、好ましくは炭化水素系溶媒が挙げられ、より好ましくは、脂肪族炭化水素系溶媒、例えばヘキサン、ヘプタンなどが挙げられ、これらを単独かあるいは混合して用いてもよい。特に好ましくは、沸点などから取り扱い易いヘキサンが挙げられる。
上記非水溶性有機溶媒の使用量は特に限定されないが、結晶化の促進と容積効率の均衡がとれた量が好ましく、反応性と塩基の種類によっても異なるが、具体的には約１６％（Ｗ／Ｗ）のα−カルボニルホスホニウム塩水溶液に対して１０％から１００％（Ｗ／Ｗ）程度使用することが好ましい。
上記塩基としては、例えば水酸化ナトリウムや炭酸ナトリウムなどの無機塩基、あるいは、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルアミンなどの有機塩基が挙げられ、またはこれらの混合物であってもよい。
上記塩基の使用量としては、反応性と塩基の種類によっても異なるが、例えば水酸化ナトリウムを用いた場合、α−カルボニルホスホニウム塩に対して０．９モルから１．２モル使用するのが好ましく、また炭酸ナトリウムを用いた場合、α−カルボニルホスホニウム塩に対して１．８モルから３．０モル使用するのが好ましい。
上記塩基は、そのままで加えてもよいが、好ましくは水溶液として滴下しながら加える方法がよい。
上記塩基を加える温度は、塩基を加えて速やかにα−カルボニルホスホランが生成する温度で、且つ生成したα−カルボニルホスホランが分解せず、また容易に晶析する温度でなければならず、反応性と塩基の種類によっても異なるが、通常０℃から８０℃、好ましくは１０℃から４０℃である。
上記塩基を加える速度は、副反応を抑えるために未反応の塩基が少ない状態を維持することが望ましいために長い時間をかけることが好ましい。具体的には反応性と塩基の種類によっても異なるが、通常０．５時間から８時間、より好ましくは１時間から４時間である。
上記塩基は、そのままで加えてもよいが、好ましくは水溶液として滴下しながら加える方法がよい。
上記塩基を加える温度は、塩基を加えて速やかにα−カルボニルホスホランが生成する温度で、且つ生成したα−カルボニルホスホランが分解せず、また容易に晶析する温度でなければならず、反応性と塩基の種類によっても異なるが、通常０℃から８０℃、好ましくは１０℃から４０℃である。
上記塩基を加える速度は、副反応を抑えるために未反応の塩基が少ない状態を維持することが望ましいために長い時間をかけることが好ましい。具体的には反応性と塩基の種類によっても異なるが、通常０．５時間から８時間、より好ましくは１時間から４時間である。
［実施例］
以下、本発明を実施例に基づき、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら制限されるものではない。なお、以下の実施例において、生成物の純度（％）は液体クロマトグラフィー分析による面積百分率値である。
以下、本発明を実施例に基づき、さらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら制限されるものではない。なお、以下の実施例において、生成物の純度（％）は液体クロマトグラフィー分析による面積百分率値である。
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに、（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３３．６ｇ（１２８ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌ、２−ブロモ酪酸エチル２５．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）から調製］とヘキサン５０ｍｌを入れ、ここに１０％水酸化ナトリウム水溶液５２．０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃の温度条件で２時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて２０〜３０℃で１時間撹拌し、更に０〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、結晶をヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶３９．４ｇ（収率８２．０％、純度９８．１％）を得た。
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに、（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３３．６ｇ（１２８ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌ、２−ブロモ酪酸エチル２５．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）から調製］とヘキサン５０ｍｌを入れ、ここに１０％水酸化ナトリウム水溶液５２．０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を２０〜３０℃の温度条件で２時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて２０〜３０℃で１時間撹拌し、更に０〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、結晶をヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶３９．４ｇ（収率８２．０％、純度９８．１％）を得た。
融点：１２８〜１２９℃
1H NMR (CDCl3): δ 7.4〜7.7 (15H, m)、3.70 & 4.06 (2H, q, J =
7.14 Hz)、1.97 & 2.05 (2H, q, J = 7.14 Hz)、0.87 (3H, t, J = 7.14 Hz)、0.43 & 1.23
(3H, t, J = 7.14 Hz)
13C NMR (CDCl3): δ 170.0、133.5、131.8、131.4、128.4、57.0 & 57.7、41.3 & 39.8、20.6、17.8 & 18.5、13.9 & 15.2
31P (CDCl3): δ 23.3
1H NMR (CDCl3): δ 7.4〜7.7 (15H, m)、3.70 & 4.06 (2H, q, J =
7.14 Hz)、1.97 & 2.05 (2H, q, J = 7.14 Hz)、0.87 (3H, t, J = 7.14 Hz)、0.43 & 1.23
(3H, t, J = 7.14 Hz)
13C NMR (CDCl3): δ 170.0、133.5、131.8、131.4、128.4、57.0 & 57.7、41.3 & 39.8、20.6、17.8 & 18.5、13.9 & 15.2
31P (CDCl3): δ 23.3
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
実施例1と同様の方法で、ヘキサンの代わりにヘプタンを用いて反応を行うことで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶４０．７ｇ（収率８４．５％、純度９９．０％）を得た。
実施例1と同様の方法で、ヘキサンの代わりにヘプタンを用いて反応を行うことで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶４０．７ｇ（収率８４．５％、純度９９．０％）を得た。
２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに、（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３６．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）と水４００ｍｌ、２−ブロモプロパン酸エチル２５．０ｇ（１３８ｍｍｏｌ）から調製］とヘキサン５０ｍｌを入れ、ここに１０％水酸化ナトリウム水溶液５５．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）を３０〜４０℃の温度条件で２時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて３０〜４０℃で１時間撹拌し、更に０〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、結晶をヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン酸エチルの淡黄色結晶４４．７ｇ（収率８９．３％、純度９８．０％）を得た。
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに、（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３６．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）と水４００ｍｌ、２−ブロモプロパン酸エチル２５．０ｇ（１３８ｍｍｏｌ）から調製］とヘキサン５０ｍｌを入れ、ここに１０％水酸化ナトリウム水溶液５５．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）を３０〜４０℃の温度条件で２時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて３０〜４０℃で１時間撹拌し、更に０〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、結晶をヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパン酸エチルの淡黄色結晶４４．７ｇ（収率８９．３％、純度９８．０％）を得た。
融点：１５６〜１５７℃
1H NMR (CDCl3): δ 7.4〜7.7 (15H, m)、3.72 & 4.05 (2H, q, J = 6.8
Hz)、1.60 & 1.64 (3H, s)、0.46
& 1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz)
13C NMR (CDCl3): δ 168.0、133.5、132.0、131.5、128.3、57.3、14.1、12.8
31P (CDCl3): δ 23.1
1H NMR (CDCl3): δ 7.4〜7.7 (15H, m)、3.72 & 4.05 (2H, q, J = 6.8
Hz)、1.60 & 1.64 (3H, s)、0.46
& 1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz)
13C NMR (CDCl3): δ 168.0、133.5、132.0、131.5、128.3、57.3、14.1、12.8
31P (CDCl3): δ 23.1
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに、（１−エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３９．３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌ、２−ブロモ酢酸エチル２５．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）から調製］とヘキサン５０ｍｌを入れ、ここに１０％水酸化ナトリウム水溶液６０．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を１０〜２０℃の温度条件で２時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて１０〜２０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、結晶をヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で減圧乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルの白色結晶４９．０ｇ（収率９４．０％、純度９５．４％）を得た。
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに、（１−エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３９．３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌ、２−ブロモ酢酸エチル２５．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）から調製］とヘキサン５０ｍｌを入れ、ここに１０％水酸化ナトリウム水溶液６０．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を１０〜２０℃の温度条件で２時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて１０〜２０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ別し、結晶をヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で減圧乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチルの白色結晶４９．０ｇ（収率９４．０％、純度９５．４％）を得た。
融点：１１９〜１２０℃
1H NMR (CDCl3): δ 7.4〜7.7 (15H, m)、3.97 (2H, br. q)、2.87 (1H, br. s), 0.88 (3H, br. t)
13C NMR (CDCl3): δ 133.0 &
132.9、132.1 & 132.0、131.8、128.7 & 128.6、128.4、127.6、57.8、14.8
31P (CDCl3): δ 18.2
1H NMR (CDCl3): δ 7.4〜7.7 (15H, m)、3.97 (2H, br. q)、2.87 (1H, br. s), 0.88 (3H, br. t)
13C NMR (CDCl3): δ 133.0 &
132.9、132.1 & 132.0、131.8、128.7 & 128.6、128.4、127.6、57.8、14.8
31P (CDCl3): δ 18.2
〔比較例１〕
２−(トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
実施例１と同様の方法で、ヘキサンを加えず、また１０％水酸化ナトリウム水溶液を４時間かけてゆっくりと滴下しながら加えて反応を行ったところ、水酸化ナトリウム水溶液の滴下途中でホスホランは白濁するものの結晶化せず、淡黄色の液体として壁面に付着、あるいは沈殿した。この淡黄色液体をトルエン２００ｍｌで抽出し、濃縮することで橙色の液体を得た。この橙色の液体にヘキサン１００ｍｌを加えて激しく撹拌することで結晶が析出し、ろ別後ヘキサン５０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの黄色結晶４１．２ｇ（収率８５．４％）を得たものの、純度は８７．８％と低いものであった。
２−(トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
実施例１と同様の方法で、ヘキサンを加えず、また１０％水酸化ナトリウム水溶液を４時間かけてゆっくりと滴下しながら加えて反応を行ったところ、水酸化ナトリウム水溶液の滴下途中でホスホランは白濁するものの結晶化せず、淡黄色の液体として壁面に付着、あるいは沈殿した。この淡黄色液体をトルエン２００ｍｌで抽出し、濃縮することで橙色の液体を得た。この橙色の液体にヘキサン１００ｍｌを加えて激しく撹拌することで結晶が析出し、ろ別後ヘキサン５０ｍｌで洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの黄色結晶４１．２ｇ（収率８５．４％）を得たものの、純度は８７．８％と低いものであった。
〔比較例２〕
２−(トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
実施例１と同様の方法で、ヘキサンの代わりに種結晶として少量の２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルを入れ、また１０％水酸化ナトリウム水溶液を４時間かけてゆっくりと滴下しながら加えて反応を行ったところ、結晶はフラスコ壁面や撹拌装置にこびり付く形で析出した。析出した結晶をフラスコから掻き出し、ヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶３７．９ｇ（収率７８．５％）を得たものの、純度は９１．１％と低いものであった。
２−(トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
実施例１と同様の方法で、ヘキサンの代わりに種結晶として少量の２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルを入れ、また１０％水酸化ナトリウム水溶液を４時間かけてゆっくりと滴下しながら加えて反応を行ったところ、結晶はフラスコ壁面や撹拌装置にこびり付く形で析出した。析出した結晶をフラスコから掻き出し、ヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶３７．９ｇ（収率７８．５％）を得たものの、純度は９１．１％と低いものであった。
〔比較例３〕
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに１０％水酸化ナトリウム水溶液５２．０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を入れ、ここに（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３３．６ｇ（１２８ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌ、２−ブロモ酪酸エチル２５．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）から調製］を２０〜３０℃の温度条件で４時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて２０〜３０℃で１時間撹拌し、更に０〜１０℃で１時間撹拌した。結晶はフラスコ壁面や撹拌装置にこびり付く形で析出した。析出した結晶をフラスコから掻き出し、ヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶３９．２ｇ（収率８１．２％）を得たものの、純度は８８．４％と低いものであった。
２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した１Ｌの四頚フラスコに１０％水酸化ナトリウム水溶液５２．０ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を入れ、ここに（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液［トリフェニルホスファン３３．６ｇ（１２８ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌ、２−ブロモ酪酸エチル２５．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）から調製］を２０〜３０℃の温度条件で４時間かけてゆっくりと滴下しながら加え、続いて２０〜３０℃で１時間撹拌し、更に０〜１０℃で１時間撹拌した。結晶はフラスコ壁面や撹拌装置にこびり付く形で析出した。析出した結晶をフラスコから掻き出し、ヘキサン５０ｍｌで１回、水５０ｍｌで２回洗浄した。得られた結晶を６０℃以下の温度で乾燥することで、２−（トリフェニルホスホラニリデン）酪酸エチルの淡黄色結晶３９．２ｇ（収率８１．２％）を得たものの、純度は８８．４％と低いものであった。
〔参考例１〕
（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液の合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した５００ｍｌの四頚フラスコに、トリフェニルホスファン３３．６ｇ（１２８ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌを入れ、ここに２−ブロモ酪酸エチル２５．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）を９５〜１００℃の温度条件で滴下しながら加え、続いて９５〜１００℃で１２時間撹拌した。得られた水溶液をトルエン５０ｍｌで２回洗浄することで、（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの水溶液を得た。
（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液の合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した５００ｍｌの四頚フラスコに、トリフェニルホスファン３３．６ｇ（１２８ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌを入れ、ここに２−ブロモ酪酸エチル２５．０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）を９５〜１００℃の温度条件で滴下しながら加え、続いて９５〜１００℃で１２時間撹拌した。得られた水溶液をトルエン５０ｍｌで２回洗浄することで、（１−エトキシカルボニルプロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの水溶液を得た。
〔参考例２〕
（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液の合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した５００ｍｌの四頚フラスコに、トリフェニルホスファン３６．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）と水４００ｍｌを入れ、ここに２−ブロモプロパン酸エチル２５．０ｇ（１３８ｍｍｏｌ）を７５〜８０℃の温度条件で滴下しながら加え、続いて８０℃で４時間撹拌した。得られた水溶液をトルエン５０ｍｌで２回洗浄することで、（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの水溶液を得た。
（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液の合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した５００ｍｌの四頚フラスコに、トリフェニルホスファン３６．２ｇ（１３８ｍｍｏｌ）と水４００ｍｌを入れ、ここに２−ブロモプロパン酸エチル２５．０ｇ（１３８ｍｍｏｌ）を７５〜８０℃の温度条件で滴下しながら加え、続いて８０℃で４時間撹拌した。得られた水溶液をトルエン５０ｍｌで２回洗浄することで、（１−エトキシカルボニルエチル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの水溶液を得た。
〔参考例３〕
（１−エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液の合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した５００ｍｌの四頚フラスコに、トリフェニルホスファン３９．３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌを入れ、ここに２−ブロモ酢酸エチル２５．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃の温度条件で滴下しながら加え、続いて９０〜１００℃で１時間撹拌した。得られた水溶液をトルエン５０ｍｌで２回洗浄することで、（１−エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの水溶液を得た。
（１−エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド水溶液の合成
撹拌装置および温度計を取り付け、窒素置換した５００ｍｌの四頚フラスコに、トリフェニルホスファン３９．３ｇ（１５０ｍｍｏｌ）と水３００ｍｌを入れ、ここに２−ブロモ酢酸エチル２５．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃の温度条件で滴下しながら加え、続いて９０〜１００℃で１時間撹拌した。得られた水溶液をトルエン５０ｍｌで２回洗浄することで、（１−エトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムブロマイドの水溶液を得た。
Claims (2)
- 下記一般式（ＩＩ）で表されるα−カルボニルホスホニウム塩の水溶液に、塩基を作用させることにより下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランを合成する反応において、あらかじめ非水溶性の有機溶媒を加えて反応を行うことにより、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの結晶を容易に析出させることを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で表されるα−カルボニルホスホランの製造方法。
- 非水溶性の有機溶媒が脂肪族炭化水素系溶媒であることを特徴とする、請求項１に記載のα−カルボニルホスホランの製造方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011002761 | 2011-01-11 | ||
| JP2011002761 | 2011-01-11 | ||
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103910759A (zh) * | 2012-12-29 | 2014-07-09 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965401A (en) * | 1988-12-02 | 1990-10-23 | Sanofi | Process for the preparation of 2-propyl-2-pentenoic acid and its esters |
| JP2008266160A (ja) * | 2007-04-17 | 2008-11-06 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ホスホラン化合物の製造方法 |
-
2011
- 2011-08-26 JP JP2011184287A patent/JP5793025B2/ja active Active
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN103910759A (zh) * | 2012-12-29 | 2014-07-09 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法 |
| CN103910759B (zh) * | 2012-12-29 | 2016-05-11 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦的制备方法 |
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