JP2011526293A - ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
近年、いくつかのグループによってMIP-1αの小分子アンタゴニストの開発が記載されている(非特許文献7に概説)。
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有してもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態もしくはラセミ体で単離されうる。光学活性形態の製造方法(例えば、ラセミ体の分割によってか、または光学活性な出発物質からの合成によって)が当分野において周知である。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在してもよく、全てのそのような安定な異性体が本発明において意図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物としてまたは分離された異性体として記載され、単離されうる。具体的な立体化学または異性体が具体的に示されない限り、構造のキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体のすべて、および構造の幾何異性体のすべてが意図される。
該参照は引用により本明細書に援用される。
式Iの化合物を、以下の実施例、反応スキームおよびその説明、ならびに当業者によって用いられうる関連する文献の方法に示されるとおり、製造した。これらの反応のための典型的な試薬および方法を以下に記載する。
一般に、式(I)の化合物はケモカイン受容体活性のモジュレーターであることが示されている。ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての活性を示すことにより、式(I)の化合物は、ケモカインおよびその同族受容体に関連するヒト疾患の治療において有用であることが予期される。
実施例1およびUS2007/0208056A1(WO2007/092681に対応)に記載の化合物の薬理学的特徴を比較したアッセイおよびデータを以下に示す。
放射性リガンド競合試験では、最終濃度が1×105のTHP-1単球性白血病細胞を、アッセイバッファー(フェノールレッドを含まないRPMI 1640、50mM HEPES、5mM MgCl2、1mM CaCl2、0.1%BSA)40μL中のLS WGA PSビーズ(Amersham、Cat.#:RPNQ 0260)100μgと混合する。THP-1細胞/ビーズ混合物を、3倍連続希釈した試験化合物を含有する384ウェルアッセイプレート(PerkinElmer、Cat.#:6007899)の各ウェルに加え、最終濃度が8μM〜0.14nMの範囲となった。アッセイバッファー20μL中最終濃度が0.1nMの[125I]-MIP-1α(PerkinElmer、Cat.# NEX298)を反応液に加えた。非特異的結合を判定するために、いくつかのウェルに非標識MIP-1αを過剰に加えた。密封アッセイプレートを室温で12時間インキュベートし、次いでLEADseeker(商標)によって分析した。
全細胞パッチクランプを用いて、クローン化hERGカリウムチャンネルαサブユニットを安定して発現しているHEK-293細胞中のhERGテール電流を直接測定した。ピークテール電流の阻害を測定することによって化合物の効力を計算した。室温でpH7.4の水性バッファーを用いて実験を実施した。アッセイバッファー中にはタンパク質は含まれていなかった。報告した試験濃度は、わずかな遊離薬物レベルである。
全細胞パッチクランプを用いて、ヒト心臓ナトリウムチャンネル、SCN5Aを発現しているHEK-293細胞における内向きナトリウム電流を直接測定した。薬物の存在下で定常状態効力に達した後、速度依存性を1Hzおよび4Hzの周波数における刺激によって評価した。室温でpH7.4の水性バッファーを用いて実験を実施した。バッファー中にはタンパク質は含まれておらず、報告した薬物濃度はわずかな遊離薬物レベルである。試験物を最高10μMまで評価した(タンパク質を含まないバッファー)。1Hzおよび4Hzの周波数における刺激によって阻害の速度依存性を評価した。
細胞イオンチャンネルアッセイで確立された心臓電気生理学的プロファイルを評価するために、試験化合物の用量反応試験を麻酔下ウサギで実施した。
表1: In VitroおよびIn Vivo心血管系安全性プロファイル
使用した細胞培養培地は、DMEMである。リポフェクトアミン2000、PBS、熱失活ウシ胎仔血清(FBS)、トリプシン-EDTA(0.25%)、およびペニシリン-ストレプトマイシンは、GIBCO/Invitrogen(米国カリフォルニア州Carlsbad)から購入した。チャコール/デキストラン処理したウシ胎仔血清(FBS)は、Hyclone(米国ユタ州Logan)から購入した。HepG2細胞は、ATCC(米国バージニア州Manassas)から得た。ヒトPXR-pcDNA3およびCYP3A4プロモーター、CYP3A-Lucを含有するルシフェラーゼレポーターは、Bristol-Myers Squibbで作製された。白色の組織培養(TC)表面384ウェルプレートは、Perkin Elmer(米国マサチューセッツ州Boston)から購入した。ルシフェラーゼ基質(Steady-Glo)は、Promega(米国ウィスコンシン州Madison)から購入した。対照化合物リファンピシン、ミフェプリストン、およびスルフィンピラゾンは、Sigma(米国ミズーリ州St.Louis)から購入した。
PXRの周知のアゴニストであるリファンピシン(10μM)が、内部標準およびポジティブ対照として各プレートに含まれている。次いでデータをパーセント対照(%CTRL)として表し、その場合、対照シグナルは10μMリファンピシンからのシグナルであり、盲験シグナルはDMSOビヒクルからのシグナルである。
%CTRL=((化合物シグナル−盲験シグナル)/(対照シグナル−盲験シグナル))*100
化合物は、10種類の濃度(2.5nM〜50μM、1:3連続希釈液)で試験する。アッセイ結果は、4パラメータのロジスティック回帰モデルを用いて決定した近似20点曲線から導出した50パーセント阻害に対応する濃度と定義するIC50として報告する。
アッセイ条件A:
試験化合物は、100パーセントDMSOに溶かした3.5mM保存溶液として入手する。化合物を希釈して1.4%DMSOを含有する50μMアセトニトリル(ACN)溶液を作製し、次いでそれを100倍貯蔵物としてミクロソームとのインキュベーション用に使用する。各化合物は、代謝安定性ヒト、ラット、およびマウスアッセイ一式の3種をそれぞれ別々に、または代謝安定性イヌもしくは代謝安定性サル一式を個々の種として、2組に分けて試験した。化合物、NADPHおよび肝ミクロソーム溶液をインキュベーション用に3つの工程で混合する:
肝ミクロソーム懸濁液152μL、タンパク質濃度1.1mg/mLの100mM NaPi、pH7.4、6.6mM MgCl2バッファーを、37℃で予熱する。
1) 50μM化合物(98.6%ACN、1.4%DMSO)1.7μLを同じチューブに加え、37℃で5分間プレインキュベートする。
2) 予熱した、100mM NaPi(pH7.4)中の10mM NADPH溶液17μLを加えることによって反応を開始する。
3) 反応成分をよく混ぜ、75μLをクエンチ/停止液150μl中に直ちに移す(零時点、T0)。反応液を37℃で10分間インキュベートし、次いでさらにアリコート75μLをクエンチ溶液150μLに移す。100μM DMN(注射品質管理(injection quality control)のためのUV標準物質)を含有するアセトニトリルをクエンチ溶液として使用して、代謝反応を停止させる。
4) クエンチした混合物を、Allegra X-12遠心分離機、SX4750ローター(Beckman Coulter Inc.、米国カリフォルニア州Fullerton)において1500rpm(約500Xg)で15分間遠心分離して、変性ミクロソームをペレットにする。次いで、親化合物とその代謝産物の混合物を含有する、容量が90μLの上清抽出物を、UV-LC/MS-MS分析のために別個の96ウェルプレートに移して、混合物中に残留している親化合物の割合を決定する。
5)
試験化合物は、DMSO中の20 mMとして入手する。化合物を希釈して1.5%DMSOを含有する300μMアセトニトリル(ACN)溶液を作成し、次いでそれを100倍貯蔵物としてミクロソームとのインキュベーション用に使用する。各化合物は、代謝安定性ヒト、ラット、およびマウスアッセイ一式の3種をそれぞれ別々に、または代謝安定性イヌもしくは代謝安定性サル一式を個々の種として、2組に分けて試験する。化合物、NADPHおよび肝ミクロソーム溶液をインキュベーション用に3つの工程で混合する:
1. 肝ミクロソーム懸濁液450μL、タンパク質濃度1mg/mLの100mM NaPi、pH7.4、6.6mM MgCl2バッファーを、37℃で予熱する。
2. 300μM化合物(98.5%CAN、1.5%DMSO)5μLを同じチューブに加える。
3. 予熱した、100mM NaPi(pH7.4)中の5mM NADPH溶液50μLを加えることによって反応を開始する。
表2: PXR/Cyp 3A4誘導能および代謝安定性−In Vitro:
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それらは各々、徐放性もしくは持続放出性製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のような経口剤形で投与することができる。また、それを静脈内(ボーラスもしくはインフュージョン)、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与してもよく、全て、医薬分野の当業者に周知の剤形が用いられる。それは単独で投与することができるが、一般的には、選択した投与経路および標準的な医薬の実施に基づいて選択される医薬担体と共に投与されうる。
標準のツーピース(two-piece)硬ゼラチンカプセルに、各々、100ミリグラムの粉末活性成分、150ミリグラムのラクトース、50ミリグラムのセルロース、および6ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、多数の単位カプセル剤を製造することができる。
消化可能な油(例えばダイズ油、綿実油もしくはオリーブ油)中の活性成分の混合物を調製し、容積移送式ポンプ(positive displacement pump)を用いてゼラチン内に注入して、100ミリグラムの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成してもよい。該カプセル剤は洗浄および乾燥させるべきである。
錠剤は、単位用量(dosage unit)が100ミリグラムの活性成分、0.2ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、5ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、275ミリグラムの結晶セルロース、11ミリグラムのデンプンおよび98.8ミリグラムのラクトースであるように、通常の方法によって製造されうる。適切なコーティングを施して、嗜好性を高めるかまたは吸収を遅延させてもよい。
注入による投与に適切な非経口組成物は、1.5重量%の活性成分を10容量%のプロピレングリコールおよび水中で撹拌することにより、製造されうる。該液剤は、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌するべきである。
水性懸濁剤は、各5 mLに、100 mgの微粉活性成分、200 mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、5 mgの安息香酸ナトリウム、1.0 gのソルビトール溶液、U.S.P.、および0.025 mLのバニリンが含まれるように、経口投与用に製造することができる。
Claims (17)
- 医薬的に許容される担体および治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を含有する医薬組成物。
- ケモカインもしくはケモカイン受容体活性の調節方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、該方法。
- 該ケモカインもしくはケモカイン受容体活性がCCR-1もしくはCCR-1受容体活性である、請求項3に記載の方法。
- 障害の治療方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含み;ここで、該障害は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV感染症、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発された脳外傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、肝細胞癌または他の癌から選択される、該方法。
- 炎症性疾患の治療方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、該方法。
- CCR-1によって少なくとも部分的に媒介される炎症性疾患の治療方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、該方法。
- 請求項1に記載の化合物を製剤化することを含む、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV感染症、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発された脳外傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、または関節リウマチの治療のための医薬の製造方法。
- 治療を必要としている患者の治療方法であって、該患者に治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、該方法。
- ケモカインもしくはケモカイン受容体活性の調節方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の請求項2に記載の組成物を投与することを含む、該方法。
- CCR-1受容体活性の調節方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の請求項2に記載の組成物を投与することを含む、該方法。
- CCR-1受容体により媒介される、MIP-1α、MCP-3、MCP-4、またはRANTES活性の調節方法、好ましくはMIP-1α活性の調節方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の請求項2に記載の組成物を投与することを含む、該方法。
- 障害の治療方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の請求項2に記載の組成物を投与することを含み、ここで、該障害は、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV感染症、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発された脳外傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、肝細胞癌、または他の癌から選択される、該方法。
- 炎症性疾患の治療方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の請求項2に記載の組成物を投与することを含む、該方法。
- CCR-1活性の調節方法であって、それを必要としている患者に治療上有効な量の請求項2に記載の組成物を投与することを含む、該方法。
- 請求項2に記載の組成物を有用な医薬剤形に製剤化することを含む、骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、HIV感染症、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発された脳外傷、神経因性疼痛、炎症性腸疾患、肺胞炎、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、または関節リウマチの治療のための医薬の製造方法。
- 治療を必要としている患者の治療方法であって、それを必要としている該患者に治療上有効な量の請求項2に記載の組成物を投与することを含む、該方法。
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