JP2011525926A - 酸化ストレス疾患を治療するための2−ヘテロシクリルアミノアルキル−(p−キノン)誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2008年6月25日に出願された米国仮特許出願第61/133,169号の優先権の利益を主張する。この出願の全内容は、その全体が本明細書によって参考として援用される。
本出願は、疾患の治療、予防、または抑制;発症遅延;および細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレスに関連する症状に有用な組成物および方法を開示する。こうした疾患の例は、ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害(impaired energy processing disorder)、神経変性疾患、または加齢による疾患である。
酸化ストレスは、細胞内の正常なレドックス状態に対する撹乱によって引き起こされる。過酸化物およびフリーラジカルなどの活性酸素種の、通常の生成と解毒との間の不均衡は、細胞構造および機構に対する酸化損傷をもたらす可能性がある。好気性生物における正常状態下での活性酸素種の最も重要な原料は、おそらく、正常な酸化的呼吸中のミトコンドリアからの活性化された酸素の漏出である。このプロセスに伴う障害は、ミトコンドリア疾患、神経変性疾患、または加齢による疾患に関与することが疑われている。
一実施形態では、本発明は、細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療する;あるいは1種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、1種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、治療有効量または有効量の、式Iの1種または複数の化合物、ならびにそのすべての塩、プロドラッグ、代謝産物、溶媒和物、および水和物を被験体に投与することを含む方法を包含する:
ここでは、*は、残りの分子へのRの付着点を示し;
nは、0または1であり;
R1およびR2は独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり;
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、または(C1〜C6)アルコキシであり;
Hetは、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり;
MおよびM’は独立に、水素、−C(O)−R10、−C(O)(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R10、−C(O)NR10aR10b、−SO2OR10、−SO2−C1〜C6−アルキル、−SO2−(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−NR10aR10b、および−P(O)(OR10a)(OR10b)、およびC連結型アミノ酸またはジペプチドから選択され;
R10、R10a、およびR10bは独立に、水素、または、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)−アルキル、もしくはハロゲンで任意選択で置換された(C1〜C6)−アルキルである)。
該化合物が、2−(2−(9−(3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンでも2−(2−(9−(3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメトキシシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンでもないという条件で、
Rは、
ここでは、*は、残りの分子へのRの付着点を示し;
nは、0または1であり;
R1およびR2は独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり;
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、または(C1〜C6)アルコキシであり;
Hetは、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり;
MおよびM’は独立に、水素、−C(O)−R10、−C(O)(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R10、−C(O)NR10aR10b、−SO2OR10、−SO2−C1〜C6−アルキル、−SO2−(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−NR10aR10b、および−P(O)(OR10a)(OR10b)、およびC連結型アミノ酸またはジペプチドから選択され;
R10、R10a、およびR10bは独立に、水素、または、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)−アルキル、もしくはハロゲンで任意選択で置換された(C1〜C6)−アルキルである)。
nは、0または1であり;
R1およびR2は独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり;
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、または(C1〜C6)アルコキシであり;
Hetは、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)(C1〜C6)シクロアルキル、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜C4)−アルキル、またはオキソで任意選択で置換されたヘテロシクリルである)。
nは、0または1であり;
R1およびR2は独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり;
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、または(C1〜C6)アルコキシであり;
Hetは、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)(C1〜C6)シクロアルキル、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜C4)−アルキル、またはオキソで任意選択で置換されたヘテロシクリルであり;
MおよびM’は独立に、水素、−C(O)−R10、−C(O)(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R10、−C(O)NR10aR10b、−SO2OR10、−SO2−C1〜C6−アルキル、−SO2−(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−NR10aR10b、および−P(O)(OR10a)(OR10b)、およびC連結型アミノ酸またはジペプチドから選択され;
R10、R10a、およびR10bは独立に、水素、または、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)−アルキル、もしくはハロゲンで任意選択で置換された(C1〜C6)−アルキルである)。
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(4−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピラジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(3−クロロピラジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(6−クロロピラジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(1H−インドール−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(キノリン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(1H−イミダゾール−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(1H−ピロール−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(1H−ピラゾール−5−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(1H−イミダゾール−5−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(オキサゾール−5−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(オキサゾール−4−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(チアゾール−4−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(フラン−3−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(メチル(ピリジン−2−イル)アミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(3−(ピリジン−2−イルアミノ)プロピル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(3−(ピリミジン−2−イルアミノ)プロピル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(3−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)プロピル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;および
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピペリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン。
本発明は、疾患、発達遅延、ならびに、ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢による疾患などの酸化ストレスに関連する症状を治療または抑制するのに有用な化合物と、エネルギーバイオマーカーの調節のためにこうした化合物を使用する方法とを包含する。前記疾患の治療または抑制のためのレドックス活性な治療、および本発明の関連態様を、ここで、より詳細に述べる。
様々な疾患は、ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、および加齢による疾患などの、細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害によって引き起こされるまたは悪化すると考えられており、本発明の化合物および方法を使用して治療または抑制することができる。こうした疾患としては、それだけには限らないが、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)などの遺伝性ミトコンドリア疾患、ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中、(MELAS)、レーバー遺伝性視神経症(LHON、レーバー病、レーバー視神経萎縮症(LOA)、またはレーバー視神経症(LON)とも呼ばれる)、リー病またはリー症候群、カーンズ−セイヤー症候群(KSS)、フリードライヒ失調症(FA)、CoQ10欠乏;他の筋障害(心筋症および脳筋症を含めて)、および尿細管性アシドーシス;パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS、別名ルーゲーリッグ病)などの神経変性疾患、運動ニューロン疾患;てんかんなどの他の神経性疾患;ハンチントン病などの遺伝子病(これは、神経性疾患でもある);気分障害(統合失調症および双極性障害など);脳卒中などの脳血管発作、および加齢に伴う疾患、特に、治療のためにCoQ10が提案されている疾患(黄斑変性症、糖尿病、および癌など)が挙げられる。ミトコンドリア機能不全はまた、興奮毒性のニューロン損傷(発作、脳卒中、および虚血に随伴するものなど)に関連する。エネルギー障害によって引き起こされる疾患としては、酸素の欠乏、中毒、または毒性に起因する疾患、ならびに、組織への酸素の輸送の質的および/または量的途絶(例えば、地中海貧血症または鎌状赤血球貧血症などの異常ヘモグロビン症など)が挙げられる。
いくつかの容易に測定可能な臨床的マーカーを、ミトコンドリア障害またはエネルギープロセシング低下障害を患う患者の代謝状態を評価するために用いる。これらのマーカーは、マーカーのレベルが、病的な値から好ましい値に動くので、施される治療の有効性の指標としても使用することができる。これらの臨床的マーカーとしては、それだけには限らないが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室内流体のいずれかの中の乳酸(ラクテート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室内流体のいずれかの中のピルビン酸(ピルベート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室内流体のいずれかの中の乳酸/ピルビン酸の比;クレアチンリン酸レベル、NADH(NADH+H+)、またはNADPH(NADPH+H+)レベル;NADまたはNADPレベル;ATPレベル;嫌気的閾値;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;全補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型チトクロムCレベル;還元型チトクロムCレベル;酸化型チトクロムC/還元型チトクロムCの比;アセト酢酸レベル、β−ヒドロキシ酪酸レベル、アセト酢酸/β−ヒドロキシ酪酸比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種のレベル;ならびに、酸素消費(VO2)のレベル、二酸化炭素排出(VCO2)のレベル;および呼吸商(VCO2/VO2)などのエネルギーバイオマーカーが挙げられる。これらの臨床的マーカーのいくつかは、運動生理学研究機関においてごく普通に測定され、また、被験体の代謝状態の好都合な評価を提供する。本発明の一実施形態では、フリードライヒ失調症、レーバー遺伝性視神経症、MELAS、KSS、またはCoQ10欠乏などのミトコンドリア疾患を患う患者における1種または複数のエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの2標準偏差内に改善される。本発明の別の実施形態では、フリードライヒ失調症、レーバー遺伝性視神経症、MELAS、KSS、またはCoQ10欠乏などのミトコンドリア疾患を患う患者における1種または複数のこれらのエネルギーバイオマーカーのレベルは、健康な被験体における平均レベルの1標準偏差内に改善される。運動不耐性も、施される治療の有効性の指標として使用することができる。ここでは、運動耐性の改善(すなわち運動不耐性の低下)が、施される治療の有効性を示す。
ミトコンドリア疾患またはエネルギープロセシング低下障害の治療または抑制の状態を評価するためにエネルギーバイオマーカーをモニタリングすることに加えて、本発明の化合物は、1つまたは複数のエネルギーバイオマーカーを調節するために、被験体または患者に使用することができる。エネルギーバイオマーカーの調節は、被験体におけるエネルギーバイオマーカーを正常化するために、または被験体におけるエネルギーバイオマーカーを増強するために行うことができる。
本発明の化合物は、研究用途でも使用することができる。本発明の化合物は、実験系における1種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節するために、in vitro、in vivo、またはex vivo実験で使用することができる。こうした実験系は、細胞サンプル、組織サンプル、細胞成分または細胞成分の混合物、部分的な器官、器官全体、または生物体であり得る。式I、Ia、およびIbの1種または複数の化合物はいずれも、実験系または研究用途で使用することができる。こうした研究用途としては、それだけには限らないが、アッセイ試薬としての使用、生化学的経路の解明、または本発明の1種または複数の化合物の存在/非存在下での実験系の代謝状態に対する他の薬剤の効果の評価を挙げることができる。
本明細書に記載する化合物は、医薬として許容される賦形剤、医薬として許容される担体、および医薬として許容されるビヒクルなどの添加物を用いる処方によって、医薬組成物として製剤化することができる。医薬として許容される適切な賦形剤、担体、およびビヒクルとしては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂など、ならびにその任意の2種またはそれ以上のものの合剤などの、加工剤(processing agent)および薬物送達調節剤および促進剤が挙げられる。医薬として許容される他の適切な賦形剤は、参照により本明細書に組み込まれる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Pub.Co.、New Jersey(1991)、および「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」、Lippincott Williams&Wilkins、Philadelphia、第20版(2003)および第21版(2005)に記載されている。
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を使用して、容易に入手できる出発材料から調製することができる。典型的であるまたは好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時刻、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別段の記述がない限り、他の処理条件も使用可能であることが理解されよう。最適反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒に伴って変動し得るが、こうした条件は、通常の最適化手順によって当業者によって決めることができる。
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」は、それと共に記載される反応条件下で不活性である溶媒を意味する。本発明の化合物の合成に使用される溶媒としては、例えば、メタノール(「MeOH」)、アセトン、水、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン(「THF」)、クロロホルム、塩化メチレン(またはジクロロメタン(「DCM」))、ジエチルエーテル、ピリジンなど、ならびにそれらの混合物が挙げられる。そうでないと指定されない限り、本発明の反応に使用する溶媒は、不活性有機溶媒である。
実施例1
2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン
ステップ1:1,4−ビス(ベンジルオキシ)−3,5,6−トリメチルベンゼン
2,3,5−トリメチルヒドロキノン(15.2g、100mmol)のDMF(150mL)溶液を、BnBr(35.7mL、51.6g、300mmol、3当量)と無水K2CO3(55.3g、400mmol、4当量)で処理した。褐色懸濁液を、48時間60℃に加熱したが、HPLCによれば、この時間では反応は不完全であると判断された。さらなるBnBr(37mL、300mmol、3当量)とK2CO3(50g、362mmol、3.6当量)を加え、さらに48時間60℃に加熱した。反応物を冷却し、Celiteを通して濾過し、濾過ケークを2×100mL EtOAcですすぎ、合わせた濾液を500mL H2Oで洗浄した。水層を、4×250mL EtOAcで抽出し、回転蒸発によって80℃で濃縮した。褐色の残渣を300mLの水に注ぐと、淡い褐色の固体が沈殿し、得られた懸濁液を終夜撹拌した。濾過によって褐色固体を収集し、2×50mL H2Oで洗浄し、乾燥させると、褐色固体として26.8gの1,4−ビス(ベンジルオキシ)−3,5,6−トリメチルベンゼンがもたらされた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d = 7.50−7.34 (m, 10 H), 6.64 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.74 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.20 (s, 3H) ppm。
100mLジメチルエーテル(DME)に、ステップ1にある通りに調製した1,4−ビス(ベンジルオキシ)−3,5,6−トリメチルベンゼン(5g、15.0mmol)を溶解し、これを、滴下漏斗を介して、Br2(0.85mL、16.5mmol、1.1当量)の10mL DME(1.6M)溶液で10分かけて処理した。HPLCによれば、反応は不完全であると判断された。さらなるBr2のDME溶液(0.42mL、1.31g、8.19mmol、0.55当量)を加え、終夜攪拌した。夜間に、溶液から白色固体が沈殿した。反応物を200mL EtOAcで処理して固体を溶解し、洗浄水が無色になるまでH2Oで洗浄した(3×100mL)。合わせた水層を、EtOAc(3×50mL)で再び抽出し、合わせた有機層を、2×100mL飽和NaClで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して褐色固体とした。この固体をシリカ上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(傾斜溶離、2〜20% EtOAc/ヘプタン)によって精製すると、黄色固体が得られた。この固体をヘプタンに懸濁し、終夜撹拌し、濾過し、濾過ケークをヘプタンですすいだ。得られた白色粉末を真空中で乾燥させると、白色粉末として3.31gの2−ブロモ−1,4−ビス(ベンジルオキシ)−3,5,6−トリメチルベンゼンがもたらされた。HPLC 97.8%、215nm、イオン化せず;1H NMR (400 MHz, CDCl3) d = 7.57 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.44−7.36 (m, 6 H), 4.87 (s, 2H), 4.74 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H) ppm。
2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルベンズアルデヒド(3.2g、8.8mmol、1.0当量)と酢酸アンモニウム(815mg、10.6mmol、1.15当量)を、ニトロメタン(44mL)に溶解した。得られた溶液を、80℃で1時間撹拌し、その後、HPLC分析によると、反応が完了したことが示された。混合物を、100mL酢酸エチルに希釈し、ブライン(30mL)で2回洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮させると、3.2gの黄色固体、すなわち2,5−ビス(ベンジルオキシ)−(3,4,6−トリメチル)ニトロスチレンが得られ、これを、さらなる精製を行わずに使用した。この固体中間体を、22mL無水THFに溶解し、0℃で撹拌しながら水素化アルミニウムリチウム(2.1g、50mmol、6当量)のスラリーに滴下した。60分後、添加は完了し、混合物を、暖めて還流させた。反応物を、さらに18時間撹拌し、その後、HPLC分析によって、ある種の中間産物の存在が示された。この時点で、混合物を周囲温度に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(700mg)の第2部分を加えた。30分還流後、反応は、完了したと考えられた。混合物を、氷水浴中で撹拌しながら、2.5M水酸化ナトリウム200mLに、ゆっくりと注いだ。得られたスラリーを20分間撹拌し、i−PrOAc(200mL)で希釈し、濾過した。有機層を除去し、水層を100mL i−PrOAcで2回洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、白色固体として3.3gの2−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)エタンアミンが得られた。1H−NMR (400 MHz, CD3OD) 7.51−7.31 (m, 10H), 4.77 (s, 2H), 4.72 (s, 2H),2.83 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)ppm。
2−(2,5−ビス(ベンジルオキシ)−3,4,6−トリメチルフェニル)エタンアミン(500mg、1.3mmol)をDMSO(1mL)に入れた撹拌溶液に、2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジン(256mg、2.0mmol、1.5当量)と、ジイソプロピルエチルアミン(578μL、3.3mmol、2.5当量)を加えた。得られた溶液を、12時間100℃で撹拌し、その後、HPLC分析によって、反応が完了したことが示された。混合物を80℃にし、水(3mL)を加え、得られた懸濁液を30分撹拌した。その後、混合物を周囲温度にし、さらに30分撹拌し、その後、濾過によって固体を収集した。真空中で乾燥させた後、所望の生成物を含有する750mgの未精製の褐色固体が得られた。この粗製物質を、トリフルオロ酢酸(6mL)に溶解し、チオアニソール(393μL、3.35mmol)で処理した。周囲温度で1時間撹拌後、HPLC分析によると、反応が完了したことが示された。揮発性物質を、真空中で除去し、残渣を25mLの酢酸エチルに溶解した。有機層を、水、1M 炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブライン(各10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。未精製のヒドロキノン(450mg)を、アセトニトリル(7mL)に溶解し、氷水浴中で冷却した。この撹拌溶液に、硝酸セリウムアンモニウム水溶液(2mL中に、1.46g、7.6mmol)を、液滴で加えた。試薬の約90%を加えた時、TLC分析によって、反応が完了したと考えられた。この時点で、混合物を、酢酸エチルとブライン(各15mL)に分け、有機層を除去した。残りの水層を、1M炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加えることによって塩基性にし、酢酸エチル(15mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、500mgの褐色のオイルが生成された。シリカゲルクロマトグラフィによる精製(傾斜溶離、0→35%酢酸エチル(ヘプタン中))によって、明るい黄色固体(85mg)として、2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンがもたらされた。1H−NMR (400 MHz, CDCl3) 8.15 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 6H)。M+=338.0。
2,3,5−トリメチル−6−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;1H−NMR (400 MHz, CDCl3) 7.50 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.83 (br t, 1H), 3.43 (q, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.00 (s, 6H) ppm。M+=338.0。
実施例A
フリードライヒ失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
最初のスクリーニングは、レドックス障害の回復に有効な化合物を特定するために実施した。Jauslinら、Hum.Mol.Genet.11(24):3055(2002)、Jauslinら、、FASEB J.17:1972〜4(2003)、および国際特許出願第WO2004/003565号に記載される通りに、試験サンプル、4つの基準化合物(イデベノン、デシルユビキノン、Trolox、およびα−酢酸トコフェロール)、および溶媒対照を、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシイミン(BSO)の添加によってストレスを受けたFRDA線維芽細胞を救う、それらの能力について試験した。フリードライヒ失調症患者由来のヒト皮膚線維芽細胞は、L−ブチオニン−(S,R)−スルホキシイミン(BSO)を用いるグルタチオン(GSH)の新規合成の阻害に高感受性、すなわちGSH合成酵素の特異的阻害剤であることが示されている(Jauslinら、Hum.Mol.Genet.11(24):3055(2002))。この特異的BSO介在性細胞死は、抗酸化剤または抗酸化経路に関与する分子(α−トコフェロール、セレンまたは小分子グルタチオンペルオキシダーゼミメティクスなど)の投与によって妨げることができる。しかし、これらの抗酸化剤は、その効力、すなわち、それらが、BSOによってストレスを受けたFRDA線維芽細胞を救うことが可能である濃度が異なる。
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;および
・2−(2−(4−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
は、EC50が、約100nM未満であり、FRDAからの保護を示した。
ハンチントン病の患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
FRDA細胞を、Coriell Cell Repositoriesから入手したハンチントン病細胞(Camden、NJ;保管番号GM 04281)で置き換えること以外は、実施例Aに記載したのと同様のスクリーニングを使用して、本発明の化合物を試験した。本発明の化合物を、ハンチントン病の患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救う、その能力について試験した。
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;および
・2−(2−(4−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
は、EC50が、約100nM未満であり、ハンチントン病からの保護を示した。
レーバー遺伝性視神経症患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
FRDA細胞を、Coriell Cell Repositoriesから入手したレーバー遺伝性視神経症(LHON)細胞(Camden,NJ;保管番号GM03858)で置き換えること以外は、実施例Aに記載したのと同様のスクリーニングを使用して、本発明の化合物を試験した。本発明の化合物を、LHON患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救う、その能力について試験した。
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;および
・2−(2−(4−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
は、EC50が、約100nM未満であり、LHONからの保護を示した。
パーキンソン病患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
FRDA細胞を、Coriell Cell Repositoriesから入手したパーキンソン病(PD)細胞(Camden、NJ;保管番号AG20439)で置き換えること以外は、実施例Aに記載したのと同様のスクリーニングを使用して、本発明の化合物を試験した。本発明の化合物を、パーキンソン病患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救う、その能力について試験した。
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;および
・2−(2−(4−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
は、EC50が、約100nM未満であり、PDからの保護を示した。
CoQ10欠乏性患者由来の線維芽細胞における本発明の化合物のスクリーニング
FRDA細胞を、CoQ2突然変異を有するCoQ10欠乏性患者から得られる細胞で置き換えること以外は、実施例Aに記載したのと同様のスクリーニングを使用して、本発明の化合物を試験した。本発明の化合物を、CoQ10欠乏性患者由来のヒト皮膚線維芽細胞を酸化ストレスから救う、その能力について試験した。
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2,3,5−トリメチル−6−(2−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イルアミノ)エチル)シクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
・2−(2−(5−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;および
・2−(2−(4−フルオロピリミジン−2−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオン;
は、EC50が、約100nM未満であり、CoQ10欠乏からの保護を示した。
Claims (31)
- 細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療する;あるいは1種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、1種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、治療有効量または有効量の、式Iの1種または複数の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物を被験体に投与することを含む方法:
ここでは、*は、残りの分子へのRの付着点を示し;
nは、0または1であり;
R1およびR2は独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり;
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、または(C1〜C6)アルコキシであり;
Hetは、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり;
MおよびM’は独立に、水素、−C(O)−R10、−C(O)(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R10、−C(O)NR10aR10b、−SO2OR10、−SO2−C1〜C6−アルキル、−SO2−(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−NR10aR10b、および−P(O)(OR10a)(OR10b)、およびC連結型アミノ酸またはジペプチドから選択され;
R10、R10a、およびR10bは独立に、水素、または、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)−アルキル、もしくはハロゲンで任意選択で置換された(C1〜C6)−アルキルである)。 - ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性疾患、または加齢による疾患から選択される酸化ストレス障害を治療する;あるいは1種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、1種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する請求項1の方法であって、治療有効量または有効量の、式Iの1種または複数の化合物を被験体に投与することを含む方法。
- 式Iの化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物:
式Iの化合物が、2−(2−(9−(3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメチルシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンでも2−(2−(9−(3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3,5,6−トリメトキシシクロヘキサ−2,5−ジエン−1,4−ジオンでもないという条件で、
Rは、
ここでは、*は、残りの分子へのRの付着点を示し;
nは、0または1であり;
R1およびR2は独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり;
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、または(C1〜C6)アルコキシであり;
Hetは、任意選択で置換されたヘテロシクリルであり;
MおよびM’は独立に、水素、−C(O)−R10、−C(O)(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R10、−C(O)NR10aR10b、−SO2OR10、−SO2−C1〜C6−アルキル、−SO2−(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−NR10aR10b、および−P(O)(OR10a)(OR10b)、およびC連結型アミノ酸またはジペプチドから選択され;
R10、R10a、およびR10bは独立に、水素、またはは、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)−アルキル、もしくはハロゲンで任意選択で置換された(C1〜C6)−アルキルである)。 - 式Iaの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物:
nは、0または1であり;
R1およびR2は独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり;
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、または(C1〜C6)アルコキシであり;
Hetは、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)(C1〜C6)シクロアルキル、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜C4)−アルキル、またはオキソで任意選択で置換されたヘテロシクリルである)。 - nが0である請求項4に記載の化合物。
- R1、R2、およびR3が、独立に(C1〜C4)−アルキルである、請求項4に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- R4が水素である、請求項4に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- Hetが、任意選択で置換されたヘテロアリールである、請求項4に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- Hetが、任意選択で置換された、ピリジン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、またはテトラゾールから選択される、請求項8に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- Hetが、任意選択で置換された、インドール、キノリン、イソインドール、イソキノリン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ベンゾトリアゾール、イミダゾ−ピリジン、ピラゾロピラジン、ピラゾロ−ピリダジン、テトラヒドロプリン、ピリミド−ピリミジン、ピラジノ−ピリダジン、アクリジン、ジベンズアゼピン、カルバゾール、フェナントリジン、フェナジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジン、フェノキサジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジンから選択される、請求項8に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- 医薬として許容される賦形剤をさらに含む、請求項4に記載の化合物。
- ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性障害、および加齢による疾患から選択される、細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、または二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療または抑制する;あるいは1種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、1種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、治療有効量または有効量の、請求項4に記載の1種または複数の化合物を投与することを含む方法。
- 前記障害がミトコンドリア障害である、請求項12に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア障害が呼吸鎖障害である、請求項13に記載の方法。
- 前記障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経症(LHON);リー病;カーンズ−セイヤー症候群(KSS);フリードライヒ失調症(FA);CoQ10欠乏、心筋症;脳筋症および他の筋障害;尿細管性アシドーシス;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;他の神経性疾患;てんかん;遺伝子病;ハンチントン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;加齢に伴う疾患;脳血管発作、黄斑変性症;糖尿病;および癌からなる群から選択される請求項12に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア疾患が、遺伝性ミトコンドリア疾患;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経症(LHON);リー病;カーンズ−セイヤー症候群(KSS);フリードライヒ失調症(FA)、およびCoQ10欠乏からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記疾患がハンチントン病である、請求項12に記載の方法。
- 前記疾患がパーキンソン病である、請求項12に記載の方法。
- 前記障害が、酸素の欠乏、中毒、もしくは毒性、または酸素の輸送の質的または量的途絶に起因するエネルギープロセシング低下障害である、請求項12に記載の方法。
- 請求項4に記載の1種または複数の化合物を含む、治療有効量または有効量の医薬組成物を投与することによって、ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性障害、および加齢による疾患から選択される、細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、または二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療または抑制する;あるいは1種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、1種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する方法。
- 式Ibの化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物:
nは、0または1であり;
R1およびR2は独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、および(C1〜C6)アルコキシから選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシであり;
R4は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、または(C1〜C6)アルコキシであり;
Hetは、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−C(O)(C1〜C4)アルキル、−C(O)(C1〜C6)シクロアルキル、−C(O)OH、−C(O)O(C1〜C4)−アルキル、またはオキソで任意選択で置換されたヘテロシクリルであり;
MおよびM’は独立に、水素、−C(O)−R10、−C(O)(C2〜C6)−アルケニル、−C(O)(C2〜C6)−アルキニル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロシクリル、−C(O)O−R10、−C(O)NR10aR10b、−SO2OR10、−SO2−C1〜C6−アルキル、−SO2−(C1〜C6)−ハロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−NR10aR10b、および−P(O)(OR10a)(OR10b)、およびC連結型アミノ酸またはジペプチドから選択され;
R10、R10a、およびR10bは独立に、水素、または、−OH、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)O−(C1〜C4)−アルキル、もしくはハロゲンで任意選択で置換された(C1〜C6)−アルキルである)。 - nが0である請求項21に記載の化合物。
- R1、R2、およびR3がメチルであり、MおよびM’が独立に、水素またはC(O)−R10である、請求項21に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物。
- 医薬として許容される賦形剤をさらに含む、請求項21に記載の化合物。
- ミトコンドリア障害、エネルギープロセシング低下障害、神経変性障害、および加齢による疾患から選択される、細胞における正常な電子流に影響を及ぼす酸化ストレス障害、酸化ストレスによって引き起こされる疾患、酸化ストレスによって悪化する疾患、一次的な酸化ストレス障害、または二次的な酸化ストレス障害、を含めた酸化ストレス障害を治療する;あるいは1種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、1種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する方法であって、治療有効量または有効量の、請求項21に記載の1種または複数の化合物を被験体に投与することを含む方法。
- 前記障害が、遺伝性ミトコンドリア疾患;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経症(LHON);リー病;カーンズ−セイヤー症候群(KSS);フリードライヒ失調症(FA);他の筋障害;CoQ10欠乏;心筋症;脳筋症;尿細管性アシドーシス;神経変性疾患;パーキンソン病;アルツハイマー病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);運動ニューロン疾患;他の神経性疾患;てんかん;遺伝子病;ハンチントン病;気分障害;統合失調症;双極性障害;加齢に伴う疾患;脳血管発作、黄斑変性症;糖尿病;および癌からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア疾患が、遺伝性ミトコンドリア疾患;赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF);ミトコンドリアミオパチー、脳症、高乳酸血症、および脳卒中(MELAS);レーバー遺伝性視神経症(LHON);リー病;カーンズ−セイヤー症候群(KSS);フリードライヒ失調症(FA)、およびCoQ10欠乏からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記障害が、ハンチントン病およびパーキンソン病からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 前記障害が、酸素の欠乏、中毒、もしくは毒性、または酸素の輸送の質的または量的途絶に起因するエネルギープロセシング低下障害である、請求項25に記載の方法。
- 請求項21に記載の1種または複数の化合物を含む、治療有効量または有効量の医薬組成物を投与することによって、ミトコンドリア障害もしくはエネルギープロセシング低下障害、あるいは酸化ストレスによって引き起こされるまたは酸化ストレスによって悪化する疾患を治療または抑制する;または1種または複数のエネルギーバイオマーカーを調節する、1種または複数のエネルギーバイオマーカーを正常化する、または1種または複数のエネルギーバイオマーカーを増強する方法。
- 前記エネルギーバイオマーカーが、全血、血漿、脳脊髄液、または脳室内流体のいずれかの中の乳酸(ラクテート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室内流体のいずれかの中のピルビン酸(ピルベート)レベル;全血、血漿、脳脊髄液、または脳室内流体のいずれかの中の乳酸/ピルビン酸の比;クレアチンリン酸レベル、NADH(NADH+H+)レベル;NADPH(NADPH+H+)レベル;NADレベル;NADPレベル;ATPレベル;還元型補酵素Q(CoQred)レベル;酸化型補酵素Q(CoQox)レベル;全補酵素Q(CoQtot)レベル;酸化型チトクロムCレベル;還元型チトクロムCレベル;酸化型チトクロムC/還元型チトクロムCの比;アセト酢酸レベル、β−ヒドロキシ酪酸レベル、アセト酢酸/β−ヒドロキシ酪酸比、8−ヒドロキシ−2’−デオキシグアノシン(8−OHdG)レベル;活性酸素種のレベル;酸素消費(VO2)のレベル;二酸化炭素排出(VCO2)のレベル;呼吸商(VCO2/VO2);運動耐性;および嫌気的閾値からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
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