JP2012053025A - 含窒素複素環式化合物の定量方法 - Google Patents
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しかしながら、これらの方法においても、前処理をより簡便にしたり、分析に必要な検体量をより少量としたりする改善の余地があった。また、検量線範囲が最大400倍であることから、検量線範囲がより広い方法が必要であった。
なお、検量線範囲とは、分析法が適切な精度、真度及び直線性を与える試料中の分析対象物(本発明においては一般式(I)で表わされる化合物又はその塩)の上限及び下限の濃度(量)の間隔のことである(上限値及び下限値は範囲に含まれる)。
項1. 下記一般式(I)
項2. 除タンパク処理が、アセトニトリルを用いて行われる処理である項1に記載の定量方法。
項3. 液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析計の液体クロマトグラフィーにおける移動相が、酢酸緩衝液及びアセトニトリルの混液である項1又は2に記載の定量方法。
項4. 移動相中の酢酸緩衝液とアセトニトリルとの混合割合が、体積比で60:40〜65:35である項3に記載の定量方法。
項5. 液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析計において、一般式(I)で表わされる含窒素複素環式化合物のプリカーサーイオンとしてm/z240〜290のイオンを選択し、且つプロダクトイオンとしてm/z97〜140のイオンを選択し、これらイオンをモニターする項1〜4のいずれか一項に記載の定量方法。
項6. 検体が、血漿、血清、血液、母乳、尿又は脳脊髄液である項1〜5のいずれか一項に記載の定量方法。
項7. 検体が、内標準物質として、液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析計の液体クロマトグラフィーにおける該内標準物質に対する一般式(I)で表わされる化合物又はその塩の相対保持時間が0.2〜0.6となる化合物を含有する項1〜6のいずれか一項に記載の定量方法。
項8. 内標準物質が、プラジクアンテルである項7に記載の定量方法。
項9. 2種以上の含窒素複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩を同時に定量する(ただし、レボブピバカイン又はその塩、及びブピバカイン又はその塩を同時定量する場合を除く)項1〜8のいずれか一項に記載の定量方法。
項10. 含窒素複素環式化合物が、レボブピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン及びメピバカインからなる群より選択される少なくとも1種の化合物である項1〜9のいずれか一項に記載の定量方法。
項11. レボブピバカイン又はその塩、及びロピバカイン又はその塩を同時に定量する項9に記載の定量方法。
本発明の方法は、本発明の効果を奏することになる限り、上記工程以外の工程を含んでもよい。例えば、ヒト等の動物から検体を採取する工程、検体に内標準物質を添加する工程、LC−MS/MSによる分析で得られた測定値から、検体中の一般式(I)で表わされる化合物又はその塩の濃度を算出する工程等を行ってもよい。本発明における一般式(I)で表わされる化合物及びその塩は、検体中及びLC−MS/MSによる測定中、通常フリー体(一般式(I)で表わされる化合物)として存在する。このため、LC−MS/MSによる分析により得られる測定値は、通常、一般式(I)で表わされる化合物に関する測定値である。LC−MS/MSによる分析により得られる一般式(I)で表わされる化合物に関する測定値から、一般式(I)で表わされる化合物又はその塩の濃度が算出される。
前記一般式(I)中のカルボニル基が結合しているピペリジン環の炭素原子(前記一般式(I)中に*で示される不斉炭素原子)の絶対配置は、Rであってもよく、Sであってもよい。
本発明における一般式(I)で表わされる化合物が不斉炭素原子を1個有する場合、絶対配置R又はSで表される純粋な光学活性体であってもよく、その任意な割合の混合物であってもよく、ラセミ体であってもよい。すなわち本発明における一般式(I)で表わされる化合物は、下記一般式(I−1)
また、前記一般式(I)で表わされる化合物が、不斉炭素原子を2個有する場合には、該化合物は、光学的に純粋なジアステレオマーであってもよく、そのラセミ体であってもよく、又はその任意な割合の混合物であってもよい。
除タンパク処理として、除タンパク剤を用いて行われる処理、水と混和可能な有機溶媒を用いて行われる処理、加熱又は冷却による処理等が挙げられ、これらのいずれでもよい。中でも、必要な検体量が少量であり、かつ処理が簡便であることから、水と混和可能な有機溶媒を用いて行われる処理が好ましい。有機溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、エタノール、メタノール等が挙げられる。中でも、アセトニトリルが好ましい。
ギ酸緩衝液及び有機溶媒の混液は、上述した酢酸緩衝液の代わりにギ酸溶液又はギ酸緩衝液を使用することにより調製することができる。
LC条件1
・HPLCシステム:Accela(サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製)
・カラム:エックスブリッジC18(2.1mI.D.×100mm、3.5μm、日本ウォーターズ社製)
・ガードカラム:エックスブリッジC18(2.1mmI.D.×10mm、3.5μm、日本ウォーターズ製)
・移動相: A液:B液=62:38
・A液:5mmol/L酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.2)、B液:アセトニトリル
・流量:0.2mL/分
・分析時間:10分
・HPLCシステム:Accela(サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製)
・カラム:エックスブリッジC18(2.1mI.D.×100mm、3.5μm、日本ウォーターズ社製)
・ガードカラム:エックスブリッジC18(2.1mmI.D.×10mm、3.5μm、日本ウォーターズ製)
・移動相: A液:B液=64:36
・A液:5mmol/L酢酸アンモニウム緩衝液(pH6.0)、B液:アセトニトリル
・流量:0.2mL/分
・分析時間:10分
LC−MS/MSにおけるイオン化法は特に限定されず、例えば、エレクトロスプレーイオン化(ESI)、大気圧化学イオン化(APCI)、サーモスプレーイオン化(TSP)又は高速原子衝撃(FAB)等を使用することができる。中でも、ESIが好ましい。MS/MSにおいては、通常、第一段目の質量分析計でプリカーサーイオン(ここではプロトン付加分子)が選択され、次いでコリジョンセルと呼ばれる衝突室でアルゴンガス等と衝突させてプリカーサーイオンを解離させ、新しいイオン群を発生させる。この新しいイオン群のうち最大のピークを示すイオンがプロダクトイオンとして選択され、第二段目の質量分析計で分析される。
MS/MS条件1
・MS/MSシステム:TSQ Quantum Ultra(サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製)
・イオン化法:ESI(+)
・測定モード:選択リアクションモニタリング(selected reaction monitoring:SRM)
真度(%)=100×(測定値−理論値)/理論値
上記相関係数は、例えば、「ピアソンの積率相関係数」を用いて算出できる。
回収率(%)=100×(回収率算出用試料のピーク面積値)/(回収率算出用対照試料のピーク面積値の平均値)
例えば、本発明の定量方法は、レボブピバカイン(又はその塩)、ブピバカイン(又はその塩)、ロピバカイン(又はその塩)及びメピバカイン(又はその塩)からなる群より選択される2種以上の化合物を同時定量する方法として好適である。なお、レボブピバカインは、ブピバカインの光学異性体の1つであるため、レボブピバカインとブピバカインとを分離することは、通常困難である。本発明の定量方法により、2種以上の一般式(I)で表わされる化合物又はその塩を同時に定量する場合には、レボブピバカイン(又はその塩)、及びブピバカイン(又はその塩)の組合わせを含まない2種以上の一般式(I)で表わされる化合物又はその塩を同時に定量することが好ましい。例えば、本発明の定量方法は、(i)レボブピバカイン(又はその塩)、ロピバカイン(又はその塩)及びメピバカイン(又はその塩)からなる群より選択される2種以上の化合物、又は(ii)ブピバカイン(又はその塩)、ロピバカイン(又はその塩)及びメピバカイン(又はその塩)からなる群より選択される2種以上の化合物を同時定量する方法として好適に用いられる。中でも、本発明の定量方法は、レボブピバカイン(又はその塩)及びロピバカイン(又はその塩)を同時に定量する方法としてより好適である。本発明の定量方法により、2種以上の化合物を含む検体を用いて該2種以上の化合物を同時定量する場合は、各化合物それぞれの量を同時に求めることができる。
塩酸レボブピバカインは、カイロサイエンス社製、塩酸ロピバカイン一水和物は、トロントリサーチケミカル社製、プラジクアンテルは、和光純薬工業社製のものを使用した。その他の試薬は、和光純薬工業社、関東化学社又はシグマアルドリッチ社製のものを使用した。
塩酸レボブピバカイン(分子量324.89)11.3mg(レボブピバカインとして10mg)を秤量し、超純水を加えて正確に10mLとして、1mg/mLのレボブピバカイン水溶液(標準原液)を調製した。
塩酸ロピバカイン一水和物(分子量328.88)12.0mg(ロピバカインとして10mg)を秤量し、超純水を加えて正確に10mLとして、1mg/mLのロピバカイン水溶液(標準原液)を調製した。
プラジクアンテル(分子量312.41)5.0mgを秤量し、アセトニトリル(LC/MS用)を加えて正確に5mLとして、プラジクアンテルの1mg/mL溶液(内標準原液)を調製した。
前記レボブピバカイン標準原液及び前記ロピバカイン標準原液各100μLを採取して混合し、次いで、レボブピバカイン及びロピバカイン両成分がそれぞれ100μg/mLとなるように超純水で希釈した。この混合溶液(レボブピバカイン及びロピバカイン両成分がそれぞれ100μg/mL)を用いて、前記両成分がそれぞれ10μg/mL、2000ng/mL、1600ng/mL、500ng/mL、200ng/mL、50ng/mL、20ng/mL、5ng/mL、2ng/mL、及び0.5ng/mLとなるように超純水で希釈し、各希釈標準溶液を調製した。
前記内標準原液を50%アセトニトリル溶液で希釈し、プラジクアンテル濃度20μg/mL、1000ng/mL及び100ng/mLの内標準溶液を調製した。
酢酸アンモニウム(特級、和光純薬工業社製)3.85gを超純水1000mLに溶解し、50mmol/L酢酸アンモニウム溶液を調製した。この50mmol/L酢酸アンモニウム溶液を超純水で10倍希釈し、pHメーターを用いて酢酸(LC−MS用)を加え、pH5.2に調整し、超音波照射による脱気後、A液(5mmol/L酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.2))とした。
アセトニトリル(LC/MS用)及び超純水を体積比1:1で混合後、得られた50v/v%アセトニトリル溶液に、酢酸(LC−MS用)を0.1v/v%となるよう添加し、ニードル洗浄液(0.1%の酢酸を含有する50%アセトニトリル溶液)とした。
<再溶解液の調製>
5mmol/L酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.2)及びアセトニトリルを体積比62:38で混合し、再溶解液とした。
ブランク及び0試料を含んだ、0.5〜2000ng/mL(各マトリクス中換算濃度)の8点検量線とした。前記濃度は、後述する血漿又は血清中換算濃度である。
*:マトリクス中換算濃度(内標準物質(I.S.)濃度:100ng/mL)
(1)血漿又は血清20μLにレボブピバカイン・ロピバカイン希釈標準溶液及び内部標準溶液(100ng/mL)を各20μL添加した。
(2)(1)の混合溶液にアセトニトリル200μLを添加後、激しく攪拌した。
(3)(2)の操作後、超音波処理(10分、rt)し、4℃で遠心分離(15000rpm)を行った。
(4)(3)の後、上清を採取して試験管に移し、窒素雰囲気又は減圧濃縮下40℃で30分間乾固させた。
(5)(4)で得られた残渣に再溶解液100μLを添加後、攪拌し再溶解させ、Millex(登録商標)LG(ミリポア社製)(0.22μm、4mm)にてろ過し、測定サンプルとした。
・HPLCシステム:Accela(サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製)
・カラム:エックスブリッジC18(2.1mmI.D.×100mm、3.5μm、日本Waters社製)
・ガードカラム:エックスブリッジC18(2.1mmI.D.×10mm、3.5μm、日本Waters製)
・カラム温度:40℃
・流量:0.2mL/分
・移動相: A液:B液=62:38
A液:5mmol/L 酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.2)
B液:アセトニトリル(LC/MS用)
・ニードル洗浄液:0.1%の酢酸を含有する50%アセトニトリル溶液
・試料注入量:2μL
・オートサンプラー内設定温度:10℃
・分析時間:10分
・MS/MSシステム:TSQ Quantum Ultra(サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社製)
・イオン化法:ESI(+)
・スプレー電圧(Spray Voltage):1000V
・Heated Capillary温度:350℃
・測定モード:選択リアクションモニタリング(selected reaction monitoring:SRM)
・衝突ガス圧力(Collision Pressure:CPR):1.5mTorr(約200mPa)
・シースガス(Seath Gas):40psi(約276kPa)
・AUX Gas:35arbitrary units
モニターイオン及び測定条件を、以下に示す。表1中、LEVは、レボブピバカインを意味する。ROPは、ロピバカインを意味する。ISは、内標準物質(プラジクアンテル)を意味する。
図7A〜図7Cに、ロピバカイン(ROP)の希釈標準溶液(図7A)、レボブピバカイン(LEV)の希釈標準溶液(図7B)、プラジクアンテル(IS)の内標準溶液(図7C)のLC−MS/MSによるクロマトグラムを、それぞれ示す。図7Aにおいて、ROPはロピバカインのピークを、図7Bにおいて、LEVはレボブピバカインのピークを、図7Cにおいて、ISは内標準物質(プラジクアンテル)のピークを、それぞれ示す。ロピバカイン、レボブピバカイン及びプラジクアンテルのクロマトグラム上のピーク形状は良好であった。
また、血清から調製したサンプル中のレボブピバカイン、ロピバカイン及び内標準物質の回収率は、それぞれ95.0〜107.2%、97.9〜102.3%及び91.7±4.4%であった。
本結果より、レボブピバカイン(又はロピバカイン)の血漿濃度0.5〜2000ng/mL及び血清濃度0.5〜2000ng/mLにおいて、回収率90%以上の精度で分析定量が可能であることが示された。
なお、実施例1において、血漿又は血清の代わりに検体として尿、血液等を用いても、上記と同様の結果が得られる。
実施例1において、ヒト血漿又は血清の代わりにサル(Macaca fascicularis)の血液を用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った。
得られた測定データを、表6〜表7に示す。表6は、レボブピバカインのデータであり、表7は、ロピバカインのデータである。
本結果より、レボブピバカイン及びロピバカインの血液中濃度0.5〜2000ng/mLにおいて、回収率約90%以上の精度で分析定量が可能であることが示された。
実施例1において、血漿又は血清の代わりに母乳を用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った。
得られた測定データを、表8〜表9に示す。表8は、検体として母乳を使用した場合のレボブピバカインのデータである。表9は、検体として母乳を使用した場合のロピバカインのデータである。
メピバカインは、塩酸メピバカイン(分子量282.81、シグマアルドリッチ社製)を使用した。その他の試薬等は、実施例1と同じ物を使用した。
実施例1と同様にして、1mg/mLのレボブピバカイン水溶液(標準原液)、ロピバカイン水溶液(標準原液)及びプラジクアンテルの1mg/mL溶液(内標準原液)を調製した。
メピバカイン標準原液は、塩酸メピバカイン11.5mg(メピバカインとして10mg)を秤量し、超純水を加えて正確に10mLとして1mg/mLメピバカイン水溶液(標準原液)を調製した。
前記レボブピバカイン標準原液、ロピバカイン標準原液及びメピバカイン標準原液各100μL採取して混合し、次いでレボブピバカイン、ロピバカイン及びメピバカインの濃度がそれぞれ100μg/mLとなるよう超純水で希釈した。
pHを6.0に調整した以外は、実施例1と同様にしてA液(5mmol/L酢酸アンモニウム緩衝液(pH6.0))を調製した。
<再溶解液の調製>
5mmol/L酢酸アンモニウム緩衝液(pH6.0)及びアセトニトリルを体積比64:36で混合し、再溶解液とした。
内標準溶液及びニードル洗浄液の調製方法は、実施例1と同じである。
実施例1と同様に、ブランク及び0試料を含んだ、0.5〜2000ng/mL(各マトリクス中換算濃度)の8点検量線とした。前記濃度は、後述するラット脳脊髄液中換算濃度である。
*:マトリクス中換算濃度(内標準物質(I.S.)濃度:100ng/mL)
ラット(Rattus norvegicus)(日本エスエルシー株式会社から購入、生後約20週齢)の大槽から、カテーテルを用いて脳脊髄液を採取した。
血漿又は血清20μLの代わりに前記で採取したラット脳脊髄液20μLを用い、レボブピバカイン希釈標準溶液、ロピバカイン希釈標準溶液及び内部標準溶液(100ng/mL)に加えて、前記で調製したメピバカインの希釈標準溶液20μLをラット脳脊髄液に添加した以外は、実施例1と同様に前処理を行ない、測定サンプルを得た。
LCの移動相のA液(酢酸アンモニウム緩衝液)として、5mmol/L酢酸アンモニウム緩衝液(pH6.0)を用い、移動相の組成をA液:B液=64:36に変更した以外は、実施例1と同様にしてLC−MS/MSによる分析を行なった。
実施例1において、血漿又は血清の代わりにラット(Rattus norvegicus)尿を用いた以外は、実施例1と同様の操作を行った。
得られた測定データを、表14〜表15に示す。表14は、検体としてラット尿を使用した場合のレボブピバカインのデータである。表15は、検体としてラット尿を使用した場合のロピバカインのデータである。
Claims (11)
- 除タンパク処理が、アセトニトリルを用いて行われる処理である請求項1に記載の定量方法。
- 液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析計の液体クロマトグラフィーにおける移動相が、酢酸緩衝液及びアセトニトリルの混液である請求項1又は2に記載の定量方法。
- 移動相中の酢酸緩衝液とアセトニトリルとの混合割合が、体積比で60:40〜65:35である請求項3に記載の定量方法。
- 液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析計において、一般式(I)で表わされる含窒素複素環式化合物のプリカーサーイオンとしてm/z240〜290のイオンを選択し、且つプロダクトイオンとしてm/z97〜140のイオンを選択し、これらイオンをモニターする請求項1〜4のいずれか一項に記載の定量方法。
- 検体が、血漿、血清、血液、母乳、尿又は脳脊髄液である請求項1〜5のいずれか一項に記載の定量方法。
- 検体が、内標準物質として、液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析計の液体クロマトグラフィーにおける該内標準物質に対する一般式(I)で表わされる化合物又はその塩の相対保持時間が0.2〜0.6となる化合物を含有する請求項1〜6のいずれか一項に記載の定量方法。
- 内標準物質が、プラジクアンテルである請求項7に記載の定量方法。
- 2種以上の含窒素複素環式化合物又はその薬学的に許容される塩を同時に定量する(ただし、レボブピバカイン又はその塩、及びブピバカイン又はその塩を同時定量する場合を除く)請求項1〜8のいずれか一項に記載の定量方法。
- 含窒素複素環式化合物が、レボブピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン及びメピバカインからなる群より選択される少なくとも1種の化合物である請求項1〜9のいずれか一項に記載の定量方法。
- レボブピバカイン又はその塩、及びロピバカイン又はその塩を同時に定量する請求項9に記載の定量方法。
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