JP2012116866A - ランダム共重合体を用いる疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】多発性硬化症の1つ以上の症状の重篤度の低減を必要とする被験体に、ランダム共重合体組成物の有効量を投与する工程を含む、多発性硬化症の1つ以上の症状の重篤度を低減する方法において使用するための医薬組成物であって、該有効量が該被験体に2以上の用量で送達され、最初の用量の後の各さらなる用量は、直前の用量の投与が完了してから少なくとも1週間後に投与され、該ランダム共重合体組成物は、それぞれ約1.0:1.2:XA:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有し、ここで、XAは、18.0以上であり、30.0未満である、医薬組成物。
【選択図】なし
Description
本願は、2004年5月7日に出願された米国仮出願第60/569292号および2005年3月18日に出願された米国仮出願第60/663333号に基づき優先権を主張する。
自己免疫疾患は、自己抗原に対する不適切な免疫応答から生じ、自己トレランス(self-tolerance)の正常な状態からの逸脱である。自己トレランスは、免疫系の早期展開(development)において起こる事象により、自己抗原に対して反応し得るT細胞およびB細胞の産生が防止されるときに生じる。加工された(processed)ペプチドをT細胞に結合および提示する能力を有することにより、免疫応答の調節において中心的な役割を担う細胞表面タンパク質は、主要組織適合性複合体(MHC)分子である(非特許文献1)。自己免疫疾患には、慢性関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)、ヒトI型すなわちインスリン依存性糖尿病(IDDM)、自己免疫性ブドウ膜炎、原発性胆汁性肝硬変(PBC)およびセリアック病が挙げられる。
〔1〕多発性硬化症の1つ以上の症状の重篤度の低減を必要とする被験体に、ランダム共重合体組成物の有効量を投与する工程を含む、多発性硬化症の1つ以上の症状の重篤度を低減する方法において使用するための医薬組成物であって、該有効量が該被験体に2以上の用量で送達され、最初の用量の後の各さらなる用量は、直前の用量の投与が完了してから少なくとも1週間後に投与され、該ランダム共重合体組成物は、それぞれ約1.0:1.2:XA:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有し、ここで、XAは、18.0以上であり、30.0未満である、医薬組成物、
〔2〕該ランダム共重合体組成物は、それぞれ約1.0:1.2:XA:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有し、ここで、該組成物は、
(a)それぞれ約1.0:1.2:20:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有するランダム共重合体組成物;および
(b)それぞれ約1.0:1.2:22:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有するランダム共重合体組成物;および
(c)それぞれ約1.0:1.2:24:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有するランダム共重合体組成物
からなる群より選択される、〔1〕記載の医薬組成物、
〔3〕多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症である、〔1〕記載の医薬組成物、
〔4〕被験体がヒトである、〔1〕記載の医薬組成物、
〔5〕該ランダム共重合体の有効量が、0.02mg/用量〜2000mg/用量である、〔1〕記載の医薬組成物、
〔6〕有効量が約1mgである、〔1〕記載の医薬組成物、
〔7〕ランダム共重合体組成物を、用量あたり被験体の体表面積1m2あたり10〜65mgの用量を含む投薬養生法により投与する、〔1〕記載の医薬組成物、
〔8〕投薬養生法が、用量あたり被験体の体表面積1m2あたり約22mgの用量を含む、〔7〕記載の医薬組成物、
〔9〕ランダム共重合体組成物を、用量あたり被験体の体重1kgあたり約0.05mg〜0.4mgの用量を含む投薬養生法により投与する、〔1〕記載の医薬組成物、
〔10〕ランダム共重合体組成物を、被験体の体表面積1m2あたり約140mgの最大用量を含む投薬養生法により、毎週投与する、〔1〕記載の医薬組成物、
〔11〕ランダム共重合体組成物を、被験体の体重1kgあたり0.35〜2.8mgの用量を含む投薬養生法により、毎週投与する、〔1〕記載の医薬組成物、
〔12〕投薬養生法が、ランダム共重合体組成物の連続的な投与を含む、〔1〕記載の医薬組成物、
〔13〕ランダム共重合体組成物の投与が、ランダム共重合体組成物を連続的に送達するように設計された装置を介して行われる、〔12〕記載の医薬組成物、
〔14〕該装置が、移植可能な装置、徐放性カプセル、制御放出製剤、またはポンプである、〔13〕記載の医薬組成物、
〔15〕該有効量を、少なくとも3日間にわたってランダム共重合体を投与する徐放性製剤を使用して、被験体に送達する、〔12〕記載の医薬組成物、
〔16〕該方法が、さらなる治療上活性な薬剤を被験体に投与する工程をさらに含む、〔1〕記載の医薬組成物、
〔17〕該さらなる薬剤が、多発性硬化症の治療に有用な1つ以上のランダム共重合体である、〔16〕記載の医薬組成物、
〔18〕該さらなる薬剤が抗炎症剤である、〔16〕記載の医薬組成物、
〔19〕該方法が、T細胞枯渇療法を該被験体に施与する工程をさらに含む、〔1〕記載の医薬組成物、
〔20〕多発性硬化症のエピソードの再発の頻度の低減を必要とする被験体に、ランダム共重合体組成物の有効量を投与する工程を含む、多発性硬化症のエピソードの再発の頻度を低減する方法において使用するための医薬組成物であって、該有効量が該被験体に2以上の用量で送達され、最初の用量の後の各さらなる用量は、直前の用量の投与の少なくとも1週間後に投与され、該ランダム共重合体組成物は、それぞれ約1.0:1.2:XA:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有し、ここで、XAは、18.0以上であり、30.0未満である、医薬組成物、
〔21〕該ランダム共重合体組成物は、それぞれ約1.0:1.2:XA:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有し、ここで、該組成物は、
(a)それぞれ約1.0:1.2:20:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有するランダム共重合体組成物;
(b)それぞれ約1.0:1.2:22:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有するランダム共重合体組成物;および
(c)それぞれ約1.0:1.2:24:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有するランダム共重合体組成物
からなる群より選択される、〔20〕記載の医薬組成物、
〔22〕有効量が皮下送達される、〔1〕記載の医薬組成物、
〔23〕有効量が皮下送達される、〔20〕記載の医薬組成物
に関する。
本発明は、被験体、好ましくはヒトにおいて、疾患を治療または予防するための方法およびキットを提供する。本発明の1つの局面は、疾患を治療または予防する方法を提供し、該方法はランダム共重合体を用いて治療可能な疾患の改善のためのランダム共重合体の有効量を投薬養生法で被験体に投与することを含み、当該有効量は、24時間より長い、36時間より長い、より好ましくは48時間より長い時間間隔で、当該被験体に送達される。本発明の関連する局面は、当該治療を必要とする被験体の治療方法であって、ランダム共重合体を用いて治療可能な疾患の改善のためのランダム共重合体の有効量を投薬養生法で被験体に投与することを含み、有効量が、ランダム共重合体を、少なくとも2日、少なくとも4日または少なくとも6日の期間にわたって投与する徐放製剤を用いて当該被験体に送達され、ここで、当該有効量が、毎日送達された場合に効果的な量である、方法を提供する。いくつかの態様では、本発明の方法の疾患は、T細胞により、および特にTH1細胞またはTH1免疫姿勢(immune posture)を有する細胞により媒介されるか、または過剰な炎症性サイトカインにより悪化する疾患である。いくつかの態様では、疾患は、多発性硬化症などの自己免疫疾患である。いくつかの好ましい態様では、ランダム共重合体は、チロシン(Y)、フェニルアラニン(F)、アラニン(A)およびリシン(K)(YFAK共重合体)を含む。他の態様では、ランダム共重合体は、共重合体1(YEAK)である。本発明は、特定のランダム共重合体または投与様式に限定されない。
I. 概略
本発明は、大まかには、ランダム共重合体の投与による疾患の治療および予防、疾患を治療するための医薬の製造のためのランダム共重合体の使用、およびランダム共重合体および指示書の両方を含むキットに関する。本発明はまた、 自己免疫疾患の治療、および当該疾患の治療のための長時間持続型ランダム共重合体製剤に関する。
簡便のため、明細書、実施例および添付の特許請求の範囲で用いられる特定の用語をここに集める。他に規定しない限り、本明細書中で用いる全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する分野の当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。
本発明のランダム共重合体の組成物は、交差反応性T細胞エピトープの多様性を寄せ集めた特徴を含む。本発明のランダム共重合体の組成物は、さらに、改変されたペプチドリガンドの特徴を含み得る。本発明のランダム共重合体の組成物の多数の機能的な重要性が存在する:1つは、数千の、好ましくは数十万の、より好ましくは数百万のT細胞エピトープと、MHC分子、好ましくはMHCクラスII分子の提示により機能的に相互作用する可能性であり、他のものは、サイトカインなどの可溶性メディエーターを分泌し得る、ランダム共重合体に特異的なT細胞の産生である。
本発明の1つの態様では、ランダム共重合体は、それぞれ以下:(a)リシンおよびアルギニン;(b)グルタミン酸およびアスパラギン酸;(c)アラニンおよびグリシン;(d)チロシンおよびトリプトファンの群の異なる1つからの4つの異なるアミノ酸を含む。
別の態様では、ランダム共重合体は、それぞれ上記の群(a)〜(d)の3つの群の異なる1つからの3つの異なるアミノ酸を含む。これらの共重合体を、本明細書中で、「三元重合体」という。平均分子量は、2,000〜約40,000ダルトンの間であり、好ましくは約3,000〜約35,000ダルトンの間である。より好ましい態様では、平均分子量は、約5,000〜約25,000ダルトンである。
1つの態様では、本明細書に記載の方法において用いられる共重合体は、好ましくは自己免疫疾患に関連するMHCクラスIIタンパク質に結合することが可能である。少なくとも3つのタイプのクラスII MHC分子:HLA-DR、HLA-DQおよびHLA-DP分子が存在する。これらのHLA分子のそれぞれのタイプをコードする多数の対立遺伝子もまた存在する。クラスII MHC分子は、Bリンパ球、およびマクロファージ等の抗原提示細胞の表面上で主に発現する。共重合体が1つ以上のMHCクラスIIタンパク質に結合するかどうかを確認するため、任意の利用可能な方法を用いることができる。例えば、ポリペプチドは、MHCクラスIIタンパク質の粗製または純粋な調製物と混合したレポーター分子(例えば、放射性ヌクレオチドまたはビオチン)で標識し得、結合は、未結合のポリペプチドを除去した後にレポーター分子がMHCクラスIIタンパク質に結合(adhere)する場合に検出される。
(式中、XはA、S、V、KまたはPであり、その比は5:1:1:1:0.5であり、かつ、1≦n≦8である)。
本発明に用いられる三元重合体およびランダム共重合体は、当業者が利用可能な任意の手順で製造することができる。例えば、三元重合体は、溶液中で所望のモル比のアミノ酸を用いる縮合条件下で、または固相合成法により、製造することができる。縮合条件は、1つのアミノ酸のカルボキシル基を他のアミノ酸のアミノ基と縮合させてペプチド結合を形成するための適切な温度、pH、および溶媒条件を含む。例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤を用いて、ペプチド結合形成を促進することができる。ブロッキング基を用いて、望まれない副反応に対する側鎖部位およびいくつかのアミノまたはカルボキシル基などの官能基を保護することができる。
L-アラニン、L-リシン-、L-フェニルアラニンおよびL-チロシンからなるランダム共重合体YFAKを、Wang樹脂上で、その保護された形態で調製される。用いられた樹脂は、Fmoc-L-Tyr(t-Bu)-Wang(0.62mmol/g)、Fmoc-L-Phe-Wang(0.72mmol/g)、 Fmoc-L-Ala-Wang(0.70mmol/g)およびFmoc-L-Lys(Boc)-Wang(0.72mmol/g)であった。各カップリング工程の間、4つのF-moc保護アミノ酸、Fmoc-L-Tyr(t-Bu)-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Ala-OHおよびFmoc-L-Lys-OHを、それぞれ1:1:10:6のモルインプット比で用いる。合成に用いられる他の試薬は、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム、テトラフルオロホウ酸塩(TBTU)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、ピペリジンおよびトリフルオロ酢酸(TFA)である。用いられる溶媒は、N-メチルピロリドン(NMP)、イソプロパノール(IsOH、IPA、i-PrOH)、塩化メチレンおよびイソプロピルエーテルである。各カップリングの化学量論は、以下のとおりである:
・2当量のFmoc保護アミノ酸を用いる残基1〜10;
・2当量をダブルカップリングのFmoc保護アミノ酸で用いる残基11〜30;
・2.5当量のFmoc保護アミノ酸をダブルカップリングで用いる残基31〜52。
1つの態様では、本発明の共重合体は、天然に存在するアミノ酸から構成される。他の態様では、共重合体は、天然に存在する誘導体および合成の誘導体、例えば、セレノシステインから構成される。アミノ酸は、さらにアミノ酸アナログを含む。アミノ酸「アナログ」は、異なる立体配置、例えば異性体、もしくはL-配置よりもむしろD-配置を有するアミノ酸の化学的に関連する形態であるか、またはアミノ酸とほぼ同じサイズおよび形状を有する有機分子、もしくはポリペプチド中で重合したときにプロテアーゼ耐性となるようペプチド結合に関与する原子の修飾を伴うアミノ酸である。
本発明は、被験体の疾患を処置または予防する方法を提供する。疾患を発症するリスクがある被験体、疾患に罹患している疑いのある被験体、または疾患に罹患している被験体は、本発明により提供される方法を用いて処置され得る。
本発明のランダム共重合体を、薬学的有効量の共重合体ならびに許容され得る担体および/または賦形剤を含む組成物として被験体に投与し得る。薬学的に許容され得る担体には、生理学的に適合可能な任意の溶媒、分散媒体またはコーティングが挙げられる。好ましくは、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、皮内、経皮、局所または皮下投与に適している。薬学的に許容され得る担体の1つの例は、生理食塩水である。他の薬学的に許容され得る担体およびその製剤は周知であり、一般に、例えば、Remington's Pharmaceutical Science (第18版、Gennaro編、 Mack Publishing Co. , Easton, PA, 1990)に記載されている。種々の薬学的に許容され得る賦形剤が当該分野で周知であり、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients (第4版、Roweら編、 Pharmaceutical Press, Washington, D. C.)で見出すことができる。組成物は、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、カプセル、錠剤または他の適切な形態として製剤化され得る。共重合体を含む活性成分は、材料でコーティングされ、作用の標的部位に到達する前の環境による不活性化から保護され得る。本発明の医薬組成物は、好ましくは運搬時に無菌かつ非発熱性であり、好ましくは、製造および貯蔵条件下で安定である。
本発明の1つの態様は、1つまたはそれ以上のランダム共重合体を治療上有効量で被験体に投与することにより、自己免疫疾患などの疾患に罹患しているかまたは罹患している疑いのある被験体を治療するための新規な方法を提供する。特に、本発明の好ましい態様として、ランダム共重合体組成物を含む医薬組成物の皮下投与が意図される。皮下投与は、TH2応答に偏ったより望ましい免疫応答を誘発するが、これは特定の抗原に対するトレランスの基礎である。
実施例1. ランダム共重合体および疾患関連抗原ペプチドに対する抗体の産生
PLP(139-151)ペプチドは、CD4+TH1細胞によって認識される主要な免疫原性決定因子であり、これは次いで、SJLマウスにおけるEAE発症をもたらす。百日咳毒素とともに注射されると、PLP(139-151)ペプチドは、SJLマウスにおいてMS様症候を引き起こす。百日咳毒素の非存在下では、注射された動物は、穏やかかつ一過性の疾患を発症するにすぎない。ランダム共重合体組成物が、PLP投与の影響から動物を保護する能力は、動物をPLP(139-151)ペプチドに曝露した後の毎日および毎週の投与の過程で評価した。抗体イソタイプもまた試験した。CD4T細胞は、それらのサイトカイン産生のパターンに応じて、少なくとも2つの異なるサブセットに分類することができる。TH1細胞は、IL-2およびIFN-γ、活性化マクロファージを優先的に産生し、マウスにおけるIgサブクラスIgG2aおよびIgG3ならびにヒトのIgG1およびIgG3の産生を刺激する。対照的に、TH2細胞の重要なサイトカインは、IL-4、IL-5およびIL-13であり、これらは強力なB細胞補助を提供し、かつ、マウスではIgEおよびIgG1に対して、またはヒトではIgE、IgG2およびIgG4に対してアイソタイプスイッチング(switching)を誘発する。従って、マウスIgG1およびIgG2bは、概してTH2応答と関連し、そして、TH1免疫性のマーカーであるマウスIgG2aを測定した。
5μgのコパキソン(商標)またはCo-14(YFAK)を週3回または毎週ベースで、治療の第22日まで注射したマウスのTH1およびTH2プロファイル。第2、8、9、15、16、22、23、29日に、脾臓を回収し、脾臓細胞を単離した。1ウェル当たり400,000個の脾臓細胞を、種々の濃度(0.8、4または20 μg/ml)のCo-14(YFAK)で、3日間再刺激した。細胞培養の第3日に、細胞を、IFN-γ(インターフェロンγ)またはIL-13(インターロイキン13)のいずれかでコーティングしたELISPOT(酵素結合免疫スポットアッセイ)プレートに移した。T細胞応答を、IFNγ産生(TH1サイトカイン)およびIL-13産生(TH2サイトカイン)を測定することにより試験する。トリチウム化チミジン取り込みにより示される細胞の増殖を測定することにより、T細胞刺激の程度もまた試験する。
[1]ランダム共重合体で処置可能な疾患の処置方法であって、ランダム共重合体を疾患の改善に有効な量の投薬養生法で、それを必要とする被験体に投与することを含み、ランダム共重合体が、固相化学合成により合成されるYFAK(L-チロシン、L-フェニルアラニン、L-アラニンおよびL-リシン)をインプットモル比がそれぞれ約1.0:1.0:10.0:6.0で含み、52個のアミノ酸長を有する、処置方法。
[2]有効量が被験体に2回以上の用量で送達され、各投与が24時間よりも長い時間間隔で隔てられる、[1]に記載の方法。
[3]被験体が哺乳動物である、[1]に記載の方法。
[4]哺乳動物がヒトである、[3]に記載の方法。
[5]毎日投与したとき有効量が効果的な量である、[1]に記載の方法。
[6]毎日投与した場合に有効量が効果的な量である、[1]に記載の方法。
[7]毎日投与したとき有効量が効果的であると知られている量である、[1]に記載の方法。
[8]有効量が10mg〜30mgからなる、[1]に記載の方法。
[9]有効量が15mg〜25mgからなる、[8]記載の方法。
[10]有効量が約20mgである、[9]記載の方法。
[11]有効量が20mg未満である、[1]に記載の方法。
[12]被験体がランダム共重合体で処置可能な疾患に罹患している、[1]に記載の方法。
[13]疾患がTH1細胞により媒介される、[12]記載の方法。
[14]被験体が少なくとも1つの自己免疫疾患に罹患している、[1]に記載の方法。
[15]自己免疫疾患が多発性硬化症である、[14]記載の方法。
[16]多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症である、[15]記載の方法。
[17]疾患が不要な免疫応答である、[1]に記載の方法。
[18]疾患が、多発性硬化症、I型糖尿病、橋本甲状腺炎、クローン病、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、胃炎、自己免疫性肝炎、溶血性貧血、自己免疫性血友病、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、糸球体腎炎、ギヤン・バレー症候群、乾癬、重症筋無力症、自己免疫性脳脊髄炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、腫瘍随伴性天疱瘡、自己免疫性血小板減少性紫斑病、抗コラーゲン抗体を伴う強皮症、混合結合組織病、悪性貧血、多発性筋炎、特発性アジソン病、自己免疫関連不妊症、水疱性類天疱瘡、シェーグレン症候群、特発性粘液水腫および結腸炎から選択される、[1]に記載の方法。
[19]疾患がHVGDまたはGVHDである、[1]に記載の方法。
[20]投薬養生法が静脈内、皮下、筋肉内、皮内、腹腔内もしくは皮内、または経口投与を含む、[1]に記載の方法。
[21]投薬養生法が皮下投与を含む、[20]記載の方法。
[22]投薬養生法が、ランダム共重合体を継続的に送達するように設計された装置からのランダム共重合体の投与を含む、[1]に記載の方法。
[23]装置が経皮パッチまたはポンプである、[22]記載の方法。
[24]少なくとも3日間にわたってランダム共重合体を投与する徐放製剤を用いることにより、被験体に前記有効量が送達され、毎日送達される場合に有効量が効果的な量である、[1]に記載の方法。
[25]被験体にさらなる治療活性剤を投与することをさらに含む、[1]に記載の方法。
[26]さらなる薬剤が1つ以上のランダム共重合体である、[25]記載の方法。
[27]薬剤が疾患の処置に有用である、[25]記載の方法。
[28]薬剤が抗炎症薬である、[27]記載の方法。
[29]疾患が自己免疫疾患である、[25]記載の方法。
[30]各投与間の時間間隔が少なくとも36時間である、[1]に記載の方法。
[31]各投与間の時間間隔が少なくとも48時間である、[1]に記載の方法。
[32]各投与間の時間間隔が少なくとも72時間である、[1]に記載の方法。
[33]各投与間の時間間隔が少なくとも96時間である、[1]に記載の方法。
[34]各投与間の時間間隔が少なくとも120時間である、[1]に記載の方法。
[35]各投与間の時間間隔が少なくとも144時間である、[1]に記載の方法。
[36]各投与間の時間間隔が少なくとも7日である、[1]に記載の方法。
[37]各投与間の時間間隔が36時間〜14日である、[1]に記載の方法。
[38]有効量が3回以上の用量で送達される、[1]に記載の方法。
[39]投与間の時間間隔の少なくとも1つが少なくとも36時間である、[38]記載の方法。
[40]投与間の時間間隔の少なくとも1つが少なくとも48時間である、[38]記載の方法。
[41]投与間の時間間隔の少なくとも1つが少なくとも72時間である、[38]記載の方法。
[42]投与間の時間間隔の少なくとも1つが少なくとも96時間である、[38]記載の方法。
[43]投与間の時間間隔の少なくとも1つが少なくとも120時間である、[38]記載の方法。
[44]投与間の時間間隔の少なくとも1つが少なくとも144時間である、[38]記載の方法。
[45]投与間の時間間隔の少なくとも1つが少なくとも7日である、[38]記載の方法。
[46]投与間の時間間隔の少なくとも1つが36時間〜14日である、[38]記載の方法。
[47]投与間の時間間隔の少なくとも50%が少なくとも36時間である、[38]記載の方法。
[48]投与間の時間間隔の少なくとも50%が少なくとも48時間である、[38]記載の方法。
[49]投与間の時間間隔の少なくとも50%が少なくとも72時間である、[38]記載の方法。
[50]投与間の時間間隔の少なくとも50%が少なくとも96時間である、[38]記載の方法。
[51]投与間の時間間隔の少なくとも50%が少なくとも120時間である、[38]記載の方法。
[52]投与間の時間間隔の少なくとも50%が少なくとも144時間である、[38]記載の方法。
[53]投与間の時間間隔の少なくとも50%が少なくとも7日である、[38]記載の方法。
[54]投与間の時間間隔の少なくとも50%が36時間〜14日である、[38]記載の方法。
[55]投与間の平均時間間隔が少なくとも36時間である、[38]記載の方法。
[56]投与間の平均時間間隔が少なくとも48時間である、[38]記載の方法。
[57]投与間の平均時間間隔が少なくとも72時間である、[38]記載の方法。
[58]投与間の平均時間間隔が少なくとも96時間である、[38]記載の方法。
[59]投与間の平均時間間隔が少なくとも120時間である、[38]記載の方法。
[60]投与間の平均時間間隔が少なくとも144時間である、[38]記載の方法。
[61]投与間の平均時間間隔が少なくとも7日時間(days hours)である、[38]記載の方法。
[62]投与間の平均時間間隔が36時間〜14日である、[38]記載の方法。
[63]投薬養生法が2つ以上の部を含み、投薬養生法の第一部は第一の時間間隔でランダム共重合体を投与することを含み、投薬養生法の第二部は第二の時間間隔でランダム共重合体を投与することを含み、第一の時間間隔は第二の時間間隔よりも短い、[38]記載の方法。
[64]第一の時間間隔が少なくとも24時間である、[63]記載の方法。
[65]第一の時間間隔が24、48または72時間である、[64]記載の方法。
[66]第二の時間間隔が少なくとも7日である、[63]、[64]または[65]記載の方法。
[67]第二の時間間隔が7日、14日、21日または30日である、[66]記載の方法。
[68]投薬養生法が必要に応じて繰り返される、[63]記載の方法。
[69]投薬養生法の第一部が7、14、21または30日までの間続く、[63]記載の方法。
[70]投薬養生法の第二部が4、6、8、12、16、26、32、40、52、63、68、78または104週までの間続く、[63]記載の方法。
[71]ランダム共重合体の有効量が0.02mg/用量〜2000mg/用量である、[1]記載の方法。
[72]ランダム共重合体の有効量が2mg/用量〜200mg/用量である、[71]記載の方法。
[73]投薬養生法が、毎日被験体の体表面積1m2あたり約22mgの用量を含む、[1]記載の方法。
[74]投薬養生法が、2日毎に被験体の体表面積1m2あたり約65mgの用量を含む、[1]記載の方法。
[75]投薬養生法が、3日毎に被験体の体表面積1m2あたり約110mgの用量を含む、[1]記載の方法。
[76]投薬養生法が、毎週被験体の体表面積1m2あたり約500mgの最大用量を含む、[1]記載の方法。
[77]投薬養生法が、2週毎に被験体の体表面積1m2あたり約1500mgの最大用量を含む、[1]記載の方法。
[78]投薬養生法が、毎月被験体の体表面積1m2あたり約1500mgの最大用量を含む、[1]記載の方法。
[79]毎週被験体の体表面積の1m2あたり約500mg最大用量の投与をさらに含む、[73]、[74]または[75]記載の方法。
[80]2週毎に被験体の体表面積1m2あたり約1500mgの最大用量の投与をさらに含む、[73]、[74]または[75]記載の方法。
[81]毎月被験体の体表面積1m2あたり約1500mgの最大用量の投与をさらに含む、[73]、[74]または[75]記載の方法。
[82]ランダム共重合体で処置可能な疾患の処置方法であって、それを必要とする被験体に投薬養生法で投与することを含み、ランダム共重合体が、固相化学合成により合成されるアウトプット平均モル比でそれぞれ約1.0:1.2:18.0:6.0であるYFAK(L-チロシン、L-フェニルアラニン、L-アラニンおよびL-リシン)を含み、52個のアミノ酸長を有し、共重合体配列の残基1-10が約1.0:1.2:16:6の比を有し、残基11-30が約1.0:1.2:18:6の比を有し、および残基31-52が約1.0:1.2:20:6の比を有する、処置方法。
[83]投薬養生法が、毎日被験体の体表面積1m2あたり約22mgの用量を含む、[87]記載の方法。
[83]投薬養生法が、毎日被験体の体表面積1m2あたり約22mgの用量を含む、[82]記載の方法。
[84]投薬養生法が、2日毎に被験体の体表面積1m2あたり約22mgの用量を含む、[82]記載の方法。
[85]投薬養生法が、3日毎に被験体の体表面積1m2あたり約22mgの用量を含む、[82]記載の方法。
[86]投薬養生法が、毎週被験体の体表面積1m2あたり約500mgの最大用量を含む、[82]記載の方法。
[87]投薬養生法が、2週毎に被験体の体表面積1m2あたり約1500mgの最大用量を含む、[82]記載の方法。
[88]投薬養生法が、毎月被験体の体表面積1m2あたり約1500mgの最大用量を含む、[82]記載の方法。
[89]毎週被験体の体表面積1m2あたり約500mgの最大用量の投与をさらに含む、[83]、[84]または[85]記載の方法。
[90]2週毎に被験体の体表面積1m2あたり約1500mgの最大用量の投与をさらに含む、[83]、[84]または[85]記載の方法。
[91]毎月被験体の体表面積1m2あたり約1500mgの最大用量の投与をさらに含む、[83]、[84]または[85]記載の方法。
[92]固相化学合成によって合成され、アウトプット平均モル比でそれぞれ約1.0:1.2:18.0:6.0の組成YFAK(L-チロシン、L-フェニルアラニン、L-アラニンおよびL-リシン)のランダム共重合体であって、52個のアミノ酸長を有し、共重合体配列の残基1-10が約1.0:1.2:16:6の比を有し、残基11〜30が約1.0:1.2:18:6の比を有し、残基31〜52が約1.0:1.2:20:6の比を有するランダム共重合体を投与することを含む、不要な免疫応答を改善する方法。
[93]被験体がヒトであり、ランダム共重合体を被験体の体表面積1m2あたり約22mgの日用量で投与する、[92]記載の方法。
[94]被験体がヒトであり、ランダム共重合体を約80mgの最大日用量で投与する、[92]記載の方法。
[95]不要な免疫応答がTH1表現型を有する、[92]記載の方法。
[96]固相化学合成によって合成され、アウトプット平均モル比でそれぞれ約1.0:1.2:18.0:6.0の組成YFAK(L-チロシン、L-フェニルアラニン、L-アラニンおよびL-リシン)のランダム共重合体であって、52個のアミノ酸長を有し、共重合体配列の残基1-10が約1.0:1.2:16:6の比を有し、残基11〜30が約1.0:1.2:18:6の比を有し、残基31〜52が約1.0:1.2:20:6の比を有するランダム共重合体を投与することを含む、被験体の自己免疫応答を改善する方法。
[97]固相化学合成によって合成され、アウトプット平均モル比でそれぞれ約1.0:1.2:18.0:6.0の組成YFAK(L-チロシン、L-フェニルアラニン、L-アラニンおよびL-リシン)のランダム共重合体であって、52個のアミノ酸長を有し、残基1〜10が約1.0:1.2:16:6の比を有し、共重合体配列の残基11〜30が約1.0:1.2:18:6の比を有し、残基31〜52が約1.0:1.2:20:6の比を有するランダム共重合体を投与することを含む、それを必要とする被験体における多発性硬化症の処置方法。
[98]ランダム共重合体を500mgの最大用量で投与する、[97]記載の方法。
[99]ランダム共重合体を持続放出配合物で送達する、[98]記載の方法。
[100]ランダム共重合体を500mgの最大週用量で投与する、[99]記載の方法。
[101]組成YFAK (L-チロシン、L-フェニルアラニン、L-アラニンおよびL-リシン)をインプットモル比がそれぞれ約1.0:1.0:10.0:6.0で含むランダム共重合体の有効量を、それを必要とする被験体に投与することによる、不要な免疫応答の改善方法。
[102]被験体がヒトであり、ランダム共重合体が、被験体の体表面積1m2あたり約22mgの日用量で投与される、[101]記載の方法。
[103]被験体がヒトであり、ランダム共重合体が、被験体の体表面積1m2あたり約500mgの週用量で投与される、[101]記載の方法。
[104]被験体がヒトであり、ランダム共重合体が、500mgの最大用量で4日より長い間隔で投与される、[101]記載の方法。
[105]ランダム共重合体で処置可能な疾患の処置方法であって、インプットモル比でそれぞれ約1.0:1.0:>5.0<15:6.0のYFAK(L-チロシン、L-フェニルアラニン、L-アラニンおよびL-リシン)を含む組成物を、被験体に前記疾患の改善に有効な用量で投与することにより投与することを含む、処置方法。
[106]ランダム共重合体YFAKおよび薬学的に許容され得る賦形剤を含む組成物を含む予め定量した注射用バイアルを含むキット。
[107]自己免疫疾患が、多発性硬化症、I型糖尿病、橋本甲状腺炎、クローン病、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、胃炎、自己免疫性肝炎、溶血性貧血、自己免疫性血友病、自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、糸球体腎炎、ギヤン‐バレー症候群、乾癬、重症筋無力症、自己免疫性脳脊髄炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、腫瘍随伴性天疱瘡、自己免疫性血小板減少性紫斑病、抗コラーゲン抗体を伴う強皮症、混合結合組織病、悪性貧血、多発性筋炎、特発性アジソン病、自己免疫関連不妊症、水疱性類天疱瘡、シェーグレン症候群、特発性粘液水腫 および結腸炎からなる群より選択される、[106]記載のキット。
[108]疾患が自己免疫疾患である、[106]記載のキット。
[109]疾患が多発性硬化症である、[106]記載のキット。
[110]多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、[109]記載のキット。
[111]疾患がTH1細胞によって媒介される、[106]記載のキット。
[112][106]〜[111]いずれか記載のキットを医療サービス提供業者に、疾患または障害の処置において該キットを使用することの有益性をマーケティングすることを含む、製薬ビジネスを行なうための方法。
[113](a) [106]〜[111]いずれか記載のキットを製造すること;および
(b) 医療サービス提供業者に、疾患または障害の処置において該キットを使用することの有益性をマーケティングすること
を含む、製薬ビジネスを行なうための方法。
[114]ランダム共重合体を投与することにより処置可能な疾患の処置方法であって、それを必要とする被験体に投薬養生法で投与することを含み、該ランダム共重合体が、固相化学によって合成され、アウトプット平均モル比でそれぞれ約1.0:1.2:18.0:6.0であるYFAK (L-チロシン、L-フェニルアラニン、L-アラニンおよびL-リシン)を含み、52個のアミノ酸長を有し、残基1〜10が約1.0:1.2:16:6の比を有し、残基11〜30が約1.0:1.2:18:6の比を有し、残基31〜52が約1.0:1.2:20:6の比を有し、該投薬養生法は、該ランダム共重合体に対する抗体の形成を抑制し、被験体においてランダム共重合体に対する末梢性トレランスを誘導するものである、処置方法。
[115]被験体において前記ランダム共重合体に対する末梢性トレランスを誘導する、[114]記載の方法。
[116]被験体において前記ランダム共重合体に対する中枢性トレランスを誘導する、[114]記載の方法。
[117]微粒子またはエマルジョンの形態のランダム共重合体を含む医薬組成物。
[118]ランダム共重合体が、 (inn)水相、油、および乳化剤であり、該水相が油中水エマルジョンを形成する、[117]記載の医薬組成物。
[119]ランダム共重合体がミョウバン中に懸濁されている、[117]記載の医薬組成物。
[120]油が鉱物油であり、乳化剤がモノラウリル酸ソルビトールである、[118]記載の医薬組成物。
[121]ランダム共重合体が、固相化学によって合成されるYFAK(L−チロシン、L-フェニルアラニン、L-アラニンおよびL-リシン)であってインプットモル比がそれぞれ約1.0:1.0:10.0:6.0であり、52個のアミノ酸長を有する、[117]、[118]、[119]、または[120]記載の医薬組成物。
Claims (23)
- 多発性硬化症の1つ以上の症状の重篤度の低減を必要とする被験体に、ランダム共重合体組成物の有効量を投与する工程を含む、多発性硬化症の1つ以上の症状の重篤度を低減する方法において使用するための医薬組成物であって、該有効量が該被験体に2以上の用量で送達され、最初の用量の後の各さらなる用量は、直前の用量の投与が完了してから少なくとも1週間後に投与され、該ランダム共重合体組成物は、それぞれ約1.0:1.2:XA:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有し、ここで、XAは、18.0以上であり、30.0未満である、医薬組成物。
- 該ランダム共重合体組成物は、それぞれ約1.0:1.2:XA:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有し、ここで、該組成物は、
(a)それぞれ約1.0:1.2:20:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有するランダム共重合体組成物;および
(b)それぞれ約1.0:1.2:22:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有するランダム共重合体組成物;および
(c)それぞれ約1.0:1.2:24:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有するランダム共重合体組成物
からなる群より選択される、請求項1記載の医薬組成物。 - 多発性硬化症が、再発寛解型多発性硬化症である、請求項1記載の医薬組成物。
- 被験体がヒトである、請求項1記載の医薬組成物。
- 該ランダム共重合体の有効量が、0.02mg/用量〜2000mg/用量である、請求項1記載の医薬組成物。
- 有効量が約1mgである、請求項1記載の医薬組成物。
- ランダム共重合体組成物を、用量あたり被験体の体表面積1m2あたり10〜65mgの用量を含む投薬養生法により投与する、請求項1記載の医薬組成物。
- 投薬養生法が、用量あたり被験体の体表面積1m2あたり約22mgの用量を含む、請求項7記載の医薬組成物。
- ランダム共重合体組成物を、用量あたり被験体の体重1kgあたり約0.05mg〜0.4mgの用量を含む投薬養生法により投与する、請求項1記載の医薬組成物。
- ランダム共重合体組成物を、被験体の体表面積1m2あたり約140mgの最大用量を含む投薬養生法により、毎週投与する、請求項1記載の医薬組成物。
- ランダム共重合体組成物を、被験体の体重1kgあたり0.35〜2.8mgの用量を含む投薬養生法により、毎週投与する、請求項1記載の医薬組成物。
- 投薬養生法が、ランダム共重合体組成物の連続的な投与を含む、請求項1記載の医薬組成物。
- ランダム共重合体組成物の投与が、ランダム共重合体組成物を連続的に送達するように設計された装置を介して行われる、請求項12記載の医薬組成物。
- 該装置が、移植可能な装置、徐放性カプセル、制御放出製剤、またはポンプである、請求項13記載の医薬組成物。
- 該有効量を、少なくとも3日間にわたってランダム共重合体を投与する徐放性製剤を使用して、被験体に送達する、請求項12記載の医薬組成物。
- 該方法が、さらなる治療上活性な薬剤を被験体に投与する工程をさらに含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 該さらなる薬剤が、多発性硬化症の治療に有用な1つ以上のランダム共重合体である、請求項16記載の医薬組成物。
- 該さらなる薬剤が抗炎症剤である、請求項16記載の医薬組成物。
- 該方法が、T細胞枯渇療法を該被験体に施与する工程をさらに含む、請求項1記載の医薬組成物。
- 多発性硬化症のエピソードの再発の頻度の低減を必要とする被験体に、ランダム共重合体組成物の有効量を投与する工程を含む、多発性硬化症のエピソードの再発の頻度を低減する方法において使用するための医薬組成物であって、該有効量が該被験体に2以上の用量で送達され、最初の用量の後の各さらなる用量は、直前の用量の投与の少なくとも1週間後に投与され、該ランダム共重合体組成物は、それぞれ約1.0:1.2:XA:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有し、ここで、XAは、18.0以上であり、30.0未満である、医薬組成物。
- 該ランダム共重合体組成物は、それぞれ約1.0:1.2:XA:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有し、ここで、該組成物は、
(a)それぞれ約1.0:1.2:20:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有するランダム共重合体組成物;
(b)それぞれ約1.0:1.2:22:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有するランダム共重合体組成物;および
(c)それぞれ約1.0:1.2:24:6.0のモルアウトプット比でYFAK(L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−アラニンおよびL−リジン)を含み、少なくとも35アミノ酸長を有するランダム共重合体組成物
からなる群より選択される、請求項20記載の医薬組成物。 - 有効量が皮下送達される、請求項1記載の医薬組成物。
- 有効量が皮下送達される、請求項20記載の医薬組成物。
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