JP2012067097A - Tgfbi遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療用薬剤学的組成物及びそのスクリーニング方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】リチウム塩を含む薬剤学的組成物は、変異型TGFBI蛋白質の発現を抑制し、オートファジー経路を活性化して、変異型TGFBI蛋白質を選別的に分解除去するだけではなく、角膜細胞の酸化的ストレスを調節するため、TGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防及び治療に非常に効果的である。リチウム塩が、炭酸リチウム(Li2CO3)、クエン酸リチウム(lithium citrate)、硫酸リチウム(Li2SO4)、アスパラギン酸リチウム(lithium aspartate)、オロチン酸リチウム(lithium orotate)、塩化リチウム(LiCl)、及び酢酸リチウム(lithium acetate)からなる群から選択される。
【選択図】図1E
Description
Smad3/4は、神経細胞の生存/死滅、分化及び柔軟性に係わる蛋白質発現の調節において、著しい役割を果たす(非特許文献34及び35参照)。
LiCl及びKClは、シグマアルドリッチ(St Louis, MO)から、組み換えTGF−β1は、R&Dシステム(Minneapolis, MI)から入手した。スーパーシグナルウェストピコ化学発光基質は、Pierce(Rockford, IL)から購入した。
一次正常角膜線維母細胞及び一次異型接合子角膜線維母細胞の精製及び培養は、従来文献(Choi SI, Kim TI, Kim KS, et al. Decreased catalase expression and increased susceptibility to oxidative stress in primary cultured corneal fibroblasts from patients with granular corneal dystrophy type II. Am J Pathol 2009;175:248−261.参照)に記述の方法によって行った。ヘルシンキ宣言に従って、供与者秘密を保護し、ヨンセ大学セブランス病院IRB委員会(CR04124)の承認を受けた。TGFBI遺伝子変異のDNAシーケンシング分析法で第2型顆粒状角膜異常症を診断した。全層角膜移植のために、角膜半球皮を除去した後、残っている角膜縁を正常角膜線維母細胞の培養のために取得した。ヨンセ大学セブランス病院アイバンク(eye bank)から取得した供与者の医療記録には、いかなる遺伝的又はシステム的障害もなかった。角膜縁断片から育った線維母細胞を正常対照群として、正常一次培養角膜線維母細胞内BIGH3遺伝子をDNAシーケンシング分析法で分析し、正常遺伝子を確認した。正常ヒト角膜線維母細胞株(Jester JV, Huang J, Fisher S, et al. Myofibroblast differentiation of normal human keratocytes and hTERT, extended−life human corneal fibroblasts. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:1850−1858.参照)は、James Jester博士から提供してもらった。前記細胞は、95%空気及び5% CO2を含んだ湿っている培養器内で、10%牛胎児血清を補充したDMEMを使用し、37℃で培養した。
リチウムは、使用前に常温でリン酸緩衝塩水液(PBS; Gibco−BRL, Carlsbad, CA)に溶かして新鮮な状態で用意した。リチウムのTGFBIp蛋白質発現に対する影響を試験するために、角膜線維母細胞を10mM〜100mMのLiClと培養し、イムノブロット分析法を使用して分析した。
TGFBI及びβ−アクチンの増幅のために、TRIZOL試薬(Invitrogen LifeTechnologies, Carlsbad, CA)を使用した抽出法で、角膜線維母細胞から総RNAを分離した。cDNA合成及びDNA増幅は、SuperscriptTM一段階RT−PCRシステム(Invitrogen Life Technologies)、TGFBIに特異的なプライマー(正方向プライマー: 5’GTGTGTGCTGTGCAGAAGGT−3’及び逆方向プライマー: 5’TTGAGAGTGGTAGGGCTGCT−3’)及びβ−アクチンに特異的なプライマー(正方向プライマー: 5’GGACTTCGAGCAAGAGATGG−3’及び逆方向プライマー: 5’AGCACTGTGTTGGCGTACAG−3’)を使用して行った。臭化エチジウムを含む1.2%アガロースゲルを使用した電気泳動法で増幅産物を視覚化した。
角膜線維母細胞の細胞溶出液は、プロテアーゼ抑制剤(Complete Mini Protease Inhibitor Cocktail Tablet、Roche #1836170、Indianapolis、IN)及びホスファターゼ抑制剤(PhosSTOP、Roche #04906845001)を含む放射性−免疫沈降分析緩衝液(RIPA緩衝液;150mM/L NaCl、1% NP−40、0.5%デオキシコレート、0.1%SDS、50mM/L Tris−HCl、pH7.4)内に準備した。クルード細胞溶出液を4℃で10,000×gで10分間遠心分離し、核片及びその残骸を除去した。BCA(Bicinchoninic Acid)キット(Pierce)で総蛋白質濃度を測定するために、上澄み液の一部を使用した。総細胞蛋白質を10%トリス−グリシンSDSポリアクリルアミドゲルで電気泳動した。蛋白質をポリビニリデンジフルオリド膜(Millipore Corp., Bedford, MA)に移転させて、TBS−T(0.02mol/L Tris、0.15 mol/L NaCl、pH7.5、0.1%Tween20)内5%乾燥乳で常温で一時間ブロックさせて、TBS−Tで3回洗浄し、その後、TGFBIp(0.2 /ml;Cat. No. AF2935;R&D Systems)、β−アクチン(1:5,000希釈;Cat. No. A−5441;Sigma)、GSK−3α/β、p−GSK−3α/β、Smad3及びp−Smad3(1:1,000希釈;Cell Signaling Technology, Beverly, MA)に対する1次抗体と共に4℃で一晩中反応した。
第2型顆粒状角膜異常症の角膜線維母細胞をウェル当たり10,000細胞の密度で96−ウェルプレートに入れて、これを一晩中培養した。テトラゾリウム化合物(3−[4,5−dimethylthiazol−2−yl]−5−(3−carboxymethoxyphenyl)−2−[4−sulfophenyl]−2H−tetrazolium;inner salt MTS; Cat. No. G3580; Promega, Madison, WI)及びCellTiter 96アクアウォンソリューション試薬細胞増殖分析キットを使用して、細胞増殖を測定した。即ち、培養培地を除去して、20μlのMTS溶液を100μlの培養培地を含むそれぞれのウェルに添加した。前記培養液を37℃、95%湿度及び5% CO2条件下で2乃至4時間培養した。プレートリーダーを使用して450nmで視覚的密度を測定した。
一元分散分析法を使用して、前記結果の統計学的重要性を評価して(P<0.05)、Newman−Keuls多重比較分析を行った。結果を平均±SDで表示した。全てのデータは、グラフパッドプリズムバージョン4.0(Graph Pad Software Inc,San Diego, CA)統計パッケージを使用して処理した。
最近の研究では、GSK−3抑制剤がTGF−β信号伝達を遮断することにより、TGFBIp発現を下方制御することができることが報告された。前記仮説を検証するために、GSK−3抑制剤として知られたリチウムを一次角膜線維母細胞に処理した後、細胞内TGFBIpを分析した。ウェスタンブロット分析結果は、リチウムが量依存的(図1A)及び時間依存的方式(図1B)でTGFBIpレベルを減少させることを示した。次に、リチウムのTGFBI mRNA発現に対する影響を試験した。定量的RT−PCR分析結果、30mM及び50mMのLiClを12時間処理した場合、TGFBI mRNA発現が、対照群として使用したβ−アクチンと比較し、それぞれ略69.12±5.868%及び34.80±6.138%に減少することを確認することができた(P<0.01)(図1C及びD)。前記結果は、総合的にTGFBIpの調節が転写レベルで起こることを提示する。
TGFBIpは、ヒト腺癌腫細胞株内で最初に発見されたもので、TGF−β処理により上方制御される。したがって、本発明者らは、角膜線維母細胞内でもTGF−β処理によりTGFBIp発現が誘導されるかどうかを実験した。実験の結果、TGF−β1は、量依存的(図2A)及び時間依存的(図2B)方式でTGFBIpの発現を誘導した。TGFBIp発現誘導に対するリチウムの効能を試験するために、2時間TGF−β1で前処理した角膜線維母細胞にLiCl 10mM、30mM及び50mMを12時間追加処理した。図2C及びDから分かるように、10mM、30mM及び50mMのリチウムは、ただTGF−β1のみを処理したサンプルと比較し、TGF−β−誘導TGFBIpのレベルをそれぞれ41.89±9.06%、67.54±5.79%及び85.20±3.946%に減少させた。
LiClがTGFBIp蛋白質レベルを減少させる方法に関して、少なくとも二つのメカニズムが考えられる:(1)LiClがTGFBI分解を促進するか、或いは(2)LiClがTGFBIp生合成を減少させることができる。Guoらは、Smad3/GSK−3複合体を同定した後にGSK−3がSmad3を活性化させることができることを提案した(Guo X, Ramirez A, Waddell DS, Li Z, Liu X, Wang XF. Axin and GSK3− control Smad3 protein stability and modulate TGF− signaling. Genes Dev 2008;22:106−120.参照)。また、リチウムは、GSK−3抑制剤としてよく知られている。したがって、本発明者らは、TGF−β信号経路研究を通じてLiClのTGFBIp発現に対する影響を調べた。角膜線維母細胞にLiCl 10mM、30mM及び50mMを処理した場合、Smad3リン酸化がそれぞれ46.09±5.53%、31.29±6.70%及び20.37±6.29%に減少した(図3A及びB)。また、LiClは、GSK−3α/βと反応し、その活性を陰性的に調節した(図3C及びD)。角膜線維母細胞にLiCl 10mM、30mM及び50mMを12時間処理した場合、GSK−3αリン酸化がそれぞれ317.3±38.00%、401.0±43.86%及び512.0±23.90%に著しく増加し(P<0.01)、GSK−3βリン酸化も著しく増加した(図3C及びD)。前記結果は、総合的に、観察されたリチウム−誘導性TGFBIpレベル減少がTGF−β信号経路の抑制によるものであることを提示する。
リチウムがPI3K信号経路を通じてオートファジーを誘導するという事実が報告されている(Sarkar S, Floto RA, Berger Z, et al. Lithium induces autophagy by inhibiting inositol monophosphatase. J Cell Biol 2005;170:1101−1111.参照)。本発明者らは、以前の研究で、オートファジーの活性化が、一次培養された第2型顆粒状角膜異常症の角膜線維母細胞サイトゾール内に蓄積された変異型−TGFBIpの浄化を促進することを提案した(Choi et al.,現在論文審査中、未公開)。したがって、本発明者らは、リチウムが角膜線維母細胞内オートファジーを活性化させるかどうかを調べた。10mM、30mM及び50mMのLiClを角膜線維母細胞に処理した場合、対照群と比較し、LC3−II/LC3−Iの比率がそれぞれ1.09±0.16%、1.60±0.19%及び2.56±0.24%に増加した(P<0.01)(図4A及びB)。このような結果は、リチウムがTGFBIp発現を抑制するだけではなく、角膜線維母細胞サイトゾール内に蓄積された変異型−TGFBIpの浄化を促進することを意味する。
LiClの細胞毒性を試験するために、一次角膜線維母細胞をLiClと共に培養して、MTT分析法で細胞生存能力を測定した。図5から分かるように、LiClの四つの異なる投与量に対して、細胞生存能力はいずれも98%を超過し、これは、LiClが試験対象濃度においていかなる深刻な細胞死滅も起こさないことを意味する。即ち、LiClのTGFBIp発現を減少させる効能は、角膜線維母細胞の死滅によるものではなかった。
Claims (10)
- リチウムを含むことを特徴とするTGFBI(TGF beta induced)遺伝子変異角膜異常症(corneal dystrophy)の予防又は治療用薬剤学的組成物。
- 前記リチウムが、リチウムイオン、薬剤学的に許容可能なリチウム塩、又はこれらの溶媒和物若しくは水和物の形態で前記組成物に含まれることを特徴とする請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記薬剤学的に許容可能なリチウム塩が、炭酸リチウム(Li2CO3)、クエン酸リチウム(lithium citrate)、硫酸リチウム(Li2SO4)、アスパラギン酸リチウム(lithium aspartate)、オロチン酸リチウム(lithium orotate)、塩化リチウム(LiCl)、及び酢酸リチウム(lithium acetate)からなる群から一つ以上選択されることを特徴とする請求項2に記載の薬剤学的組成物。
- 前記TGFBI遺伝子変異角膜異常症が、変異型TGFBI蛋白質(mutant TGFBIp)が角膜に蓄積されて発生することを特徴とする請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記TGFBI遺伝子変異角膜異常症が、アベリノ(Avellino type)角膜異常症、Reis−Bucklers type角膜異常症、格子状(lattice type)角膜異常症、顆粒状(granular type)角膜異常症、Thiel−Behnke type角膜異常症、上皮基底膜(epithelial basement membrane)角膜異常症、及びグレノー型(Groenouw type)角膜異常症からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 前記変異型TGFBI蛋白質が、正常TGFBI蛋白質と比較し、R124H、R124C、R555W、R555Q、I522N、N544S、M619K、F547S、A546D、V625D、G623D、V505D、P551Q、L558P、V624M、H626P、L173P、H572R、T538P、H572del、L527R、L569R、H626R、R124L、T125del、E126del及びR124Sからなる群から選択される少なくとも一つのアミノ酸変異が生じたことを特徴とする請求項4に記載の薬剤学的組成物。
- 変異型TGFBI蛋白質の発現を抑制することを特徴とする請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- オートファジー経路を利用して変異TGFBI蛋白質を除去することを特徴とする請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- 角膜細胞の酸化的ストレスに対する抵抗性を増加させることを特徴とする請求項1に記載の薬剤学的組成物。
- (a)角膜細胞に試験物質を処理する工程と、
(b)細胞内GSK−3α(glycogen synthase kinase−3 alpha)及びGSK−3β(glycogen synthase kinase−3 beta)の活性を分析する工程(前記試験物質がGSK−3α及びGSK−3βの活性を抑制したら、TGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療剤と判断する)と、
を含む、TGFBI遺伝子変異角膜異常症の予防又は治療剤のスクリーニング方法。
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