JP2012051888A - 筋萎縮性側索硬化症の予防および治療用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記式(1):
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、C1-C4アルキル基などを示し;R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシ−カルボニル基、5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルボキシ置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1-C4アルコキシ−カルボニル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基などを示す。)で表される1,3-ジフェニル尿素誘導体もしくはその薬学的に許容し得る塩、またはマルチキナーゼ阻害剤を含有する筋萎縮性側索硬化症の予防または治療剤。
【選択図】なし
Description
以上の結果から、本発明者らは、1,3-ジフェニル尿素誘導体またはマルチキナーゼ阻害薬がALSの予防または治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
[1] 式(1):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、C1-C4アルキル基またはC1-C4アルコキシ基
を示し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシ−カルボニル基、5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルボキシ置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1-C4アルコキシ−カルボニル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1-C4アルキル−カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ置換アリールオキシ基、C1-C4アルキル−カルボニル置換アリールオキシ基、カルバモイル置換アリールオキシ基、またはC1-C4アルキル−カルバモイル置換アリールオキシ基を示す。)
で表される1,3-ジフェニル尿素誘導体またはその薬学的に許容し得る塩を含有する筋萎縮性側索硬化症の予防または治療剤。
[2] R1およびR2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であり、かつR3およびR4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1-C4アルキル−カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基である、[1]に記載の剤。
[3] 1,3-ジフェニル尿素誘導体が、式(2):
[4] 1,3-ジフェニル尿素誘導体が、式(3):
[5] 1,3-ジフェニル尿素誘導体が、式(4):
[6] マルチキナーゼ阻害薬を含有する筋萎縮性側索硬化症の予防または治療剤。
[7] マルチキナーゼ阻害薬が、Raf1阻害効果を有するマルチキナーゼ阻害薬である、[6]に記載の剤。
[8] マルチキナーゼ阻害薬が、ソラフェニブである、[6]に記載の剤。
[9] 筋萎縮性側索硬化症が、家族性筋萎縮性側索硬化症である、[1]または[6]に記載の剤。
[10] 家族性筋萎縮性側索硬化症が、SOD1遺伝子変異を伴うものである、[9]に記載の剤。
[11] SOD1遺伝子変異が該遺伝子産物のSOD活性を消失させないものである、[10]に記載の剤。
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、C1-C4アルキル基またはC1-C4アルコキシ基を示し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシ−カルボニル基、5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルボキシ置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1-C4アルコキシ−カルボニル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1-C4アルキル−カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ置換アリールオキシ基、C1-C4アルキル−カルボニル置換アリールオキシ基、カルバモイル置換アリールオキシ基、またはC1-C4アルキル−カルバモイル置換アリールオキシ基を示す。
メトキシカルボニルピロリルオキシ(例えば2-メトキシカルボニル-4-ピロリルオキシ等)、エトキシカルボニルピロリルオキシ(例えば2-エトキシカルボニル-4-ピロリルオキシ等)、プロポキシカルボニルピロリルオキシ(例えば2-プロポキシカルボニル-4-ピロリルオキシ等)、イソプロポキシカルボニルピロリルオキシ(例えば2-イソプロポキシカルボニル-4-ピロリルオキシ等)、ブトキシカルボニルピロリルオキシ(例えば2-ブトキシカルボニル-4-ピロリルオキシ等)、sec-ブトキシカルボニルピロリルオキシ(例えば2-sec-ブトキシカルボニル-4-ピロリルオキシ等)、イソブトキシカルボニルピロリルオキシ(例えば2-イソブトキシカルボニル-4-ピロリルオキシ等)、tert-ブトキシカルボニルピロリルオキシ(例えば2-tert-ブトキシカルボニル-4-ピロリルオキシ等);
メトキシカルボニルフリルオキシ(例えば2-メトキシカルボニル-4-フリルオキシ等)、エトキシカルボニルフリルオキシ(例えば2-エトキシカルボニル-4-フリルオキシ等)、プロポキシカルボニルフリルオキシ(例えば2-プロポキシカルボニル-4-フリルオキシ等)、イソプロポキシカルボニルフリルオキシ(例えば2-イソプロポキシカルボニル-4-フリルオキシ等)、ブトキシカルボニルフリルオキシ(例えば2-ブトキシカルボニル-4-フリルオキシ等)、sec-ブトキシカルボニルフリルオキシ(例えば2-sec-ブトキシカルボニル-4-フリルオキシ等)、イソブトキシカルボニルフリルオキシ(例えば2-イソブトキシカルボニル-4-フリルオキシ等)、tert-ブトキシカルボニルフリルオキシ(例えば2-tert-ブトキシカルボニル-4-フリルオキシ等);
メトキシカルボニルチエニルオキシ(例えば2-メトキシカルボニル-4-チエニルオキシ等)、エトキシカルボニルチエニルオキシ(例えば2-エトキシカルボニル-4-チエニルオキシ等)、プロポキシカルボニルチエニルオキシ(例えば2-プロポキシカルボニル-4-チエニルオキシ等)、イソプロポキシカルボニルチエニルオキシ(例えば2-イソプロポキシカルボニル-4-チエニルオキシ等)、ブトキシカルボニルチエニルオキシ(例えば2-ブトキシカルボニル-4-チエニルオキシ等)、sec-ブトキシカルボニルチエニルオキシ(例えば2-sec-ブトキシカルボニル-4-チエニルオキシ等)、イソブトキシカルボニルチエニルオキシ(例えば2-イソブトキシカルボニル-4-チエニルオキシ等)、tert-ブトキシカルボニルチエニルオキシ(例えば2-tert-ブトキシカルボニル-4-チエニルオキシ等);
メトキシカルボニルイミダゾリルオキシ(例えば2-メトキシカルボニル-4-イミダゾリルオキシ等)、エトキシカルボニルイミダゾリルオキシ(例えば2-エトキシカルボニル-4-イミダゾリルオキシ等)、プロポキシカルボニルイミダゾリルオキシ(例えば2-プロポキシカルボニル-4-イミダゾリルオキシ等)、イソプロポキシカルボニルイミダゾリルオキシ(例えば2-イソプロポキシカルボニル-4-イミダゾリルオキシ等)、ブトキシカルボニルイミダゾリルオキシ(例えば2-ブトキシカルボニル-4-イミダゾリルオキシ等)、sec-ブトキシカルボニルイミダゾリルオキシ(例えば2-sec-ブトキシカルボニル-4-イミダゾリルオキシ等)、イソブトキシカルボニルイミダゾリルオキシ(例えば2-イソブトキシカルボニル-4-イミダゾリルオキシ等)、tert-ブトキシカルボニルイミダゾリルオキシ(例えば2-tert-ブトキシカルボニル-4-イミダゾリルオキシ等);
メトキシカルボニルオキサゾリルオキシ(例えば2-メトキシカルボニル-4-オキサゾリルオキシ等)、エトキシカルボニルオキサゾリルオキシ(例えば2-エトキシカルボニル-4-オキサゾリルオキシ等)、プロポキシカルボニルオキサゾリルオキシ(例えば2-プロポキシカルボニル-4-オキサゾリルオキシ等)、イソプロポキシカルボニルオキサゾリルオキシ(例えば2-イソプロポキシカルボニル-4-オキサゾリルオキシ等)、ブトキシカルボニルオキサゾリルオキシ(例えば2-ブトキシカルボニル-4-オキサゾリルオキシ等)、sec-ブトキシカルボニルオキサゾリルオキシ(例えば2-sec-ブトキシカルボニル-4-オキサゾリルオキシ等)、イソブトキシカルボニルオキサゾリルオキシ(例えば2-イソブトキシカルボニル-4-オキサゾリルオキシ等)、tert-ブトキシカルボニルオキサゾリルオキシ(例えば2-tert-ブトキシカルボニル-4-オキサゾリルオキシ等);
メトキシカルボニルチアゾリルオキシ(例えば2-メトキシカルボニル-4-チアゾリルオキシ等)、エトキシカルボニルチアゾリルオキシ(例えば2-エトキシカルボニル-4-チアゾリルオキシ等)、プロポキシカルボニルチアゾリルオキシ(例えば2-プロポキシカルボニル-4-チアゾリルオキシ等)、イソプロポキシカルボニルチアゾリルオキシ(例えば2-イソプロポキシカルボニル-4-チアゾリルオキシ等)、ブトキシカルボニルチアゾリルオキシ(例えば2-ブトキシカルボニル-4-チアゾリルオキシ等)、sec-ブトキシカルボニルチアゾリルオキシ(例えば2-sec-ブトキシカルボニル-4-チアゾリルオキシ等)、イソブトキシカルボニルチアゾリルオキシ(例えば2-イソブトキシカルボニル-4-チアゾリルオキシ等)、tert-ブトキシカルボニルチアゾリルオキシ(例えば2-tert-ブトキシカルボニル-4-チアゾリルオキシ等);
メトキシカルボニルピラゾリルオキシ(例えば3-メトキシカルボニル-5-ピラゾリルオキシ等)、エトキシカルボニルピラゾリルオキシ(例えば3-エトキシカルボニル-5-ピラゾリルオキシ等)、プロポキシカルボニルピラゾリルオキシ(例えば3-プロポキシカルボニル-5-ピラゾリルオキシ等)、イソプロポキシカルボニルピラゾリルオキシ(例えば3-イソプロポキシカルボニル-5-ピラゾリルオキシ等)、ブトキシカルボニルピラゾリルオキシ(例えば3-ブトキシカルボニル-5-ピラゾリルオキシ等)、sec-ブトキシカルボニルピラゾリルオキシ(例えば3-sec-ブトキシカルボニル-5-ピラゾリルオキシ等)、イソブトキシカルボニルピラゾリルオキシ(例えば3-イソブトキシカルボニル-5-ピラゾリルオキシ等)、tert-ブトキシカルボニルピラゾリルオキシ(例えば3-tert-ブトキシカルボニル-5-ピラゾリルオキシ等);
メトキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-メトキシカルボニル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、エトキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-エトキシカルボニル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、プロポキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-プロポキシカルボニル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、イソプロポキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-イソプロポキシカルボニル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、ブトキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-ブトキシカルボニル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、sec-ブトキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-sec-ブトキシカルボニル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、イソブトキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-イソブトキシカルボニル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、tert-ブトキシカルボニルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-tert-ブトキシカルボニル-5-イソオキサゾリルオキシ等);
メトキシカルボニルイソチアゾリルオキシ(例えば3-メトキシカルボニル-5-イソチアゾリルオキシ等)、エトキシカルボニルイソチアゾリルオキシ(例えば3-エトキシカルボニル-5-イソチアゾリルオキシ等)、プロポキシカルボニルイソチアゾリルオキシ(例えば3-プロポキシカルボニル-5-イソチアゾリルオキシ等)、イソプロポキシカルボニルイソチアゾリルオキシ(例えば3-イソプロポキシカルボニル-5-イソチアゾリルオキシ等)、ブトキシカルボニルイソチアゾリルオキシ(例えば3-ブトキシカルボニル-5-イソチアゾリルオキシ等)、sec-ブトキシカルボニルイソチアゾリルオキシ(例えば3-sec-ブトキシカルボニル-5-イソチアゾリルオキシ等)、イソブトキシカルボニルイソチアゾリルオキシ(例えば3-イソブトキシカルボニル-5-イソチアゾリルオキシ等)、tert-ブトキシカルボニルイソチアゾリルオキシ(例えば3-tert-ブトキシカルボニル-5-イソチアゾリルオキシ等);
メトキシカルボニルピリジルオキシ(例えば2-メトキシカルボニル-4-ピリジルオキシ等)、エトキシカルボニルピリジルオキシ(例えば2-エトキシカルボニル-4-ピリジルオキシ等)、プロポキシカルボニルピリジルオキシ(例えば2-プロポキシカルボニル-4-ピリジルオキシ等)、イソプロポキシカルボニルピリジルオキシ(例えば2-イソプロポキシカルボニル-4-ピリジルオキシ等)、ブトキシカルボニルピリジルオキシ(例えば2-ブトキシカルボニル-4-ピリジルオキシ等)、sec-ブトキシカルボニルピリジルオキシ(例えば2-sec-ブトキシカルボニル-4-ピリジルオキシ等)、イソブトキシカルボニルピリジルオキシ(例えば2-イソブトキシカルボニル-4-ピリジルオキシ等)、tert-ブトキシカルボニルピリジルオキシ(例えば2-tert-ブトキシカルボニル-4-ピリジルオキシ等);
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メトキシカルボニルピリミジニルオキシ(例えば2-メトキシカルボニル-4-ピリミジニルオキシ等)、エトキシカルボニルピリミジニルオキシ(例えば2-エトキシカルボニル-4-ピリミジニルオキシ等)、プロポキシカルボニルピリミジニルオキシ(例えば2-プロポキシカルボニル-4-ピリミジニルオキシ等)、イソプロポキシカルボニルピリミジニルオキシ(例えば2-イソプロポキシカルボニル-4-ピリミジニルオキシ等)、ブトキシカルボニルピリミジニルオキシ(例えば2-ブトキシカルボニル-4-ピリミジニルオキシ等)、sec-ブトキシカルボニルピリミジニルオキシ(例えば2-sec-ブトキシカルボニル-4-ピリミジニルオキシ等)、イソブトキシカルボニルピリミジニルオキシ(例えば2-イソブトキシカルボニル-4-ピリミジニルオキシ等)、tert-ブトキシカルボニルピリミジニルオキシ(例えば2-tert-ブトキシカルボニル-4-ピリミジニルオキシ等);
メトキシカルボニルピラジニルオキシ(例えば2-メトキシカルボニル-6-ピラジニルオキシ等)、エトキシカルボニルピラジニルオキシ(例えば2-エトキシカルボニル-6-ピラジニルオキシ等)、プロポキシカルボニルピラジニルオキシ(例えば2-プロポキシカルボニル-6-ピラジニルオキシ等)、イソプロポキシカルボニルピラジニルオキシ(例えば2-イソプロポキシカルボニル-6-ピラジニルオキシ等)、ブトキシカルボニルピラジニルオキシ(例えば2-ブトキシカルボニル-6-ピラジニルオキシ等)、sec-ブトキシカルボニルピラジニルオキシ(例えば2-sec-ブトキシカルボニル-6-ピラジニルオキシ等)、イソブトキシカルボニルピラジニルオキシ(例えば2-イソブトキシカルボニル-6-ピラジニルオキシ等)、tert-ブトキシカルボニルピラジニルオキシ(例えば2-tert-ブトキシカルボニル-6-ピラジニルオキシ等);
等が挙げられる。
メチルカルバモイルピロリルオキシ(例えば2-メチルカルバモイル-4-ピロリルオキシ等)、エチルカルバモイルピロリルオキシ(例えば2-エチルカルバモイル-4-ピロリルオキシ等)、プロピルカルバモイルピロリルオキシ(例えば2-プロピルカルバモイル-4-ピロリルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルピロリルオキシ(例えば2-イソプロピルカルバモイル-4-ピロリルオキシ等)、ブチルカルバモイルピロリルオキシ(例えば2-ブチルカルバモイル-4-ピロリルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルピロリルオキシ(例えば2-sec-ブチルカルバモイル-4-ピロリルオキシ等)、イソブチルカルバモイルピロリルオキシ(例えば2-イソブチルカルバモイル-4-ピロリルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルピロリルオキシ(例えば2-tert-ブチルカルバモイル-4-ピロリルオキシ等);
メチルカルバモイルフリルオキシ(例えば2-メチルカルバモイル-4-フリルオキシ等)、エチルカルバモイルフリルオキシ(例えば2-エチルカルバモイル-4-フリルオキシ等)、プロピルカルバモイルフリルオキシ(例えば2-プロピルカルバモイル-4-フリルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルフリルオキシ(例えば2-イソプロピルカルバモイル-4-フリルオキシ等)、ブチルカルバモイルフリルオキシ(例えば2-ブチルカルバモイル-4-フリルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルフリルオキシ(例えば2-sec-ブチルカルバモイル-4-フリルオキシ等)、イソブチルカルバモイルフリルオキシ(例えば2-イソブチルカルバモイル-4-フリルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルフリルオキシ(例えば2-tert-ブチルカルバモイル-4-フリルオキシ等);
メチルカルバモイルチエニルオキシ(例えば2-メチルカルバモイル-4-チエニルオキシ等)、エチルカルバモイルチエニルオキシ(例えば2-エチルカルバモイル-4-チエニルオキシ等)、プロピルカルバモイルチエニルオキシ(例えば2-プロピルカルバモイル-4-チエニルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルチエニルオキシ(例えば2-イソプロピルカルバモイル-4-チエニルオキシ等)、ブチルカルバモイルチエニルオキシ(例えば2-ブチルカルバモイル-4-チエニルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルチエニルオキシ(例えば2-sec-ブチルカルバモイル-4-チエニルオキシ等)、イソブチルカルバモイルチエニルオキシ(例えば2-イソブチルカルバモイル-4-チエニルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルチエニルオキシ(例えば2-tert-ブチルカルバモイル-4-チエニルオキシ等);
メチルカルバモイルイミダゾリルオキシ(例えば2-メチルカルバモイル-4-イミダゾリルオキシ等)、エチルカルバモイルイミダゾリルオキシ(例えば2-エチルカルバモイル-4-イミダゾリルオキシ等)、プロピルカルバモイルイミダゾリルオキシ(例えば2-プロピルカルバモイル-4-イミダゾリルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルイミダゾリルオキシ(例えば2-イソプロピルカルバモイルカルボニル-4-イミダゾリルオキシ等)、ブチルカルバモイルイミダゾリルオキシ(例えば2-ブチルカルバモイル-4-イミダゾリルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルイミダゾリルオキシ(例えば2-sec-ブチルカルバモイル-4-イミダゾリルオキシ等)、イソブチルカルバモイルイミダゾリルオキシ(例えば2-イソブチルカルバモイル-4-イミダゾリルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルイミダゾリルオキシ(例えば2-tert-ブチルカルバモイル-4-イミダゾリルオキシ等);
メチルカルバモイルオキサゾリルオキシ(例えば2-メチルカルバモイル-4-オキサゾリルオキシ等)、エチルカルバモイルオキサゾリルオキシ(例えば2-エチルカルバモイル-4-オキサゾリルオキシ等)、プロピルカルバモイルオキサゾリルオキシ(例えば2-プロピルカルバモイル-4-オキサゾリルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルオキサゾリルオキシ(例えば2-イソプロピルカルバモイル-4-オキサゾリルオキシ等)、ブチルカルバモイルオキサゾリルオキシ(例えば2-ブチルカルバモイル-4-オキサゾリルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルオキサゾリルオキシ(例えば2-sec-ブチルカルバモイル-4-オキサゾリルオキシ等)、イソブチルカルバモイルオキサゾリルオキシ(例えば2-イソブチルカルバモイル-4-オキサゾリルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルオキサゾリルオキシ(例えば2-tert-ブチルカルバモイル-4-オキサゾリルオキシ等);
メチルカルバモイルチアゾリルオキシ(例えば2-メチルカルバモイル-4-チアゾリルオキシ等)、エチルカルバモイルチアゾリルオキシ(例えば2-エチルカルバモイル-4-チアゾリルオキシ等)、プロピルカルバモイルチアゾリルオキシ(例えば2-プロピルカルバモイル-4-チアゾリルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルチアゾリルオキシ(例えば2-イソプロピルカルバモイル-4-チアゾリルオキシ等)、ブチルカルバモイルチアゾリルオキシ(例えば2-ブチルカルバモイル-4-チアゾリルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルチアゾリルオキシ(例えば2-sec-ブチルカルバモイル-4-チアゾリルオキシ等)、イソブチルカルバモイルチアゾリルオキシ(例えば2-イソブチルカルバモイル-4-チアゾリルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルチアゾリルオキシ(例えば2-tert-ブチルカルバモイル-4-チアゾリルオキシ等);
メチルカルバモイルピラゾリルオキシ(例えば3-メチルカルバモイル-5-ピラゾリルオキシ等)、エチルカルバモイルピラゾリルオキシ(例えば3-エチルカルバモイル-5-ピラゾリルオキシ等)、プロピルカルバモイルピラゾリルオキシ(例えば3-プロピルカルバモイル-5-ピラゾリルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルピラゾリルオキシ(例えば3-イソプロピルカルバモイル-5-ピラゾリルオキシ等)、ブチルカルバモイルピラゾリルオキシ(例えば3-ブチルカルバモイル-5-ピラゾリルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルピラゾリルオキシ(例えば3-sec-ブチルカルバモイル-5-ピラゾリルオキシ等)、イソブチルカルバモイルピラゾリルオキシ(例えば3-イソブチルカルバモイル-5-ピラゾリルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルピラゾリルオキシ(例えば3-tert-ブチルカルバモイル-5-ピラゾリルオキシ等);
メチルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-メチルカルバモイル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、エチルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-エチルカルバモイル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、プロピルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-プロピルカルバモイル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-イソプロピルカルバモイル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、ブチルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-ブチルカルバモイル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-sec-ブチルカルバモイル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、イソブチルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-イソブチルカルバモイル-5-イソオキサゾリルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルイソオキサゾリルオキシ(例えば3-tert-ブチルカルバモイル-5-イソオキサゾリルオキシ等);
メチルカルバモイルイソチアゾリルオキシ(例えば3-メチルカルバモイル-5-イソチアゾリルオキシ等)、エチルカルバモイルイソチアゾリルオキシ(例えば3-エチルカルバモイル-5-イソチアゾリルオキシ等)、プロピルカルバモイルイソチアゾリルオキシ(例えば3-プロピルカルバモイル-5-イソチアゾリルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルイソチアゾリルオキシ(例えば3-イソプロピルカルバモイル-5-イソチアゾリルオキシ等)、ブチルカルバモイルイソチアゾリルオキシ(例えば3-ブチルカルバモイル-5-イソチアゾリルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルイソチアゾリルオキシ(例えば3-sec-ブチルカルバモイル-5-イソチアゾリルオキシ等)、イソブチルカルバモイルイソチアゾリルオキシ(例えば3-イソブチルカルバモイル-5-イソチアゾリルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルイソチアゾリルオキシ(例えば3-tert-ブチルカルバモイル-5-イソチアゾリルオキシ等);
メチルカルバモイルピリジルオキシ(例えば2-メチルカルバモイル-4-ピリジルオキシ等)、エチルカルバモイルピリジルオキシ(例えば2-エチルカルバモイル-4-ピリジルオキシ等)、プロピルカルバモイルピリジルオキシ(例えば2-プロピルカルバモイル-4-ピリジルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルピリジルオキシ(例えば2-イソプロピルカルバモイル-4-ピリジルオキシ等)、ブチルカルバモイルピリジルオキシ(例えば2-ブチルカルバモイル-4-ピリジルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルピリジルオキシ(例えば2-sec-ブチルカルバモイル-4-ピリジルオキシ等)、イソブチルカルバモイルピリジルオキシ(例えば2-イソブチルカルバモイル-4-ピリジルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルピリジルオキシ(例えば2-tert-ブチルカルバモイル-4-ピリジルオキシ等);
メチルカルバモイルピリダジニルオキシ(例えば3-メチルカルバモイル-5-ピリダジニルオキシ等)、エチルカルバモイルピリダジニルオキシ(例えば3-エチルカルバモイル-5-ピリダジニルオキシ等)、プロピルカルバモイルピリダジニルオキシ(例えば3-プロピルカルバモイル-5-ピリダジニルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルピリダジニルオキシ(例えば3-イソプロピルカルバモイル-5-ピリダジニルオキシ等)、ブチルカルバモイルピリダジニルオキシ(例えば3-ブチルカルバモイル-5-ピリダジニルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルピリダジニルオキシ(例えば3-sec-ブチルカルバモイル-5-ピリダジニルオキシ等)、イソブチルカルバモイルピリダジニルオキシ(例えば3-イソブチルカルバモイル-5-ピリダジニルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルピリダジニルオキシ(例えば3-tert-ブチルカルバモイル-5-ピリダジニルオキシ等);
メチルカルバモイルピリミジニルオキシ(例えば2-メチルカルバモイル-4-ピリミジニルオキシ等)、エチルカルバモイルピリミジニルオキシ(例えば2-エチルカルバモイル-4-ピリミジニルオキシ等)、プロピルカルバモイルピリミジニルオキシ(例えば2-プロピルカルバモイル-4-ピリミジニルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルピリミジニルオキシ(例えば2-イソプロピルカルバモイル-4-ピリミジニルオキシ等)、ブチルカルバモイルピリミジニルオキシ(例えば2-ブチルカルバモイル-4-ピリミジニルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルピリミジニルオキシ(例えば2-sec-ブチルカルバモイル-4-ピリミジニルオキシ等)、イソブチルカルバモイルピリミジニルオキシ(例えば2-イソブチルカルバモイル-4-ピリミジニルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルピリミジニルオキシ(例えば2-tert-ブチルカルバモイル-4-ピリミジニルオキシ等);
メチルカルバモイルピラジニルオキシ(例えば2-メチルカルバモイル-6-ピラジニルオキシ等)、エチルカルバモイルピラジニルオキシ(例えば2-エチルカルバモイル-6-ピラジニルオキシ等)、プロピルカルバモイルピラジニルオキシ(例えば2-プロピルカルバモイル-6-ピラジニルオキシ等)、イソプロピルカルバモイルピラジニルオキシ(例えば2-イソプロピルカルバモイル-6-ピラジニルオキシ等)、ブチルカルバモイルピラジニルオキシ(例えば2-ブチルカルバモイル-6-ピラジニルオキシ等)、sec-ブチルカルバモイルピラジニルオキシ(例えば2-sec-ブチルカルバモイル-6-ピラジニルオキシ等)、イソブチルカルバモイルピラジニルオキシ(例えば2-イソブチルカルバモイル-6-ピラジニルオキシ等)、tert-ブチルカルバモイルピラジニルオキシ(例えば2-tert-ブチルカルバモイル-6-ピラジニルオキシ等);
等が挙げられる。
ヒトニューログリオーマH4細胞(ATCC)へ、SOD1のプロモーターの下流に分泌型ルシフェラーゼをコードするDNAをつないだベクターを導入し、SOD1の発現が活性化された際に、ルシフェラーゼタンパク質が細胞外へ分泌される細胞株を作製した。
Urea, N-(3-fluorophenyl)-N'-[4-(trifluoromethyl)phenyl](以下、UFTP)(CAS Registry Number: 695174-98-2)、Urea, N-(3-chlorophenyl)-N'-[4-(trifluoromethyl)phenyl] (以下、UCTP)(CAS Registry Number: 23751-05-5)およびsorafenib tosylate(以下、sorafenib)(Toronto Research Chemicals)を、上述の細胞株へ種々の濃度で添加した際のルシフェラーゼ活性、SOD1タンパク質量(ELISA)および細胞生存性(WST-1)を調べた。その結果、UFTPは10 μM以上(図1B)、UCTPは5 μM以上(図2B)、sorafenib(図3B)は5 μM以上にてSOD1の発現を阻害した。
生検した4 mmの皮膚を3週間の培養後、ALS患者由来の線維芽細胞として用いた。
Klf4、Sox2、Oct3/4およびc-Mycに対するヒトcDNAを、Takahashi, K. et al., Cell, 131(5), 861, 2007に記載の方法に従って、レトロウィルスを用いて前記線維芽細胞へ導入した。導入後6日目に、線維芽細胞をSNLフィーダー細胞上に移し、翌日に4 ng/mlのbFGF(Wako)を添加した霊長類ES細胞用培養液へ培地を交換した。培地は、一日おきに交換し、遺伝子導入後30日目に、コロニーをピックアップした。
ニューロスフェアの形成は、Wada, T. et al., PLoS ONE, 4(8), e6722, 2009に記載の方法に少し変更を加えて行った。詳細には、iPS細胞を小さい塊に分け、1:1でDMEM/F12とNeurobasal medium A を混ぜた培養液へ1% N2、2% B27および200 μMグルタミンを添加したN2B27培地(Gibco社)を用いて、poly-L-lysine/laminine (PLL/LM)(Sigma-Aldrich社)をコーティングしたディッシュにて培養した。さらに、この培地へ100 ng/mlのNogginを加えた。3日おきに100 ng/mlのNogginを含む培地に交換し、培養10日後に、PLL/LMコーティングディッシュに継代した。その後、1日おきに100 ng/mlのNogginを含む培地へ交換し、7日後に、1,000,000 cells/mlの濃度で、2-hydroxyethylmetacrylate (HEMA) コーティングディッシュに蒔いた。この時、20 ng/ml EGF(R&D systems)、20 ng/ml bFGFおよび50 ng/ml heparin(Sigma-Aldrich社)を添加したN2B27培地を用いた。これらの培養は、すべて37℃、5% CO2、加湿雰囲気下でインキュベートすることで行った。継代は、30日おきに、ピペッティングを伴って行い、培地は7日おきに1 ml加えた。
4次ニューロスフェアをaccutaseを用いて分離し、1% FBS(ジャパン・バイオシーラム)、10 ng/ml bone morphogenetic protein-4 (BMP-4)(R&D systems)および10 ng/ml leukemia inhibitory factor (LIF)(alomone labs)を含有するN2B27培地中に50,000 cells/mlの濃度でゼラチンコーティングしたディッシュ上へ蒔いた。培地は、2日おきに交換し、1週間後に10% FBSおよび1% penicillin/streptomycinを添加したDMEMに交換した。この方法により、glial fibrillary acidic protein (GFAP) 陽性の細胞が得られ、アストロサイトへの分化誘導が確認された。
iPS細胞由来のアストロサイトは、250,000 cells/wellの濃度で6穴プレートに蒔いた。それぞれ、基剤(0.5% dimethylsulfoxide (DMSO))、濃度10 μg/mlのcycloheximide、各終濃度(1 μM、3 μM、10 μMおよび30 μM)のsorafenibを加えて48時間インキュベートした。その後、細胞を回収し、1% triton X-100、10% glycerol、5 mM EDTA、120 mM NaClおよびprotease inhibitor cocktail (Complete; Roche) を含有した20 mM Hepes pH 7.4を用いて30分間氷上にて溶解させた。細胞溶解液は、15,000 rpm、4℃で30分間遠心させ、上清を回収した。この細胞溶解上清を用いてウェスタンブロッティングを行った。詳細には、20 μg分のタンパク質をSDS-PAGE法(4-12% polyacrylamide gels)により分離し、PVDF膜へトランスファーし、抗SOD1抗体(1:2000希釈)(stressgen社)または抗β-actin抗体(1:5000希釈)(Sigma-Aldrich社)とインキュベートした。インキュベート後、HRP-linked抗rabbit IgG抗体(1:5000; GE healthcare)とHRP-linked抗mouse IgG抗体(1:5000; GE healthcare)を用いて、ECL(Enhanced ChemiLuminescence)により発現量を検出した。この結果、sorafenibを加えた全ての濃度において、SOD1の発現の減少が確認された(図3D)。ただし、30 μM sorafenibでは細胞死が起きているため、薬剤の有効性によりSOD1の発現量の減少に至ったものではない。
8週齢のヒトSOD1(G93A)transgenicマウス(The Jackson Laboratory)に、経口的に95%エタノールとクレモフォール(Cremophol) ELに溶解したソラフェニブ(60mg/kg/day)またはコントロールとして溶媒のみを各3匹に対し、週5日間で4週間投与した。投与後、脊髄を採取し、抽出した全RNAを用いてPCRにより、ヒトおよびマウスのSOD1mRNA量を測定したところ、ソラフェニブ投与群においていずれのSOD1mRNAも有意に減少した(図4)。以上より、SOD1に変異を有するアストロサイトによる運動神経細胞の傷害に関する影響についての数多くの知見(Zhong, Z. et al., J. Clin. Invest., 119: 3437-49 (2009))を考慮すると、sorafenibはALSの予防もしくは治療に有用であることが示唆された。
Claims (11)
- 式(1):
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、トリフルオロメチル基、C1-C4アルキル基またはC1-C4アルコキシ基を示し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、C1-C4アルコキシ基、C1-C4アルコキシ−カルボニル基、5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルボキシ置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1-C4アルコキシ−カルボニル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、C1-C4アルキル−カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ置換アリールオキシ基、C1-C4アルキル−カルボニル置換アリールオキシ基、カルバモイル置換アリールオキシ基、またはC1-C4アルキル−カルバモイル置換アリールオキシ基を示す)
で表される1,3-ジフェニル尿素誘導体またはその薬学的に許容し得る塩を含有する筋萎縮性側索硬化症の予防または治療剤。 - R1およびR2が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基であり、かつR3およびR4が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはC1-C4アルキル−カルバモイル置換5員環もしくは6員環ヘテロアリールオキシ基である、請求項1に記載の剤。
- 1,3-ジフェニル尿素誘導体が、式(2):
- 1,3-ジフェニル尿素誘導体が、式(3):
- 1,3-ジフェニル尿素誘導体が、式(4):
- マルチキナーゼ阻害薬を含有する筋萎縮性側索硬化症の予防または治療剤。
- マルチキナーゼ阻害薬が、Raf1阻害効果を有するマルチキナーゼ阻害薬である、請求項6に記載の剤。
- マルチキナーゼ阻害薬が、ソラフェニブである、請求項6に記載の剤。
- 筋萎縮性側索硬化症が、家族性筋萎縮性側索硬化症である、請求項1または請求項6に記載の剤。
- 家族性筋萎縮性側索硬化症が、SOD1遺伝子変異を伴うものである、請求項9に記載の剤。
- SOD1遺伝子変異が該遺伝子産物のSOD活性を消失させないものである、請求項10に記載の剤。
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