JP2011528348A - 自己免疫疾患を治療するための新規組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
これらの実験の目的は、刺激なしの条件下で関節軟骨における軟骨形成に対する、アミノ糖の効果を評価することであった。これらの実験は、可能性のある変形性関節症用薬物としての、これらのアミノ糖の軟骨異化効果(chondroanabolic effect)の可能性を同定することができた。インスリン様成長因子−1(IGF−1)、100ng/mlは、軟骨外植片の正の異化作用刺激の対照としての役割を果たした。
使用したすべての試薬は分析用等級のものであった。培地は、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地(D−MEM)(ライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)、米国)を含んでいた。ヒト組換えオンコスタチンM(OSM)はシグマアルドリッチ(Sigma Aldrich)(英国)から入手し、一方、ヒト組換え腫瘍壊死因子α(TNF−α)はアール・アンド・ディー・システムズ(R&D Systems)、英国から入手した。
Oligomin。キトオリゴ糖は、ジェニス(Genis)によりパイロットスケールで製造された(ロット G061023)。手短に言えば、部分的に脱アセチル化されたキチン(DDA 45%)は、キチナーゼによりほぼ完全に加水分解された。キチナーゼおよび不溶物を取り除くためにこの溶液は限外濾過され(10kDa)、噴霧乾燥された。
同化条件
堅牢かつ簡単な試験モデル/アッセイで実験を可能にする、軟骨変性疾患についてのモデルとしてウシ関節軟骨外植片培養物を使用する。このモデルでは、軟骨代謝に対する成長因子および薬物の効果を検討することができる。[Olsen、A.K.ら、Anabolic and catabolic function of chondrocyte exo vivo is reflected by the metabolic processing of type II collagen. Osteoarthritis and Cartilage、2007.15(3):335−342頁]。
LAFベンチで、半滅菌(semi−sterile)条件下で膝を開いた。表面関節軟骨の切片を一回の動きの操作(one−movement−maneuver)で除去し、最外層のみを除去した。あまりに深い切片は下にある軟骨下骨/軟骨質(chondrosteous)物質を含むであろう。均一な外植片を大腿骨および脛骨の両方から回収した。関節丘に位置していた軟骨由来の外植片は避けた。この外植片を、PBS+pen/strep(ペニシリン/ストレプトマイシン)を含有するペトリ皿に移した。
この外植片を個々に秤量し、フローベンチ(flow−bench)の中で、半滅菌条件下で滅菌した96穴プレートに移した。秤量後外植片を湿った状態に保つため、予めそのウェルに、200μL PBS+pen/strepを満たしておいた。次いでPBSを除去し、設定に従って異なる種類および濃度のアミノ糖を含有する培地をこれらのウェルに加えた(200μL/ウェル)。4つの外植片の複製物を各試験に対して使用した。これらのプレートを、振盪しながら(50rpm)37℃および5% CO2でインキュベーションした。胞子からの汚染を制限/回避するために、これらのプレートをCO2透過性のプラスチックのバッグで覆った。この馴化培地を2日目〜3日目ごとに交換し、上清を新しい96穴プレートに移し、実験の最後まで−20℃で保存した。設定に従って、2日目〜3日目ごとに、異なる種類および濃度のアミノ糖の新しい培地をこれらのウェルに加えた(交換した)(200μL/ウェル)。
アミノ糖の特異的かつ無毒な作用を保証するために、細胞数および細胞生存率に相関することがこれまでに示されているアラマーブルーによって、軟骨細胞の代謝活性を測定した。
アグリカナーゼが媒介するアグリカン分解:アグリカン断片374ARGSの検出:N末端の374ARGSのアグリカナーゼ由来の断片を検出するELISAは2つのモノクローナル抗体をサンドイッチELISAシステムで併用する。従った方法は、Karsdalら、Arthritis & Rheumatism、2007、56(5):1549−1558頁に記載されている。
硫酸化グリコサミノグリカン(sGAG)、すなわちコンドロイチン硫酸放出の検出のために、GAG放出のインビトロ分析のための定量的色素結合アッセイを製造業者の説明書(Wieslab,S)に従って使用した。
II型コラーゲン形成は、エクソン2の外側のPIINP分子(PIIANP)上のエピトープを認識する抗体に基づく特異的ELISAアッセイによって測定される。それゆえ、このELISAは、IIAまたはIIB体に対しては特異的ではないが、両方の形態とも反応する。
培地に分泌されたものと比較して、種々のタンパク質の軟骨含有量を測定するために、軟骨を抽出した。軟骨外植片を液体窒素中で凍結させた。凍結した外植片を、製造業者が供給する説明書に従ってBessman Tissue Pulverizerを使用して粉砕した。凍結させたメスを使用してこの粉末を14mlのチューブの中に入れた。氷冷した消化用緩衝液(Digestive Buffer)(0.1M NaClおよび0.1% Triton X−100を含有する50mM Tris−HCl緩衝液、pH 7.4)を加え、Polytron PT−MR 3000ホモジナイザー(ブリンクマン(Brinkmann)、スイス、リッタウ(Littau))を使用してこの溶液を30秒間均質化した。次いでこのホモジネートを15,000rpmで20分間遠心分離し、上清を集めてさらなる分析まで−80℃で保存した。
Podenphant(Podenphant,J.、N.Larsen、およびC.Christiansen、An easy and reliable method for determination of urinary hydroxyproline. Clinica Chimica Acta 1984、142:145−148頁)によって記載された方法の改変版を使用して外植片中のヒドロキシプロリンの含有量を測定することにより、全コラーゲンは評価される。
アミノ糖分析
図1は、OligominおよびT−ChOSキトオリゴ糖の比較を示す。Oligominについては、モノマー〜三量体(DP1〜DP3)が主成分(58.4%)であり、DP4およびより高次のものは41.6%であった。
異なるアミノ糖の効果
同化条件
軟骨外植片での生存率はアミノ糖によっては影響を受けず、処置の最後でアラマーブルーアッセイにより判断したところ、種々のアミノ糖と対照群との間には有意差は観察されなかった。
試験したすべてのバイオマーカーのうちで、II型コラーゲン形成(PIINP濃度)は当該アミノ糖によって最も明確に影響を受けた。これは、2〜3日間の期間にわたって軟骨外植片から培地へと放出されたとして測定された。T−ChOSだけが、強い、用量に関連する効果を有していた。この効果は、アミノ糖インキュベーションの後期においてのみ観察された。20日目のエキソビボでは、異なるアミノ糖によって観察された効果はなかった。PIINP濃度は0.1〜0.2のng/ml mg軟骨であった。22日目に、PIINPの明確な用量に関連する増加があったが、これはT−ChOSによるものだけであった(図3)。この効果はすべての濃度(50、100、200および400μg/ml)で有意にゼロ(M)とは異なり、最大の効果は0.62ng/ml mg軟骨、すなわち対照の17倍であった。同じ濃度範囲のOligominによっては、効果は見出されなかった。単糖グルコサミン(D)およびN−アセチルグルコサミン(A)は効果がなかった(図3)。それゆえ、試験したすべてのアミノ糖のうちでT−ChOSだけが、PIINP発現に対して強い用量に関連する効果を有していた。
ウシ外植片実験のこの集団(set)では、グルコサミン(200μg/ml)をT−ChOS(50および400μg/ml)と組み合わせて試験した。対照は、T−ChOSのみ(50および400μg/ml)、Oligominのみ(50および400μg/ml)またはグルコサミンのみであった。インスリン様成長因子−1(IGF−1)、100ng/mlが陽性の同化作用刺激の対照としての役割を果たした。
PIINP放出に対して強いT−ChOS誘導があり、T−ChOS+グルコサミン(400μg/ml+200μg/ml)はPIINPをさらに誘導した。累積的な効果を見るとこれは明白である(図4)。スチューデントのt−検定から、累積されたPIINP放出についての、T−ChOSとT−ChOS+Dとの間の有意差が明らかとなった(図4)。グルコサミン単独では効果がなかった。200μg/ml グルコサミン(D)を伴っても伴わなくても、Oligomin 50〜400μg/mlは、20日目および24日目では、PIINP放出に対してまったく効果がなかった。
軟骨外植片を、変形性関節症を患っている40歳の女性の膝から得た。外植片を、同化条件下で25日間、増殖培地の中に保った。新しい培地に2〜3日ごとに交換した。アミノ糖(Oligomin、T−ChOS、AおよびD;異なる濃度)を、0日目から25日目まで培地の中に保った。
緒言
この実施例は、RAラットモデルを使用する、キトオリゴ糖の可能性のある効果の動物実験を記載する。試験したChOS混合物は、当該T−ChOS組成物である。この研究の目的は、グルコサミンおよびT−ChOSの組み合わせがT−ChOS単独よりも強い効果を有するであろうかどうかを検討することであった。
使用した動物は、関節炎を誘導された群については1つの群あたり10匹、誘導されていない対照群については4匹/群であり、4〜5匹/ケージで飼育した。関節炎の誘導のために、0日目および6日目に、これらの動物をイソフルランで麻酔し、2mg/mlのウシII型コラーゲン(エラスチン・プロダクツ(Elastin Products)、ミズーリ州、オーエンズビル(Owensville))を含む300μlのフロイント不完全アジュバント(ディフコ(Difco)、ミシガン州、デトロイト)の皮下/皮内(SC/ID)注射を尻尾の付け根および背中の2つの部位に与えた。経口経路による種々のオリゴマーおよび/またはモノマー組成物の投薬(24時間間隔で1日1回)をこの研究の0日目に開始し、16日目まで継続した。実験群は表1に示すとおりである。
溶媒で処置した疾患対照のラットは、14グラムの平均の体重増加を有していた。処置群についての体重増加は、疾患対照と有意には異ならなかった。
(ヒトのリウマチ性関節炎患者に対するOligomin、T−ChOS、T−ChOS+N−アセチルグルコサミンおよびT−ChOS+グルコサミンの効果)
リウマチ性関節炎と診断された一人の女性は、その患者の疼痛を和らげるために、ジェニス・イーエイチエフ」(Genis ehf)によって製造されたキトオリゴマー(「Oligomin」)を数年間使用してきた。この患者は、その患者の疼痛および運動性軽減スコアを、0は軽減なしでありおよび10は完全に軽減であるようにして評点付けした。Oligomin(2200mg/日)についてのこの患者の軽減スコアは7である。
上記の実施例は、T−ChOSは、キチナーゼ様タンパク質に対する結合親和性を増加させるために、モノマーが組み合わせから除去されており、かつ二量体および三量体が10%未満まで減少されている、部分的に脱アセチル化されたキトオリゴ糖組成物の特定の組み合わせであるということを示す。これは実施例1、アミノ糖分析(図1)に示されている。
Claims (16)
- N−アセチルグルコサミン(A)およびグルコサミン(D)の治療上活性なキトオリゴマーであって、前記キトオリゴマーは、以下の基準:
前記オリゴマーは、5〜20モノマー残基の範囲の鎖長を有し、
各オリゴマー鎖は、前記オリゴマー鎖の片末端または両末端に2つのN−アセチルグルコサミン残基(AA)を有することができ、
前記オリゴマーの残りの内部部分は、前記内部鎖の配列が別のN−アセチルグルコサミン残基(A)に隣接したN−アセチルグルコサミン残基(AAなど)を含むということを回避するのに少なくとも十分な量のD残基を有する、
を満たすヘテロキトオリゴマーを含む、N−アセチルグルコサミン(A)およびグルコサミン(D)の治療上活性なキトオリゴマーを、
グルコサミンおよび/またはN−アセチルグルコサミンと組み合わせて含む、
組成物。 - 前記治療上活性なキトオリゴマーの脱アセチル化度(DD)は30〜60%の範囲にある、請求項1に記載の組成物。
- グルコサミンおよび/またはN−アセチルグルコサミンのモノマー:前記治療上活性なキトオリゴマーの比は約1:10〜約10:1の範囲内である、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 前記モノマーとオリゴマーとの間の比は約1:5〜約5:1の範囲にある、請求項3に記載の組成物。
- 前記モノマーとオリゴマーとの間の比は約1:2〜約4:1の範囲にある、請求項4に記載の組成物。
- 生体材料/医薬の製造のための、請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の組成物。
- 炎症を抑制するためおよび/または組織再生を増進するための生体材料/医薬の製造のための、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生体材料/医薬は、哺乳類のキチナーゼ/キチナーゼ様タンパク質が治療標的として対処されうるいずれかの疾患または状態の治療のために使用される、請求項1から請求項6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生体材料/医薬は、哺乳動物における折れた、切断されたもしくは疾患に罹った軟骨または骨の治癒の際の組織再生を増進する、請求項1から請求項8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記生体材料はまた、リン酸カルシウム(ヒドロキシアパタイトを含む)、硫酸カルシウム、トリポリリン酸ナトリウム、アルギン酸塩またはアルギン酸エステル、コラーゲン、ヒアルロン酸およびキトサンポリマーのいずれかから選択される成分を含む、請求項1から請求項9のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1または請求項2に記載の治療上活性なキトオリゴマーとグルコサミンおよび/またはN−アセチルグルコサミンとを含む、医薬組成物。
- 散剤、懸濁剤、ゲル、ゾル、エアロゾル、ペースト、フィルム、泡沫、丸剤、およびカプセル剤からなる群から選択される形態にある、請求項11に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容できる賦形剤を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 組織再生および/または抗炎症のための生体材料/医薬の製造のための、請求項1から請求項12のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 組織修復において瘢痕形成を予防するためにコラーゲン合成を制御するための、
N−アセチルグルコサミン(A)およびグルコサミン(D)の治療上活性なキトオリゴマーであって、前記キトオリゴマーは、以下の基準:
前記オリゴマーは、4〜20モノマー残基の範囲の鎖長を有し、
各オリゴマー鎖は、前記オリゴマー鎖の片末端または両末端に2つのN−アセチルグルコサミン残基(AA)を有することができ、
前記オリゴマーの残りの内部部分は、前記内部鎖の配列が別のN−アセチルグルコサミン残基(A)に隣接したN−アセチルグルコサミン残基(AAなど)を含むということを回避するのに少なくとも十分な量のD残基スペーサーを有する、
を満たすヘテロキトオリゴマーを含む、N−アセチルグルコサミン(A)およびグルコサミン(D)の治療上活性なキトオリゴマーと、
グルコサミンおよび/またはN−アセチルグルコサミンと
を含む組成物の使用。 - リウマチ性関節炎および変形性関節症から選択される疾患の治療のための、
N−アセチルグルコサミン(A)およびグルコサミン(D)の治療上活性なキトオリゴマーであって、前記キトオリゴマーは、以下の基準:
前記オリゴマーは、4〜20モノマー残基の範囲の鎖長を有し、
各オリゴマー鎖は、前記オリゴマー鎖の片末端または両末端に2つのN−アセチルグルコサミン残基(AA)を有することができ、
前記オリゴマーの残りの内部部分は、前記内部鎖の配列が別のN−アセチルグルコサミン残基(A)に隣接したN−アセチルグルコサミン残基(AAなど)を含むということを回避するのに少なくとも十分な量のD残基スペーサーを有する、
を満たすべきであるヘテロキトオリゴマーを含む、N−アセチルグルコサミン(A)およびグルコサミン(D)の治療上活性なキトオリゴマーと、
グルコサミンおよび/またはN−アセチルグルコサミンと
を含む組成物の使用。
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