JP2011524344A - シクロブトキシ基を含む化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、シクロブトキシ基を含む式（Ｉ）の化合物、それらの調製方法、該化合物を含む医薬組成物、並びに軽度認知障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、認知障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、うつ病、癲癇、発作、痙攣、睡眠／覚醒及び覚醒障害（例えば、過眠症及びナルコレプシー）、痛み及び／又は肥満を含めて、中枢神経系の疾患又は病状の治療及び予防に有用な医薬品としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、シクロブトキシ基を含む化合物、それらの調製方法、該化合物を含む医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの使用に関する。
ヒスタミンＨ３受容体は、数年来知られており、１９８３年にＡｒｒａｎｇ，Ｊ．Ｍ．等（Ｎａｔｕｒｅ １９８３、３０２、８３２〜８３７頁）によって薬理学的に確認された。１９９９年のヒトヒスタミンＨ３受容体のクローニング以来、ヒスタミンＨ３受容体は、ラット、モルモット、マウス及びサルを含めて、様々な種による配列相同性によって順次クローン化されてきた。
ヒスタミンＨ３−受容体アゴニスト、アンタゴニスト及びインバースアゴニストは文献、例えば、Ｓｔａｒｋ，Ｈ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２００３、１３、８５１〜８６５頁、及びＬｅｕｒｓ Ｒ．等、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００５、４、１０７〜１２０頁において記載されているような、予想される治療上の用途を示した。
ヒスタミンＨ３受容体は、哺乳動物の中枢神経系において主に発現されるが、自律神経系においてもまた見出すことができる。ヒスタミンＨ３受容体が高い構成的活性を示し、この活性は内因性ヒスタミン又はＨ３−受容体アゴニストの不存在下に現れることが実証された。このため、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストは、この活性を阻害できると思われる。
Ｈ３−受容体サブタイプを含めて、ヒスタミンＨ３受容体の一般薬理学は、Ｈａｎｃｏｃｋ、Ａ．Ａ、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２００３、７３、３０４３〜３０７２頁で報告されている。ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンのシナプス前自己受容体としてだけでなく、また非ヒスタミン作動性ニューロンの異種受容体とも見なされる（Ｂａｒｎｅｓ，Ｗ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、４３１、２１５〜２２１頁）。事実、ヒスタミンＨ３受容体は、ヒスタミンの放出を調節するが、また、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、ノルエピネフリン及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を含めて、他の重要な神経伝達物質の放出も調節することが示された。
こうして、ヒスタミンＨ３受容体は、新しい治療法の開発にとって目下の関心事であり、新規ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、軽度認知障害（ＭＣＩ）、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、認知障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病、統合失調症、認知症、うつ病、癲癇、発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）若しくは痙攣（ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）、睡眠／覚醒障害、ナルコレプシー、痛み及び／又は肥満を含めて、中枢神経系の疾患又は病態の治療及び予防に有用であり得ることを文献は示唆する。
Ｈ３−受容体リガンドは、また、Ｍｏｒｉｓｓｅｔ，Ｓ．等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９６、３１５、Ｒ１−Ｒ２で報告されているように、単独で、又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて、コリン作動性欠陥障害、軽度認知障害及びアルツハイマー病の治療にも有用であり得る。
Ｈ３−受容体リガンドは、ＭｃＬｅｏｄ，Ｒ．等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０５、１０３７〜１０４４頁で報告されているように、単独で、又はヒスタミンＨ１−受容体アンタゴニストと組み合わせて、上気道アレルギー障害の治療に有用であり得る。
Ｈ３−受容体リガンドは、Ｋｅｉｔｈ，Ｊ．Ｍ．等、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００７、１７、７０２〜７０６頁で報告されているように、単独で、又はセロトニン再取込み阻害剤と組み合わせて、うつ病の治療に有用であり得る。
国際特許出願ＷＯ０２／０７２０９３に記載されているように、Ｈ３−受容体リガンドは、単独で、又はムスカリン性受容体リガンド、特に、ムスカリン性Ｍ２−受容体アンタゴニストと組み合わせて、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害の治療に有用であり得る。
Ｈ３−受容体リガンドは、また、Ｐａｓｓａｎｉ，Ｍ．Ｂ．等、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４、２５（１２）、６１８〜６２５頁によれば、過眠症、及びナルコレプシーのような睡眠／覚醒（ｓｌｅｅｐ／ｗａｋｅ）及び覚醒（ａｒｏｕｓａｌ／ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）障害の治療にも有用であり得る。
一般に、Ｈ３−受容体リガンド、特にＨ３−受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、Ｈａｎｃｏｃｋ，Ａ．Ａ、Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ２００４、１３、１２３７〜１２４８頁で報告されているように、全てのタイプの認知関連障害の治療に有用であり得る。
特に、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群のような疾患における認知機能障害の治療において、さらには、非精神刺激剤として注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療において有用であり得る（例えば、Ｗｉｔｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００４、１０３（１）、１〜２０頁を参照）。
Ｈ３−受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、また、精神障害（例えば統合失調症）、偏頭痛、摂食障害（例えば肥満）、炎症、痛み、不安、ストレス、うつ病及び心臓血管障害（特に、急性心筋梗塞）の治療にも有用であり得る。
したがって、Ｈ３−受容体リガンドとして働き得る可能性のある新しい化合物を製造することが求められている。
初期の文献による報告（例えば、Ａｌｉ，Ｓ．Ｍ．等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、９０３〜９０９頁、及びＳｔａｒｋ，Ｈ．等、Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔ．１９９６、２１、５０７〜５２０頁）は、イミダゾール官能基が高親和性のヒスタミンＨ３−受容体リガンドにとって必要不可欠であることを記載し、これは、例えば、米国特許ＵＳ６，５０６，７５６Ｂ２、ＵＳ６，５１８，２８７Ｂ２、ＵＳ６，５２８，５２２Ｂ２及びＵＳ６，７６２，１８６Ｂ２によって確認されており、これらの特許は、Ｈ３−受容体アンタゴニスト活性又はヒスタミンＨ１−受容体及びＨ３−受容体アンタゴニスト二重活性を有する置換イミダゾール化合物に関する。
国際特許出願ＷＯ０２／１２２１４は、ヒスタミン受容体によって影響される障害及び病状の治療のための、非イミダゾールのアリールオキシアルキルアミンに関する。
国際特許出願ＷＯ０２／０７６９２５は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとしての、非イミダゾールのアリールアルキルアミン化合物に関する。
国際特許出願ＷＯ２００４／０３７８００は、Ｈ３リガンドとしてのアリールアルコキシアミン誘導体を記載する。
国際特許出願ＷＯ２００６／１３６９２４は、Ｈ３−受容体アンタゴニストとしてのフェノキシシクロブチル誘導体を記載する。
米国特許出願ＵＳ２００５／１７１１８１は、Ｈ３−受容体モジュレータとしてのシクロブチル−アリールアミンを開示する。
国際特許出願ＷＯ２００６／１３２９１４及びＷＯ２００７／０３８０７４は、Ｈ３−受容体モジュレータとしてのシクロブチルアミン誘導体を記載する。
国際特許出願ＷＯ２００８／１２８９１９は、シクロブトキシ基を含む化合物を開示する。
欧州特許出願第０８００１３０８．９号は、Ｈ３−受容体リガンドの調製に含まれる合成中間体として、４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］ベンズアミド、４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）スルファニル］ベンゼンカルボチオアミド、Ｎ−（４−クロロピリジン−３−イル）−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンズアミド、及び関連するシクロブチルオキシベンズアミドを開示する。
国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５０７１９号は、Ｈ３−受容体リガンドの調製に含まれる合成中間体として、Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンズアミド、及びＮ−（３−アミノピリジン−４−イル）−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンズアミド、及び関連するシクロブチルオキシベンズアミドを開示する。
今回、驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物が、Ｈ３−受容体リガンドとして働き得ること、したがって、下に記載の１種又は複数の病変に対して治療効果のある特性を示し得ることが見出された。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及び可能な全ての混合物に関し、
Figure 2011524344
式中、
Ａは、アミノ窒素を通してシクロブチル基に結合した置換又は非置換アミノ基であり、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルコキシ若しくはＮであり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｂは、アミノ窒素を通して、カルボニル又はチオカルボニル基に結合した、置換又は非置換アミノ基であり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキル又はハロゲン又はＣ１〜６アルコキシである。
特に、本発明は、Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンズアミドとは異なる式（Ｉ）の化合物に関する。
より特別には、本発明は、ＸがＯであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｂは、式（ＩＸ）の基とは異なり、
Figure 2011524344
式中、Ｒ６は、スルホニル、アミノ、置換又は非置換Ｃ１〜６アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルケニルアリール、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルキニルアリール、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルケニルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルケニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルキニルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアシル、置換又は非置換アリールアシル、置換又は非置換ヘテロアリールアシル、置換又は非置換Ｃ３〜８−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアシルオキシ、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノカルボニル、ウレイド、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルウレイド、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルカルバメート、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアミノ、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルスルホニルオキシ、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルスルフィニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルスルファニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、ホスホネート、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルホスホネート、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、オキソ及びチオキソを含む又はからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｃｌ又はＮＨ２であり、
ｎは、０、１、２又は３に等しい。
より一層特別には、本発明は、Ｂが、−ＮＨ２とは異なるアミノ基である式（Ｉ）の化合物に関する。
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及び全ての可能な混合物に関し、
Figure 2011524344
式中、
Ａは、アミノ窒素を通してシクロブチル基に結合した置換又は非置換アミノ基であり、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルコキシ又はＮであり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｂは、アミノ窒素を通して、カルボニル又はチオカルボニル基に結合した、置換又は非置換環状アミノ基であり、
Ｘは、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキル又はハロゲン又はＣ１〜６アルコキシである。
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」は、線状（無分岐）若しくは分岐状部分、又はこれらの組合せを有し、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む、１価の飽和炭化水素基を表し、より好ましくはアルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。
本発明での「アルキル」基は、非置換であるか又は置換されていてもよい。本発明でのアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。好ましいアルキル基はイソプロピルである。
「アルキル」基は、ハロゲンを含めて、１つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を表す。本発明での好ましいハロゲンはフッ素である。
本明細書で用いられる場合、用語「ヒドロキシ」は、式−ＯＨの基を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「水素」は、水素原子の全ての同位体を包含する。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ」は、１個又は複数の「ヒドロキシ」によって置換された、上で定義されたアルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、飽和環状炭化水素から導かれる、３から８個の炭素原子の１価の基を表す。本発明でのＣ３〜８シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロへプチルである。好ましいＣ３〜８シクロアルキルは、シクロブチルである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ３〜８シクロアルケニル」は、部分的に不飽和である環状炭化水素から導かれる、３から８個の炭素原子の１価の基を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」は、ここに上で定義されたシクロアルキル置換基を有するＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「アルキレン」は、式−（ＣＨ２）ｘ−の基を表し、式中、ｘは、２と６間を含み、好ましくは３と６の間を含む。
本明細書で用いられる場合、用語「メチレン」は、式−ＣＨ２−の基を表す。
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、好ましくは、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１又は２つのアルケニル不飽和サイトを有するアルケニル基を表す。
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、好ましくは、２から６個の炭素原子を有し、少なくとも１又は２つのアルキニル不飽和サイトを有するアルキニル基を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「アリール」は、単環（例えばフェニル）又は縮合多環（例えばナフチル）を有する、６から１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を表す。「アリール」基は、非置換であっても、本明細書において定義されているハロゲン、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシから独立に選択される１から４個の置換基によって置換されていてもよい。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルアリール」は、ここに上で定義されたアリール置換基を有するＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリール」は、１個又は複数の炭素原子が、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置き換えられた、ここに上で定義されたアリール基を表す。
用語「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」は、ここに上で定義されたヘテロアリール置換基を有するＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ２〜６−アルケニルアリール」は、ここに上で定義されたアリールによって置換されたＣ２〜６アルケニルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ２〜６−アルケニルヘテロアリール」は、ここに上で定義されたヘテロアリールによって置換されたＣ２〜６アルケニルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ２〜６−アルキニルアリール」は、ここに上で定義されたアリールによって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ２〜６−アルキニルヘテロアリール」は、ここに上で定義されたヘテロアリールによって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「アルコキシ」は、式−ＯＲａの基を表し、式中、Ｒａは、上で定義されたアルキル又はアリール基である。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ」は、ここに上で定義されたアルコキシ置換基を有するＣ１〜６アルキル基を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「カルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−の基を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「チオカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｓ）−の基を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂの基を表し、式中、Ｒｂは、本明細書において定義されているＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、Ｃ１〜６−アルキルアミノ、又はＣ１〜６−アルキルアミノカルボニルである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルアシル」は、ここに上で定義されたアシル置換基を有するＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「３〜８員ヘテロシクロアルキル」は、１、２又は３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１、２又は３個の原子によって置き換えられている、ここに上で定義されたＣ３〜８シクロアルキルを表す。ヘテロシクロアルキルは、非置換であっても、適切な何らかの基（これらに限らないが、本明細書において定義されているアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボニル、アミノ、Ｃ３〜８シクロアルキル及びＣ１〜６−アルキルヒドロキシから選択される１個又は複数の、通常は１、２又は３個の部分が含まれる）によって置換されていてもよい。
本発明での３〜８員ヘテロシクロアルキルの例は、モルホリニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、ピペリジニル、４−イソプロピルピペラジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル、ピロリジニル、３，３−ジフルオロピロリジニル、４−アセチルピペラジニル、２−メチルピロリジニル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジニル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、４−オキソイミダゾリジニル、２−（メトキシメチル）ピロリジニル、４−ヒドロキシイソオキサゾリジニル、１，３−チアゾリジニル、３−オキソピラゾリジニル、１，４−オキサゼパニル、４−カルバモイルピペリジニル及び４−オキソピペリジニルである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ３〜８−（ヘテロ）シクロアルキルアシル」は、ここに上で定義されたアシル置換基を有する３〜８員のヘテロシクロアルキル基を表す。Ｃ３〜８（ヘテロ）シクロアルキルアシルの例は、４−アセチルピペラジニルである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」は、ここに上で定義されたヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ２〜６−アルケニルヘテロシクロアルキル」は、ここに上で定義されたヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ２〜６アルケニルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ２〜６−アルキニルシクロアルキル」は、ここに上で定義されたシクロアルキルによって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ２〜６−アルキニルヘテロシクロアルキル」は、ここに上で定義されたヘテロシクロアルキルによって置換されたＣ２〜６アルキニルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「アリールアシル」は、ここに上で定義されたアシル置換基を有するアリール基を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「ヘテロアリールアシル」は、ここに上で定義されたアシル置換基を有するヘテロアリール基を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「アミノ基」は、式−ＮＲｃＲｄの基（式中、Ｒｃ及びＲｄは、独立に、水素、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」基を表す）；或いは、式−ＮＲｃＲｄの環状基（式中、Ｒｃ及びＲｄは、共にＮに結合していて、本明細書において定義されている、３から８員、より好ましくは５から７員のヘテロシクロアルキルを形成している）を表す。
本発明での「アミノ基」の例は、モルホリン−４−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−ヒドロキシピペラジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、（３−クロロピリジン−４−イル）アミノ、（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、４−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル、３−オキソピラゾリジン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、４−カルバモイルピペリジン−１−イル及び４−オキソピペリジン−１−イルである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルアミノ」は、上で定義されたアミノ基によって置換されたＣ１〜６アルキル基を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「カルバモイル」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄの基を表し、式中、Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基に対して、ここに上で定義された通りである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル」は、ここに上で定義されたアミノカルボニルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ３〜８−シクロアルキルアミノ」は、ここに上で定義されたアミノ基によって置換されたＣ３〜８シクロアルキル基を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「アシルアミノ」は、式−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄの基を表し、式中、Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基に対して、ここに上で定義された通りである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ」は、ここに上で定義されたアシルアミノによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「カルボキシ」は、式−ＣＯＯＨの基を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ」は、カルボキシ基によって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「シアノ」は、式−ＣＮの基を表す。
用語「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇを表し、式中、Ｒｇには、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」が含まれる。本発明でのアルコキシカルボニルの例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル及びメトキシカルボニルである。
用語「Ｃ１〜６アルキルアルコキシカルボニル」は、置換基として、ここに上に定義されたアルコキシカルボニルを有するＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「アシルオキシ」は、式−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂの基を表し、式中、Ｒｂはアシル基に対して、ここに上で定義された通りである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルアシルオキシ」は、ここに上で定義されたアシルオキシによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
用語「アシルアミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｉを表し、式中、Ｒｈ及びＲｉは、独立に、水素、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」を表す。
本明細書で用いられる場合、用語「ウレイド」は、式−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄの基を表し、式中、Ｒｉは、Ｒｃ又はＲｄに対して、ここに上で定義された通りであり、Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基に対して、ここに上で定義された通りである。Ｒｉは通常、水素又はＣ１〜４アルキルである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルウレイド」は、ここに上で定義されたウレイドによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「カルバメート」は、式−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｄの基を表し、式中、Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基に対して、ここに上で定義された通りである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルカルバメート」は、ここに上で定義されたカルバメートによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「オキソ」は、＝Ｏを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「チオキソ」は、＝Ｓを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「スルホニル」は、式「−ＳＯ２−Ｒｋ」の基を表し、式中、Ｒｋは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６アルキル」、ハロゲンにより置換された「Ｃ１〜６−アルキル」（例えば、−ＳＯ２−ＣＦ３基）、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「Ｃ３〜８シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルアリール」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルケニルアリール」、「Ｃ２〜６−アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２〜６−アルキニルアリール」、「Ｃ２〜６−アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル」又は「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルスルホニル」は、ここに上で定義されたスルホニルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「スルホニルオキシ」は、式「−ＯＳＯ２−Ｒｋ」の基を表し、式中、Ｒｋは、スルホニル基に対して、ここに上で定義された通りである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルスルホニルオキシ」は、ここに上で定義されたスルホニルオキシによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「アミノスルホニル」は、式「−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ」の基を表し、式中、Ｒｃ及びＲｄは、アミノ基に対して、ここに上で定義された通りである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルアミノスルホニル」は、ここに上で定義されたアミノスルホニルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「スルフィニル」は、式「−Ｓ（Ｏ）−Ｒｋ」の基を表し、式中、Ｒｋは、スルホニル基に対して、ここに上で定義された通りである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルスルフィニル」は、ここに上で定義されたスルフィニルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「スルファニル」は、式−Ｓ−Ｒｋの基を表し、ここで、Ｒｋは、スルホニル基に対して、ここに上で定義された通りである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルスルファニル」は、ここに上で定義されたスルファニルによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲｃＳＯ２−Ｒｋを表し、式中、Ｒｋは、スルホニル基に対して、ここに上で定義された通りであり、Ｒｃは、アミノ基に対して、ここに上で定義された通りである。
本明細書で用いられる場合、用語「Ｃ１〜６−アルキルスルホニルアミノ」は、ここに上で定義されたスルホニルアミノによって置換されたＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で用いられる場合、用語「ホスホネート」は、式−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲｍ）２の基を表し、式中、Ｒｍは、本明細書において定義されたアルキル基である。
用語「Ｃ１〜６−アルキルホスホネート」は、ここに上で記載されたホスホネートによって置換されたＣ１〜６アルキル基を表す。
個々の置換基の定義によって、別の仕方で拘束されるのでなければ、上で列挙された全ての基は、「置換又は非置換」であり得る。
個々の置換基の定義によって、別の仕方で拘束されるのでなければ、本明細書で用いられる場合、「置換又は非置換」は、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」などのような上に列挙された基は、「Ｃ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルケニル」、「Ｃ２〜６アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「ハロゲン」、「ヒドロキシ」などからなる群から選択される１から５個の置換基によって任意選択で置換されていてもよいことを意味するものとする。
本発明による一実施形態において、Ａは、式−ＮＲ２Ｒ３の基を表し、式中、Ｒ２及びＲ３は、独立に、置換又は非置換Ｃ１〜６アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換又は非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、又は置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル基である；或いは、Ａは、窒素原子を通してシクロブチル基に結合した３から８員の置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。
本発明による別の実施形態において、Ａは、基−ＮＲ２Ｒ３であり、式中、Ｒ２及びＲ３は、独立に、置換又は非置換Ｃ１〜６アルキルである；或いは、Ａは、窒素原子を通してシクロブチル基に結合した、３から８員の置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。
本発明による特定の実施形態において、Ａは、窒素原子を通してシクロブチル基に結合した、３から８員のヘテロシクロアルキルである。
本発明による別の特定の実施形態において、Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロシジン−１−イル、置換又は非置換のピペラジン−１−イル、置換又は非置換のアゼパン−１−イル、又は置換又は非置換のチオモルホリン−４−イルを含む又はからなる群から選択される、３から８員のヘテロシクロアルキルを表す。
本発明による特定の一実施形態において、Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、及び置換又は非置換のピロリジン−１−イルから選択される。
別の特定の実施形態において、Ａは、ピペリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル、又は（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イルである。
通常、Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｏ−ＣＨ３又はＮである。特定の実施形態において、Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、又はＣ−Ｃｌである。別の特定の実施形態において、Ａ１は、ＣＨである。
本発明による一実施形態において、Ｂは、式−ＮＲ４Ｒ５の基を表し、式中、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、置換又は非置換Ｃ１〜６アルキル、置換又は非置換アリール、又は置換又は非置換ヘテロアリールであるが、但し、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方は、水素とは異なる。このような−ＮＲ４Ｒ５基の典型的な例は、（３−クロロピロジン−４−イル）アミノ、（４−アミノピリジン−３−イル）アミノ、及び（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノである。
本発明による別の実施形態において、Ｂは、窒素原子を通して、カルボニル又はチオカルボニル基に結合した、３から８員の置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである。
本発明による別の特定の実施形態において、Ｂは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イル、置換又は非置換のピペラジン−１−イル、置換又は非置換のチオモルホリン−４−イル、置換又は非置換のアゼチジン−１−イル、置換又は非置換のイミダゾリジン−１−イル、置換又は非置換のイソオキサゾリジン−２−イル、置換又は非置換の１，３−チアゾリジン−３−イル、置換又は非置換のピラゾリジン−１−イル、及び置換又は非置換の１，４−オキサゼパン−４−イルを含む又はからなる群から選択される、３から８員のヘテロシクロアルキルを表す。
本発明でのＢの典型的な例には、モルホリン−４−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン１−イル、４−ヒドロキシピペラジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−オキソイミダゾリジン−１−イル、２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシイソオキサゾリジン−２−イル、１，３−チアゾリジン−３−イル、３−オキソピラゾリジン−１−イル、４−ヒドロキシオキサゾリジン−２−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、４−カルバモイルピペリジン−１−イル及び４−オキソピペリジン−１−イルが含まれる。
本発明による特定の一実施形態において、Ｂは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イル、又は置換又は非置換の１，４−オキサゼパン−４−イルから選択される。
本発明による別の特定の実施形態において、Ｂは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、及び置換又は非置換のモルホリン−４−イルから選択される。
本発明による特定の実施形態において、ＸはＯである。本発明の別の特定の実施形態において、ＸはＳである。
本発明による特定の実施形態において、ＹはＯである。本発明による別の特定の実施形態において、ＹはＳである。
本発明による一実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルコキシ、又はハロゲンである。
本発明による別の実施形態において、Ｒ１は、水素、メトキシ、塩素又はフッ素である。
本発明による特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及び可能な全ての混合物に関し、
Figure 2011524344
式中、
Ａは、窒素原子を通してシクロブチル基に結合した、３から８員の置換又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｆ又はＣ−Ｏ−ＣＨ３であり、
ＹはＯであり、
Ｂは、窒素原子を通してカルボニル基に結合した３から８員の置換又は非置換ヘテロシクロアルキルである；又は、Ｂは、式−ＮＲ４Ｒ５の基を表し、式中、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、置換又は非置換Ｃ１〜６アルキル、置換又は非置換アリール、又は置換又は非置換ヘテロアリールであるが、但し、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方は、水素とは異なり、
ＸはＯであり、
Ｒ１は、水素、塩素、フッ素又はメトキシである。
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及び可能な全ての混合物に関し、
Figure 2011524344
式中、
Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イル、置換又は非置換のピペラジン−１−イル、置換又は非置換のアゼパン−１−イル、又は置換又は非置換のチオモルホリン−４−イルを含む又はからなる群から選択される、３から８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｆ、又はＣ−Ｏ−ＣＨ３であり、
ＹはＯであり、
Ｂは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イル、置換又は非置換のピペラジン−１−イル、置換又は非置換のチオモルホリン−４−イル、置換又は非置換のアゼチジン−１−イル、置換又は非置換のイミダゾリジン−１−イル、置換又は非置換のイソオキサゾリジン−２−イル、置換又は非置換の１，３−チアゾリジン−３−イル、置換又は非置換のピラゾリジン−１−イル、及び置換又は非置換の１，４−オキサゼパン−４−イルを含む又はからなる群から選択される、３から８員のヘテロシクロアルキルであり、
ＸはＯであり、
Ｒ１は、水素、塩素、フッ素又はメトキシである。
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及び可能な全ての混合物に関し、
Figure 2011524344
式中、
Ａは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、又は置換又は非置換のピロリジン−１−イルを含む又はからなる群から選択される、３から８員のヘテロシクロアルキルであり、
Ａ１は、ＣＨであり、
ＹはＯであり、
Ｂは、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、又は置換又は非置換のモルホリン−４−イルを含む又はからなる群から選択される、３から８員のヘテロシクロアルキルであり、
ＸはＯであり、
Ｒ１は水素である。
一態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及び可能な全ての混合物に関し、
Figure 2011524344
式中、Ａ、Ａ１、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びＲ１は、本明細書において定義された通りである。
式（Ｉ）の化合物におけるＡ、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｂ及びＲ１に対して先に記載の実施形態は、また、式（Ｉａ）の化合物におけるＡ、Ａ１、Ｘ、Ｙ、Ｂ及びＲ１にも適用される。
別の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及び可能な全ての混合物に関し、
Figure 2011524344
式中、Ｘ及びＲ１は、本明細書において定義された通りであり、
Ｂは、アミノ窒素を通してカルボニルに結合した、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物におけるＲ１及びＸに対して先に記載の実施形態は、また、式（Ｉｂ）の化合物におけるＲ１及びＸにも適用される。
別の態様において、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及び可能な全ての混合物に関し、
Figure 2011524344
式中、Ｘ及びＲ１は、本明細書において定義された通りであり、
Ｂは、アミノ窒素を通してカルボニルに結合した、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキルである。
式（Ｉ）の化合物におけるＲ１及びＸに対して先に記載の実施形態は、また、式（Ｉｃ）の化合物におけるＲ１及びＸにも適用される。
式（Ｉ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物の特定の実施形態によれば、Ａ−シクロブチル−Ｘの部分におけるシクロブチルに結合したＡ及びＸ基は、トランス配置にある。
本発明による化合物の例は、
４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝モルホリン；
４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン；
１−｛トランス−３−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン；
１−イソプロピル−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペラジン；
１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−オール；
４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝チオモルホリン；
１−｛トランス−３−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン；
４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝チオモルホリン １，１−ジオキシド；
１−（トランス−３−｛４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝シクロブチル）ピペリジン；
１−アセチル−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペラジン；及び
１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝アゼチジン−３−オール；
４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
４−［４−（｛トランス−３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）ベンゾイル］モルホリン；４−［４−（｛トランス−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）ベンゾイル］モルホリン；
４−（４−｛［トランス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンゾイル）モルホリン；
４−｛［４−（｛トランス−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）フェニル］カルボノチオイル｝モルホリン；
４−｛３−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝モルホリン；
１−｛２−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝イミダゾリジン−４−オン；
４−｛２−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝モルホリン；
１−［トランス−３−（３−クロロ−４−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
２−｛３−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝イソオキサゾリジン−４−オール；
１−｛トランス−３−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン；
１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピラゾリジン−３−オン；
２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝イソオキサゾリジン−４−オール；
４−｛３−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝−１，４−オキサゼパン；
１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ｝ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛トランス−３−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン；
４−｛２−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝−１，４−オキサゼパン；
１−［トランス−３−（４−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
４−｛２−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝−１，４−オキサゼパン；
２−｛２−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝イソオキサゾリジン−４−オール；
１−｛３−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−オン；
１−｛トランス−３−［４−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン；
１−｛２−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝イミダゾリジン−４−オン；
１−［トランス−３−（３−フルオロ−４−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
１−｛３−メトキシ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝イミダゾリジン−４−オン；
４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝−１，４−オキサゼパン；
４−｛２−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝モルホリン；
１−｛トランス−３−［３−フルオロ−４−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン；
４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］ベンゾイル｝モルホリン；
及び
１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−オンである。
本発明の化合物は、ヒスタミンＨ３−受容体リガンドである。一実施形態において、それらは、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストであり、別の実施形態において、それらは、ヒスタミンＨ３−受容体インバースアゴニストである。
一実施形態において、本発明の化合物は、特に有利な薬剤特性を有する、すなわち、それらは、Ｈ３−受容体に対する良好な親和性を有し、同時に、他の受容体又はタンパク質に対しては低い親和性を有し、それらは、有利な薬物動態学及び薬力学を有し、同時に、副作用、例えば、心臓毒性のような毒性が、ほとんどない。薬剤化合物の心臓血管リスクを確認するための、知られている多くの方法の１つは、ｈＥＲＧチャネルに対する試験化合物の結合を検討評価することである。
本発明の化合物は、ｈＥＲＧチャネルに特に低い親和性を示す。
さらに、本発明による好ましい化合物は、良好な脳Ｈ３受容体占有率を示す。
本発明での「薬学的に許容される塩」は、式（Ｉ）の化合物が生成できる、無毒の酸の治療上活性な塩の形を含む。
その遊離形において塩基として見出される式（Ｉ）の化合物の酸付加塩の形は、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；又は、有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パルモ（ｐａｌｍｏｉｃ）酸などのような適切な酸により処理することによって得ることができる。
逆に、前記塩の形は、適切な塩基により処理することによって遊離の形に変換できる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、溶媒和化合物の形であることができ、これは、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和化合物には、例えば、水和物、アルコール溶媒和物（ａｌｃｏｈｏｌａｔｅ）などが含まれる。
式（Ｉ）の化合物のあるもの及びそれらの中間体のあるものは、それらの構造中に、少なくとも１つの不斉中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒ）を有する。この不斉中心は、Ｒ又はＳの立体配置で存在することができ、このＲ及びＳの表記は、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６、４５、１１〜３０頁に記載の規則に合わせて用いられる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及びジアステレオ異性体の形のような全ての立体異性体、並びにこれらの混合物（立体異性体の可能な全ての混合物を含めて）にも関する。
本発明に関しては、特定の異性体が具体的に参照されていなければ、１種又は複数の化合物への参照は、その可能な異性体のそれぞれ、及びそれらの混合物としての該化合物を包含するものとする。
本明細書において用いられる場合、表現「エナンチオマー的に純粋」は、９５％を超えるエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有する化合物を表す。
本発明による化合物は、様々な多形として存在し得る。上の式でははっきりと表現されて示されていないが、このような形は本発明の範囲内に含まれる。
本発明はまた、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ形、及びその様々な下位範囲（ｓｕｂ−ｓｃｏｐｅ）及び下位グループも含む。
本明細書において用いられる場合、用語「プロドラッグ」は、例えば血液中の加水分解によって、本発明による親化合物に、ｉｎ ｖｉｖｏで迅速に変換される化合物形を含む。プロドラッグは、それらの薬理学的作用を示す前に、生体内変化によって除去される基を有する化合物である。このような基は、それを有する化合物からｉｎ ｖｉｖｏで容易に開裂される部分を含み、開裂後にその化合物は、薬理学的に活性なままである、又は活性になる。代謝により開裂可能な基は、当業者によく知られた一群の基を成す。それらには、これらに限らないが、アルカノイル（すなわち、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、非置換及び置換された炭素環式アロイル（例えば、ベンゾイル、置換されたベンゾイル、及び１−及び２−ナフトイル）、アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチル−及びトリエチルシリル）、ジカロボン酸で生成するモノエステル（例えば、サクシニル）、ホスフェート、サルフェート、スルホネート、スルホニル、スルフィニルなどのような基が含まれる。代謝により開裂可能な基を有する化合物は、それらが、代謝により開裂可能な基の存在のおかげで親化合物に付与される向上した溶解性及び／又は吸収速度の結果として、向上した生物学的利用能を示し得るという利点を有する。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ）」、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４巻；「薬剤設計におけるバイオリバーシブルキャリア（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ）」、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、有機合成化学の当業者に知られている通常の方法に従って調製され得る。
一実施形態によれば、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物は、次の式に従って、式（ＩＩ）の化合物のアミノカルボニル化によって調製され得る。
Figure 2011524344
式中、Ｈａｌは、ヨウ素又は臭素であり、ＹはＯであり、Ａ、Ａ１、Ｒ１、Ｘ及びＢは、式（Ｉ）の化合物に対する上の一般式におけるものと同じ定義を有する。
この反応は、無水テトラヒドロフランのような溶媒中、ヘキサカルボニルモリブデンのような一酸化炭素源、酢酸パラジウムのような適切な触媒、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような塩基の存在下に、Ｌｅｔａｖｉｃ Ｍ．等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２００７年、４８、２３３９〜２３４３頁に記載の方法に従って、又は当業者に知られている任意の他の方法に従って、マイクロ波照射の下で、実施され得る。
代わりに、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、ブチルリチウム又は当業者に知られている他のリチウム放出剤の存在下におけるリチウム−ハロゲン交換、これに続く、二酸化炭素若しくはクロロギ酸エチル又は当業者に知られている他の適切な試薬による処理によって調製され得る。次いで、得られるカルボン酸又はエステルは、当業者に知られている何らかの方法によって所望のアミドに容易に変換される。
Ａ．１．
Ａ１がＣＨ又はＣ−ハロゲンである式（ＩＩ）のいくつかの化合物は、次の式に従って、式（ＩＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応によって調製され得る。
Figure 2011524344
式中、Ａ１は、ＣＨ又はＣ−ハロゲンであり、Ａ、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）の化合物に対する上の一般式におけるものと同じ定義を有する。
この反応は、塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下に、溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、不活性雰囲気下に、５０℃から８０℃の範囲の温度で、或いは、当業者が適切であると考える任意の他の条件で、当業者に似られている通常の方法に従って実施され得る。
式（ＩＶ）の化合物は市販されている、又は、当業者に知られている任意の通常の方法に従って調製され得る。
式（ＩＩＩ）の化合物は、次の式に従って、式（Ｖ）の化合物とｐ−トルエンスルホニルクロリドとの反応によって調製され得る。
Figure 2011524344
式中、ＸはＯであり、Ａは、式（Ｉ）の化合物に対して上に記載されたものと同じ定義を有する。
この反応は、トリエチルアミン又はＮ−メチルイミダゾールのような塩基を用い、ジクロロメタンのような溶媒中、０℃から２５℃の範囲の温度で、不活性雰囲気（アルゴン又は窒素）下に、或いは、当業者に知られている通常の何らかの方法に従って調製され得る。
ＸがＯである式（Ｖ）の化合物は、次に式に従って、式（ＶＩ）の化合物から調製され得る。
Figure 2011524344
式中、ＸはＯであり、Ａは、式（Ｉ）の化合物に対して上に記載されたものと同じ定義を有する。
この反応は、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用い、エタノールのようなプロトン性溶媒中、０℃から６０℃の範囲の温度で、或いは、当業者に知られている通常の何らかの方法に従って実施され得る。
ＸがＳである式（Ｖ）の化合物は、次の式に従って、式（ＩＩＩ）の化合物から調製され得る。
Figure 2011524344
式中、ＸはＳであり、Ａは、式（Ｉ）の化合物に対して上に記載されたものと同じ定義を有する。
この反応は、Ｏｈ，Ｃ．−Ｈ．、Ｓｈｏ，Ｊ．−Ｈ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６、４１、５０〜５５頁に記載の方法に従って、すなわち、不活性雰囲気（アルゴン又は窒素）下に、０℃から１００℃の範囲の温度で、塩基（例えば、水素化ナトリム）及び不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）の存在下にトリフェニルメチルチオールを用い、その後、トリフルオロ酢酸／トリエチルシランの還元系を用いる、トリフェニルメチル基の脱保護によって実施され得る。代わりに、この反応スキームは、当業者に知られている他の通常の何らかの方法によって実施されてもよい。
式（ＶＩ）の化合物は市販されている、又は、次の式に従って、シクロブタン−１，３−ジオン（ＶＩＩ）から、式ＡＨのアミンとの反応によって調製され得る。
Figure 2011524344
式中、Ａは、式（Ｉ）の化合物に対して上に記載されたものと同じ定義を有する。
この反応は、ジオキサンのような溶媒中、０℃から６０℃の範囲の温度で、或いは、当業者に知られている通常の何らかの方法に従って実施され得る。シクロブタン−１，３−ジオンは市販されている、或いは、当業者に知られている通常の何らかの方法に従って調製され得る。
Ａ．２．
Ａ１がＮである式（ＩＩ）の化合物のいくつかは、次の式に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応によって調製され得る。
Figure 2011524344
式中、Ａ１はＮであり、Ａ、Ｒ１及びＸは、式（Ｉ）の化合物に対する上の一般式におけるものと同じ定義を有する。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートのような塩基の存在下に、２５℃から１２０℃の間で、或いは、当業者に知られている他の何らかの方法に従って実施され得る。
Ｂ
別の実施形態において、ＹがＳである式（Ｉ）の化合物のいくつかは、ＹがＯである式（Ｉ）の親カルボニル化合物のチオネーション（ｔｈｉｏｎａｔｉｏｎ）によって調製され得る。この反応は、テトラヒドロフラン中、ローソン試薬により、或いは、当業者に知られている他の何らかの方法に従って実施され得る。
本発明による式（Ｉ）の化合物の合成に用いられる合成中間体の例は、次の通りである：
Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミニウム ３−オキソシクロブト−１−エン−１−オレート；
３−ピペリジン−１−イルシクロブト−２−エン−１−オン；
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブタノール；
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル ４−メチルベンゼンスルホネート；
１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン；
シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブタノール；
シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル ４−メチルベンゼンスルホネート；
１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン；
（２Ｓ）−１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン；
（２Ｒ）−１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン；
シス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル ４−ブロモベンゼンスルホネート；
４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］スルファニル｝安息香酸；
１−［トランス−３−（４−ブロモフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
１−［トランス−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
１−［トランス−３−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
１−［トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
１−［トランス−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
１−［トランス−３−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸；
３−フルオロ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸；
３−メトキシ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸；
３−クロロ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸；
２−フルオロ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸；及び
２−クロロ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸。
本発明による式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、様々な内科的障害に有用であることが今や見出された。
例えば、本発明による化合物は、軽度認知障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、認知障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、うつ病、癲癇、発作、痙攣、睡眠／覚醒及び覚醒障害（例えば、過眠症及びナルコレプシー）、痛み及び／又は肥満を含めて、中枢神経系の疾患又は病態の治療及び予防に有用である。
さらに、単独で、又は抗癲癇薬（ＡＥＤ）と組み合わせて、本発明による化合物は、癲癇、発作又は痙攣の治療に有用であり得る。Ｈ３−受容体リガンドとＡＥＤとの組合せは、覚醒の低下、鎮静又は認知の問題のような副作用が減少すると共に、効能に付加的な相乗効果を生じ得ることが文献から分かる。
さらに、単独で、又はヒスタミンＨ１アンタゴニストと組み合わせて、一般式（Ｉ）の化合物は、また、上気道アレルギー障害の治療に使用され得る。
本発明の特定の実施形態において、単独で、又はムスカリン性受容体リガンドと、特にムスカリン性Ｍ２アンタゴニストと組み合わせて、一般式（Ｉ）の化合物は、また、認知障害、アルツハイマー病、及び注意欠陥多動性障害の治療に有用であり得る。
特に、単独で、又は、一酸化窒素（ＮＯ）放出剤と組み合わせて、ＮＯ−ドナー性を示す一般式（Ｉ）の化合物は、認知機能障害の治療に有用であり得る。
一般式（Ｉ）の化合物は、また、多発性硬化症（ＭＳ）の治療及び予防に用いられ得る。
通常、一般式（Ｉ）の化合物は、全てのタイプ認知関連障害の治療及び予防に用いられ得る。
一実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群のような疾患における認知機能障害の治療及び予防に、さらには、注意欠陥多動性障害の治療に用いられ得る。
別の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物は、精神障害、例えば統合失調症の治療及び予防に、又は、摂食障害、例えば肥満の治療に、又は、炎症及び痛みの障害の治療に、又は、不安、ストレス、うつ病の治療に、又は、心臓血管障害、例えば、心筋梗塞の治療に、又は、多発性硬化症（ＭＳ）の治療及び予防にも用いられ得る。
痛みの障害には、神経因性の痛み（例えば、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、外傷後末梢神経障害、幻肢痛に伴うもの、癌及び抗腫瘍薬による治療によって誘発される神経障害に伴うもの）、多発性硬化症のような脱髄性疾患に伴う神経損傷に起因する痛み、ＨＩＶに伴う神経障害、術後の痛み、角膜の痛み、出産の痛み（分娩中又は帝王切開後の痛みの緩和）、内臓の痛み、炎症性の痛み（例えば関節リウマチに伴うもの）、腰痛／坐骨神経痛、手根管症候群、アロディニアの痛み（例えば、線維筋痛症）、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）に伴う慢性の痛み、並びに慢性筋肉痛（これに限らないが、背中の痙攣（ｂａｃｋ ｓｐａｓｍ）に伴うもの）が含まれる。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、神経因性の痛みの治療及び予防に用いられ得る。
一実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、治療薬として用いられ得る。
別の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、軽度認知障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、うつ病、癲癇、発作、痙攣、睡眠／覚醒障害、認知機能障害、ナルコレプシー、過眠症、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、心臓血管障害、炎症、痛みの障害、特に、神経因性の痛み、又は多発性硬化症の治療又は予防に用いられ得る。
特定の実施形態において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群の治療に、さらには、注意欠陥多動性障害の治療に用いられ得る。
さらなる実施形態において、本発明は、軽度認知障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、うつ病、癲癇、発作、痙攣、睡眠／覚醒障害、認知機能障害、ナルコレプシー、過眠症、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、心臓血管障害、炎症、痛みの障害、特に、神経因性の痛み、又は多発性硬化症の治療及び予防のための治療薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩の、又は該化合物の有効量を含む医薬組成物の使用に関する。
別の実施形態において、本発明は、軽度認知障害、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群のような疾患における認知機能障害の治療のための、さらには、注意欠陥多動性障害の治療のための治療薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は該化合物の有効量を含む医薬組成物の使用に関する。
本発明の方法は、前記病状又は障害を病む哺乳動物（好ましくは、ヒト）に、障害又は病状を軽減又は予防するのに十分な量の本発明による化合物を投与することを含む。
化合物は、これに限らないが、単位剤形当たり３から３０００ｍｇの活性成分を含むものを含めて、適切な任意の単位剤形として都合よく投与される。
本明細書において用いられる場合、用語「治療」は、病気を治す治療及び予防するための治療を含む。
「病気を治す」によって、障害又は病状の目下の症状の出現を治療する際の有効性を意味する。
「予防」によって、障害又は病状の出現又は再来の予防を意味する。
本明細書において用いられる場合、用語「認知障害」は、認知の乱れた状態を表し、認知は、知覚、学習及び推論を、又は別の用語で、情報を選択的に獲得し、蓄え、そして想起する生理学的（心的な／ニューロンによる）過程を包含する。
本明細書において用いられる場合、用語「注意欠陥多動性障害」（ＡＤＨＤ）は、不注意、過活動、衝動性、又はこれらの組合せによる問題を表す。これらの問題がＡＤＨＤと診断されるためには、それらが、子供の年齢及び発達に対する正常な範囲から逸脱していなければならない。用語「注意欠陥障害」（ＡＤＤ）もまた同じ障害に対して一般に用いられる。
本明細書において用いられる場合、用語「アルツハイマー病」（ＡＤ）は、脳における異常集塊（アミロイド斑）及び間違って配置されたタンパク質からなる絡まった繊維束（神経原線維変化（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅ））を特徴とする、進行性の神経変性疾患を表す。年齢は、ＡＤの最も重要な危険因子であり、この疾患を有する人の数は、６５歳を超えると、５年毎に２倍になる。早発性（家族性）ＡＤを引き起こす３つの遺伝子が、発見されている。アミロイドタンパク質の過度の集積を引き起こす他の遺伝的突然変異は、年齢に関連する（散発性）ＡＤに結び付けられる。ＡＤの症状には、記憶喪失、言語劣化、視覚情報を心的に操作する能力の損傷、劣った判断、混乱、落ち着きの無さ、気分の周期的変動が含まれる。最終的に、ＡＤは、認知、人格、及び活動する能力を破壊する。ＡＤの初期の症状（これらには、忘れっぽさ、集中の低下が含まれる）は、それらが加齢の自然な徴候に似ているために、しばしば見過ごされる。
本明細書において用いられる場合、用語「パーキンソン病」（ＰＤ）は、ドーパミン産生脳細胞の喪失の結果である、運動系障害と呼ばれる一群の病状を表す。ＰＤの主な４つの症状は、振戦、すなわち手、腕、足、顎及び顔の震え；四肢及び胴体の強剛、又は固縮；動作緩慢、すなわち動きの遅さ；並びに、姿勢保持障害、すなわち平衡及び協同の障害である。これらの症状がより顕著になるにつれて、患者は、歩行、会話、又は他の単純な作業をやり遂げるのが難しくなり得る。ＰＤは通常、５０歳を超えた人を冒す。ＰＤの初期症状は、捉え難く、徐々に現れる。ある人々では、この疾患は、他の人より速く進行する。疾患が進行するにつれ、ＰＤ患者の大多数に影響を及ぼす、身震い、又は振戦が、日々の活動を妨げ始め得る。他の症状には、うつ病及び他の感情の変化；嚥下、咀嚼、及び発話における困難；泌尿器の問題又は便秘；皮膚の問題；並びに不眠（ｓｌｅｅｐ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）が含まれ得る。
本明細書において用いられる場合、用語「ダウン症候群」は、通常は２１番染色体の過剰複製に起因する、染色体異常を表す。この症候群は、常にではないが、通常は、精神遅滞及び他の病状を生じる。用語「精神遅滞」は、１８歳前に現れる適応行動における欠陥を伴う、平均未満の一般的知的機能を表す。
本明細書において用いられる場合、用語「軽度認知障害」は、正常な加齢と初期アルツハイマー病との間の、認知障害の移行段階を表す。それは、特に、記憶障害があるが、他の点では十分に機能しており、認知症の臨床基準に満たない個人の臨床段階を表す。
本明細書において用いられる場合、用語「肥満」は、３０ｋｇ／ｍ２を超えるボディマス指数（ＢＭＩ）を表す。
本明細書において用いられる場合、用語「認知症」は、進行性の脳機能障害を含む一群の症状を表す。米国老年医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、衰えつつある心的能力（特に記憶）の状態として、認知症を表す。人は、小切手帳を持ち続ける、安全に車を運転する、又は食事の計画を立てるといった、彼又は彼女が、かつてすることができたことをすることが困難になり得る。彼又は彼女は、しばしば、正しい言葉を見出すことが困難になり、同時にすべき余りに多くのことを与えられると混乱するようになり得る。認知症を有する個人は、また、人格が変わり、攻撃的に、偏執病に、又はうつ状態になり得る。
本明細書において用いられる場合、用語「統合失調症」は、思考、知覚、注意、情動、行動、及びコミュニケーションにおける、６カ月より長く続く障害によって特徴付けられる一群の精神障害を表す。それは、人が現実及び非現実の経験の間の違いを知ること、論理的に考えること、他人に対して正常な情緒反応をすること、及び社会的状況で正常に行動することを困難にする疾患である。
本明細書において用いられる場合、用語「不安」は、心配又は恐れの感情を表す。不安は、しばしば、引きつり又は震え、筋肉の緊張、頭痛、発汗、口腔乾燥、嚥下の困難及び／又は腹痛を含めて、身体の症状を伴う。
本明細書において用いられる場合、用語「ナルコレプシー」は、制御できない眠気及び日中の頻繁な睡眠を伴う睡眠障害を表す。
本明細書において用いられる場合、用語「うつ病」は、気分障害を表し、日々の通常の活動における関心又は喜びの喪失によって特徴付けられる。うつ状態になった人は、数週間、数カ月、又はさらには数年も続けて、「意気消沈した」状態にあると感じ得る。以下の症状のいくつかはうつ病の症状であり得る：持続する、悲しい、不安な、若しくは「空虚な」気分；希望のない気持ち、厭世主義；罪、価値のない、助けのない気持ち；セックスを含めて、かつては楽しかった趣味及び活動における関心若しくは喜びの喪失；活力の低下、疲労、「元気がなくなった」状態；集中、想起、決定をすることの難しさ；不眠症、早朝の目覚め、若しくは寝坊；食欲及び／若しくは体重の低下、又は過食及び体重の増加；死若しくは自殺を考えること；自殺の試み；落ち着かないこと、怒りやすいこと；治療に反応しない持続的な身体症状、例えば、頭痛、消化障害、並びに慢性の痛み。
本明細書において用いられる場合、用語「癲癇」は、脳の神経細胞、すなわちニューロンの集団が、時々、異常に信号を発する脳の障害を表す。癲癇においては、ニューロン活動の正常なパターンが乱された状態になり、異様な感覚、情動、及び行動、又は、時として、痙攣（ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎ）、筋肉の痙攣（ｍｕｓｃｌｅ ｓｐａｓｍ）、及び意識の喪失を引き起こす。癲癇は、多くの可能な原因を有する障害である。ニューロン活動の正常なパターンを乱すものは何でも−病気から、脳の損傷ないし異常な脳の発達まで−発作に導き得る。癲癇は、脳の配線の異常、神経伝達物質と呼ばれる神経信号物質の不均衡、又はこれらの要因の何らかの組合せのために、起こるようになり得る。発作を起こすことは、人が癲癇であることを必ずしも意味しない。人が２回以上の発作を起こした時にだけ、彼又は彼女は癲癇であると見なされる。
本明細書において用いられる場合、用語「発作」は、脳ニューロン集団の、秩序のない、同調した周期的な発火に起因する一時的な行動の変化を表す。
本明細書において用いられる場合、用語「偏頭痛」は、強烈さ、頻度、及び持続時間が広く変わる、繰り返される頭痛の発症によって特徴付けられる障害を意味する。偏頭痛の痛みは、しばしば、頭の１つの領域における強烈な脈動する、又はズキズキする痛みとして記述される。それは、しばしば、光及び音に対する極端な敏感さ、吐き気、並びに嘔吐を伴う。ある個人は、偏頭痛の発症を、それに先立って、閃光、ジグザグの線又は一時的な視覚の喪失として現れる視覚の乱れである、「前兆（ａｕｒａ）」があるために、予想できる。偏頭痛をもつ人は、食物若しくは睡眠の欠如、光への暴露、又はホルモンの異常（女性においてのみ）によって引き起こされる発症を繰り返す傾向がある。不安、ストレス、又はストレスの後の解放もまた引き金であり得る。長年、科学者達は、偏頭痛は、頭の中の血管の拡張及び収縮に関連していると考えていた。研究者達は、今では、偏頭痛は、脳の中の特定の細胞集団の活動を制御する遺伝子の遺伝による異常によって引き起こされると考えている。国際頭痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＨＳ）、１９８８年）は、偏頭痛の主なタイプとして、前兆を有する偏頭痛（典型的偏頭痛）、及び前兆のない偏頭痛（普通型偏頭痛）を区分する。
本明細書において用いられる場合、用語「多発性硬化症」（ＭＳ）は、脳若しくは脊髄又は両方の全体に渡って所々でミエリンが徐々に破壊され、神経経路を妨げる、中枢神経系の慢性疾患である。益々多くの神経が冒されるにつれて、患者は、視覚、発話、歩行、筆記、及び記憶のような、神経系によって制御される機能への進行性の干渉を体験する。
前記徴候のいずれかの活性は、言うまでもなく、特定の徴候に対して、当業者に知られているやり方での、及び／又は一般的臨床試験計画における、適切な臨床試験を実施することによって決めることができる。
疾患の治療のために、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、有効な１日当たりの投薬量で用い、医薬組成物の形で投与され得る。
したがって、本発明の別の実施形態は、薬学的に許容される希釈剤若しくは担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物に関する。
本発明による医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の１種又は複数は、当業者に知られている通常の医薬調合法に従って、医薬用希釈剤又は担体とよく混合される。
適切な希釈剤及び担体は、所望の投与経路（例えば、経口、直腸、非経口又は鼻腔内）に応じて、多様な形態をとり得る。
本発明による化合物を含む医薬組成物は、例えば、経口で、非経口で、すなわち、静脈内、筋肉内若しくは皮下に、包膜内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌｌｙ）に、吸引によって又は鼻腔内に、投与され得る。
経口投与に適する医薬組成物は、固体又は液体であってよく、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、チューインガムなどの形態であり得る。
この目的のために、活性成分は、デンプン若しくはラクトースのような、不活性希釈剤又は薬学的に許容される無毒の担体と混合され得る。任意選択で、これらの医薬組成物は、また、マイクロクロスタリンセルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンのようなバインダー、アルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑剤、コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、スクロース若しくはサッカリンのような甘味料、或いは着色剤、又はペパーミント若しくはサリチル酸メチルのような香味料も含み得る。
本発明はまた、制御された仕方で活性物質を放出できる組成物も想定している。非経口投与に用いることができる医薬組成物は、アンプル、使い捨て注射器、ガラス若しくはプラスチックのバイアル、又は注入液容器に通常入れられた、水性若しくは油性の溶液又は懸濁液のような通常の形態にある。
活性成分に加えて、これらの溶液若しくは懸濁液は、また、注入のための水、生理食ブライン、オイル、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリプロピレングリコール又は他の合成溶媒のような無菌の希釈剤、ベンジルアルコールのような抗菌剤、アスコルビン酸若しくは重亜硫酸ナトリウムのような酸化予防剤、エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩若しくはリン酸塩のような緩衝剤、及び浸透圧モル濃度を調節するための作用剤、例えば、塩化ナトリウム若しくはデキストロースも、任意選択で含み得る。
これらの医薬形態は、製薬者によってごく普通に用いられる方法を用いて調製される。
医薬組成物中の活性成分の量は、広い範囲の濃度内にあることができ、患者の性別、年齢、体重及び健康状態、さらには投与の方法のような様々な要素に応じて決まる。こうして、経口投与にための組成物における式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の全重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、８０重量％までであり得る。
好ましい経口組成物では、１日当たりの投薬量は、３から３０００ミリグラム（ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物の範囲にある。
非経口投与のための組成物では、存在する式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の全重量に対して、少なくとも０．５重量％であり、３３重量％までであり得る。好ましい非経口組成物では、投薬単位は、３ｍｇから３０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の範囲にある。
１日当たりの投与量は、広い範囲の、式（Ｉ）の化合物の投薬単位に渡り得るが、通常、３から３０００ｍｇの範囲にある。しかし、具体的な投与量は、医師の裁量で、個別の要求に応じて特定の場合に適合させられ得ることが理解されるべきである。
以下の例は、式（Ｉ）によって網羅される化合物がどのように合成され得るかを例示する。それらは、例示の目的でのみ記載されており、それは、如何なる仕方においても本発明を限定しようとするものではなく、また、そう解釈されるべきでない。当業者は、以下の例の、慣例となっている変更及び修正が、本発明の精神又は範囲を超えることなく成され得ることを理解するであろう。
ＮＭＲスペクトルは、ＸＷＩＮ ＮＭＲ ３．５ソフトウェアを実行するＬｉｎｕｘワークステーション、及び５ｍｍのインバース１Ｈ／ＢＢプローブヘッドを装備したＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ ４００ ＮＭＲ分光計、或いは、ＸＷＩＮ ＮＭＲ ２．６ソフトウェアを実行するＳＧ Ｆｕｅｌ、及び５ｍｍインバース配置１Ｈ／１３Ｃ／１９Ｆトリプルプローブヘッドを装備したＢＲＵＫＥＲ ＤＲＸ ４００ ＮＭＲで記録する。化合物は、ｄ６−ジメチルスルホキシド（又は、ｄ３−クロロホルム）溶液として、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で、３１３Ｋ若しくは３００Ｋのプローブ温度で調べる。装置は、ｄ６−ジメチルスルホキシド（又は、ｄ３−クロロホルム）のデューテリウムシグナルでロックする。化学シフトは、内部標準としたＴＭＳ（テトラメチルシラン）から低磁場側でのｐｐｍで記載される。
ＨＰＬＣ分析は、次の装置の１つを用いて実施する。
−Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣ装置、ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ ３ Ｃ１８、ＤＰ ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを装着。勾配は、１００％の溶媒Ａ（アセトニトリル、水、リン酸（５／９５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％の溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、リン酸（９５／５／０．００１、ｖ／ｖ／ｖ））まで６分で流し、１００％のＢで４分間保持する。流量は、２．５ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーは３５℃で実施する。
−ＨＰ１０９０シリーズＨＰＬＣ装置、ＨＰＬＣ Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｅｔｒｙ Ｃ１８、２５０×４．６ｍｍカラムを装着。勾配は、１００％の溶媒Ａ（メタノール、水、リン酸（１５／８５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））から１００％の溶媒Ｂ（メタノール、水、リン酸（８５／１５／０．００１Ｍ、ｖ／ｖ／Ｍ））まで１０分で流し、１００％のＢで１０分間保持する。流量は、１ｍｌ／分に設定する。クロマトグラフィーは４０℃で実施する。
ＬＣ／ＭＳモードでの質量分析測定は、次の様に実施する。
ＨＰＬＣ条件
分析は、ＷＡＴＥＲＳ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ装置を用い、ＩＮＥＲＴＳＩＬ ＯＤＳ ３、ＤＰ ５μｍ、２５０×４．６ｍｍカラムを装着して実施する。
勾配は、１００％の溶媒Ａ（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸（１０／９０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））から１００％の溶媒Ｂ（アセトニトリル、水、トリフルオロ酢酸（９０／１０／０．１、ｖ／ｖ／ｖ））まで７分で流し、１００％のＢで４分間保持する。流量は、２．５ｍｌ／分に設定し、ＡＰＩ源の直前で、１／２５のスプリットを用いる。
ＭＳ条件
試料は、約２５０μｇ／ｍｌの濃度で、アセトニトリル／水（７０／３０、ｖ／ｖ）に溶かす。ＡＰＩスペクトル（＋又は−）は、ＦＩＮＮＩＧＡＮ ＬＣＱイオントラップ質量分析計を用いて実施する。ＡＰＣＩ源は、４５０℃で、キャピラリーヒーターは１６０℃で運転する。ＥＳＩ源は３．５ｋＶで、キャピラリーヒーターは２１０℃で運転する。
ＤＩＰ／ＥＩモードでの質量分析測定は、次の通り実施する：試料は、プローブを５０℃から２５０℃に５分間で加熱することによって蒸発させる。ＥＩ（電子衝撃）スペクトルは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ ＴＳＱ ７００タンデム四重極型質量分析計を用いて記録する。供給源の温度は１５０℃に設定する。
ＧＣ／ＭＳモードにおけるＴＳＱ ７００タンデム四重極型質量分析計（Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ）での質量分析測定は、スプリット／スプリットレスのインジェクター、及びＪ＆Ｗ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃによるＤＢ−５ＭＳ溶融シリカカラム（１５ｍ×０．２５ｍｍ（内径）、１μｍ）を装備した、ガスクロマトグラフ３４００型（Ｖａｒｉａｎ）により実施する。ヘリウム（純度９９．９９９％）をキャリアガスとして用いる。インジェクター（ＣＴＣ Ａ２００Ｓオートサンプラー）及び移送ラインは、それぞれ、２９０℃及び２５０℃で運転する。試料（１μｌ）は、スプリットレスモードで注入し、オーブンの温度は次の様にプログラムする：５０℃で５分、２８０℃まで上昇（２３℃／分）、そして１０分間保持。ＴＳＱ ７００分析計は、電子衝撃（ＥＩ）又は化学イオン化（ＣＩ／ＣＨ４）モードで運転する（質量範囲３３〜８００、走査時間１．００秒）。供給源温度は１５０℃に設定する。
高分解能質量分析測定は、ＥＳＩ源と、ダイオードアレイ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（カラム：ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ））とを装備したＷａｔｅｒｓ ＬＣＴ飛行時間型質量分析計で行う。勾配は、９８％の溶媒Ａ（ギ酸アンモニウム（６３ｍｇ／ｌ）水溶液、３０％アンモニア水（５０μｌ／ｌ））から９５％のアセトニトリルまで流し、６分で戻る。供給源パラメータは、次の通りである：ＥＳＩキャピラリー電圧２．５ｋＶ、コーン電圧１３５Ｖ、供給源ブロック温度１３５℃、脱溶媒和温度３５０℃、コーンガス流２０Ｌ／時（窒素）、脱溶媒和ガス流８００Ｌ／時。検出器は、７．２ＫＶのフライトチューブ、及び２，５００ＶのＭＣＰ検出器により構成される。
比旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計で記録する。回転角は、５８９ｎｍで、２５℃で、メタノール中１％溶液で記録する。
融点は、Ｂｕｃｈｉ ５３５又は５４５ Ｔｏｔｔｏｌｉ型融解計（ｆｕｓｉｏｎｏｍｅｔｒｅ）で、補正せずに、又は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ７での開始温度によって求める。
分取クロマトグラフィーによる分離は、７０と１５０ｍｌ／分の間の流量で、Ｎｏｖａｓｅｐの軸方向圧縮カラム（内径８０ｍｍ）を用い、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ、粒径１５〜４０μｍ、参照番号１．１５１１１．９０２５）で実施する。シリカゲルの量及び溶媒混合物は、個別の手順に記載の通り。逆相分離は、１５０ｍｌ／分の流量で、内径８ｃｍのカラムにおいて、５００ｇのＫｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（１０μｍ）シリカゲル（酸性又は中性条件）、或いは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８（１０μＭ）（塩基性条件）のいずれかを用いて実施する。流出物は、特に断らなければ、２１５ｎｍで検出する。
分取キラルクロマトグラフィーによる分離は、社内で組み立てた装置を用い、±３５０ｍｌ／分で、低級アルコールとＣ５からＣ８の線状、分岐状又は環状アルカンの様々な混合物を用い、ＤＡＩＣＥＬ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２０μｍ）、１００×５００ｍｍカラムで実施する。溶媒混合物は個別の手順に記載の通り。
マイクロ波照射を必要とする実験は、バージョン２．０の操作ソフトウェアによりアップグレードしたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波オーブンで実施する。実験は、できるだけ速く必要とされる温度に達するように行う（最大照射パワー：４００Ｗ、外部冷却なし）。
（例１）１−｛トランス−３−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン（３）の合成
Figure 2011524344
１．１ ３−ピペリジン−１−イルシクロブト−２−エン−１−オン（ａ２）の合成
トリフルオロ酢酸（６４ｍｌ、０．８２５ｍｏｌ、１．１当量）を、Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミニウム ３−オキソシクロブト−１−エン−１−オラート（ａ１）（２００ｇ、０．７５ｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１Ｌ）中の懸濁液に、撹拌しながら１０分かけて加える。室温で４時間撹拌した後、得られる懸濁液を濾過し、ジオキサン（３００ｍｌ）で洗う。次いで、濾液を室温で撹拌し、ピペリジン（９６ｍｌ、０．９７５ｍｏｌ、１．３当量）を滴下して処理し、添加の間中（２０分間）水浴で温度を３０℃未満に保つ。次に、ジオキサンを減圧下に除去し、得られるオイルをジクロロメタン（４００ｍｌ）に取り込む。有機層を、１Ｎの塩酸水溶液（４００ｍｌ）、水（４００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４００ｍｌ）及びブライン（４００ｍｌ）で洗う。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、９０．７ｇの赤色の固体を得る。次いで、固体を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９８：１．８：０．２）によって精製して、７４．８ｇの３−ピペリジン−１−イルシクロブト−２−エン−１−オン（ａ２）を得る。
収率：６６％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４７（ｓ，１Ｈ）、３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，６Ｈ）。
１．２ シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブタノール（ａ３）の合成
３−ピペリジン−１−イルシクロブト−２−エン−１−オン（ａ２）（１０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（２００ｍｌ）溶液を、何回かに分けて水素化ホウ素ナトリウム（８．７６ｇ、２３１ｍｍｏｌ、３．５当量）により処理する。添加が終わると、混合物を５０℃で１２時間撹拌し、２０℃に冷却し、アセトン（２０ｍｌ）により処理する。溶媒を減圧下に除去して、黄色のオイルを得て、これを酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈する。この有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗い、次いで、減圧下に濃縮する。残留するオイルを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９５：４．５：０．５）によって精製して、８ｇのシス−３−ピペリジン−１−イルシクロブタノール（ａ３）を白色固体として得る。
収率：７８％
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８１（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｂｓ，２Ｈ）。
１．３ シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル ４−メチルベンゼンスルホネート（ａ４）の合成
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブタノール（ａ３）（１．０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ−メチルイミダゾール（１．０３ｍｌ、１２．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．１ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ、１．７当量）により処理する。混合物を、２０℃で４８時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、１．８ｇの赤色のオイルを得る。このオイルをシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９９：０．９：０．１）によって精製して、１．１ｇのシス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル ４−メチルベンゼンスルホネート（ａ４）をオレンジ色の固体として得る。
収率：５５％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１０
１．４ １−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン（ａ５）の合成
パラ−ヨードフェノール（１５．４６ｇ、７０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６５ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０％分散体、３．３７ｇ、８４．３５ｍｍｏｌ、１．８当量）により処理する。３０分後に、シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル ４−メチルベンゼンスルホネート（ａ４）（１４．５ｇ、４６．８６ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を８０℃で一夜撹拌する。混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で２回洗う。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール ９８：２から９３：７）によって精製して、１１．５ｇの１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン（ａ５）をオレンジ色のオイルとして得る。
収率：６９％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５８
１．５ １−｛トランス−３−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン（３）の合成
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．９２ｍｌ、６．１７ｍｍｏｌ、３．１５当量）を、１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン（ａ５）（０．７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）、ピペリジン（０．５８ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ、３当量）、酢酸パラジウム（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．２当量）、ヘキサカルボニルモリブデン（５６９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２００ｍｇのモレキュラーシーブの溶液に０℃で加える。混合物を、マイクロ波照射下に、１２５℃で２０分間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を、ジクロロメタンに取り込み、水で３回、塩化ナトリウムの飽和水溶液で１回洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。粗残留物を酢酸エチルに取り込み、濾過する。上澄みを濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９７：２．７：０．３）によって精製して、２６３ｍｇの１−｛トランス−３−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン（３）を、ピンク色の固体として得る。
収率：４０％
ＬＣ−Ｍｓ（ＭＨ＋）：３４３
化合物１、２、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３及び１４は、同じ方法に従って合成できる。
（例２）４−（４−｛［トランス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンゾイル）モルホリン（１７）、及び４−｛［４−（｛トランス−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）フェニル］カルボノチオイル｝モルホリン（１８）の合成
Figure 2011524344
２．１ ３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン（ａ６）の合成
トリフルオロ酢酸（１５．７５ｍｌ、０．２０７ｍｏｌ、１．１当量）を、Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミニウム ３−オキソシクロブト−１−エン−１−オラート（５０ｇ、０．１９ｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２５０ｍｌ）中の懸濁液に、撹拌しながら１０分かけて加える。室温で２０時間撹拌した後、得られる懸濁液を濾過し、ジオキサン（４０ｍｌ）で洗う。濾液を室温で撹拌し、２−メチルピロリジン（２０ｇ、０．２４５ｍｏｌ、１．３当量）を滴下して処理し、添加の間中（２０分間）水浴で温度を３０℃未満に保つ。次いで、混合物を２０℃で２４時間撹拌する。ジオキサンを減圧下に除去し、得られるオイルを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９８：１．８：０．２）によって精製して、７．２５６ｇの３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン（ａ６）を黄色のオイルとして得る。
収率：２５％
ＲＭＮ １Ｈ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
２．２ シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブタノール（ａ７）の合成
水酸化ナトリウム水溶液（４６％、１．５ｍｌ、０．５当量）のメタノール（８５ｍｌ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（６．２ｇ、０．１６ｍｏｌ、３．４当量）により処理し、次いで、３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブト−２−エン−１−オン（ａ６）（７．２６ｇ、７８ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（４０ｍｌ）溶液を、２０分かけて、滴下して加える。混合物を２０℃で１時間半、次に、５６℃で一夜撹拌し、減圧下に濃縮する。残留するペーストを水（４０ｍｌ）に溶かし、ジクロロメタン（２×４０ｍｌ、次に、２０ｍｌ）で抽出する。有機層を集め、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。濃縮後、残留するオイル（６．３５ｇ）は、まだ出発物質を含んでいる。そこで、このオイルを前記反応条件に再度置き、同じ仕方で処理して、未精製のシス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブタノール（ａ７）をオイル（５．３５ｇ）として得る。この化合物を、さらに精製することなく、次のステップに用いる。
２．３ シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル ４−メチルベンゼンスルホネート（ａ８）の合成
シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブタノール（ａ７）（２．６７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ−メチルイミダゾール（１．５１ｍｌ、１９ｍｍｏｌ、１．１当量）の酢酸エチル（４５ｍｌ）溶液を、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．９４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）により処理する。混合物を２０℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（４５ｍｌ）により処理する。水性相をジクロロメタン（９０ｍｌ）で抽出し、有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、３．４５ｇの赤色のオイルを得る。このオイルを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール ９８：２から９０：１０）によって精製して、２．２７ｇのシス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル ４−メチルベンゼンスルホネート（ａ８）をオレンジ色の固体として得る。
収率：４２％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１０
２．４ １−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン（ａ９）の合成
パラ−ヨードフェノール（２．０３５ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下に、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散体、４４４ｍｇ、１１ｍｍｏｌ、１．８当量）により処理する。３０分後に、シス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル ４−メチルベンゼンスルホネート（ａ８）（１．９０８ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を６０℃で一夜撹拌する。混合物を酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で２回洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９８／１．８／０．２から９０／９／１）によって精製して、８９０ｍｇの１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン（ａ９）をオレンジ色のオイルとして得る。
収率：６９％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３５８
（２Ｓ）−１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン（ａ１０）、及び（２Ｒ）−１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン（ａ１１）は、ラセミ混合物（ａ９）のキラルクロマトグラフィーによって得る（ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ；イソプロパノール／ベンゼン／ジエチルアミン １０／９０／１）。
２．５ ４−（４−｛［トランス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンゾイル）モルホリン（１７）の合成
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（６６６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を、１−［トランス−３−（４−ヨードフェノキシ）シクロブチル］−２−メチルピロリジン（ａ９）（６２５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）、モルホリン（３８１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、２．５当量）、酢酸パラジウム（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．２当量）、ヘキサカルボニルモリブデン（５０８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びモレキュラーシーブ（２２０ｍｇ）の溶液に０℃で加える。混合物を、マイクロ波照射下に、１０５℃で２０分間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に取り込み、水（５０ｍｌ）で洗う。水性相を酢酸エチルで逆抽出する。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ９０：９：１）によって精製して、１００ｍｇの黄色のオイルを得る。このオイルを、逆相ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル／８％炭酸アンモニウム、８５：５：１０から５：９５：０）によってさらに精製して、６１．４ｍｇの４−（４−｛［トランス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンゾイル）モルホリン（１７）を、黄色のオイルとして得る。
収率：１０％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３４３
４−［４−（｛トランス−３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル）オキシ）ベンゾイル］モルホリン（１５）及び４−［４−（｛トランス−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）ベンゾイル］モルホリン（１６）は、同じ方法に従って合成できる。
２．６ ４−｛［４−（｛トランス−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）フェニル］カルボノチオイル｝モルホリン（１８）の合成
４−（４−｛［トランス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンゾイル）モルホリン（１７）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を、ローソン試薬（１．５当量、０．３ｍｍｏｌ、１１６．２ｍｇ）により処理する。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌し、濾過し、得られる溶液を、Ｓｔａｔｏｓｐｈｅｒｅ ＰＬ−ＳＯ３Ｈ酸性樹脂（０．６ｍｍｏｌ）で濾過する。樹脂をテトラヒドロフランによりすすぎ洗いし、合わせた有機相を、減圧下に濃縮する。得られる固体を、逆相ＨＰＬＣ（勾配：水／アセトニトリル／８％炭酸アンモニウム ８５：５：１０から５：９５：０）によって精製して、１６ｍｇの黄色のオイルを得る。
収率：５４％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６１
（例３）４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］ベンゾイル｝モルホリン（４３）の合成
Figure 2011524344
３．１ シス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（ａ１２）の合成
シス−３−ピペリジン−１−イルシクロブタノール（ａ３）（３１０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１当量．）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液を、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（６１３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ−メチルイミダゾール（２４０μｌ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）により処理する。混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、析出物を酢酸エチルで洗う。固体を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、及び飽和塩化アンモニウムで洗う。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥して、５４３ｍｇのシス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（ａ１２）を、黄色のオイルとして得る。
収率：７２％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３７４／３７６
３．２ ４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］スルファニル｝安息香酸（ａ１３）の合成
４−メルカプト安息香酸（０．７３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、２．２５当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液を、モレキュラーシーブ（４Ａビーズ、０．５３ｇ）の上に入れ、チオ硫酸ナトリウム（０．７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．９３当量）により、１時間処理する。水素化ナトリウム（オイル中６０％分散体、０．２４ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２．８７当量）、次いで、シス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（ａ１２）（０．７８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２０℃で２時間、５０℃で１２時間撹拌する。混合物を濃縮乾固する。得られる固体を、酢酸エチル（２５ｍｌ）、アセトニトリル（２×２５ｍｌ）及びジクロロメタン（２５ｍｌ）中で磨砕する。次に、固体をメタノール（３×２０ｍｌ）に取り込み、濾過する。メタノール相を合わせて、濃縮乾固する。次いで、得られる固体をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール １００：０から０：１００）によって精製して、０．５６ｇの４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］スルファニル｝安息香酸（ａ１３）を得る。
収率：９９％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９２
３．３ ４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］ベンゾイル｝モルホリン（４３）の合成
Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（１．３６ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２．６当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を、４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］スルファニル｝安息香酸（ａ１３）（０．４５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）により処理し、２０℃で１０分間撹拌する。次に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ、１．８９当量）及びモルホリン（０．３ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ、２．１５当量）の混合物を加える。得られる混合物を２０℃で４８時間撹拌し、５ｍｌに濃縮し、１Ｎの塩酸（５ｍｌ）で処理する。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で洗う。液体相を、炭酸カリウムによりｐＨ１０にし、水性相を酢酸エチル（３×２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を、水（２×２５ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。有機相を濃縮乾固して、残留固体を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール １００：０：０から９０：９：１まで）により精製して、４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］ベンゾイル｝モルホリン（４３）を得る。
収率：１７％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３６１
１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−オン（４４）は、同じ方法に従って合成できる。
（例４）１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（２８）の合成
Figure 2011524344
４．１ １−［トランス−３−（４−ブロモフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン（ａ１４）の合成
パラ−ブロモフェノール（２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、１５−クラウン−５（９９０μｌ、５ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その後、４Åモレキュラーシーブ（２．１ｇ）を加える。混合物を、アルゴン雰囲気下に、３０℃で３０分間撹拌する。水素化ナトリウム（２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、２．１当量）のミネラルオイル中６０％分散体を、１時間かけてゆっくりと加える。次いで、混合物を６０℃で、さらに１時間加熱し、シス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル ４−ブロモベンゼンスルホネート（ａ１２）（１０２９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。混合物を還流下に６日間撹拌する。混合物を冷却し、セライトで濾過し、真空下に濃縮する。酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、有機層を、２ＭのＮａＯＨ（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で２回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール １００：０から９５：５）によって精製して、１−［トランス−３−（４−ブロモフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン（ａ１４）を得る。
収率：８１％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３１０〜３１２
次の化合物が、同じ方法に従って調製され得る。
Figure 2011524344
４．２ ４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸（ａ２０）の合成
１−［トランス−３−（４−ブロモフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン（ａ１４）（１．４ｍｍｏｌ、１当量）の−７０℃のヘキサン（１０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６８ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ、３当量）により処理する。４５分間の反応後、大過剰の固体二酸化炭素を加え、反応温度をゆっくりと室温まで上げる。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（２ｍｌ）を加え、混合物を減圧下に濃縮する。残留物を、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／水／炭酸アンモニウム ５／９５／０．１から９５／５／０．１、１２分）によって精製して、４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸（ａ２０）を得る。
収率：６６％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２７６
３−フルオロ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸（ａ２１）は、同じ方法に従って合成できる。
収率：３２％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：２９４
別法：３−メトキシ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸（ａ２２）の合成
１−［トランス−３−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン（ａ１６）（０．５ｍｍｏｌ）の−７０℃の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２４０μｌ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）により処理する。１時間の反応後に、クロロギ酸エチル（５７．４μｌ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、−７０℃で１５分後に、反応温度をゆっくりと室温まで上げる。次いで、飽和炭酸カリウム（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、生成物を抽出する。有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留物を、メタノールと水（１．５ｍｌ：０．５ｍｌ）の混合物で希釈し、水酸化ナトリウム（２Ｍ、３００μｌ、０．６ｍｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。残留物を減圧下に濃縮する。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン／メタノール １００：０から６０／４０）によって精製して、３−メトキシ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸（ａ２２）を得る。
収率：３３％
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３０６
次の化合物が同じ方法に従って調製され得る。
Figure 2011524344
４．３ １−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（２８）の合成
４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸（ａ２０）（４０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）のＤＭＦ（５００μｌ）溶液を、ピペリジン−４−カルボキサイミド（２０．５ｍｇ、１６０μｍｏｌ、１．１当量）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（４９ｍｇ、１５２．５μｍｏｌ、１．０５当量）、及びジイソプロピルエチルアミン（７５．９μｌ、４３５μＭ、３当量）により処理する。室温で１日後に、飽和炭酸ナトリウム（２ｍｌ）及び酢酸エチル（２ｍｌ）を加える。生成物を抽出し、水性相を酢酸エチル（２ｍｌ）で再度抽出する。有機層をブライン（１ｍｌ）で洗い、減圧下に濃縮する。残留物を、塩基性逆相クロマトグラフィー（勾配：アセトニトリル／水／炭酸水素アンモニウム ５／９５／０１から９５／５／０１、１２分）によって精製して、３３．９ｍｇの１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボキサミド（２８）を得る。
収率：６１％．
ＬＣ−ＭＳ（ＭＨ＋）：３８５
化合物１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１及び４２は、同じ方法に従って合成され得る。
表Ｉは、化合物のＩＵＰＡＣ名、質量分析で観察されたイオンピーク、１Ｈ ＮＭＲの記述及び融点を示す。
Figure 2011524344
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Figure 2011524344
（例５）ヒスタミンＨ３−受容体に対する親和性；インバースアゴニスム、アンタゴニスム及びアゴニスム活性：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ−結合アッセイ ヒトヒスタミンＨ３−受容体
材料及び方法
試薬
試薬及び基準化合物は、分析グレードであり、様々な市販品供給元から入手できる。［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（８０〜８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（ベルギー）から購入する。細胞培養試薬は、Ｃａｍｂｒｅｘ（ベルギー）から購入する。
試験用及び基準化合物は、１ｍＭの保存溶液を得るように、１００％ＤＭＳＯに溶かす。アッセイでの最終のＤＭＳＯ濃度は１％を超えない。
スプライスなしの完全長（４４５個のアミノ酸）ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現するＣＨＯ細胞系が、例えば、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ Ｓ．Ａ．（ベルギー）から入手できる。
細胞培養
細胞は、１０％のウシ胎仔血清、１００ＩＵ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、１％のピルビン酸ナトリム、及び４００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含むＨＡＭ−Ｆ１２培地で成長させる。細胞は、９５％の空気及び５％のＣＯ２からなる加湿雰囲気で、３７℃に保つ。
膜調製
集密細胞を、ＰＢＳ／ＥＤＴＡ０．０２％における、３７℃での１０分間のインキュベーションによって引き離す。細胞懸濁液を、１，５００×ｇで１０分間、４℃で遠心する。ペレットを、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡを含む１５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）（緩衝液Ａ）中で、ホモジェナイザーにかける。粗ホモジェネートを、液体窒素で凍結し、解凍する。次いで、ＤＮＡｓｅ（１μｌ／ｍｌ）を加え、ホモジェネートを、２５℃で１０分間、さらにインキュベートし、その後、４０，０００×ｇで２５分間、４℃で遠心する。ペレットを緩衝液Ａに再び懸濁させ、同じ条件でもう一度洗う。最終の膜ペレットを、１〜３ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度で、１２．５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ及び２５０ｍＭのスクロールを加えた７．５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）に再懸濁し、使用するまで液体窒素中に保管する。
結合アッセイ
［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン結合アッセイ
ヒトヒスタミンＨ３受容体に対する化合物の親和性は、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンとの競合によって求めることができる。この結合アッセイは、ヒトであってもヒトでなくても、任意のＨ３配列で実施できる。手短に言えば、ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現する膜（２０〜４０μｇのタンパク質）を、２ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン及び増大する濃度の薬剤を含む０．５ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中、２５℃でインキュベートする。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１０μＭのチオペラミド又はヒスタミン存在下に観察される残留結合として定義する。膜に結合した放射性リガンド及び遊離の放射性リガンドは、０．１％のＰＥＩに予め浸したガラス繊維フィルターを通す急速濾過によって分離する。試料及びフィルターは、少なくとも６ｍｌのよく冷やした５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）によって洗う。濾過の全手順は、１試料当たり、１０秒を超えない。フィルター上に捕捉された放射能は、β−カウンターでの液体シンチレーションによって計数する。
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現する膜への［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合の賦活（アゴニスト）又は阻害（インバースアゴニスト）は、いくつか修正して、Ｌｏｒｅｎｚｅｎ等（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３、４４、１１５〜１２３頁）によって記載されたようにして求める。手短に言えば、ヒトＨ３ヒスタミン受容体を発現する膜（１０〜２０μｇのタンパク質）を、３ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、１μＭのＧＤＰ、２μｇのサポニン及び増大する濃度の薬剤を含む０．２ｍｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中、２５℃でインキュベートする。１５分間の予備インキュベーションの後、０．２ｎＭの［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳを試料に加える。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１００μＭのＧｐｐ（ＮＨ）ｐの存在下に観察される残留結合として定義する。膜に結合した放射性リガンド及び遊離の放射性リガンドは、ガラス繊維フィルターを通す急速濾過によって分離する。試料及びフィルターは、少なくとも６ｍｌのよく冷やした５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）によって洗う。濾過の全手順は、１試料当たり、１０秒を超えない。フィルター上に捕捉された放射能は、β−カウンターでの液体シンチレーションによって計数する。
データ解析
ｐＩＣ５０／ｐＫｉ／ｐＥＣ５０／ｐＥＣ５０ＩＮＶの決定
解析
生のデータを、次の一般式に従って、ＸＬｆｉｔ（商標）（ＩＤＢＳ、英国）を用い、非線形回帰によって解析する。
Ｂ＝ＭＩＮ＋［（ＭＡＸ−ＭＩＮ）／（１＋（（（１０Ｘ）／（１０−ｐＸ５０））ｎＨ））］
ここで、
Ｂは、無標識化合物の存在下における結合した放射性リガンドであり（ｄｐｍ）、
ＭＩＮは、観察された最少の結合であり（ｄｐｍ）、
ＭＡＸは、観察された最大の結合であり（ｄｐｍ）、
Ｘは、無標識化合物の濃度である（ｌｏｇＭ）。
ｐＸ５０（−ｌｏｇＭ）は、その最大効果（放射性リガンドの結合の阻害又は賦活）の５０％を生じる無標識化合物の濃度である。それは、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンによる結合研究において受容体に対する化合物の親和性を求める時にはｐＩＣ５０を、［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合を賦活する化合物（アゴニスト）のｐＥＣ５０を、また［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合を阻害する化合物（インバースアゴニスト）のｐＥＣ５０ＩＮＶを表す。
ｎＨは、ヒル係数である。
ｐＫｉは、次の式を適用することによって得ることができる（Ｃｈｅｎｇ、Ｐｒｕｓｏｆｆ、１９７３年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２２ ： ３０９９〜３１０８頁）。
ｐＫｉ＝ｐＩＣ５０＋ｌｏｇ（１＋Ｌ／Ｋｄ）
ここで、
ｐＫｉは、無標識化合物の平衡解離定数であり（−ｌｏｇＭ）、
Ｌは、放射性リガンドの濃度であり（ｎＭ）、
Ｋｄは、放射性リガンドの平衡解離定数である（ｎＭ）。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対する、少なくとも７、好ましくは８を超えるｐＩＣ５０値を示す。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対する、典型的には８を超えるｐＥＣ５０ＩＮＶ値を示した。
（例６）アンタゴニスム活性：分離されたモルモット筋層間神経叢（ｍｙｅｎｔｅｒｉｃ ｐｌｅｘｕｓ）の一定間隔電場刺激アッセイ
材料及び方法
試薬
試験される化合物の保存溶液（１０−２Ｍ）及びさらなる希釈は、ＤＭＳＯ（ＷＮＲ、Ｌｅｕｖｅｎ ベルギー）で、新たに準備する。他の全ての試薬（Ｒ（−）−α−メチルヒスタミン、メピラミン、ラニチジン、プロプラノロール、ヨヒンビン及びクレブス液の成分）は、分析グレードのものであり、通常の市販品供給元から入手する。
動物
４週齢の雄性Ｄｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（２００〜３００ｇ）が、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（Ｓｕｌｔｆｅｌｄ、ドイツ）によって供給される。全ての動物は、ＵＣＢ Ｐｈａｒｍａの倫理委員会によって承認されたプロトコール「ｏｒｇｉｓｏｌ−ＧＰ」の下で、管理し、用いる。動物は、１２匹のグループでＵＣＢ動物施設において、ステンレス鋼の籠（７５×５０×３０ｃｍ）に収容し、研究に用いる前に、最低１週間、環境に順応させる。４０から７０％の相対湿度で、室温は、２０と２４℃の間に保つ。１２時間の明暗サイクルを用いる。動物は食物と水を自由に得られる。
器官の準備
方法は、Ｍｅｎｋｖｅｌｄ等、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、１８６、３４３〜３４７頁に記載のものを改変して用いる。縦筋層間神経叢を、分離されたモルモット回腸から準備する。組織を、１０−７Ｍのメピラミン、１０−５Ｍのラニチジン、１０−５Ｍのプロプラノロール及び１０−６Ｍのヨヒンビンを含む修正クレブス液を入れた２０ｍｌの器官浴に入れる。浴の溶液を３７℃に保ち、９５％Ｏ２−５％ＣＯ２のガスを供給する。組織は、０．５ｇの静止張力下で、６０分間、平衡状態に置き、電場刺激（５〜２０Ｖ、１ｍｓ及び０．１Ｈｚのパルス）を実験の間ずっと加える。このような刺激は、安定した、再現性のある単収縮（ｔｗｉｔｃｈ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）を引き起こす。等尺性収縮を、（ｉ）自動データ取得、（ｉｉ）予め決められた時点又は信号の安定での電磁弁による自動流体循環による浴の洗浄、及び（ｉｉｉ）予め決められた時点又は信号の安定での浴の薬剤の自動希釈／注入、を制御できるコンピュータシステム（ＥＭＫＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に接続した増幅器に連結された力−変位トランスデューサによって測定する。
プロトコール
６０分間の安定化の後、組織を、１０−６ＭのＲ（−）−α−メチルヒスタミンにより、３０分間隔で２回刺激する。溶媒又はアンタゴニスト試験化合物の存在の下での６０分間のインキュベーションの後、Ｒ（−）−α−メチルヒスタミンに対する累積的な濃度−応答が引き出される（１０−１０から１０−４Ｍ）。アンタゴニストの１濃度だけを、それぞれの組織で試験する。
データ解析
アゴニストとアンタゴニストとの間の相互作用の適切な評価は、増大するアンタゴニスト濃度のない又はある場合に観察される曲線群を調べることによって行うことができる。濃度−応答曲線の各々の妥当な各パラメータの値（ｐＤ２及びＥｍａｘ）は、４パラメータのロジスティック方程式に実験データをフィッティングする、コンピュータの反復ソフトウェア（ＸＬｆｉｔ、ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ、英国）によって計算する。試験物質のアンタゴニスト活性は、Ｖａｎ Ｒｏｓｓｕｍ等、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．Ｔｈｅｒ．１９６３、１４３、２９９頁、及び／又は、Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９５９、１４、４８頁に記載の方法に従って、ｐＤ’２及び／又はｐＡ２値の計算することによって概算する。
結果は、平均値±ＳＤとして表す。観察の回数は、ｎとして示す。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対して、典型的には８以上のｐＡ２値を示した。
（例７）ｈＥＲＧ研究
これは、ｈＥＲＧ ｃＤＮＡにより安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞により記録される、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−関連遺伝子（ｈＥＲＧ）がコードするチャネルのテール（ｔａｉｌ）電流への試験化合物の潜在的作用を評価するための、ｉｎ ｖｉｔｒｏの電気生理学的パッチクランプ研究である。細胞がその上に蒔かれたカバースリップを、記録チャンバに装着し、生理食ブラインを上に注ぐ。テール電流の記録は、電圧パッチクランプ方式で行う。基準物質、例えば、Ｅ−４０３１を、観察される電流が既知のｈＥＲＧチャネル遮断薬によって阻害できることを確認するために用いる（Ｚｈｏｕ，Ｚ．等、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．、１９９８年、７４、２３０〜２４１頁）。
本発明の化合物は、通常、弱いｈＥＲＧチャネルへの親和性を示す。一般的に、式（Ｉ）の化合物のｈＥＲＧチャネルへの親和性は１μＭ以上である。
（例８）脳Ｈ３受容体占有率
材料及び方法
試薬
［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（８０〜８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（ベルギー）から購入する。大脳皮質組織での結合アッセイで用いる試薬及び基準化合物は、分析グレードのものであり、様々な市販品供給元から得る。基準化合物は、１ｍＭの保存溶液を得るように、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かす。アッセイにおける最終のＤＭＳＯ濃度は１％を超えない。
動物及び処理
動物を含む実験手順は、ベルギーの法律による動物実験のための地域倫理委員会に従って実施する。体重２００〜３００ｇの若い雄性ＳＰＦ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ＯＦＡ由来、ＩＦＦＡ ＣＲＥＤＯ（ベルギー）によって供給される）を用いる。動物には、ビヒクル又は試験化合物を、ｉ．ｐ．投与経路によって与える。化合物は全て、メチルセルロース（ＭＣ）（１％）及びＤＭＳＯ（５％）の混合物に溶かす。５ｍｌ／（１ｋｇの体重）の投与容積を用いる。コントロールのグループには、等しい投与容積の、ＭＣ（１％）／ＤＭＳＯ（５％）を与える。動物は、１又は３時間後に殺す。終末期の血液試料を採取し、脳を速やかに取り出す。大脳皮質は、氷の上で、４℃で細かく切断する。
膜の調製
大脳皮質組織を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ及び２５０ｍＭのスクロースを含む、２．５倍の容積のよく冷やした緩衝液（ｐＨ７．４）中で、素早くホモジェナイザーにかける。ホモジェネートを液体窒素で凍結し、使用するまで、−８０℃で保存する。
３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン結合アッセイ
３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン結合アッセイは、２ｍＭのＭｇＣｌ２を含む、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中で実施する。手短に言えば、使用前に、ホモジェネートを解凍し、室温で１５分間、インキュベートする。ホモジェネート（５００μｇのタンパク質）を、０．２ｍｌの緩衝液及び０．２ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン中、２５℃で５分間、インキュベートする。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１０μＭのチオペラミドの存在下に観察される残留結合として定義される。膜に結合した放射性リガンド及び遊離の放射性リガンドは、ガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｃ）（０．１％のＰＥＩに予め浸した）を通す急速濾過によって分離する。試料及びフィルターは、８ｍｌのよく冷やした５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）によって洗う。濾過の全手順は、１試料当たり、１０秒を超えない。フィルター上に捕捉された放射能は、β−カウンターでの液体シンチレーションによって計数する。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを標準に用いて、ＢＣＡ Ｐｉｅｒｃｅ法を用いて求める。
データ解析
受容体占有率パーセントは、次の様に定義した。
１−（（Ｂ−ＮＳＢ）（処理動物）／（Ｂ−ＮＳＢ）（コントロール動物）））×１００
式中、Ｂは、結合した放射性リガンド（ｄｐｍ）であり、ＮＳＢは非特異的結合である。
ＩＣ５０の値（ｅｘ ｖｉｖｏでの放射性リガンドの結合の５０％低下を生じるのに必要とされる投与量）は、次の一般式に従って、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、米国）を用いる非線形回帰によって、ｉ．ｐ．投与量のｌｏｇ１０ ｖｓ．特異的結合％を、プロットし解析することによって求める。
Ｙ＝ＭＩＮ＋（ＭＡＸ−ＭＩＮ）／（１＋１０（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ｎＨ））
式中、Ｙは応答であり、Ｘは、濃度の対数であり、ＭＩＮは、観察された最少結合（ｄｐｍ）であり、ＭＡＸは、観察された最大結合（ｄｐｍ）であり、ｎＨはヒル係数である。
本発明による式（Ｉ）の好ましい化合物は、１ｍｇ／ｋｇ ｉｐの投与量で、典型的には、通常７０％以上の受容体占有率パーセントを示す。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及び可能な全ての混合物。
    Figure 2011524344
    ［式中、
    Ａは、アミノ窒素を通してシクロブチル基に結合した置換又は非置換アミノ基であり、
    Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルコキシ若しくはＮであり、
    Ｙは、Ｏ又はＳであり、
    Ｂは、アミノ窒素を通して、カルボニル又はチオカルボニル基に結合した、置換又は非置換アミノ基であり、
    Ｘは、Ｏ又はＳであり、
    Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキル又はハロゲン又はＣ１〜６アルコキシであるが、
    但し、式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−（２−オキソアゼパン−３−イル）−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンズアミドとは異なり、
    但し、Ｂは、−ＮＨ２とは異なるアミノ基であり、
    但し、ＸがＯであり、ＹがＯである場合、Ｂは次の式（ＩＸ）の基：
    Figure 2011524344
    （式中、Ｒ６は、スルホニル、アミノ、置換又は非置換Ｃ１〜６アルキル、置換又は非置換Ｃ２〜６アルケニル、置換又は非置換Ｃ２〜６アルキニル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキル、アシル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアリール、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルケニルアリール、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルケニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルキニルアリール、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルキニルヘテロアリール、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルケニルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルケニルヘテロシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルキニルシクロアルキル、置換又は非置換Ｃ２〜６−アルキニルヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルカルボキシ、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアシル、置換又は非置換アリールアシル、置換又は非置換ヘテロアリールアシル、置換又は非置換Ｃ３〜８−（ヘテロ）シクロアルキルアシル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアシルオキシ、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアルコキシ、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアルコキシカルボニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアミノカルボニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアシルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノカルボニル、ウレイド、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルウレイド、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルカルバメート、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアミノ、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルスルホニルオキシ、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルスルフィニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルスルファニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルアミノスルホニル、ヒドロキシ、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルヒドロキシ、ホスホネート、置換又は非置換Ｃ１〜６−アルキルホスホネート、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、オキソ及びチオキソを含む又はからなる群から選択され、
    Ｒ７は、Ｃｌ又はＮＨ２であり、
    ｎは、０、１、２又は３に等しい）
    とは異なる］。
  2. 式（Ｉ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及び全ての可能な混合物。
    Figure 2011524344
    ［式中、
    Ａは、アミノ窒素を通してシクロブチル基に結合した置換又は非置換アミノ基であり、
    Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−アルコキシ若しくはＮであり、
    Ｙは、Ｏ又はＳであり、
    Ｂは、アミノ窒素を通してカルボニル又はチオカルボニル基に結合した、置換又は非置換環状アミノ基であり、
    Ｘは、Ｏ又はＳであり、
    Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキル又はハロゲン又はＣ１〜６アルコキシである］。
  3. Ａ及びＸの部分が互いにトランス配置にある、請求項１又は２に記載の式（Ｉａ）の化合物、その薬学的に許容される塩、及び全ての可能な混合物
    Figure 2011524344
    ［式中、Ａ、Ａ１、Ｂ、Ｘ、Ｙ及びＲ１は、式（Ｉ）の化合物に対して上で定義した通りである］。
  4. Ａ１が、ＣＨ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｏ−ＣＨ３又はＮである、請求項１から３までのいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａ１がＣＨである、請求項１から４までのいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＸがＯである、請求項１から５までのいずれか一項に記載の化合物。
  7. ＹがＯである、請求項１から６までのいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａが、窒素原子を通してシクロブチル基に結合した、３から８員のヘテロシクロアルキルである、請求項１から７までのいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａが、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イル、置換又は非置換のピペラジン−１−イル、置換又は非置換のアゼパン−１−イル、又は置換又は非置換のチオモルホリン−４−イルを含む又はからなる群から選択される、３から８員のヘテロシクロアルキルである、請求項１から８までのいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ａが、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のピリジン−１−イルを含む又はからなる群から選択される、３から８員のヘテロシクロアルキルである、請求項１から９までのいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｂが、窒素原子を通してカルボニル又はチオカルボニル基に結合した、３から８員のヘテロシクロアルキルである、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｂが、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イル、置換又は非置換のピペラジン−１−イル、置換又は非置換のチオモルホリン−４−イル、置換又は非置換のアゼチジン−１−イル、置換又は非置換のイミダゾリジン−１−イル、置換又は非置換のイソオキサゾリジン−２−イル、置換又は非置換の１，３−チアゾリジン−３−イル、置換又は非置換のピラゾリジン−１−イル、及び置換又は非置換の１，４−オキサゼパン−４−イルを含む又はからなる群から選択される、３から８員のヘテロシクロアルキル基である、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｂが、式−ＮＲ４Ｒ５の基［式中、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、アリール又はヘテロアリールであるが、但し、Ｒ４及びＲ５の少なくとも一方は、水素とは異なる］である、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の化合物。
  14. 請求項１又は２に記載の式（Ｉｂ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及び可能な全ての混合物。
    Figure 2011524344
    ［式中、Ｘ及びＲ１は、式（Ｉ）に対して上で定義された通りであり、
    Ｂは、アミノ窒素を通してカルボニルに結合した、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキルである］。
  15. 請求項１又は２に記載の式（Ｉｃ）の化合物、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、薬学的に許容される塩、及び可能な全ての混合物。
    Figure 2011524344
    ［式中、Ｘ及びＲ１は、式（Ｉ）に対して上で定義された通りであり、
    Ｂは、アミノ窒素を通してカルボニルに結合した、置換又は非置換の３〜８員のヘテロシクロアルキルである］。
  16. Ｂが、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、置換又は非置換のモルホリン−４−イル、置換又は非置換のピロリジン−１−イル、又は置換又は非置換の１，４−オキサゼパン−４−イルから選択される、３から８員のヘテロシクロアルキルである、請求項１から１２まで、１４及び１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｂが、置換又は非置換のピペリジン−１−イル、又は置換又は非置換のモルホリン−４−イルから選択される、３から８員のヘテロシクロアルキルである、請求項１から１２まで、１４、１５及び１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、水素、メトキシ、塩素又はフッ素である、請求項１から１７までのいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ１が水素である、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の化合物。
  20. ４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝モルホリン；
    ４，４−ジフルオロ−１−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン；
    １−｛トランス−３−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン；
    １−イソプロピル−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペラジン；
    １−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−オール；
    ４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝チオモルホリン；
    １−｛トランス−３−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン；
    ４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝チオモルホリン １，１−ジオキシド；
    １−（トランス−３−｛４−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）カルボニル］フェノキシ｝シクロブチル）ピペリジン；
    １−アセチル−４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペラジン；及び
    １−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝アゼチジン−３−オール；
    ４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
    ４−［４−（｛トランス−３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）ベンゾイル］モルホリン；４−［４−（｛トランス−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）ベンゾイル］モルホリン；
    ４−（４−｛［トランス−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝ベンゾイル）モルホリン；
    ４−｛［４−（｛トランス−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］シクロブチル｝オキシ）フェニル］カルボノチオイル｝モルホリン；
    ４−｛３−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝モルホリン；
    １−｛２−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝イミダゾリジン−４−オン；
    ４−｛２−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝モルホリン；
    １−［トランス−３−（３−クロロ−４−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
    ２−｛３−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝イソオキサゾリジン−４−オール；
    １−｛トランス−３−［３−クロロ−４−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン；
    １−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピラゾリジン−３−オン；
    ２−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝イソオキサゾリジン−４−オール；
    ４−｛３−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝−１，４−オキサゼパン；
    １−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
    １−｛トランス−３−［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン；
    ４−｛２−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝−１，４−オキサゼパン；
    １−［トランス−３−（４−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
    ４−｛２−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝−１，４−オキサゼパン；
    ２−｛２−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝イソオキサゾリジン−４−オール；
    １−｛３−フルオロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−オン；
    １−｛トランス−３−［４−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン；
    １−｛２−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−カルボキサミド；
    １−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝イミダゾリジン−４−オン；
    １−［トランス−３−（３−フルオロ−４−｛［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
    １−｛３−メトキシ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝イミダゾリジン−４−オン；
    ４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝−１，４−オキサゼパン；
    ４−｛２−クロロ−４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）オキシ］ベンゾイル｝モルホリン；
    １−｛トランス−３−［３−フルオロ−４−（１，３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）フェノキシ］シクロブチル｝ピペリジン；
    ４−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］ベンゾイル｝モルホリン；及び
    １−｛４−［（トランス−３−ピペリジン−１−イルシクロブチル）チオ］ベンゾイル｝ピペリジン−４−オンからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  21. 薬学的に許容される希釈剤又は担体と組み合わせて、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｃ）の化合物の有効量を含む、或いは、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｃ）の化合物、又は薬学的に許容されるこれらの塩の有効量を含む、医薬組成物。
  22. 治療薬として用いるための、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｃ）の化合物、又は請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. 軽度認知障害、アルツハイマー病、学習及び記憶障害、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、統合失調症、認知症、うつ病、癲癇、発作、痙攣、睡眠／覚醒障害、認知機能障害、ナルコレプシー、過眠症、肥満、上気道アレルギー障害、ダウン症候群、不安、ストレス、心臓血管障害、炎症、痛みの障害、特に、神経因性の痛み、又は多発性硬化症の治療又は予防のための、請求項１から２０までのいずれか一項に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）若しくは式（Ｉｃ）の化合物、又は請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. １−［トランス−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
    １−［トランス−３−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
    １−［トランス−３−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
    １−［トランス−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
    １−［トランス−３−（４−ブロモ−３−クロロフェノキシ）シクロブチル］ピペリジン；
    ４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸；
    ３−フルオロ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸；
    ３−メトキシ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸；
    ３−クロロ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸；
    ２−フルオロ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸；及び
    ２−クロロ−４−｛［トランス−３−（ピペリジン−１−イル）シクロブチル］オキシ｝安息香酸からなる群から選択される合成中間体。
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