TW201010995A - Compounds comprising a cyclobutoxy group - Google Patents

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Sylvain Celanire
Laurent Provins
Frederic Denonne
Anne Valade
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Ucb Pharma Sa
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Description

201010995 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於包含環丁氧基之化合物、其製備方法、 包含該化合物之醫藥組成物及其作爲藥物之用途。 【先前技術】 組織胺H3受體已知有數年時間，1983年係由Arrang， J.M.等人（自然1 983，302，83 2-83 7)作藥理學方面的鑑別。 自1 999年選殖人組織胺H3受體後，已經由多種物種包括 φ 大鼠、天竺鼠、小鼠及猴，藉序列同源而成功地選殖組織 胺H3受體》 如參考文獻所述，組織胺H3受體促效劑、拮抗劑及反 向促效劑已經顯示具有潛在治療用途，例如述於Stark, Η. 於 Exp. Opin. Ther. Patents 2003, 1 3, 85 1 -865，及 Leurs R. 等人於自然藥物發現綜論2005, 4，107-120。 組織胺H3受體主要係於哺乳動物中樞神經系統表現， 但也出現於自律神經系統。證據顯示組織胺H3受體顯示高 〇 度組成作用活性’該活性係出現於不存在有內生性組織胺 或不存在有H3受體促效劑時。如此，組織胺仏受體拮抗 劑及/或反向促效劑可抑制此種活性。 組織胺H3受體包括！13受體亞型之一般藥理學已經由 Hancock, A.A綜述於生命科學2003, 73, 3043-3072。組織胺 H3受體不僅被視爲組織胺激性神經元上的突觸群自體受 體，同時也被視爲非組織胺激性神經元的非同源受體 (Barnes，W·等人 ’ Eur. J. Pharmacol. 200 1，431，215-221)。 .201010995 確實也顯示，組織胺⑴受體調節組織胺的釋放，同時也調 節其他重要神經傳導物質，包括乙醯膽鹼、多巴胺、血清 素、正腎上腺素及r胺丁酸（GABA)的釋放。 如此，目前組織胺H3受體用於新穎治療學的發展上令 人感興趣，參考文獻提示新穎組織胺H3受體拮抗劑或反向 促效劑可用於中樞神經系統疾病或病理情況之治療與預 防，該等疾病包括輕度認知受損（MCI)、阿茲海默氏病、學 習障礙與記憶障礙、認知障礙、注意力缺陷障礙（ADD〉、注 Ο 意力缺陷過動症（ADHD)、巴金森氏病、精神分裂症、失智 症、憂繫症、癲癇、癲癇發作或抽搐、睡眠/醒覺障礙、發 作性睡病、疼痛及/或肥胖。 單獨Hs受體配體或組合使用乙醯膽鹸酯酶抑制劑也可 用於治療膽鹼激性缺陷病症、輕度認知受損及阿茲海默氏 病，如 Morisset，S.等人於 Eur. J. Pharmacol. 1996，315, R1-R2報告。 單獨使用H3受體配體或組合使用組織胺Hi受體拮抗 ® 劑可用於上呼吸道過敏病症治療，如McLeod，R.等人報告 於 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 1037- 1044。 單獨使用H3受體配體或組合使用血清素再吸收抑制劑 可用於憂鬱症之治療，如Keith, J.M.等人報告於Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17，702-706。 如國際專利申請案WO 02/072093所述，單獨使用H3 受體配體或組合使用蕈毒鹼受體配體且特別組合使用蕈毒 鹼M2受體掊抗劑可用於認知障礙阿茲海默氏病、注意力缺 201010995 陷、過動症等治療。 H3受體配體根據Pass ani，M.B.等人於藥理學趨勢2004, 25(12)，6 1 8-625，也可用於睡眠/醒覺障礙與喚醒/警覺障礙 諸如嗜睡症及發作性睡病等治療。 大致言之，H3受體配體且特別爲H3受體拮抗劑或反向 促效劑可用於認知相關病症之全部類型的治療，由Hancock， A.A及 Fox, G.B.綜述於藥物專家意見硏究 2004，13, 1237-1248 。 G 特定言之，組織胺H3受體拮抗劑或反向促效劑可用於 諸如輕度認知受損、失智症、阿茲海默氏病、巴金森氏病、 唐氏症候群等疾病，用於認知功能異常的治療，以及用作 爲非精神刺激劑而用於注意力缺陷過動症（ADHD)之治療 (例如參考 Witkin，J.M.等人，Pharmacol. Ther· 2004, 103(1)， 1-20)。 H3受體拮抗劑或反向促效劑也可用於精神病症的治 療，諸如精神分裂症、偏頭痛、飮食障礙諸如肥胖、發炎、 ® 疼痛、焦慮、緊張、壓力、憂罾症及心血管病症，特別爲 急性心肌梗塞。 因此需要可用作爲H3受體配體之新穎化合物。 早期參考文獻報告（例如Ali, S.M.等人，.Med. Chem. 1999, 42，903-909 及 Stark, Η.等人，藥物展望，1 996，21, 507-520)說明對高度親和力組織胺Η3受體配體爲必要的咪 唑功能；該項功能已經由例如美國專利案US 6,506,756Β2、 US 6,5 1 8,287B2、US 6,528,522Β2 及 US 6,762，186Β2，獲得 201010995 證實，各案係有關具有H3受體拮抗劑活性以及組織胺Hi 受體及H3受體拮抗劑雙重活性之經取代之咪唑化合物。 國際專利申請案WO 02/1 2214係有關用於治療由組織 胺受體媒介的病症及疾病之治療用之非咪唑芳氧基烷基 胺。 國際專利案WO 02/076925係有關用作爲組織胺Hs受 體拮抗劑之非咪唑芳基烷基胺。 國際專利申請案WO 2004/037800說明用作爲Hs受體之 〇 —類芳基烷氧基胺衍生物。 國際專利申請案WO 2006/136924說明一類用作爲H3 受體拮抗劑之苯氧基環丁基衍生物》 美國專利申請案US 200 5/171181揭示用作爲H3受體調 節劑之環丁基芳基胺類。 國際專利申請案 WO 2006/132914 及 WO 2007/038074 說明用作爲Hs受體調節劑之環丁基胺衍生物。 國際專利申請案W02 00 8/128919說明揭示包含環丁氧 ® 基之化合物。 歐洲專利申請案08001 308.9揭示4-[(反-3-哌啶-1-基環 丁基）硫烷基]苄醯胺、4-[(反-3·哌啶-1·基環丁基）硫烷基] 苯硫代甲醯胺、N· (4-氯吡啶-3-基）-4-[(反-3-哌啶-1-基-環丁 基）氧基]苄醯胺及相關環丁氧基苄醯胺用作爲⑴受體配體 製備之合成中間物。 國際專利申請案PCT/EP2009/0507 19揭示N-(2-酮基吖 晔-3-基）-4-{[反-3·(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苄醯胺及N-(3- .201010995 胺吡啶-4-基）-4-{[反- 3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苄醯胺及 相關環丁氧基苄醯胺用作爲H3受體配體製備中之合成中間 物。 【發明内容】 今日出乎意外地發現式（I)化合物可用作爲H3受體配 ' 體，因此驗證用於後述一項或多項病變之治療性質。 本發明係關於式（I)化合物、其幾何異構物對映異構 物、非對映異構物、醫藥上可接受之鹽及其全部可能的混 ❹合物，
其中 A爲透過胺基氮而鏈接至該環丁基之經取代之或未經 取代之胺基； A1爲CH、C-鹵素、C-烷氧基或N; Y爲0或S ; B爲透過胺基氮而鏈接至羰基或硫羰基之經取代之或 未經取代之胺基； X爲0或S ;及 R1爲氫或Cm烷基或鹵素或Ci.6烷氧基。 特別，本發明係關於與Ν·(2-酮基吖晔-3-基）-4-{[反 -3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苄醯胺有別的式（I)化合物。
更特別，本發明係關於式（I)化合物其中當X爲0及Y 爲0時， .201010995 B係非爲式（IX)基團，
其中R6係選自於包含下列基團或由下列基團所組成之 組群：磺醯基、胺基、經取代之或未經取代之Cm烷基、 經取代之或未經取代之C2-6烯基、經取代之或未經取代之 C2.6炔基、經取代之或未經取代之芳基、經取代之或未經取 代之雜芳基、經取代之或未經取代之C"環烷基、經取代 ® 之或未經取代之3-8員雜環烷基、醯基、經取代之或未經 取代之0.6烷基芳基、經取代之或未經取代之Cm烷基雜 芳基、經取代之或未經取代之C2.6烯基芳基、經取代之或 未經取代之C2.6烯基雜芳基、經取代之或未經取代之C2.6 炔基芳基、經取代之或未經取代之c2.6炔基雜芳基、經取 代之或未經取代之Ci.6烷基環烷基、經取代之或未經取代 之CL6烷基雜環烷基、經取代之或未經取代之C2.6烯基環 烷基、經取代之或未經取代之Cm烯基雜環烷基、經取代 參 之或未經取代之C2.6炔基環烷基、經取代之或未經取代之 C 2-6炔基雜環烷基、烷氧羰基、胺羰基、經取代之或未經取 代之Cm烷基羧基、經取代之或未經取代之匕_6烷基醢基、 經取代之或未經取代之芳基醯基、經取代之或未經取代之 雜芳基醯基、經取代之或未經取代之C3.8-(雜）環烷基醢 基、經取代之或未經取代之Cm烷基醯氧基、經取代之或 未經取代之Cb6烷基烷氧基、經取代之或未經取代之Cl-6 烷基烷氧羰基、經取代之或未經取代之Cm烷基胺基羰 201010995 基、經取代之或未經取代之Cm烷基醯胺基、醯胺基、醯 胺羰基、脲基、經取代之或未經取代之匕.6烷基脲基、經 取代之或未經取代之Cm烷基胺基甲醯基、經取代之或未 經取代之Cm烷基胺基、經取代之或未經取代之Cw烷基 磺醯氧基、經取代之或未經取代之0.6烷基磺醯基、經取 代之或未經取代之烷基亞磺醯基、經取代之或未經取 代之C^.6烷基硫烷基、經取代之或未經取代之Ci.6烷基磺 醯胺基、胺基磺醯基、經取代之或未經取代之CV6烷基胺 〇 基磺醯基、羥基、經取代之或未經取代之CL6烷基羥基、 膦酸基、經取代之或未經取代之Cm烷基膦酸基、鹵素、 氰基、羧基、酮基及硫酮基； R7爲C1或NH2 ;及 η係等於0、1、2或3。 又更特別，本發明係關於式（I)化合物，其中Β爲非爲 -ΝΗ2之胺基。 於特定實施例中，本發明係關於式（I)化合物、其幾何 ® 異構物、對映異構物、非對映異構物、醫藥上可接受之鹽 及其全部可能的混合物，
其中 Α爲透過胺基氮而鏈接至該環丁基之經取代之或未經 取代之胺基； A1爲CH、C-鹵素、C-烷氧基或N; 201010995 Y爲0或s ; B爲透過胺基氮而鏈接至羰基或硫羰基之經取代或未 經取代之環狀胺基； X爲0或S ;及 R1爲氫或Cw烷基或鹵素或Cm烷氧基。 【實施方式】 如此處使用，「烷基」一詞爲表示具有直鏈（未分支） 部分或分支部分或其組合且含1-8個碳原子，較佳1-6個碳 〇 原子之飽和一價烴基；更佳爲含1-4個碳原子之烷基。 根據本發明之「烷基」可爲未經取代或經取代。根據 本發明之「烷基」之實例爲甲基、乙基、正丙基及異丙基。 較佳烷基爲異丙基。 「烷基」可爲經以包括鹵素之一個或多個取代基取代。 如此處使用，「鹵素」一詞表示氟、氯、溴或碘原子。 根據本發明之較佳鹵素爲氟。 如此處使用，「羥基」一詞表示式-OH基團。 ® 如此處使用，「氣」一詞涵蓋氫原子之全部同位素形 式。 如此處使用，「Cm烷基羥基」一詞係指經以一個或多 個「羥基」取代之如前文定義之烷基。 如此處使用，「C3.8環院基」一詞表示衍生自飽和環狀 烴之含3-8個碳原子之一價基團。根據本發明之Ch環院 基之實例爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基<· 較佳C3.8環院基爲環丁基。 -10- 201010995 如此處使用，「C3.8環烯基」一詞表示衍生自部分不飽 和環狀烴之含3至8個碳原子之一價基團。 如此處使用，「Ci·6院基環院基」—詞表示具有如前文 定義之環烷基取代基之Ci.6烷基。 如此處使用’ 「伸烷基」一詞表示其中χ包含2至6 且較佳包含3至6之式-(CH2)--基團。 如此處使用，「亞甲基」一詞表示式- CH2-基團。 如此處使用，「Cl6烯基」一詞係指較佳含2至6個碳 〇 原子，且具有至少1個或2個烯基不飽和位置之烯基。 如此處使用，「Cm炔基」一詞係指較佳含2至6個碳 原子，且具有至少1個或2個炔基不飽和位置之烯基。 如此處使用，「芳基」一詞係指具有單一個環（例如苯 基）或多個縮合環（例如萘基）之含6至14個碳原子之不飽和 芳香族碳環基。「芳基」可爲未經取代或經以分別選自於 如本文定義之鹵素、Ch4烷基或Ci.烷氧基之1至4個取代 基取代。 ® 如此處使用’「Cu烷基芳基」一詞係指具有如前文定 義之芳基取代基之Cl6烷基。 如此處使用，「雜芳基」一詞表示如前文定義之芳基， 其中一個或多個碳原子已經由選自於0、S或N中之一個 或多個雜原子所置換。 烷基雜芳基J —詞係指具有如前文定義之雜芳基取 代基之Cm烷基。 如此處使用，「C2_6烯基芳基」一詞係指經以如前文定 -11- 201010995 義之芳基取代之c2.6烯基。 如此處使用，「C2·6燦基雜芳基」一詞係指經以如前文 定義之雜芳基取代之C2.6烯基。 如此處使用，「C2·6炔基芳基」一詞係指經以如前文定 義之芳基取代之c2.6炔基。 如此處使用，「C2.6炔基雜芳基」一詞係指經以如前文 定義之雜芳基取代之c2.6炔基。 如此處使用，「烷氧基」一詞表示式- ORa基團，其中 G 1^爲如前文定義之烷基或芳基。 如此處使用，「Cm烷基烷氧基」一詞係指具有如前文 定義之烷氧基取代基之Cm烷基。 如此處使用，「鑛基」一詞表不式- c( = 〇)_基團。 如此處使用，「硫羰基」一詞表示式- C( = s)-基團。 如此處使用，「醯基」一詞表示式- C( = 〇)Rb-基團，其 中Rb爲如本文定義之Cu烷基、（^-6烷基羥基、Cl.6烷基 胺基或Ci-6烷基胺羰基。 ® 如此處使用，「Ci.6烷基醯基」一詞係指具有如前文 定義之醯基取代基之Ci.6烷基。 如此處使用，「3-8員雜環烷基」一詞表示如前文定義 之C3.8環烷基，其中一、二或三個碳原子經以選自於0、S 或N中之一、二或三個原子置換。該雜環烷基可未經取代 或經以任何適當基團取代，該基團包括但非限於選自於如 本文定義之烷基、鹵素、羥基、羰基、胺基、C3-8環烷基 及Ci-6烷基羥基中之一個或多個典型爲―、二或三個取代 -12- 201010995 基》 根據本發明之3-8員雜環烷基之 二氟哌啶基、哌啶基、4-異丙基哌阱 味啉基、1，1-二氧橋硫味啉基、吡咯陡 基、4 -乙醯哌哄基、2 -甲基吡咯啶基 基、（2 R)-2 -甲基吡咯啶基、3-羥吖咀3 2-(甲氧基甲基）吡咯啶基、4-羥異噚 基、3 -酮基吡唑啶基、1,4-噚吖咩基、 G 4-酮基哌啶基。 如此處使用，「C3_8雜環烷基醯 定義之醯基取代基之3-8員雜環烷基 基」之實例爲4-乙酿哌阱基。 如此處使用，^ C!-6雜環烷基」 之雜環烷基取代之山-6烷基。 如此處使用，「C2.6烯基雜環烷 定義之雜環烷基取代之c2_6烯基。 ® 如此處使用，「C2_6炔基環烷基 義之環烷基取代之C2_6炔基。 如此處使用，「c2-6炔基雜環烷 定義之雜環烷基取代之c24炔基。 如此處使用，「芳基醯基」一詞 之醯基取代之芳基。 如此處使用，「雜芳基醯基」一 義之醯基取代之雜芳基。 實例爲味啉基、4,4-基、4-羥哌啶基、硫 基、3,3-二氟吡咯啶 、（2S)-2-甲基吡咯啶 g、4-酮基咪唑啶基、 哩啶基、1，3-噻唑啶 4-胺甲醯基哌啶基及 基」係指具有如前文 > 「C3-8(雜）環烷基醯 係指經以如前文定義 基」係指經以如前文 」係指經以如前文定 基」係指經以如前文 係指具有如前文定義 詞係指具有如前文定 -13- 201010995 如此處使用，「胺基」一詞表示式-NReRd之基團，其 中Re及Rd分別表示氫、「Cu烷基」、「C2.6烯基」、「c2_6 炔基」、「（：3_8環烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜 芳基」、「（^-6烷基環烷基」或「C^e烷基雜環烷基」； 或表示式-NReRd之環狀基團，其中1^及Rd係與N —起鏈 接，較佳係形成如本文定義之3至8員更佳爲5至7員雜 環烷基。 根據本發明之「胺基」之實例爲味啉-4-基、4,4-二氟 〇 哌啶-1-基、哌啶-1-基、4 -異丙基哌畊-1-基、4-羥哌阱-1-基、硫味啉-4-基、吡啶-1-基、1，1-二氧橋硫味啉-4-基、3，3-二氟哌啶-1-基、3-羥吖咀-1-基、4-乙醯哌阱-1-基、（3-氯 吡啶-4·基）胺基、（2,2,2-三氟乙基）胺基、2-甲基吡咯啶-1-基、（2S)-2-甲基吡啶-1-基、（2R)-2·甲基吡啶-1-基、4-酮 基咪唑啶-1-基、2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基、4-羥異噚唑 啶-2-基、1,3-噻唑啶-3-基、3-酮基吡唑啶-1-基、1，4-噚吖 晔-4-基、4·胺甲醯基哌啶-1-基及4-酮基哌啶-1-基》 ® 如此處使用’ 「<^-6烷基胺基」一詞表示經以如前文 定義之胺基取代之Cij烷基。 如此處使用，「胺甲醯基」一詞表示式-C(0)NH2之基 團。 如此處使用’ 「胺羰基」一詞表示式-C(0)NReRd之基 團，其中Re及Rd係如前文對胺基之定義。 如此處使用’ 「（^-6烷基胺羰基」係指經以如前文定 義之胺羰基取代之（^-6烷基。 -14- 201010995 如此處使用’ 「C3·8環院基胺基」一詞表示經以如前 文定義之胺基取代之c3-8環烷基。 如此處使用，「醯胺基」一詞係指式- NRcC(〇)Rd基團， . 其中《/及Rd係如前文對胺基之定義。 如此處使用’ 「Ci·6院基醯胺基」一詞係指經以如前 文定義之醯胺基取代之Q-6烷基。 如此處使用，「羧基」一詞係表示式- COOH基團。 如此處使用，「C!.6烷基羧基」一詞係指經以羧基取 Ο 代之Cu烷基。 如此處使用，「氰基」一詞係指式-CN基團。 「烷氧羰基」一詞係指-C (0)0 Rg基團，其中rs包括 「Cm烷基」、「C2.6烯基」、「C2-6炔基」、「<：3.8環 烷基」、「雜環烷基」、「芳基」、「雜芳基」、「CL6 烷基芳基」或「Cm烷基雜芳基」、「C2_6烷基環烷基」、 「（^.6烷基雜環烷基」。根據本發明之烷氧羰基之實例爲 第三丁氧羰基及甲氧羰基。 ® 「<^-6烷基烷氧羰基」一詞係指具有如前文定義之烷 氧羰基作爲取代基之C:-6烷基。 如此處使用，「醯氧基」一詞係指式-0C( = 0)Rb之基 團，其中Rb係如前文對醯基之定義。 如此處使用，「C , -6烷基醯氧基」一詞係指經以如前 文定義之醯氧基取代之G-6烷基。 「醯胺羰基」一詞係指-(：(0”妒(：（0)1^基團，其中Rh 氫 示 表 別 分 R' 及 基 烷 J 基 烯 6 2 C 厂 -15- 201010995 炔基」、「C3-8環院基」、「雜環院基」、「芳基」、「雜 芳基J 、「Cu烷基芳基」或「Cl.6烷基雜芳基」、「c2.( 烷基環烷基J 、「山.6烷基雜環烷基」》 如此處使用，「脲基」係指式-NRiC(0)NReRd基團， 其中Ri係如前文對Re或Rd之定義，而Re及Rd係如前文 對胺基之定義》Ri典型爲氫或Ctj烷基。 如此處使用’ 「C ! _6烷基脲基」一詞係指經以如前文 定義之脲基取代之烷基。 〇 如此處使用，「胺甲酸基」係指式-NReC(0)0Rd基團， 其中Re& Rd係如前文對胺基之定義。 如此處使用，「Q-6烷基胺甲酸酯基」係指經以如前 文定義之胺甲酸基取代之Q-6烷基。 如此處使用， 「酮基」 係指=0。 如此處使用， 「硫酮基 」係指=s ^ 如此處使用， 「磺醯基 」係指式「-S02-Rk」基團，其 中Rk係選自於Η、 「芳基」 、「雜芳基」、「（^_6烷基」、 ® 經以鹵素取代之「Cu烷基」例如「-S02 -CF3基」、「c2.6 烯基」、「c2_6炔基」、「（：3-8環烷基」、「雜環烷基」、 「芳基」、「雜芳基」、「匕.6烷基芳基」或「Cl.6烷基 雜芳基」、「c2-6烯基芳基」、「c2.6烯基雜芳基」、「c2.6 炔基芳基」、「c2.6炔基雜芳基」、「Cu烷基環烷基」、 或「Cl-6院基雜環院基」。 如此處使用，「C i .6烷基磺醯基」係指經以如前文定 義之磺醯基取代之<^.6烷基。 -16- 201010995 如此處使用，「磺醯氧基」一詞係指式「-〇S02-Rk」 基團，其中Rk係如前文對磺醯基之定義。 如此處使用，「CS6烷基磺醯氧基」一詞係指經以如 . 前文定義之磺醯氧基取代之Chfi烷基。 ' 如此處使用，「胺磺醯基」一詞係指式-S02-NReRd基 團，其中…及Rd係如前文對胺基之定義。 如此處使用，^ (^_6烷基胺磺醯基」一詞係指經以如 前文定義之胺磺醯基取代之Q-6烷基。 Φ 如此處使用，「亞磺醯基」一詞係指「-S(0)-Rk」基 團，其中Rk係如前文對磺醯基之定義。 如此處使用，「C ! _6烷基亞磺醯基」一詞係指經以如 前文定義之亞磺醯基取代之Ci.6烷基。 如此處使用，「硫烷基」一詞係指「-S-Rk」基團，其 中Rk係如前文對磺醯基之定義。 如此處使用，「Ci-6烷基硫烷基」係指經以如前文定 義之硫烷基取代之C^.6烷基。 ® 如此處使用，「磺醯胺基」一詞係指-NReS02-Rk基團， 其中Rk係如前文對磺醯基之定義及Re係如前文對胺基之 定義。 如此處使用，「C ! ·6烷基磺醯胺基」係指經以如前文 定義之磺醯胺基取代之C!-6烷基。 如此處使用，「膦酸基」一詞係指式-P(0)-(0Rm)2-基 團，其中厌">係如此處定義之烷基。 「C ! 4烷基膦酸酯基」一詞係指經以如前文定義之「膦 -17- 201010995 酸基」取代之（^-6烷基。 除非由個別取代基另行限制，否則前文列舉之全部基 團可爲「經取代」或「未經取代」。 如此處使用，除非個別取代基之定義有另行限制，否則「經 取代或未經取代」表示前述基團例如「Cl_6烷基」、「C2-6 嫌基」、「C2-6炔基」、「芳基」及「雜芳基」等…視需 要可經以選自於由「Cu烷基」、「c2_6烯基」、「c2-6 炔基」、「環烷基」、「雜環烷基」、「（^.6烷基雜環烷 β 基」、「胺基」、「鹵素」、「羥基」等所組成之組群中 之1至5個取代基取代。 於根據本發明之一個實施例中，Α表示式-NR2R3基 團’其中R2及R3分別爲經取代之或未經取代之烷基、 經取代之或未經取代之C2_6烯基、經取代之或未經取代之 C2-6炔基、經取代之或未經取代之C3-8環烷基、經取代之 或未經取代之C3.8雜環烷基、經取代之或未經取代之Cm 烷基芳基、經取代之或未經取代之q _6烷基雜芳基、經取 ® 代之或未經取代之Ci.6烷基環烷基，或經取代之或未經取 代之Ci.6烷基雜環烷基：或A爲透過氮原子而鏈接至環丁 基之3至8員經取代之或未經取代之雜環烷基。 於根據本發明之另一個實施例中，Α爲-NR2R3基，其 中R2及R3分別爲經取代之或未經取代之Cu烷基；或A 爲透過氮原子而鏈接至環丁基之3至8員經取代之或未經 取代之雜環烷基。 於根據本發明之特定實施例中，A爲透過氮原子鏈接 -18- 201010995 至環丁基之3至8員雜環烷基。 於根據本發明之另一個特定實施例中，A表示選自於 包含或由經取代之或未經取代之哌啶-1-基、味啉-4-基、吡 略啶-1-基、哌畊-1-基、吖晔-1-基或經取代之或未經取代 之硫味啉-4-基所組成之組群中之3至8員雜環烷基。 於根據本發明之一個特定實施例中，A係選自於經取 代之或未經取代之哌啶-1-基及經取代之或未經取代之吡 咯啶-1-基。 G 於另一個特定實施例中，A爲哌啶-1-基、2-甲基吡咯 啶-1-基、（2R)-2-甲基吡咯啶-1-基或（2S)-2-甲基吡咯啶-1-基。 大致上，A1 可爲 CH、C-F、C-Cl、C-0-CH3 或 N。於 特定實施例中，A1爲CH、C-F或C-C1。於另一個特定實 施例中，A1爲CH。 於根據本發明之一個實施例中，B表示式-NR4R5基 團，其中R4及R5分別爲氫，經取代之或未經取代之Cm ® 烷基、經取代之或未經取代之芳基或經取代之或未經取代 之雜芳基，但限制條件爲R4及R5中之至少一者係非爲氫， 此種-NR4R5基之典型實例爲（3-氯吡啶-4-基）胺基、（4-胺基 吡啶-3-基）胺基及（2,2,2-三氟乙基）胺基。 於根據本發明之另一個實施例中，B爲透過氮原子鏈 接至該羰基或硫羰基之3至8員經取代之或未經取代之雜 環基。 於根據本發明之另一個特定實施例中，B表示選自於 -19- 201010995 包含或由經取代之或未經取代之哌啶-i-基、經取代之或未 經取代之味啉-4-基、經取代之或未經取代之吡咯啶-1-基、 經取代之或未經取代之吡阱-1 -基、經取代之或未經取代之 硫味啉-4-基、經取代之或未經取代之吖咀-1-基、經取代之 或未經取代之咪唑啶-1-基、經取代之或未經取代之異噚唑 啶-2-基、經取代之或未經取代之1，3-噻唑啶-3-基、經取代 之或未經取代之吡唑啶-1-基及經取代之或未經取代之 1，4-噚吖晔-4-基所組成之組群中之3至8員雜環烷基。 Φ 根據本發明之B之典型實例包括味啉-4-基、4,4-二氟 哌啶-1-基、哌啶-1-基、4-異丙基哌阱-1·基、4-羥哌畊-1-基、硫味啉-4-基、耻咯啶-1-基、1，1-二氧橋硫味啉-4-基、 3,3-二氟吡咯啶-1-基、3-羥吖咀-1-基、4-乙醯哌阱-1-基、 4-酮基咪唑啶-1-基、2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基、4-羥異 噚唑啶-2-基、1，3-噻唑啶-3-基、3-酮基吡唑啶-1-基、4-羥 噚唑啶-2-基、1，4·噚吖晔-4-基、4-胺甲醯基哌啶-1-基及4_ 酮基哌啶-1-基。 ® 於根據本發明之一個特定實施例中，B係選自經取代 之或未經取代之哌啶-1-基、經取代之或未經取代之味啉-4-基、經取代之或未經取代之吡咯啶-1-基或經取代之或未經 取代之1，4-曙吖晔-4-基。 於根據本發明之另一個特定實施例中，B係選自經取 代之或未經取代之哌啶-1 -基及經取代之或未經取代之味 啉-4-基。 於根據本發明之另一個實施例中，X爲0。於根據本 -20- 201010995 發明之另一個特定實施例中，X爲S。 於根據本發明之另一個實施例中，γ爲〇。於根據本 發明之另一個特定實施例中，Y爲S。 於根據本發明之一個實施例中，R1爲氫，Cu烷氧基 或鹵素。 於根據本發明之另一個實施例中，R1爲氫、甲氧基、 氣或氟。 於根據本發明之特定實施例中，R1爲氫。 © 於特定實施例中，本發明係關於式⑴化合物、其幾何 異構物、對映異構物、非對映異構物、醫藥上可接受之鹽 及其全部可能的混合物，
其中 A爲透過氮原子鏈接至環丁基之3至8員經取代之或 〇 未經取代之雜環烷基； A1 爲 CH、C-C1、C-F 或 C-0-CH3 ; Y爲0 ; B爲透過氮原子鏈接至羰基之經取代之或未經取代之 雜環烷基；或B爲式-NR4R5基，其中R4及R5分別爲氫、 經取代之或未經取代之Ci-6烷基、經取代之或未經取代之 芳基或經取代之或未經取代之雜芳基，但限制條件爲R4及 R5中之至少一者非爲氫。 X爲〇 ;及 -21 - 201010995 R1爲氫、氯、氟或甲氧基。 於另一個特定實施例中，本發明係關於式（1)化合物、 其幾何異構物、對映異構物、非對映異構物、醫藥上可接 受之鹽及其全部可能的混合物，
其中 A爲選自於包含或由經取代之或未經取代之哌啶-1-
取代之或未經取代之硫味啉-4 _基所組成之組群中之3至8 員雜環烷基； A1 爲 CH、C-C1、C-F 或 C-0-CH3 ; Y爲0 ; B爲選自於包含或由經取代之或未經取代之哌啶-1-基、經取代之或未經取代之味啉-4-基、經取代之或未經取 代之吡咯啶-1-基、經取代之或未經取代之吡畊-1-基、經取 代之或未經取代之硫味啉-4·基、經取代之或未經取代之吖 咀-1-基、經取代之或未經取代之咪唑啶-1-基、經取代之或 未經取代之異噚唑啶-2-基、經取代之或未經取代之1，3-噻 唑啶-3-基、經取代之或未經取代之吡唑啶-1-基及經取代之 或未經取代之1,4-噚吖晔-4-基所組成之組群中之3至8員 雜環烷基； X爲0，及 R1爲氫、氯、氟或甲氧基。 -22- 201010995 於另一個特定實施例中，本發明係關於式（1)化合物、 其幾何異構物、對映異構物、非對映異構物、醫藥上可接 受之鹽及其全部可能混合物，
(I) 其中 A爲選自包含或由經取代之或未經取代之哌啶-1·基或 經取代之或未經取代之吡咯啶-1-基所組成之組群之3至8 ® 員之雜環烷基； A1 爲 CH ; Y爲Ο ; B爲選自包含或由經取代之或未經取代之哌啶-1-基或 經取代之或末經取代之味啉-4-基所組成之組群之3至8員 之雜環烷基； X爲〇 ;及 R1爲氫。 於一個態樣中，本發明係關於式（la)化合物、其幾何異 構物、對映異構物 '非對映異構物' 醫藥上可接受之鹽及 其全部可能的混合物，
其中A、八1、B、X、Y及R1係如本文定義。 於式（I)化合物中前文對A、A1、X、γ、b及R1所述 -23- 201010995 實施例也適用於式（I a)之A、A1、X、Υ、B及R1。 於另一個態樣中，本發明係關於式（lb)化合物、其幾何 異構物、對映異構物、非對映異構物、醫藥上可接受之鹽 及其全部可能的混合物，
其中X及R1係如本文定義；及
B爲透過胺基氮而鏈接至羰基之經取代之或未經取代 之3-8員雜環烷基。 前文對式（I)化合物之R1及X所述實施例也適用於式 (lb)化合物中之R1及X。 於另一個態樣中，本發明係關於式（Ic)化合物、其幾何 異構物、對映異構物、非對映異構物、醫藥上可接受之鹽 及其全部可能混合物，
B ((c) 其中X及R1係如本文定義；及 B爲透過胺基氮而鏈接至羰基之經取代之或未經取代 之3-8員雜環烷基。 前文對式（I)化合物之R1及X所述實施例也適用於式 (Ic)化合物中之R1及X。 根據式（I)、（lb)及（Ic)化合物之特定實施例，附接至A 環丁基-X部分中之環丁基之A基及X基係呈反式組態。 -24- 201010995 根據本發明之化合物之實例爲： 4_{4-[(反-3-哌啶-1·基環丁基）氧基]苄醯基}味啉； 4,4·二氟-丨-丨“[(反-3_哌啶-〖·基環丁基）氧基]苄醯基} 哌啶； 1-{反-3-[4-哌啶-1-基羰基）苯氧基]環丁基}哌啶； 1-異丙基-4-{4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基} 哌畊； ^{4-[(反-3-哌啶-i_基環丁基）氧基]苄醢基}哌啶_4_ φ 醇； 4·{4·[(反-3-哌啶-1·基環丁基）氧基]苄醯基}硫味啉； 1-{反-3-[4-吡咯啶基羰基）苯氧基]環丁基}哌啶； 4·{4-[(反-3-哌啶·卜基環丁基）氧基]苄醯基}硫味啉 1,1-二氧化物； 1-(反-3-{4-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基）羰基]苯氧基}環丁 基）哌啶； 1-乙酿基-4-{4-[(反脈陡-1-基環丁基）氧基]节醢基} ®哌阱；及 i-t4-[(反-3-哌啶-丨·基環丁基）氧基]苄醯基}吖咀-3· 醇； 4-[(反-3-哌啶-1_基環丁基）氧基]-N-(2,2,2-三氟乙基） 苄醯胺； 4-[4_({反-3-[(211)-2-甲基吡略啶-卜基]環丁基}氧基） 苄醯基]味啉； 4_[4-({反-3-[(2S)-2-甲基吡咯聢·卜基]環丁基}氧基） -25- 201010995 苄醯基]味啉； 4-(4-{[反-3-(2-甲基吡咯陡-1-基）環丁基]氧基}苄醯 基）味啉； 4-{[4-({反-3-[(2 8)-2-甲基吡咯啶-1-基]環丁基}氧基） 苯基]硫代甲醯基}味啉； 4-{3-氯-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}味 ¥ 啉； 1-{2-氯-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}咪唑 ® 陡-4·酮； 4-{2-氟-4-[(反-3-哌啶·1·基環丁基）氧基]苄醯基}味 啉； 1- [反- 3-(3-氯-4-{[2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]羰基} 苯氧基）環丁基]哌啶； 2- {3-氯-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}異噚 唑啶-4-醇； 1-{反-3-[3-氯-4·(1，3-噻唑啶-3-基羰基）苯氧基]環丁 ®基}哌啶； 1- {4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}吡唑啶-3- 酮； 2- {4·[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}異噚唑啶 -4-醇； 4-{3-氯-4-[(反-3 -哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯 基}-1，4-喝|1^阻； 1_{4·[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}哌啶-4-羧 -26- 201010995 醯胺； 1-·{反- 3-[3-氯- 4-(吡咯啶-1-基羰基）苯氧基]環丁基}哌 啶； 4-{2-氟-4-[(反-3 -哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯 基} -1，4 -噚吖咀； 1- [反-3-(4-{[2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]羰基}苯氧 基）環丁基]哌啶； 4-{2 -氯-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯 〇 基}-1，4-嗜吖咀； 2- {2-氯-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}異噚 唑啶-4-醇； 1-{3-氟-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}哌啶 -4-酮； 1-{反-3-[4-(1，3-噻唑啶-3-基羰基）苯氧基]環丁基}哌 啶； 1-{2-氯-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}哌啶 © -4-殘醯胺； 1-{4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}咪唑啶-4- 酮； 1-[反- 3-(3-氟-4-{[2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]羰基} 苯氧基）環丁基]哌啶； 1-{3-甲氧基-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基} 咪唑啶-4-酮； 4-{4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}-1，4-曙吖 -27- 201010995 咀； 4-{2-氯-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}味 啉； 1-{反-3-[3_氟-4-(噻唑啶-3-基羰基）苯氧基]環丁基}哌 啶； 4·{4·[(反-3-哌啶-1-基環丁基）硫基]苄醯基}味啉；及 [(反-3-哌啶-1-基環丁基）硫基]苄醯基}哌啶-4- 酮。 Φ 本發明化合物爲組織胺Η3受體配體。於一個實施例中 其爲組織胺Η3受體拮抗劑；於另一個實施例中其爲組織胺 Η3受體反向促效劑。 於一個實施例中，本發明化合物具有特別有利的藥物 性質，亦即其對η3受體具有良好親和力，而對其他受體或 蛋白質具有低親和力；其具有有利的藥力學及藥效學性質 同時具有極少副作用，例如毒性諸如心毒性。已知測定藥 物化合物之心血管風險之多種方法中之一者爲評估試驗化 ® 合物與hERG通道之結合作用。 本發明化合物顯示對hERG通道具有特別低的親和力。 此外，根據本發明之較佳化合物具有良好腦H3受體占 有性。 根據本發明之「醫藥上可接受之鹽」包括式（I)化合物 可形成之治療活性無毒性酸鹽形式。 於其自由態形式呈現鹼之式（I)化合物之酸加成鹽形式 可經由使用適當酸處理該自由態鹼獲得，該等酸諸如無機 -28- 201010995 酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸 例如乙酸、三氟乙酸、羥乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙 二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石 酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環 己胺磺酸（cyclamic acid)、水楊酸、對胺水楊酸、巴母酸 (palmoic acid)等。 相反地，該鹽形式可使用適當鹼處理而轉成自由態形 式。 © 式（I)化合物及其鹽可呈溶劑合物形式，也含括於本發 明之範圍。此種溶劑合物例如包括水合物、醇合物等。 若干式（I)化合物及若干其中間物於其結構式中具有至 少一個立體產生中心。此種立體產生中心可呈R組態或s 組態呈現，R及S之標示係根據純應用化學1 976, 45, 1 1 -30 所述規則。 本發明也係關於式（I)化合物之全部立體異構形式諸如 對映異構形式及非對映異構形式或其混合物（包括全部可 ® 能的立體異構物混合物）。 至於本發明，當述及化合物時意圖涵蓋呈其各種可能 的異構形式之化合物及其混合物，除非特別指稱該特定異 構形式。 如此處使用，「對映異構純質」一詞表示具有對映異 構過量（ee)大於95 %之化合物。 根據本發明之化合物可呈不同的多形性形式存在。雖 然於上式中並未明白指示，但此等形式係涵蓋於本發明之 -29- 201010995 範圍。 本發明之範圍內也包括式（I)化合物之前驅藥形式及其 多種小範圍及小組群。 如此處使用，「前驅藥」一詞包括例如於血液中藉水 解可快速於活體內轉換成爲根據本發明之親代化合物之化 合物形式。前驅藥爲帶有於發揮藥理作用之前藉生物轉換 而去除之基團之化合物。此等基團包括於活體內易由帶有 該基團之化合物裂解去除之部分，於裂解後該化合物仍然 © 維持或變成藥理活性。代謝上可裂解之基團構成熟諳技藝 人士眾所周知之一組基團。該組基團包括但非限於烷醯基 (亦即乙醯基、丙醯基、丁醯基等）、未經取代之及經取代 之碳環系芳醯基（諸如苄醯基、經取代之苄醯基及1_萘基及 2-萘基）、烷氧羰基（諸如乙氧羰基）、三烷基矽烷基（例如三 甲基矽烷基及三乙基矽烷基）、由二羧酸所形成之一酯（諸 如丁二醯基）、磷酸根、硫酸根、磺酸根、磺醯基、亞磺醯 基等。具有代謝上可裂解基團之化合物之優點爲由於藉存 ® 在有該代謝上可裂解基團賦與親代化合物之溶解度及/或 吸收速率提升，因而具有改良的生物利用率》T_ Hi guchi 及V. Stella， 「前驅藥作爲新穎遞送系統」，A.C.S.硏討 會系列第14輯：「藥物設計的生物可逆載劑」，編者Edward B. Roche，美國藥學會及Pergamon出版社1987年。 根據本發明之式（I)化合物可根據熟諳合成有機化學業 界人士已知之習知方法製備 A.根據一個實施例，其中Y爲Ο之式（I)化合物可經由 -30- 201010995 根據下式之式（II)化合物進行胺羰化反應製備
其中Hal爲碘或溴，Y爲〇，A、A1、R1、X及B具有 如上通式對式（I)化合物之定義。 本反應可於一氧化碳源諸如六羰基鉬，適當催化劑諸 如乙酸鈀及鹼諸如1，8 -二吖二環[5.4.0]~f--碳-7 -烯存在 下，於溶劑諸如無水四氫呋喃及於微波照射之下，根據
LetavicM.等人於四面體函件，2007, 48，2339-2343，或根 據熟諳技藝人士已知之任何其他方法進行。 另外，式（I)化合物可於丁基鋁或熟諳技藝人士已知之 其他鋰釋放劑存在下藉鋰-鹵素交換，接著使用二氧化碳或 氯甲酸乙酯或熟諳技藝人士已知之任何其他適當試劑而由 式（II)化合物製備。然後所得之羧酸或酯易由熟諳技藝人士 已知之方法轉換成期望之醯胺。 A.1·若干式（II)化合物其中A1爲CH或C·鹵素可經由 式（IV)化合物與式（III)化合物根據下式反應製備
其中A1爲CH或C-鹵素，A、R1及X具有如上通式對 式（I)化合物之相同定義。 反應可於鹼例如氫化鈉存在下，於溶劑例如Ν，Ν·二甲 基乙醯胺中，於惰性氣氛下，於由50°C至80°C之溫度，或 -31- 201010995 於熟諳技藝人士視爲合宜之任何其他條件下以及根據已知 之習知方法進行。 式（IV)化合物可爲市面上可得或根據熟諳技藝人士已 知之任一種習知方法製備。 式（III)化合物可經由式（V)化合物與對甲苯磺醯氯根 據下式反應而製備
其中X爲Ο及A具有如前文對式（I)化合物之相同定 義。 本反應可使用鹼諸如三乙基胺或N·甲基咪唑，於溶劑 諸如二氯甲烷，於由0°C至25°C之溫度，於惰性氣氛（氬氣 或氮氣）下，或根據熟諳技藝人士已知之任何習知方法進 行。 式（V)化合物其中X爲0可根據下式而由式（VI)化合物 φ 製備
其中X爲〇及A具有如前述對式（I)化合物之相同定 義。 本反應可使用還原劑諸如硼氫化鈉，於質子性溶劑諸 如乙醇於由〇°C至60 °c範圍之溫度，或根據熟諳技藝人士 已知之任何習知方法進行》 式（V)化合物其中X爲S可根據下式而由式（III)化合物 *32- 201010995
xXH 其中X爲S及A具有如前述對式I化合物之相同定義。 本反應可根據 Oh，C.-Η·及 Sho，J.-H.於 Eur. J. Med. Chem. 2006，41, 50-55之方法進行，亦即使用三苯甲硫醇 於鹼（例如氫化鈉）及惰性溶劑（例如二甲基甲醯胺）存在 下’於由〇 °C至100 °C之溫度，於惰性氣氛（氬氣或氮氣） ® 下進行；接著使用三氟乙酸/三乙矽烷還原系統將三苯甲基 脫保護。另外，本反應方案可根據熟諳技藝人士已知之任 何其他習知方法進行。 式（VI)化合物可於市面上購得，或根據下式經由與式 AH胺反應而由環丁 -1,3-二酮（VII)製備
© 其中Α具有前述對式I化合物之相同定義。 本反應可於溶劑諸如二噚烷於由0 °C至60 °C範圍之 溫度進行’或根據熟諳技藝人士已知之任何習知方法進 行。環丁 -1，3 -二酮爲市面上可得或可根據熟諳技藝人士已 知之任一種習知方法製備。 Α·2_若干式（II)化合物，其中A1爲N可根據下式經由 式（VIII)化合物與式（V)化合物反應製備 -33- 201010995
其中A1爲N，A、R1及X具有如上通式對式（I)化合物 之相同定義。本反應可於鹼諸如第三丁氧化鉀存在下，於 溶劑諸如N，N-二甲基乙醯胺，於25 °C至120 °C間進行， 或根據熟諳技藝人士已知之任何其他方法進行。 B.根據另一個實施例，若干式（I)化合物此處Y爲S， 可經由親代式（I)羰基化合物其中Y爲〇之硫磺酸化反應製 備。本反應可使用勞森氏試劑（Lawesson’s reagent)於四氫 呋喃或根據熟諳技藝人士已知之任何其他方法進行。 用於合成根據本發明之式（I)化合物之合成中間物實例 & · 爲 . 3-國基環丁 -1-烯-1-醇酸N-環己基環己銨； 3- 哌啶-1-基環丁 -2-烯-1-酮； 順-3-哌啶-1-基環丁醇； 4- 甲基苯磺酸順-3-哌啶-1-基環丁酯； 1-[反-3-(4-碘苯氧基）環丁基]哌啶； 3- (2-甲基吡咯啶-1-基）環丁 -2-烯-1-酮； 順-3-(2-甲基吡咯啶-1-基）環丁醇； 4- 甲基苯磺酸順-3·(2-甲基吡咯啶-1-基）環丁酯； 1-[反-3-(4-碘苯氧基）環丁基]-2-甲基吡咯啶； (2 S)-l-[反-3-(4-碘苯氧基）環丁基]-2-甲基吡咯啶： -34- 201010995 (U)·1-[反- 3-(4-碘苯氧基）環丁基]-2-甲基吡咯啶； 4 -溴苯磺酸順- 3- (哌啶-1-基）環丁酯； 4-U反-3-(哌啶-丨-基）環丁基]硫烷基}苯甲酸； 1-[反-3_(4-溴苯氧基）環丁基]哌啶； 1-[反-3-(4-溴-2·氟苯氧基）環丁基]哌啶； 1-[反-3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基）環丁基]哌啶； h[反-3-(4-溴-2-氯苯氧基）環丁基]哌啶； 1-[反-3-(4-溴-3-氟苯氧基）環丁基]哌啶； ® 1_[反·3·(4-溴-3-氯苯氧基）環丁基]哌啶； 4_{[反-3-(哌啶-丨-基）環丁基]氧基}苯甲酸； 3_氛_4-{[反- 3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸； 3_甲氧基_4-{[反-3·(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸； 3-氯-4-{[反_3_(哌啶-丨·基）環丁基]氧基}苯甲酸； 2_氣-4-{[反-3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸；及 2_氯_4-{[反- 3·(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸； 今曰發現根據本發明之式（I)化合物及其醫藥上可接受 W 之鹽可用於多種醫學病症。 例如，根據本發明之化合物可用於中樞神經系統疾病 及病變情況之治療與預防，該等疾病包括輕度認知受損、 阿茲海默氏病、學習障礙與記憶障礙、認知障礙、注意力 缺陷障礙、注意力缺陷過動症、巴金森氏病、精神分裂症、 失智症、憂鬱症、癲癇、癲癇發作或抽搐、睡眠/醒覺及喚 醒/驚醒障礙諸如嗜眠及發作性睡病、疼痛及/或肥胖。 此外，單獨使用根據本發明化合物或組合使用抗癲癇 -35- 201010995 藥（AED)可用於癲癇、癲癇發作或抽搐的治療。由參考文獻 已知H3受體配體組合AED可產生加成的協同性功效同時 具有較低副作用諸如減少驚醒、鎭定或認知問題。 此外，單獨使用通式（I)化合物或組合組織胺山拮抗劑 也可用於治療上呼吸道過敏病症。 於本發明之特定實施例中，單獨使用通式（I)化合物或 組合蕈毒鹼受體配體藉特別組合蕈毒鹼M2拮抗劑可用於 治療認知障礙、阿茲海默氏病及注意力缺陷過敏病症。 © 特別，具有NO-施體性質之通式（I)化合物單獨使用或 組合一氧化氮（NO)釋放劑使用時可用於治療認知功能異 常。 通式（I)化合物也可用於多發性硬化症（MS)之治療及 預防。 通常通式（I)化合物可用於各型認知相關病症的治療及 預防。 於一個實施例中，通式（I)化合物可用於諸如輕度認知 ® 受損、失智症、阿茲海默氏病、巴金森氏病、唐氏症等疾 病之認知功能異常的治療及預防，且可用於注意力缺陷過 動症的治療。 於另一個實施例中，通式（I)化合物也可用於精神病症 諸如精神分裂症的治療及預防；或用於飲食障礙諸如肥胖 的治療；或用於發炎與疼痛病症的治療；或用於焦慮症、 壓力及憂鬱症的治療；或用於心血管病例如心肌梗塞的治 療；或用於多發性硬化症（MS)的治療及預防。 -36- 201010995 疼痛障礙包括神經病變性疼痛，諸如關聯糖尿病性神 經病變的疼痛、疱疹後神經痛；三叉神經痛、創傷後周邊 神經病變、幻肢痛、癌症引發的疼痛，以及使用抗腫瘤劑 治療誘發的神經病變之疼痛、因脫髓稍疾病諸如多發性硬 化症引起的神經受損之疼痛、人免疫缺乏病毒（HI V)關聯的 神經病變、術後疼痛；角膜痛、產痛（自然產期間或剖腹產 後疼痛的緩解）、內臟痛、發炎痛諸如類風濕性關節炎引發 的發炎痛；下背痛/坐骨神經痛；腕隧道症候群、痛覺異常 〇 性疼痛諸如纖維肌痛；合倂區域疼痛έ候群（CRPS)引發之 慢性疼痛，及慢性肌肉痛，諸如但非限於背部痙攀引發的 慢性肌肉痛。 於特定實施例中，式（I)化合物可用於治療及預防神經 病變性疼痛。 於一個實施例中，根據本發明之式（I)化合物可用作爲 藥物。 於另一個實施例中，根據本發明之式（I)化合物可用於 ® 輕度認知受損、阿茲海默氏病、學習與記憶障礙、注意力 缺乏過動症、巴金森氏病、精神分裂症、失智症、憂鬱症、 癲癇、癲癇發作、抽搐、睡眠/醒覺障礙、認知功能異常、 發作性睡病、嗜眠、肥胖、上呼吸道過敏病症、唐氏症、 焦慮症、壓力、心血管病症、發炎、疼痛障礙特別爲神經 病變性疼痛或多發性硬化症之治療或預防。 於一特定實施例中，根據本發明之式（I)化合物可用於 輕度認知受損、失智症、阿茲海默氏病、巴金森氏病、唐 -37- 201010995 氏症之治療，以及用於注意力缺乏過動症之治療。 於又一個實施例中，本發明係關於式（I)化合物或其醫 藥上可接受之鹽或包含有效量之該化合物之醫藥組成物用 於製造輕度認知受損、阿茲海默氏病、學習與記憶障礙、 注意力缺乏過動症、巴金森氏病、精神分裂症、失智症、 憂繫症、癲癇、癲癇發作、抽搐、睡眠/醒覺障礙、認知功 能異常、發作性睡病、嗜眠、肥胖、上呼吸道過敏病症、 唐氏症、焦慮症、壓力、心血管病症、發炎、疼痛障礙特 Φ 別爲神經病變性痛或多發性硬化症之治療與預防用藥之用 途。 於另一個實施例中，本發明係關於式（I)化合物或其醫 藥上可接受之鹽或包含有效量之化合物之醫藥組成物用於 製造諸如輕度認知功能受損、失智症、阿茲海默氏病、巴 金森氏病、唐氏症等疾病之認知功能異常的治療，以及用 於注意力缺乏過動症之治療用藥之用途。 本發明方法包含對患有前述疾病或病症之哺乳動物 © (較佳爲人類）投予足夠減輕或預防該病症或疾病數量之根 據本發明之化合物。 該化合物可以任一種適當單位劑型’包括但非限於每 單位劑型含有3毫克至3000毫克活性成分投予。 如此處使用，「處理」一詞包括治療性處理及預防性 處理。 「治療性」一詞表示用於治療病症或疾病之目前症狀 之功效。 -38- 201010995 「預防性」一詞表示預防病症或疾病之發作或復發。 如此處使用，「認知障礙」一詞表示認知的障礙，涵 蓋知覺、學習及論理或以其他術語表示，選擇性獲得、儲 存及叫出資訊之生理（精神/神經元）處理過程。 如此處使用，「注意力缺乏過動症」（ADHD)—詞係指 注意力不集中、過動、衝動或其組合問題。此等問題被診 斷爲ADHD時表現程度必須超出該兒童的年齡與發育的正 常範圍。「注意力缺乏障礙」（ADD)—詞也常用於該種病 ® 症。 如此處使用，「阿茲海默氏病」（AD)—詞係指進行性 神經退化病，其特徵在於腦部有錯位蛋白質所組成的異常 團塊（澱粉樣斑塊）及纏結的纖維束（神經纖維纏絡）。年齡爲 阿茲海默氏病的最重要風險因子；六十五歲以上，每五年 患有阿茲海默氏病病人數目加倍。發現三種基因造成早發 型（家族型）阿茲海默氏病。其他引發澱粉樣蛋白質過度聚 集的基因突變造成老化相關的（偶發的）阿茲海默氏病。阿 ® 茲海默氏病症狀包括記憶力喪失、語言功能退化、智能操 控視覺資訊的能力受損、判斷力不佳、困惑不安、躁動不 安與情緒起伏不定。最終阿茲海默氏病摧毀認知功能、人 格以及正常運作的能力。阿茲海默氏病的早期症狀包括健 忘及注意力不集中，由於類似自然的老化徵象，因而經常 錯失而未即早發覺。 如此處使用，「巴金森氏病」（PD)—詞係指一組稱作 爲運動系統障礙病症，係由於多巴胺產生性腦細胞喪失的 -39- 201010995 結果。巴金森氏病之四項主要徵狀爲震顫或手、手臂、腿、 下巴與臉部顫抖；僵硬或四肢與軀幹硬挺；運動徐緩或運 動緩慢；及姿勢不穩或平衡與協調受損；隨著此等症狀的 變顯著’病人難以行走、說話或完成其他簡單工作。巴金 森氏病經常影響五十歲以上的人。巴金森氏病的早期症狀 輕微且出現速度緩慢。有些人疾病的進行比其他人更快》 隨著疾病的進行，影響大部分巴金森氏病病人的振搖或震 顫開始干擾日常活動。其他症狀包括憂鬱症及其他情緒改 e 變。吞嚥、咀嚼、及說話困難；排尿問題或便秘：皮虜問 題；及睡眠障礙。 如此處使用，「唐氏症」一詞係指染色體異常，通常 係由於有額外一套第21對染色體。唐氏症通常但非經常導 致智能遲緩與其他病症》 「智能遲緩」一詞係指出現在十 八歲以前，而一般智力功能低於平均且造成適應行爲缺陷。 如此處使用，「輕度認知受損」一詞係指介於正常老 化與早期阿茲海默氏病間的認知受損過渡階段。特別係指 ® 個體記憶力受損，但其他方面功能良好，而尙未符合失智 症臨床標準的臨床狀態》 如此處使用，「肥胖」一詞係指身體質量指數（BMI) 大於30千克/平方米。 如此處使用，「失智症」一詞係指涉及腦部功能之進 行性受損的一組症狀。美國老人學會稱失智症爲智能下 降，特別爲記憶力減低的情況。病人從事其過去有能力做 的事情時發生問題，例如開支票、安全地開車、或計畫餐 -40- 201010995 食方面出問題。病人也有找到正確用詞方面的問題，或當 一次被交待太多事情時變困惑的問題。失智症病人經常有 個性改變，變成有攻擊性、妄想或憂繫。 如此處使用，「精神分裂症」一詞係指以思考、知覺、 注意力、情感、行爲及溝通障礙持續超過6個月爲特徵的 一組精神病症。精神分裂症造成病人難以分辨實際的經驗 與非真實的經驗，無法作邏輯思考，無法對他人有正常的 情緒反應，以及於社交上有正常的表現。 〇 如此處使用，「焦慮症」一詞係指擔憂或害怕的感覺。 焦慮症通常伴隨有肉體症狀，包括抽搐或顫抖、肌肉緊張、 頭痛、冒汗、口乾、吞嚥困難及/或腹痛。 如此處使用，「發作性睡病」一詞係指與無法控制的 睡意而白天經常入睡相關的睡眠障礙。 如此處使用，「憂鬱症」一詞係指情緒障礙，其特徵 爲對正常日常活動喪失興趣或愉悅感。憂鬱症病人可能數 週、數月或甚至數年時間感覺「身陷低潮」。下列若干症 ® 狀爲憂鬱症的症狀：持續悲傷、焦慮不安或情緒「空白」； 無希望感、悲觀、罪惡感、無價値感、無助感；對過去喜 歡的嗜好或活動喪失興趣或愉悅感，包括性方面；能量減 低、倦怠、「速度減慢」：注意力集中困難、記憶困難、 難以做決定；失眠、過早醒來或過度睡眠；食欲喪失及/或 體重減輕或過食與體重增加；死亡念頭或自殺念頭；自殺 意圖；心神不寧、焦躁易怒；對治療無反應的持續性肉體 症狀，諸如頭痛、消化障礙及慢性疼痛。 -41- 201010995 如此處使用，「癲癇」係指腦部的神經細胞簇或神經 元偶爾產生異常信號之腦部病症。於癲癇症，神經元活動 的正常樣式受到干擾，引發奇怪的感覺、奇怪的情緒及奇 怪的行爲或偶爾造成抽搐肌肉痙攀和喪失意識。癲癇是一 種有多種可能起因的病症。任何會干擾神經元活動的正常 樣式的問題，由生病至腦損傷至腦發育異常都可能引發癲 癇發作。由於腦部線路的異常、稱作爲神經傳遞物質的神 經傳訊化學物質的不平衡或此等因素之某些組合都可能造 〇 成癲癇。癲癇發作並非必然表示該患者患有癲癇症。只有 發作兩次或多次癲癇才被考慮可能患有癲癇症。 如此處使用，「癲癇發作」一詞係指由於腦部神經元 族群的脫序、同步與節律性發射造成行爲的暫時性變更。 如此處使用，「偏頭痛」一詞表示以頭痛復發發作爲 特徵之病症，頭痛強度、頻率與持續時間可能有寬廣變化。 偏頭痛的疼痛經常被描述爲在頭部一區有強烈活動性或節 奏性疼痛。經常伴隨有對光和聲極端敏感、噁心和嘔吐。 © 某些個體可預測偏頭痛的發作，原因在於偏頭痛發作前有 「先兆」，視覺障礙呈現閃光、鋸齒線或暫時性喪失視力。 偏頭痛病人容易由於饑餓或缺乏睡眠、暴露於光線或激素 不規則（只出現於女性）而誘發偏頭痛的復發。焦慮、壓力、 或壓力後的鬆弛也可能誘發偏頭痛。多年來，科學家相信， 偏頭痛係與腦部血管的鬆弛與收縮有關。今日調査硏究相 信偏頭痛係由於控制腦部某些細胞群活動的基因的遺傳性 異常所引起。國際頭痛學會（IHS, 1 988)將偏頭痛分成有先 -42- 201010995 兆的偏頭痛（典型偏頭痛）和無先兆的偏頭痛（一般偏頭痛） 兩大類。 如此處使用，「多發性硬化症」（MS)—詞爲中樞神經 系統的慢性疾病，病人腦部或脊索或二者出現髓鞘的徐緩 破壞，干擾神經徑路。隨著越來越多神經受影響，病人出 現由神經系統所控制的功能，諸如視覺、言語、行走、書 寫與記憶力上的進行性干擾。 用於前述任一種適應症之活性當然係與熟諳相關特定 G 適應症技藝人士已知方式及/或一般設計的臨床試驗進行 適當臨床試驗測定。 用於疾病的治療，式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽 可使用有效每日劑量且以醫藥組成物劑型投予。 因此，本發明之另一個實施例係有關一種包含有效量 之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽組合醫藥上可接受之 稀釋劑或載劑之醫藥組成物。 爲了製備根據本發明之醫藥組成物，一種包含有效量 © 之式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽根據熟諳技藝人士已 知之習知製藥混料技術緊密混合醫藥稀釋劑或載劑° 適當稀釋劑及載劑依據期望的投藥途徑例如口服、直 腸投藥、腸道外投予或鼻內投予可呈寬廣多種劑型。 包含根據本發明化合物之醫藥組成物例如可經口服投 予、腸道外投予亦即靜脈、肌肉或皮下投予、鞘內投予或 藉吸入或鼻內投予。 適合口服投予之醫藥組成物可爲固體或液體，例如係 -43- 201010995 呈錠劑、九劑、糖衣錠、明膠膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、 口香膠等劑型》 爲了達成此項目的，活性成分混合惰性稀釋劑或無毒 醫藥上可接受之載劑諸如澱粉或乳糖。視需要地，此等醫 藥組成物也含有黏結劑諸如微晶纖維素、西黃蓍膠或明 膠、崩散劑諸如褐藻酸、潤滑劑諸如硬脂酸鎂、滑動劑諸 如膠體二氧化矽、甜味劑諸如蔗糖或糖精或著色劑或矯味 劑諸如薄荷或水楊酸甲酯。 φ 本發明也涵蓋可以經控制之方式釋放活性物質之組成 物。可用於腸道外投予之醫藥組成物係呈習知劑型諸如水 性或油性溶液劑或懸浮液劑通常係含於安瓿、拋棄式注射 器、玻璃小瓶或塑膠小瓶或輸注容器。 除了活性成分外，此等溶液劑或懸浮液劑視需要也可 含有無菌稀釋劑諸如注射用水、生理食鹽溶液、油類、聚 乙二醇類、甘油、丙二醇或其他合成溶劑、抗菌劑諸如苄 醇、抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉、螯合劑諸如伸 Θ 乙基二胺四乙酸，緩衝劑諸如乙酸鹽類、檸檬酸鹽類或磷 酸鹽類及滲透壓調節劑諸如氯化鈉或葡萄糖。 此等醫藥劑型係使用藥師例行性使用的方法製備。 醫藥組成物中之活性成分含量係落入寬廣濃度範圍， 且依據多項因素決定諸如病人性別、年齡、體重及醫療病 情以及依據投藥方法決定。如此，經口投予組成物中之式 (I)化合物數量相對於組成物總重至少爲〇·5重量％，且可 高達8 0重量％ ^ -44- 201010995 用於較佳口服組成物，每日劑量係於3毫克至3000毫 克式（I)化合物之範圍。 於腸道外投藥組成物中，式（I)化合物之存在量相對於 組成物總重至少爲0.5重量％且可高達33重量％。用於較 佳腸道外組成物，單位劑量係於3毫克至3 000毫克式（I) 化合物之範圍。 每曰劑量落入寬廣式（I)化合物之單位劑量範圍，通常 係於3毫克至3 0 00毫克之範圍。但須瞭解由醫師裁量依據 ❹ 個別病人需求對特定病例可調整使用特定劑量。 下列實例示例說明如何合成式（I)涵蓋之化合物。此等 實例僅供舉例說明之用而絕非意圖也不可解釋爲限制本發 明。熟諳技藝人士瞭解可未超過本發明之精髓或範圍對下 列實例做出例行性變化及修改。 NMR光譜係記錄於布魯克（BRUKER)亞芳司（AVAN CE) 400 NMR光譜儀，裝配有Linux工作站，工作站使用XWIN NMR 3.5軟體作業且有5毫米反相1H/BB探針頭；或採用 ® 布魯克DRX 400 NMR裝配有SG燃料使用XWIN NMR 2.6 軟體作業及5毫米反相幾何形狀1 H/1 SC/1 9F三重探針頭。 化合物係於d6 -二甲亞碾或d3 -氯仿溶液中於313 K或300 K 探針溫度於10毫克/毫升濃度硏究。儀器鎖定d6-二甲亞楓 (或d3-氯仿）的氘信號。化學移位係以距用作爲內部標準品 的TMS(四甲矽烷）下野的PPm作爲單位表示。 HPLC分析係使用下列系統中之一者進行·· 安裝有英內希爾（INERTSIL) ODS 3 C18，DP 5微 -45- 201010995 米’ 25〇χ4·6毫米管柱之艾吉倫（Agilent) 1 100系列HPLC 系統。梯度係以6分鐘時間由100 %溶劑A(乙腈、水、磷 酸（5/95/0.001，v/v/v))改變至100 %溶劑b(乙腈、水、磷酸 (95/5/0.001，v/v/v))，於100 %溶劑B維持4分鐘。流速設 定於2.5毫升/分鐘。層析術係於35 °C進行。 安裝有 HPLC瓦特氏（Waters)希莫崔（Symetry) C18’ 250 X 4.6毫米管柱之HP 1090系列HPLC系統。梯 度係以1 0分鐘時間由1 〇 〇 %溶劑 A (甲醇、水、磷酸 〇 ( 1 5/85/0.00 1，v/v/M))改變至100 %溶劑b(甲醇、水、磷酸 (85/15/0.001，v/v/M))，於 100 %溶劑 B 維持 10 分鐘。流 速設定於1毫升/分鐘》層析術係於40 °C進行。 以LC/MS模式之質譜測量係如後文說明進行： HPLC條件 分析係使用安裝有英內希爾ODS 3，DP 5微米， 250x4.6毫米管柱之瓦特氏亞利安斯（AUiance) HPLC系統 進行。 ® 梯度係以7分鐘時間由100 %溶劑A(乙腈、水、三氟 乙酸（10/90/0.1，v/v/v))改變至100 %溶劑B(乙腈、水、三 氟乙酸（90/10/0.1，v/v/v))，於100 %溶劑B維持4分鐘。 流速設定於2.5毫升/分鐘且恰於API來源之前使用1/25 分岔。 MS條件
樣本以約 250微克/毫升濃度溶解於乙腈/水70/30 v/v。使用非尼根（FINNIGAN) LCQ離子阱質譜儀進行API -46- 201010995 光譜（+或-)。APCI來源係於450 °C及毛細加熱器於1 60 °C 操作。ESI來源係於3.5千伏特及毛細加熱器於210 °C操作。 於DIP/EI模式之質譜測量進行如下：以5分鐘時間將 探針由50 °C加熱至250 °C氣化樣本。使用非尼根TSQ 700 堆疊式四極質譜儀記錄EI(電子衝擊）頻譜。來源溫度設定 於 150 °C。 以GC/MS模式於TSQ 700堆疊式四極質譜儀（非尼根 Μ AT)進行質譜測量係使用裝配有分岔/無分岔注射器及得 〇 自J&W科學公司（7&评8(：丨61^^〇之08-51^8融合二氧化 矽管柱（15米χ〇.25毫米內徑，1微米）的氣相層析儀型號 3400(微立安公司（Varian))進行。使用氦氣（純度99.999 %) 作爲載氣。注射器（CTC A200S自動取樣器）及傳輸管線分 別係於290 °C及250 °C操作。試樣（1微升）係以無分岔模式 注入’爐溫程式規劃如下：50°C歷5分鐘，升高至280t (23 °C/分鐘）及維持10分鐘。TSQ700質譜儀係於電子衝擊（EI) 模式或化學離子化（C1/CH4)模式進行（質量範圍3 3 -8 00，掃 © 描時間1.00秒）。來源溫度設定於150 °C。 高解析度質譜術測量係於裝配有ESI來源之瓦特氏 LCT航行時間質譜儀及裝配有二極體陣列檢測器之瓦特氏 亞奎堤（Acquity)UPLC (管柱：BEHC18(1.7 微米，2.1x50 毫米））操作。梯度係由98 %溶劑A(水性甲酸銨（63毫克/ 升），30 %水性氨（50微升/升）進行至95 %乙腈且以6分鐘 時間返回。來源參數如下·_ ESI毛細電壓2.5千伏特，圓錐 電壓135伏特，來源塊溫度135 °C，解溶劑合溫度350 °C， -47- 201010995 圓錐氣體流量20升/小時（氮氣），解溶劑合氣體流量800 升/小時。檢測器裝配有於7.2千伏特之航行管及於2,500 伏特之MCP檢測器》 於伯京艾瑪（Perkin-Elmer) 341偏光儀上記錄比旋。自 旋角度係於25 °C於1 %甲醇溶液於589奈米記錄。 熔點係於布奇（Bctthi) 5 3 5或545托妥力（Tottoli)型融 合計測定，未經校正，或於伯京艾瑪D S C 7藉開始溫度測 定。 〇 使用諾瓦塞普（Novasep)軸向壓縮管柱（80毫米內徑）， 70至150毫升/分鐘流速，於二氧化矽凝膠60 (莫克（Merck)) 粒徑15-40微米參考號碼1.1 5 1 1 1.9025進行製備性層析分 離。二氧化矽凝膠及溶劑混合物用量係如個別程序所述。 使用500克柯馬西爾（Kromasil) C18 10微米二氧化矽凝膠 (酸性或中性條件）或霍諾門斯（Phenominex)吉米尼（Gemini) C18 10μΜ(鹼性條件）於8厘米內徑管柱以150毫升/分鐘流 速進行反相分離。除非另行規定，否則於2 1 5奈米檢測產
使用室內建造的儀器，以低碳烷醇與C5至C8線性、 分支或環狀烷之各種混合物於±350毫升/分鐘，於戴西爾 (DAICEL)開洛沛克（Chiralpak) AD 20 微米，100* 500 毫米 管柱進行製備性對掌層析分離。溶劑混合物係如個別程序 所述。 要求微波照射的實驗係於拜爾堤吉（Biotage)英尼西特 (Initiator Sixty)微波爐以2.0版操作軟體升級進行。實驗 -48 - 201010995 係以儘快達到要求的溫度進行（最大照射功率400瓦，無外 部冷卻）。 實例1. 1-{反-3-[4-哌啶-1-基羰基）苯氧基]環丁基}哌 啶3之合成
1.1 3-哌啶-1-基環丁 - 2-烯-1-酮a2之合成 三氟乙酸（64毫升，0.825莫耳，1.1當量）以10分鐘時 間添加至3-酮基環丁 -1-烯-1-醇酸環己基環己銨al (2 00 克，0.75莫耳，1當量）於二噚烷（1升）之經攪拌懸浮液。 於室溫攪拌4小時後，所得懸浮液經過濾及以二噚烷（300 〇 毫升）洗滌。然後濾液於室溫攪拌，以哌啶（96毫升，0.97 5 莫耳，1.3當量）逐滴處理同時於整個添加過程（2 0分鐘）以 水浴將溫度維持低於30 °C。然後於減壓下移開二噚烷，所 得油攝取於二氯甲烷（400毫升）。有機層以1N水性鹽酸溶 液（4 00毫升）、水（400毫升）、碳酸氫鈉水性飽和溶液（400 毫升）及食鹽水（400毫升）洗滌。有機層以硫酸鎂脫水及濃 縮獲得90.7克紅色固體。然後固體以二氧化矽凝膠藉層析 術純化（二氯甲烷/甲醇/氨98:1.8:0.2)獲得74.8克3-哌啶 -49- 201010995 -1-基環丁 -2-烯-1-酮 a2。 產率：6 6 % H NMR (CDC13)6: 4.47 (s, 1 Η), 3.22 (m, 4 Η), 2.95 (s, 2 Η), 1.53 (m, 6 Η). 1.2順-3-哌啶-1-基環丁醇a3之合成 3-哌啶-1-基環丁 -2-烯-1-酮a2 (10克，66.1毫莫 耳，1當量）於乙醇（200毫升）之溶液以數份硼氫化鈉（8.76 克，231毫莫耳，3.5當量）處理。添加結束時，混合物於 〇 5 0 °C攪拌12小時，冷卻至20 °C及以丙酮（20毫升）處理。 於減壓下去除溶劑獲得黃色油，油以乙酸乙酯（200毫升） 稀釋。此有機層以碳酸氫鈉水性飽和溶液（100毫升）、水 (100毫升）及食鹽水（100毫升）洗滌，然後於減壓下濃縮。 殘油以二氧化矽凝膠藉層析術純化（二氯甲烷/甲醇/氨 95:4.5:0.5)獲得8克順-3-哌啶-1-基環丁醇a3呈白色固體。 產率：7 8 % 1H NMR {CDCI3) 8: 3,81 (m, 3 Η), Ζ38 (m, 2 Η), 2.06 (m, 4 Η), 1 βθ (m, 2 Η). 1.43 {m. 4 Η), 129 (be, 2 Η). 1_3 甲基苯磺酸順-3-哌啶-1·基環丁酯a4之合成 順-3-哌啶-1-基環己醇a3 (1.0克，6.44毫莫耳， 1-0當量）及N-甲基咪唑（1.03毫升，12.88毫莫耳，2.0當 量）於二氯甲烷（10毫升）之溶液以對甲苯磺醯氯（2.1克， 10.95毫莫耳’1.7當量）處理。混合物於20 t攪拌48小時， 以碳酸氫鈉水性飽和溶液（10毫升）洗滌，以硫酸鎂脫水及 濃縮獲得1.8克紅色油。此油以二氧化矽凝膠藉層析術純 化（二氯甲烷/甲醇/氨99:0.9:0.1)獲得1.1克4 -甲基苯磺酸 -50- 201010995 順-3-哌啶-1-基環丁酯a4呈橙色固體。 產率：5 5 % LC-MS (MH + ):3 1 0. 1.4 1-[反- 3-(4-碘苯氧基）環丁基]哌啶a5之合成 對碘酚（15.46克，70.29毫莫耳，1.5當量）於無水 Ν,Ν-二甲基乙醯胺（6 5毫升）之溶液於氬氣氣氛下以氫化鈉 (60%於礦油分散液，3.37克，84_35毫莫耳，1·8當量）處 理。30分鐘後，加入4-甲基苯磺酸順-3-哌啶-1-基環丁酯 φ a4 (14·5克，46.86毫莫耳，1當量）及混合物於80 °C攪拌 隔夜。混合物於減壓下濃縮，以乙酸乙酯（200毫升）稀釋， 以碳酸氫鈉水性飽和溶液洗兩次。然後有機層以硫酸鎂脫 水及於減壓下濃縮。殘餘物以二氧化矽凝膠藉層析術純化 (二氯甲烷/乙醇98:2至93:7)獲得11.5克1-[反-3-(4-碘苯 氧基）環丁基]哌啶a5呈橙色油。 產率：5 5 % LC-MS (MH + ):3 5 8. ® 1.5 1-·{反- 3·[4-哌啶-1-基羰基）苯氧基]環丁基}哌啶 3之合成 1,8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯（0.92毫升，6.17毫莫 耳，3.15當量）添加至1-[反-3-(4-碘苯氧基）環丁基]哌啶a5 (0.7克，1.96毫莫耳，1當量），哌啶（〇·58毫升，5.88毫 莫耳，3當量），乙酸鈀（88毫克，0.39毫莫耳，0.2當量）， 六羰基鉬（5 69毫克，2.16毫莫耳，1.1當量）及200毫克分 子篩於〇 °C之溶液。混合物於125 °C於微波照射攪拌20 -51- 201010995 分鐘，通過矽藻土（celite)過濾及於減壓下濃縮。殘餘物攝 取於二氯甲烷，以水洗三次及以氯化鈉飽和水溶液洗一 次。有機層以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。粗產物殘餘物 攝取於乙酸乙酯及過濾。上清液經濃縮，以二氧化矽凝膠 藉層析術純化（二氯甲烷/甲醇/氨97:2.7:0.3)獲得263毫克 1-·{反-3·[4-哌啶-1-基羰基）苯氧基]環丁基}哌啶3呈粉紅 色固體。 產率：40 % 〇 LC-MS (ΜΗ + ):3 43 . 化合物、2、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13 及1 4可根據相同方法合成。 實例2· 4-(4·{[反-3-(2-甲基吡咯啶-1-基）環丁基]氧基} 节醯基]味啉17及4-{[4-({反-3-[(28)-2-甲基吡咯啶-1-基] 環丁基}氧基）苯基]硫代甲醯基}味啉18之合成。
3-(2-甲基吡咯啶-i•基）環丁 -2_烯-丨·酮之合成 三氟乙酸（15.75毫升，0.207莫耳，1.1當量）以1〇分 -52- 201010995 鐘時間添加至3-酮基環丁 -1-烯-1-醇酸N-環己基環己銨（50 克’ 0.19莫耳，1當量）於二噚烷（2 50毫升）之已攪拌的懸 浮液。於室溫攪拌20小時後，所得懸浮液經過濾，以二噚 烷（40毫升）洗滌。濾液於室溫攪拌，以2-甲基吡咯啶（20 克，0.245莫耳，1.3當量）逐滴處理，同時於添加過程（20 分鐘）以水浴將溫度維持低於3 0 °C。然後允許混合物於20 °C攪拌24小時。於減壓下去除二噚烷，所得油以二氧化矽 凝膠藉層析術純化（二氯甲烷/甲醇/氨98:1.8:0.2)獲得 Ο 7.256克3-(2-甲基吡咯啶-1-基）環丁 -2-烯·1-酮a6呈黃色 油。 產率：25 % RMN 1H (CDCI3): δ 4^5 (d. J - β,8 Hz. 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3^81 (m, 1 H), 3.53 (m, 2 H). 3.35 (m)t 3.32 (m. 1 H), 3.18 (s, 1 H). 1.74 (m. 1 H), t.26 (cWt J = 9Λ, 6.6 Hz. 2.2 順-3-(2-甲基吡咯啶-1-基）環丁醇a7之合成 水性氫氧化鈉（46 %，1.5毫升，0.5當量）於甲醇（85毫 升）之溶液以硼氫化鈉（6.2克，0.16莫耳，3.4當量）處理， 〇 然後以20分鐘時間逐滴添加3-(2 -甲基吡咯啶-1-基）環丁 -2-烯-1-酮a6 (7.26克，78毫莫耳，1當量）於甲醇（40毫升） 之溶液。混合物於20 °C攪拌1小時30分，然後於56。(：攪 拌隔夜及於減壓下濃縮。殘餘糊料溶解於水（40毫升），以 二氯甲烷（2x40毫升’然後20毫升）萃取。有機層經匯集， 以1 0°/。氫氧化鈉水溶液（3 0毫升）洗滌及以硫酸鎂脫水。濃 縮後’殘油（6.35克）仍然含有起始物料。然後再度送至前 述反應條件，以相同方式處理獲得粗產物順-3_(2-甲基吡咯 -53- 201010995 啶-1-基）環丁醇a7呈油（5.35克）。本化合物未經任何進一 步純化即用於次一步驟。 2.3 4-甲基苯磺酸順- 3-(2-甲基吡咯啶-1-基）環丁酯 a8之合成 順-3-(2-甲基吡咯啶-1-基）環丁醇a7 (2.67克，17.2毫 莫耳，1.0當量）及N-甲基咪唑（1.51毫升，19毫莫耳，1.1 當量）於乙酸乙酯（45毫升）之溶液以對甲苯磺醯氯（3.94 克，20.7毫莫耳，1.2當量）處理。混合物於20 °C攪拌2 〇 小時，以氯化銨飽和水溶液（45毫升）處理。水相以二氯甲 烷（90毫升）萃取，有機相以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮獲 得3.45克紅色油。此油以二氧化矽凝膠藉層析術純化（兩 次）（梯度：二氯甲烷/甲醇98:2至90:10)獲得2.27克4-甲 基苯磺酸順-3-(2-甲基吡咯啶-1-基）環丁酯a8呈橙色固體。 產率：42 % LC-MS (MH + ):3 10. 2.4 1-[反-3-(4-碘苯氧基）環丁基]-2-甲基吡咯啶a9 ®之合成 對碘酚（2.035克，9.2毫莫耳，1.5當量）於無水N，N-二甲基乙醯胺（1〇〇毫升）之溶液於氬氣氣氛下以氫化鈉處 理（6 0%於礦油分散液，444毫克，11毫莫耳，1.8當量）。 30分鐘後，加入4-甲基苯磺酸順-3-(2-甲基吡咯啶-1-基） 環丁酯a8 (1.908克，6.2毫莫耳，1當量）及混合物於60 °C 攪拌隔夜。混合物以乙酸乙酯（800毫升）稀釋，以氯化鈉飽 和水溶液洗兩次。有機層以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。 -54- 201010995 殘餘物以二氧化矽凝膠藉層析術純化（梯度：二氯甲烷/甲 醇/氨98/1.8/0.2至90/9/1)獲得890毫克1-[反-3-(4-碘苯氧 基）環丁基]-2 -甲基吡咯啶a9呈橙色油。 產率：69 % LC-MS (MH + ):3 5 8. (2S)-1-[反- 3-(4-碘苯氧基）環丁基]-2-甲基吡咯啶alO 及（2R)-1-[反-3-(4-碘苯氧基）環丁基]-2-甲基吡咯啶all 係藉外消旋混合物a9進行對掌層析術（開洛西爾（chiral cel) φ OJ-H ;異丙醇/苯/二乙胺10/90/1獲得）。 2.5 4-(4-{[(反-3-(2-甲基吡咯啶-1-基）環丁基]氧基}苄 醯基）味啉17之合成 1，8-二吖二環[5.4.0]十一碳-7-烯（6 6 6毫克，4.4毫莫 耳，2.5當量）添加至1-[反-3-(4-碘苯氧基）環丁基]-2-甲基 吡咯啶a9 (625毫克，1.7毫莫耳，1當量），味啉（381毫克， 4.4毫莫耳，2.5當量），乙酸鈀（78毫克，0.3毫莫耳，0.2 當量），六羰基鉬（508毫克，1.9毫莫耳，1.1當量）及分子 〇 篩（220毫克）於0 °c之溶液。混合物於105 °C以微波照射下 攪拌20分鐘，通過矽藻土過濾及於減壓下濃縮。殘餘物攝 取於乙酸乙酯（100毫升）及以水（5 0毫升）洗滌。水相以乙酸 乙酯回萃取》匯集的有機層以硫酸鎂脫水及於減壓下濃 縮。殘餘物以二氧化矽凝膠藉層析術純化（二氯甲烷/甲醇/ 氨90:9:1)獲得100毫克黃色油。此油藉反相HPLC進一步 純化（梯度：水/乙腈/8%碳酸銨由85:5:10至5:95:0)獲得 61·4毫克4-(4-{[(反-3-(2-甲基吡咯啶-1-基）環丁基]氧基} -55- 201010995 苄醯基）味啉17呈黃色油。 產率.1 0 % LC-MS (MH + ):343. 4-[4-({反-3-[(叫2-甲基妣略陡-i•基]壤丁基}氧基） 苄醯基]味啉 15及 4-[4-({反-3-[(2S)-2-甲 基吡咯啶-1 _基] 環丁基}氧基）苄醯基]味啉16可根據相同方法合成 2.6 4-{[4-({反-3-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]環丁基}氧基） 苯基]硫代甲醯基}味啉18之合成
4-{[4-({反- 3- [(2S)-2-甲基吡咯陡-1-基環丁基]氧基} 苄醯基）味啉17於四氫呋喃（2毫升）之溶液，以勞森氏試劑 (1.5當量，0.3毫莫耳，116·2毫克）處理。反應混合物於 20°C攪拌12小時，過濾，所得溶液經史塔托史菲爾 (State sphere) PL-S03H酸性樹脂（0.6毫莫耳）過濾。樹脂以 四氫呋喃清洗，組合有機相於減壓下濃縮。所得固體藉反 相HPLC純化（梯度：水/乙腈/8%碳酸銨85:5:10至5:95:0) 獲得16毫克黃色油。 ® 產率：5 4 % LC-MS (MH + ):361. 實例3. 4-{4-[(反-3-哌啶-1·基環丁基）硫基]苄醯基}味啉 43之合成
-56- 43 201010995 3 ·1 4_溴苯磺酸順- 3- (哌啶-1-基）環丁酯al2之合成 順-3-哌啶-1-基環丁醇a3 (310毫克，2毫莫耳，1當 量）於乙酸乙酯（10毫升）之溶液以4 -溴苯磺醯氯（613毫 克’ 2.4毫莫耳，1.2當量）及N-甲基咪唑（2 40微升，3毫 莫耳’ 1.5當量）處理。混合物於室溫攪拌12小時。反應混 合物經過濾，沉澱以乙酸乙酯清洗。固體溶解於乙酸乙酯， 以飽和碳酸氫鈉及飽和氯化銨洗滌。有機相以硫酸鎂脫水 獲得543毫克4-溴苯磺酸順-3-(哌啶-1-基）環丁酯al2呈黃 〇 色油。 產率：72 % LC-MS (MH + ):374/376. 3.2 4-{[反-3-(哌啶-1-基）環丁基]硫烷基}苯甲酸al3之 合成 4-锍苯甲酸（0.73克，4.71毫莫耳，2.25當量）於無水 N，N-二甲基甲醯胺（30毫升）之溶液以硫代硫酸鈉（0.7克， 4.03毫莫耳，1.93當量）於分子篩（4A珠粒，0.53克）處理1 ® 小時。添加氫化鈉（60%於油之分散液，0.24克，6.02毫莫 耳，2.87當量），然後4-溴苯磺酸順- 3-(哌啶-1-基）環丁酯 al2 (0.78克，2.09毫莫耳，1當量）與混合物於20 °C攪拌 2小時及於50 °C攪拌12小時。混合物濃縮至乾。所得固 體以乙酸乙酯（25毫升）、乙腈（2x25毫升）及二氯甲烷（25 毫升）濕磨。然後固體攝取於甲醇（3x20毫升）及過濾。甲醇 相經匯集及濃縮至乾。然後所得固體以二氧化矽凝膠藉層 析術純化（梯度：二氯甲烷/甲醇100:0至0:100)獲得0.56 -57- 201010995 克4-{[反-3-(哌啶-1-基）環丁基]硫烷基}苯甲酸al3。 產率：99 % LC-MS (MH + ):292. 3-3 4-{4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）硫基]苄醯基}味啉43 之合成 四氟硼酸 0-苯并三唑-1·基-Ν,Ν,Ν’，Ν’-四甲基尿鎗 (1.36克，4.25毫莫耳，2.6當量）於N，N-二甲基甲醯胺（2 0 毫升）之溶液以4-{[反- 3-(哌啶-1-基）環丁基]硫烷基}苯甲 〇 酸al3 (0.45克，1.6毫莫耳，1當量）處理，於20 t攪拌 10分鐘。然後加入二異丙基乙基胺（0.5毫升，3.02毫莫耳， 1.89當量）與味啉（〇_3毫升，3.44毫莫耳，2.15當量）之混 合物。所得混合物於20 °C攪拌48小時，濃縮至5毫升及 以1N鹽酸（5毫升）處理。混合物經過濾，固體以乙酸乙酯 (2x10毫升）洗滌。液相以碳酸鉀調整至pH 10，及水相以 乙酸乙酯（3x25毫升）萃取。組合有機層以水（2x25毫升）， 以食鹽水（30毫升）洗滌及以硫酸鎂脫水。有機相濃縮至 © 乾，殘餘固體以二氧化矽凝膠藉層析術純化（梯度：二氯甲 烷/甲醇100:0:0至90:9:1)獲得4-{4-[(反-3-哌啶-1-基環丁 基）硫基]苄醯基}味啉43。 產率：17 % LC-MS (MH + ):361 . l-{4-[(反-3·哌啶-1-基環丁基）硫基]苄醯基}哌啶-4-酮 44可根據相同方法合成 實例4. 1-{4-[(反-3_哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}哌啶 -58- 201010995 •4-羧醯胺28之合成
4·1 1-[反-3-(4-溴苯氧基）環丁基]哌啶al4之合成 於對溴酚（2.5毫莫耳）於無水THF (30毫升）之溶液添 0 加15-冠-5 (990微升，5毫莫耳，2當量）接著添加4埃分 子篩（2.1克）》混合物於氬氣氣氛下於30 °C攪拌30分鐘。 以1小時時間徐緩添加氫化鈉60%於礦油分散液（210毫 克，5.25毫莫耳，2.1當量）。然後混合物於60 °C又加熱1 小時，加入4-溴苯磺酸順-3-(哌啶-1-基）環丁酯al2 (1029 毫克，2.75毫莫耳，1.1當量）。混合物回流攪拌6日。混 合物經冷卻，以矽藻土過濾及於減壓下濃縮。加入乙酸乙 酯（250毫升），有機層以2M NaOH (50毫升）、食鹽水（50 φ 毫升）洗兩次，以硫酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘餘物以二 氧化矽凝膠藉層析術純化（梯度：二氯甲烷/甲醇100:0至 95:5)獲得1-[反-3-(4-溴苯氧基）環丁基]哌啶al4。 產率：81 % LC-MS (MH + ):3 10-312. -59- 201010995 下列化合物可根據相同方法製備： IUPAC名稱 LC-MS (MH+) al5 1-[反-3-(4-溴-2-氟苯氧基)環丁基]哌啶 328/330 al6 1-[反·3·(4-溴-2-甲氧基苯氧基)環丁基]哌啶 340/342 al7 1-[反-3，(4-溴-2-氯苯氧基)環丁基]哌啶 344/346/348 al8 1-[反-3-(4-溴-3-氟苯氧基)環丁基]哌啶 328/330 al9 Η反-3-(4-溴-3-氯苯氧基)環丁基]喊啶 344/346/348 ❹ 4.2 4·{[反-3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸a20之合成 1-[反-3-(4-溴苯氧基）環丁基]哌啶ai4 (1.4毫莫耳，1 當量）於己烷（10毫升）於-70 °C之溶液於氬氣氣氛下以丁基 鋰（2.5 Μ於己烷，1.68毫升，4.2毫莫耳，3當量）處理。 反應45分鐘後，加入大爲過量之固體二氧化碳，讓反應溫 度緩慢達到室溫，混合物於室溫攪拌1小時，然後加水（2 毫升），混合物於減壓下濃縮。殘餘物藉鹼性反相層析術純 Θ 化（梯度：乙腈/水/碳酸銨5/95/0.1至95/5/0.1，12分鐘） 獲得4-{[反-3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸a20。 產率：66 % LC-MS (MH + ):276. 3-氟-4-{[反-3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸a21可 根據相同方法合成。 產率：3 2 % LC-MS (MH + ):294. -60- 201010995 替代方法：3-甲氧基-4-{[反-3-(哌啶-1-基）環丁基]氧 基}苯甲酸a22之合成 1-[反-3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基）環丁基]哌啶al6 (0.5 毫莫耳）於四氫呋喃（10毫升）於-70 〇C之溶液於氬氣氣氛下 以丁基鋰（2.5M於己烷，240微升，0.6毫莫耳，1.2當量） 處理。反應1小時後，加入氯甲酸乙酯（5 7.4微升，0.6毫 莫耳’ 1.2當量），於-70 r經15分鐘後，讓反應溫度徐緩 達到室溫。然後加入飽和碳酸鉀（10毫升）及乙酸乙酯（30 © 毫升）’產物經萃取。有機層以食鹽水（10毫升）洗滌，以硫 酸鎂脫水及於減壓下濃縮。殘餘物於甲醇與水（1.5毫升： 〇, 5毫升）之混合物稀釋及加入氫氧化鈉（2M，3 00微升，0.6 毫莫耳’ 1.2當量）。混合物於室溫攪拌一夜。殘餘物於減 壓下濃縮。殘餘物以二氧化矽凝膠藉層析術純化（梯度：二 氯甲烷/甲醇100:0至60/40)獲得3-甲氧基-4-{[反-3-(哌啶 -1-基）環丁基]氧基}苯甲酸a22。 產率：3 3 % 下列化合物可根據相同方法製備： LC-MS (MH + )：3 06. IUPAC名稱 LC-MS (MH+) a23 3-氯-4-{[反-3_(峨啶_i-基)環丁基]氧基}苯甲酸 310/312 a24 2-氟-4-{[反_3_(哌啶-卜基)環丁基]氧基}苯甲酸 294 a25 2_氣-M[反-3-(脈啶-1-基)環丁基]氧基}苯甲酸 310/312 -61 - 201010995 4·3 [(反-3-哌啶-丨_基環丁基）氧基]苄醯基}哌啶-4- 羧醯胺28之合成 4-{[反-3-(哌啶-1·基）環丁基]氧基}苯甲酸a2〇 (4〇毫 克’ 145微莫耳）於DMF (500微升）之溶液以哌啶_4_羧醯胺 (20.5毫克，160微莫耳，ΐ·ΐ當量），四呋硼酸〇_苯并三唑 -卜基-Ν，Ν，Ν’ ，Ν’ -四甲基尿鑷（49毫克，152.5微莫耳，1〇5 當量）及二異丙基乙基胺（75_9微升，435jWM，3當量）處理。 於室溫經1日後添加飽和碳酸鈉（2毫升）及乙酸乙_(2毫 Ο 升）。產物經萃取，水相再以乙酸乙酯（2毫升）萃取。有機 層以食鹽水（1毫升）洗滌及於減壓下濃縮。殘餘物籍驗性反 相層析術純化（梯度：乙腈/水/碳酸氫銨5/95/0.丨至 95/5/01，12分鐘）獲得33_9毫克1-{4-[(反-3-哌啶-u基環丁 基）氧基]苄醯基}哌啶-4-羧醯胺28。 產率：61 % LC-MS (MH + ):3 85. 化合物 19、20、21、22、23、24、25、26、27、29、 ® 30 、 31 、 32 、 33 、 34 、 35 、 36 、 37 、 38 、 39 、 40 、 41 及 42 可根據相同方法合成。 表1指示化合物之IUPAC名稱、質譜術觀察得的離子 峰、1H NMR性狀及熔點。 -62- 201010995
MP °C 135-136 145-146 101.1-102.2 98.5-99 *57.4-57.8 1H NMR δ (400 MHz, CDCI3, ppm) 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.77 (s, 1 H), 3.60 (m, 8 H), 2.99 (m, 1 H), 2.35 (m, 8 H), 1.53 (m, 6 H) 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 3.72 (s, 4 H), 2.98 (m, 1 H), 2.41 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.30 (m, 5 H), 2.00 (s, 4 H), 1.61 (m, 4 H), 1.46 (s, 2 H) 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.76 (m, 1 H), 3.54 (m, 3 H), 2.98 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 2.33 (m, 8 H), 1.58 (m, 13 H) 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.76 (m, 1 H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 2.39 (m, 12 H), 1.60 (m, 4 H), 1.46 (m, 2 H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.77 {m, 1 H), 3.96 (m, 2 H), 3.28 (s, 2 H), 3.01 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.36 (m, 8 H), 1.85 (m, 4 H), 1.55 (m, 8 H) 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.76 (m, 1 H), 3.86 (m, 4 H), 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 2.65 (s, 4 H), 2.35 (m, 8 H), 1.60 (m, 4 H), 1.46 (d, J = 4.5 Hz, 2 H) i 345 379 343 386 359 男 IUPAC名稱 i m fi h m « 1 1 < ύ ：=：糊 ±m 酹 m 1 1-H fe! £ ^ cn 3s ώ m V饉 二沪 1 r—1 « m | 1〜 4 « 嫲 t i 锻 m 1 r· I ¥ ¥ 土 Ϊ m 1—« 二蝴 酹 m 1 ύ 昝隹 今¥ gi ι—> 二想 |1S_ ^ 二 h m S 醛 蝴I氍 1 1 w m f營 s m 4 If m i 酹 橄 ώ I m m w « 4 m 0 仁 r- cs CO w> <D -e9- 201010995 MP °C 186.5-186.9 115.2-115.8 |159.2-159.8 82.2-82.4 1H NMR δ (400 MHz, CDCI3, PPm) 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.48 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.98 (m, 1 H), 2.34 (m, 7 H), 1.91 (m, 5 H), 1.60 (m, 4 H), 1.46 (d, J = 4.5 Hz, 2 H) 7.49 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.76 {m, 1 H), 3.86 (s, 4 H), 3.23 (s, 4 H), 2.S6 (m, 1 H), | 2.34 (m, 2 H), 2.16 (m, 6 H), 1.50 (m, 4 H), 1.39 (d, J = 4.5 Hz,2H) I (DMSO) 7.51 (m, 3 H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 3.89 (t, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.70 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.39 (m, 4 H), 2.16 (m, 6 H), 1.50 (m, 4 H), 1.39 (d, J = 4.8 Hz, 2 H) (DMSO) 7.49 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.76 (m, 1 H), 3.47 (s, 7 H), 3.33 (s), 2.86 (tf J =6.3 Hz, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 2.16 (m, 6 H), 2.02 (s, 3 H), 1.49 {m, 4 H), 1.39 (d, J = 4.8 Hz, 2 H) 7.57 {d, J = 8.5 Hz), 7.49 (s, 1 H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz), 5.73 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 4.48 (m, 2 H), 4.21 (m, 1 H), 4.02 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 3.76 (s, 1 H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 2.16 (m, 6 H), 1.50 (m, 4 H), 1.39 (d, J = 4.8 Hz, 2 H) + _ 329 393 365 386 T— 努 IUPAC名稱 祕 t i 藤 m 1 痤遐 f S 2： m H 1^ m 一 ·—I 酿丨_丨 m ^ ύ I f攆 ^ «I 4 m s 1 i ύ 習I 减蝴 1! Η cn V W 二嘁 兮ft g s 二锻 m I T-H m s u n .¾ i g m Zt 鏖糊 K)卜 二酹 m m η m 蝴鮏 1 1 ^ CO ‘ gl m ^ Si m 二 w 0 C 卜 00 〇> ο -^- 201010995 MP °C 151.6 152.9-153.4 1H NMR 5 (400 MHz, CDCI3, ppm) 9.71 (m, 1 H), 8.30 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 7.86 (m, 2 H), 7.36 (m, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 2.99 (m, 1 H), 2.18-2.52 (m, 8 H), 1.60 (d, J = 4.8 Hz, 4 H), 1.46 (s, 2 H) (DMSO) 8.91 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.79 (m, 1 H), 4.06 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.25 (m, 8 H), 1.45 (m, 6 H) 9.54 {s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.65 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.83 (s, 2 H), 4.82 (m, 1 H), 2.89 (m, 1 H), 2.39 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.15 (m, 2 H), 1.51 (m, 4 H), 1.40 (d, J = 4.5 Hz, 2 H) 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 3.58 (s, 4 H), 3.48 (s, 3 H), 2.86 (m, 1 H), 2.45 (m, 3 H), 2.25 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.64 (m, 2 H), 1.32 (m, 1 H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 3.67 (m, 6 H), 3.40 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 2.47 (m, 4 H), 2.27 (m, 2 H), 1.94 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.70 (m, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3 H) 1 386/388 357 367 345 I 345 IUPAC名稱 li I tt; 糊糊 ύ fi m m 'k V «1 m ^ 智d 二 A 4 m li Γ—1 蝴糊 4 m ύ S 糊醛 1 < cn — · z m 1 ύ m S ^ m g i v祕 cn — 4 m 1 H ^ I 糊橄 i- m A ft g S Sh 4 m 0 C CJ CO r- jn to -vn9- 201010995 MP °C 1H NMR δ (400 MHz, CDCI3, ppm) 7.35 (df J = 8.8 Hz, 2 H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.78 (m, 1 H), 3.58 (s, 4 H), 3.48 (s, 3 H), 2.88 (m, 1 H), 2.45 (m, 3 H), 2,25 (m, 2 H), 2.11 (m, 1 H), 1.87 (m, 1 H), 1.64 (m, 2 H), 1.32 (m, 1 H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 7.26 (m, 2 H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.78 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 3.88 (s, 2 H), 3.66 (s, 4 H), 3.44 (quint, J = 7.5 Hz, 1 H)f 3.06 (m, 1 H), 2.60 (m, 3 H), 2.36 (m, 3 H), 1.97 (m, 1 H), 1.79 (m, 2 H), 1.51 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3 H) 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.58 (s, 4 H), 3.47 (d, J = 0.8 Hz, 3 H), 2.91 (m, 1 H), 2.36 (m, 2 H), 2.19 (m, 5 H), 150 (d, J = 5.0 Hz, 4 H), 1.39 (m, 2 H) MH+ 345 —— „ J V- 378.1710205* 1377.1506194* 362.2005709* IUPAC名稱 m 1 ύ s 痤嵌 裥鱷 cs — ώί 4 H 4 ^ 磐fr 当攆 蝴i 甲揪 CS Ο a m § m H ^ 5 S i 4 :鐳 m m 1 H n ^ 昝嵌 2 i g m Tit cA w /·—N 4 m H 酹匾 二锃 ύ ^ 喾# 2 i !g m Ttt m ^ A編： 二 W 卜 糊 1 r 1 A m s 曾蚩 2 ϊ 1¾ m 了 tt m S a娜 — 4 m o C i: 00 σ> s — 99- 201010995 MP °C 1H NMR δ (400 MHz, CDCI3, ppm) 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.19 (m, 1 H), 3.59 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1 H), 3.08 (m), 3·06 (m，3 H), 3.01 ⑻，2.87 (m, 1 H), 2.35 (m, 3 H), 2.22 (d, J = 0.5 Hz, 3 H), 2.12 (m, 2 H), 1.89 (m, 4 H), 1.73 (m, 1 H), 1.50 (m, 4 H), 1.39 (m, 2 H) (主旋轉異構體信號，某些信號被溶劑遮掩） 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.22 (s, 1 H), 3.81 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 2.87 (m, 1 H), 2.36 (m, 2 H), 2.22 (d, J = 1.3 Hz, 3 H), 2.13 (m, 2 H), 1.50 (m. 4 H), 1.39 (m, 2 H)(某些信號被溶劑遮掩） MH+ 406.2023206* 380.150285* 380.1325265* 343.1895917* 346.1892573* IUPAC名稱 S卜 田·鹏： m ® *Π<Ι .1 1i< tn_ isi CN ‘· 二橄 ^ s ? 5 ^ Mil 卜魅 m t —勤 i IT 簦酿 ^ i g健 4 r m ^ cA w ^ m m 1 CO ύ m 響 A蝴 C H 可酿 砵s Σ2 m °? Λ S S 二锻 m S 醛匾 —ώ 今5 si 4 If 二蝴 m m m 4 —i 琴蛾 <m IS m 4 一 1— a _ o C S3 _ L9, 201010995 MP °C 1H NMR δ (400 MHz, CDCI3, ppm) <〇 .. CO έ f 工” 〇 Ν· CO CNJ 气 S I τ*» LO N 工 -<0 cf 寸 q C0 旦 co . (〇 E ^ '» I « 〇 ^ 飞f 3 A擬 B I i 二藏 ^寸工燦 ^ 3 ε· '樂 ϊ ϊ M 15 Ν- Ν-兰一 _ S ^ 5 00 CO » W T·· od N π 丨"^ E工 $ S 2 二 S n! cd S*工苻 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 3.44 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.09 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 2.23 (m, 3 H), 2.12 (m, 2 H), 1.84 (m, 4 H), 1.50 (m, 4 H), 1.39 (m, 2 H)(某些信號被溶劑遮掩） MH+ 392.1866705* 385.2365419* 362.1761058 丨376.216221* 372.2412929* IUPAC名稱 卜 酹gl m ^ —塑 遐4 喾— 2 i g m Zt cA祕 — A 4 m m ft H*越 酹鱷 糊惣 —t 握埋 f U 竖鏢 4 if ^ r—1 二棚 m 1 γΉ ύ ^ 痤簦 Si 可卜 U Μ φ ϊ ΰ w· >^ 二《 h 酹gl 二塑> ,^5 g鏖 cs W f s m b &酹 ga s棚 sg …城I M — o C c3 η 8 -89_ 201010995 MP °C 1H NMR S (400 MHz, CDCI3, ppm) 7.26 (dd, J = 8.5,4.3 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.0, 2.3 Hz, 1 H), 6.85 (dt, J = 8.5, 2.8 Hz, 1 H), 4.78 (mt 1 H), 3.71 (m, 3 H), 3.65 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.87 (m, 1 H), 2.35 (m, 2 H), 2.22 (d, J .= 1.3 Hz, 3 H), 2.13 (m, 2 H), 1.87 (m, 1 H), 1.68 (m, 1 H), 1.50 (m, 4 H), 1.39 (d, J = 4.8 Hz, 2 H) (某些信號被溶劑遮掩） 7.38 (dd, J = 11.8,1.0 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.99 (t, J = 8.5 Hz, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 3.73 (m, 4 H), 2.91 (m, 1 H), 2.38 (m, 6 H), 2.20 (m, 6 H), 1.50 (m, 4 H), 1.39 (d, J = 4.5 Hz, 2 H) 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.77 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.77 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.01 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.88 (m, 1 H), 2.36 (m, 2 H), 2.23 (m, 3 H), 2.14 (m, 3 H), 1.50 (m, 4 H), 1.39 (m, 2 H) MH+ 392.1866705* _i 380.150285* 374.2005709* 346.1714988* 419.1975696* IUPAC名稱 卜 醛g m ^ 今ST η 4 昝子 3 5 IS m mi « A祕 4 i h a 酸1 g IT 喾琲 ά δ g m 4 £ m ^ 必祕 ^ S 醉 蝴疆 1 — 寸 ύ i i g m it IS ^ cA祕 •'一 二橄 s 锻 m 1 CO ύ m ^ | m A _ V醛 s i S m 卜> 猶 酹鱷 m m 1 1 ύ ύ 喾喾 1 > —一 P C s ,69- 201010995 MP °C 1H NMR δ (400 MHz, CDCI3, ppm) 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 4.75 (m, 1 H), 3.56 (m, 8 H), 2.86 (m, 1 H), 2.36 (m, 2 H), 2.23 (d, J = 0.5 Hz, 3 H), 2.13 (m, 2 H), 1.74 (m, 2 H), 1.50 (m, 4 H), 1.39 (d,J = 4.8 Hz,2H) 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 3.62 (s, 4 H), 3.52 (t, J = 4.3 Hz, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.86 (m, 1 H), 2.35 (m, 2 H), |2.22 (d, J = 1.3 Hz, 3 H), 2.12 (m, 2 H), 1.49 (m, 4 H), 1.39 (d, J = 5.0 Hz, 2 H)(某些信號被溶劑遮掩） I 343.1895917* 390.2318711* 373.2001564* 358.2256428* 378.1710205* 364.162077* IUPAC名稱 m m 醛匾 m 4 —i cA ^ sS 二 s s卜 ffi- BM 祕 CS -"**1 齐锻 酹 蝴陽 ^ 4 ύ ύ 喾鄣 cA # Si tt 祕蝴 B~受 i橄 m i 酿ml »£ :塑 遐4 簦子 今i sS 4 tf w 鬥 4 m Η 酿 m — ύ ^ i 1¾ m zt m ^ 4娜 /-N 4 m 锻 1 cn 勃替 sa t H ii ® Φ i 兮械; I i 0 C CO 0 _QL_ 201010995 ο
MP °C 1H NMR δ (400 MHz, CDCI3, ppm) 7.32 (m, 2 H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 3.85 (m, 1 H), 3.67 (m, 6 H), 3.05 (m, 1 H), 2.50 (m, 2 H), 2.24 (m, 3 H), 2.14 (m, 2 H), 1.69 (m, 1 H), 1.58 (m, 4 H), 1.45 (m, 2 H) yf工 E CO 一 ί δ· 5 ^ Ν·工 工CO q P 00旦X II -1- 4 5〜 D ^ £ 5 Ξ s •寸 · 工3工顆 ，^气蘅 00寸寸]^ μ c II 3S —3 一 -5 Jljg 3芩S刟 N* 工 T— MH+ t— 373 IUPAC名稱 雙 i m m 1 ύ i： si 4 S 握 ft Η m 橄匾 1 1 η η Ϊ賢 w« 竖痼 —11 二棚 o 匚 CO 201010995 胃@5·組織胺H3受體之親和力；反向促效活性、拮 抗活性及促效活性：[35S]GTP 7* S-結合檢定分析人組織胺 H3受體 材料及卞$ 試劑 ^齊!及:參考化合物屬於分析級，得自多個商業來源。 [35Η]-Ν-α ·甲基組織胺（8〇_85 ci/毫莫耳）及[35S]GTPr S ( 1 25 0Ci/毫莫耳）係購自伯京艾瑪公司（比利時）。細胞培養試 〇 劑係購自坎伯瑞斯公司（Cambrex)(比利時）。 試驗化合物及參考化合物溶解於100% DMSO獲得1 mM備用溶液。檢定分析的DMSO終濃度不超過1 %。 表現未切斷全長（445人人）人H3組織胺受體之CHO細胞 系例如可得自優洛斯格林公司（Euroscreen S.A.)(比利時）。 細胞培養 細胞係於含 10 %胎牛血清 100 IU/毫升青徽素 (penicillin)，100 微克 / 毫升鏈黴素（streptomycin)，1 %丙酮 ® 酸鈉及400微克/毫升健它徽素（gentamycin)之HAM-F12培 養基生長。細胞於37 °C維持於95 %空氣與5 % C〇2組成的 潮濕氣氛。 膜製備 於37 °C於PBS/EDTA 0.02 %培養10分鐘卸下融合的細 胞。細胞懸浮液於l，500xg於4°C離心10分鐘。九粒於含 2 mM MgCh, 0.3 mM EDTA，ImM EGTA 之 15 mM Tris_Hcl 緩衝液（pH 7.5)(緩衝液A)均化。粗產物均化物於液態氮中 -72- 201010995 冷凍與解凍。然後加入DNAse (1微升/毫升），均化物進一 步於25 °C培養10分鐘然後於40,000xg於4 °C離心25分 鐘。九粒再懸浮於緩衝液A且又於相同條件下洗一次。終 膜九粒以1-3毫克/毫升蛋白質濃度再懸浮於富含12.5 mM MgClz、0.3 mM EDTA、1 mM EGTA 及 250 mM 蔗糖之 7.5Mm 1^5-11(：1緩衝液（？117.5)，儲存於液態氮中至使用時。 結合檢定分析 [3Η1-Ν-α -甲基組織胺結合檢定.分析 Ο 經由與[3Η]-Ν· α -甲基組織胺競爭，測定化合物對人組 織胺Η3受體之親和力。本結合檢定分析可於任一種Hs序 列包括人或非人進行。簡言之，表現人H3組織胺受體之膜 (20-40 微克蛋白質）於含 2 mM MgCh，0.2 ηΜ [3Η]-Ν-α-甲 基組織胺及遞增濃度之藥物的0.5毫升50 mM Tris-HCl緩 衝液（pH 7.4)於25 °C培養。非特異性結合（NSB)定義爲於 10#1^西歐皮拉邁德（111丨(^6^111丨(^)或組織胺存在下觀察得 的殘餘結合。通過預先浸泡於0.1 % PEI之玻璃纖維過濾 ® 膜，藉快速過濾分離與膜結合及未結合的放射性配體。樣 本及過濾膜藉至少6毫升冰冷的50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4)清洗。每個樣本的整個過濾程序不超過l〇秒。捕捉於 過濾膜上的放射性於Θ計數器中藉液體閃爍計數。 『35S1-GTP rS結合檢宙分析 [35s]-GTPr s結合至表現人H3組織胺受體之膜的刺激 作用（促效劑）或抑制作用（反向促效劑）係如L〇renzen等人 (Mol. Pharmacol. 1 993，44，115-123)所述略有修改進行測 -73- 201010995 定。簡言之，可表現人H3組織胺受體之膜（10-20微克蛋白 質）於 25°C 於含 3 mM MgCl2、50 mM NaCn、1 从 M GDP、2 微克皂素及遞增濃度之藥物的0.2毫升50mMTris-HCl緩衝 液（pH 7.4)培養。經15分鐘前培養後，添加0.2 nM [35S]-GTPr S至樣本。非特異性結合（NSB)係定義爲於100 私M Gpp(NH)p存在下觀察得的殘餘結合。通過玻璃纖維過 濾膜，藉快速過濾分離與膜結合及未結合的放射性配體。 樣本及過濾膜藉至少6毫升冰冷的50 mM Tris-HCl緩衝液 〇 (pH 7.4)清洗。每個樣本的整個過濾程序不超過10秒。捕 捉於過濾膜上的放射性於yS計數器中藉液體閃燦計數。 資料分析 測定 pIC5〇/pKi/pEC5〇/pEC5〇INV 分析 原始資料根據如下通用方程式使用XLfitTM(IDBS，英 國）藉非線性迴歸分析
MfN +【（MAX — MIN ) / (1 + (« 10 x} / (1 «Η)) 1 ❹ 其中： Β爲於未經標記的化合物存在下結合的放射性配體 (dpm)， MIN爲觀察得之最小結合（dpm) MAX爲觀察得之最大結合（dpm)， X爲未加標記化合物之濃度（log Μ)， pX51)(-log Μ)爲獲得50 %最大效果（放射性配體結合之 抑制或刺激）之未加標記化合物濃度。當於與[35Η]·Ν- α -甲 -74 - 201010995 基組織胺之結合硏究中測定化合物對受體之親和力時代表 pic5e;對於刺激[35s]-gtp r s之結合的化合物代表pec5D(促 效劑）；以及對抑制[35s]-gtp rs之結合的化合物代表 pEC5〇INV(反向促效劑）。 °H爲希爾（Hill)係數。 pKi可藉應用如下方程式獲得（Cheng及Prusoff, 1 973, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3 108): pKi«plC5〇 + log(1+ UKd) ❹ 式中： pKi爲未加標記化合物之平衡解離常數（-log Μ)， L爲放射性配體濃度（ηΜ)，
Kd爲放射性配體平衡解離常數（ηΜ)。 根據本發明之式（I)化合物顯示對組織胺Η3受體之 pIC5〇値至少爲7且較佳大於8。 根據本發明之式（I)化合物顯示對組織胺H3受體之 PecwINV値典型大於8。 ® 實例6.拮抗活性：經調整步調的離體天竺鼠腸肌叢- 電場刺激檢定分析 材料及方法 試劑 欲試驗之化合物備用溶液（1〇·2Μ)及額外稀釋液係於 DMSO (WNR，比利時魯文）新鮮準備。全部其他試劑 (R(-)-a-甲基組織胺，美皮拉明（mepyramine)、拉尼堤丁 (ranitidine)、普羅普藍諾羅（propran〇1〇1)、育亨賓（y〇himbine) -75- 201010995 及克雷白氏溶液（Krebs’ solution))的組成分屬於分析級且 係得自習知商業來源。 動物 四週齡雄當金哈特利（Dunkin-Hartley)天竺鼠（200-300 克）係由査爾斯河公司（Charles River)(德國斯特菲爾）供 應。全部動物的訂購和使用皆遵照UCB藥品倫理委員會核 准的協訂「〇rgisol-GP」》動物分成每組12頭圈養於UCB 動物設備的不鏽鋼籠（75x50x30厘米）內，於接受實驗前讓 〇 其適應至少一週。維持於20 °C至24 °C之室溫及40 %至70 %相對濕度》採用12小時的照明和黑暗週期。動物可自由 飲食和飲水。 器官準備 本方法係由 Menkveld 等人於 Eur. J. Pharmacol. 1990, 1 86, 343-347所述調整使用。由離體天竺鼠迴腸準備縱長肌 叢。組織架設於含改性克雷白氏溶液的20毫升器官浴內， 改性克爲白氏溶液含有1(Τ7Μ美皮拉明、10 5M拉尼堤丁、 © 1(Τ5普羅普藍諾羅及1(Γ6Μ育亨賓。浴溶液維持於37 °C， 以95 % 〇2-5 % C〇2通氣。於休息張力爲0.5 g及電場刺激（整 個實驗期間施加5-20伏特，1毫秒及0.1赫茲脈衝）讓組織 平衡60分鐘時間。此種刺激誘發穩定的可再現的抽動收 縮。藉耦接至放大器連接至電腦系統（EMKA技術公司）的力 -位移轉換器測定等長收縮，該電腦系統可控制⑴自動取得 資料，（ii)於預定時間及信號安定性通過電閥藉自動流體循 環清洗浴槽，及（iii)於預定時間或信號安定性自動稀釋/注 -76- 201010995 入藥物於浴槽。 方案 經60分鐘穩定期後，以30分鐘間隔使用10 δ MR(-)- α · 甲基組織胺刺激組織。於溶劑或拮抗劑試驗化合物存在下 經60分鐘培養期後，提引出對R(-)- α -甲基組織胺之累積 濃度·反應（1(^°Μ至1(Τ4Μ)。各個組織只試驗一種拮抗劑濃 度。 資料分析 〇 經由硏究於無或有遞增拮抗劑濃度存在下的曲線家 族，可對促效劑與拮抗劑間之交互作用做適當估計。各個 濃度-反應曲線之各個相關參數値（pDi及Ema*)係藉遞歸電 腦軟體（XLfit，IDBS，英國吉爾弗）將實驗資料帶入四參數 邏輯方程式求出。試驗物質之拮抗活性係根據Van Rossum 等人於 Arch. Int. Pharmacodyη.Ther · 1 9 63，1 43，299 及 /或 Arunlakshana & Schild 於 Br. J. Pharmacol 1959，14，48 所 述方法藉計算pD’ 2及/或pA2値估計。 © 結果以平均値±標準差表示。觀察數目以η指示。 根據本發明之式⑴化合物顯示對組織胺Η3受體之pA2 値典型係大於或等於8。 實例7. hERG硏究 本硏究爲評估試驗化合物對記錄自經以hERG cDNA 穩定人的感染的 HEK293細胞之人醚阿哥哥相關基因 (human ether-a-go-go-related gene)(hERG)編碼通道尾電流 之潛在功效的試管內電生理膜片夾硏究。上方播種細胞的 -77- 201010995 蓋玻片安裝於記錄室內，上方灌注覆蓋生理食鹽水。 壓膜片夾模式記錄尾電流。使用參考物質例如E-403 1 觀察得之電流可被已知hERG通道阻斷劑抑制（Zhou, 人，Biophys. J., 1 998, 74，230-241) ° 本發明化合物典型係顯示微弱hERG通道親和力 致上’式⑴化合物之hERG通道親和力係大於或等於1 實例8.腦H3受體占據情況 材料及方法 〇 試劑 [3H]_N- α -甲基組織胺（80-85 Ci/毫莫耳）係購自伯 瑪公司（比利時）。用於腦皮質組織結合檢定分析之試 參考化合物屬於分析級且係得自多個商業來源。參考 物溶解於100 %二甲亞砸（DMS0)，獲得1 mM備用溶液 定分析之終DMS0濃度不超過1 %。 動物及處理 涉及動物的實驗程序係根據比利時法律遵照當地 ® 實驗倫理委員會的規定進行。使用體重200-3 00克之 雄SPF史伯格拉力（Sprague-Dawley)大鼠（0FA來源， 時IFF A CREDO供應）。動物藉腹內投予途徑接受載媒 試驗化合物。化合物皆係溶解於甲基纖維素（MC) 1 DMS0 5 %之混合物。使用5毫升/千克體重劑量-體積 照組接受MC 1 %/DMSO 5%相等劑量-體積。1小時或 時後殺死動物。收集終端血樣，快速移出腦。於4 t 上將腦皮質切片。 以電 驗證 Z·等 。大 仁M。 京艾 劑及 化合 。檢 動物 年輕 比利 劑或 %與 。對 3小 於冰 -78- 201010995 膜製備 腦皮質組織於含有50 mM Tris-HCl及250 mM蔗糖（pH 7.4)之2.5倍體積冰冷緩衝液內快速均化。均化物於液態氮 中冷卻且儲存於-80 °C至使用時。 [3Η]-Ν-α -甲基組織胺結合檢定分析 [3Η]-Ν- α -甲基組織胺結合檢定分析係於含 2 mM MgCl2之50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4)進行。簡言之，均 化物經解凍且於使用前於室溫培養15分鐘。於25 °C於0.2 G 毫升緩衝液及0.2 ηΜ [3Η]-Ν· α -甲基組織胺培養均化物 (5 00微克蛋白質）5分鐘時間。非特異性結合（NSB)定義爲於 10/ζΜ西歐皮拉邁存在下觀察得之殘餘結合。通過玻璃纖 維過濾膜（GF/C)(預先浸泡於0.1 % ΡΕΙ)，藉快速過濾分離 與膜結合及未結合的放射性配體。樣本及過濾膜藉至少8 毫升冰冷的50 mM Tris-HCl緩衝液（ρΗ7.4)清洗。每個樣本 的整個過濾程序不超過10秒。捕捉於過濾膜上的放射性於 沒計數器藉液體閃爍計數。蛋白質濃度係使用BCA Pierce ® 方法以牛血清白蛋白作爲標準測定。 資料分析 受體占有百分比定義爲： & 理組 tt 物）照粗勖物）)〇〇 其中B爲結合的放射性配體（dpm)及NSB爲非特異性結 合。 經由作圖且使用格拉夫沛得（GraphPad) prism 4軟體 (葛拉夫沛得公司’美國聖地牙哥）根據如下通式，藉非線 -79- 201010995 性迴歸分析腹內注射劑量對抗％特異性結合的logl。，測定 IC50値（於活體外放射性配體結合產生50 %減少所需劑量）: Y* MIN 十（ΜΑΧ·ΜΙΝ) 41+ lOiLogiGscrXrfiH)) 其中Y爲反應，X爲濃度之對數値，MIN爲觀察得之 最小結合（dpm)，MAX爲觀察得之最大結合（dpm)及nH爲希 爾係數。 根據本發明之較佳式（I)化合物於腹內投予1毫克/千 克劑量，典型顯示受體占有百分比通常係大於或等於70%。 © 【圖式簡單說明】 4BE 〇 vtw 【主要元件符號說明】 〇 /»、、 -80-

Claims (1)

  1. .201010995 七、申請專利範圍： 1.一種式（I)化合物、其幾何異構物、對映異構物 '非對映 異構物、醫藥上可接受之鹽及其全部可能的混合物，
    A爲透過胺基氮而鏈接至該環丁基之經取代之或未經 取代之胺基； © A1爲CH、C-鹵素、C-烷氧基或N; Y爲0或s ; B爲透過胺基氮而鏈接至羰基或硫羰基之經取代之或 未經取代之胺基； X爲0或S ;及 R1爲氫或烷基或鹵素或Cu烷氧基；及 但限制條件爲式（I)化合物非爲N-(2-酮基吖晔- 3-基）-4-{[反-3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苄醯胺；及 W 但限制條件爲B爲非爲-NH2之胺基；及 但限制條件爲當X爲〇及γ爲〇時，B非爲式（IX) 基團，
    其中R6係選自於包含下列基團或由下列基團所組成 之組群：磺醯基、胺基、經取代之或未經取代之q _6烷 基、經取代之或未經取代之c2_6烯基、經取代之或未經 -81- 201010995 取代之c2_6炔基、經取代之或未經取代之芳基、經取代 之或未經取代之雜芳基、經取代之或未經取代之c3-8環 烷基、經取代之或未經取代之3-8員雜環烷基、醯基、 經取代之或未經取代之C^-6烷基芳基、經取代之或未經 取代之烷基雜芳基、經取代之或未經取代之C2.6 烯基芳基、經取代之或未經取代之c2-6烯基雜芳基、經 取代之或未經取代之C2-6炔基芳基、經取代之或未經取 代之C2-6炔基雜芳基、經取代之或未經取代之Cu烷基 〇 環烷基、經取代之或未經取代之Cu烷基雜環烷基、經 取代之或未經取代之C2.6烯基環烷基、經取代之或未經 取代之c2-6烯基雜環烷基、經取代之或未經取代之c2-6 炔基環烷基、經取代之或未經取代之c2-6炔基雜環烷 基、烷氧羰基、胺羰基、經取代之或未經取代之C^6烷 基羧基、經取代之或未經取代之Ci-6烷基醯基、經取代 之或未經取代之芳基醯基、經取代之或未經取代之雜芳 基醯基、經取代之或未經取代之C3.8-(雜）環烷基醯基、 © 經取代之或未經取代之Cu烷基醯氧基、經取代之或未 經取代之Ci-6烷基烷氧基、經取代之或未經取代之C!-6 烷基烷氧羰基、經取代之或未經取代之Ci-6烷基胺基羰 基、經取代之或未經取代之Cl.6烷基醯胺基、醯胺基、 醯胺羰基、脲基、經取代之或未經取代之Cl-6烷基脲 基、經取代之或未經取代之Ch 6烷基胺基甲醯基、經取 代之或未經取代之Cb6烷基胺基、經取代之或未經取代 之（^.6烷基磺醯氧基、經取代之或未經取代之Ch6烷基 -82- 201010995 磺醯基、經取代之或未經取代之〇·6烷基亞磺醯基、經 取代之或未經取代之C^6烷基硫烷基、經取代之或未經 取代之<^_6烷基磺醢胺基、胺基磺醯基、經取代之或未 經取代之Ci-6烷基胺基磺醯基、羥基、經取代之或未經 取代之Ci.6烷基羥基、膦酸基、經取代之或未經取代之 Ci-6烷基膦酸基、鹵素、氰基、’羧基、酮基及硫酮基； R7爲C1或NH2 ;及 η係等於0、1、2或3。 Q 2·—種式（I)化合物、其幾何異構物、對映異構物、非對映 異構物、醫藥上可接受之鹽及其全部可能的混合物，
    Α爲透過胺基氮而鏈接至該環丁基之經取代之或未經 取代之胺基； A1爲CH、C-鹵素、C-烷氧基或N; Y爲0或S ; B爲透過胺基氮而鏈接至羰基或硫羰基之經取代或未 經取代之環狀胺基； X爲Ο或S ;及 R1爲氫或烷基或鹵素或烷氧基。 3.如申請專利範圍第〗或2項之式（la)化合物，其中部分 A及部分X彼此呈反式組態、其醫藥上可接受之鹽及其 全部可能的混合物， -83- 201010995
    (b) 其中A、A1、B、X、Y及R1係如本文對式（i)化合物之 定義。 4. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中A1 爲 CH、C-F、C-C1、C-0-CH3 或 N。 5. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中A1 爲CH。 〇 6.如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中X爲 Ο。 7. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中Y爲 Ο。 8. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中A爲 透過氮原子鏈接至環丁基之3至8員雜環烷基。 9. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中A爲 選自於包含或由經取代之或未經取代之哌啶-1-基、味啉 ® -4-基、吡咯啶-1-基、哌阱-1-基、吖晔-1-基或經取代之 或未經取代之硫味啉-4-基所組成之組群中之3至8員雜 環烷基。 10. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中A爲 選自於包含或由經取代之或未經取代之哌啶-1-基或經 取代之或未經取代之吡啶-1·基所組成之組群之3至8 員雜環烷基。 11. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中B爲 -84- .201010995 透過氮原子鏈接至羰基或硫羰基之3至8員雜環烷基。 12. 如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中B爲 選自於包含或由經取代之或未經取代之哌啶-1-基、經取 代之或未經取代之味啉-4-基、經取代之或未經取代之吡 咯啶-1-基、經取代之或未經取代之吡畊-1-基、經取代 之或未經取代之硫味啉-4-基、經取代之或未經取代之吖 咀-1-基、經取代之或未經取代之咪唑啶-1-基、經取代 之或未經取代之異曙唑啶-2-基、經取代之或未經取代之 1，3-噻唑啶-3-基、經取代之或未經取代之吡唑啶-1-基及 經取代之或未經取代之1，4-噚吖晔-4-基所組成之組群 中之3至8員雜環烷基。 13. 如申請專利範圍第1至10項中任一項之化合物，其中B 爲式-NR4R5基團，其中R4及R5分別爲氫、Cu烷基、 芳基或雜芳基，但限制條件爲R4及R5中之至少一者非 爲·氫。
    14.如申請專利範圍第1或2項之式（lb)化合物、其幾何異 構物、對映異構物、非對映異構物、醫藥上可接受之鹽 及其全部可能的混合物，
    (lb) 其中X及R1係如本文對式（I)之定義；及 B爲透過胺基氮而鏈接至羰基之經取代之或未經取代 之3至8員雜環烷基。 1 5.如申請專利範圍第1或2項之式（Ic)化合物、其幾何異 -85- .201010995 構物、對映異構物、非對映異構物、醫藥上可接受之鹽 及其全部可能的混合物，
    B爲透過胺基氮而鏈接至羰基之經取代之或未經取代 之3至8員雜環烷基。 美 16.如申請專利範圍第1至12、14及15項中任一項之化合 物’其中B爲選自於經取代之或未經取代之哌啶-1-基、 經取代之或未經取代之味啉-4-基、吡咯啶-1-基或經取 代之或未經取代之1,4-噚吖晔-4-基之3至8員雜環烷 基。 17·如申請專利範圍第1至12、14及15項中任一項之化合 物，其中B爲選自於經取代之或未經取代之哌啶-i_基或 經取代之或未經取代之味啉-4 -基。 φ 18·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1爲氫、 甲氧基、氯或氟。 19.如前述申請專利範圍各項中任一項之化合物，其中Ri 爲氫。 20·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係選自於由下 列所組成之組群： 4-{4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醢基}味啉； 4,4-二氟-1-{4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基} 哌啶； -86- .201010995 1-{反-3-[4-哌啶-1·基羰基）苯氧基]環丁基}哌啶； 1·異丙基-4-{4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基} 哌哄； i-M-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}哌啶- 4-醇； 4-{4-[(反-3-哌啶-1·基環丁基）氧基]苄醯基}硫味啉； 1_{反-3-[4-吡咯啶-1-基羰基）苯氧基]環丁基}哌啶； 4_{4·[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}硫味啉 G 1，1-二氧化物； 1-(反_3·{4-[(3,3_二氟吡咯啶-1-基）羰基]苯氧基}環 丁基）哌啶； 1-乙酿基- 4- {4-[(反-3-峨陡-1-基環丁基）氧基]苄酸基} •哌哄；及 1-{4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}吖咀_3_ 醇； 4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]-Ν-(2,2,2-三氟乙基） © 苄醯胺； 4-[4-({反- 3-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]環丁基}氧基） 苯醯基]味啉； 4-[4-({反-3-[(2 8)-2-甲基吡咯啶-1-基]環丁基丨氧基） 苄醯基]味啉； 4-(4-{[反-3-(2-甲基吡咯啶-1-基）環丁基]氧基}苄醯 基]味啉； 4-{[4-({g-3-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]環丁基}氧基） -87- 201010995 苯基]硫代甲醯基}味啉； 4-{3-氯-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}味 啉； 1-{2-氯-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}咪 唑啶-4-酮； 4-{2-氟-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}味 琳； 1- [反- 3-(3-氯-4-{[2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]羰基} © 苯氧基）環丁基]哌啶； 2- {3-氯-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}異 噚唑啶-4-醇； 1-{反-3-[3-氯-4-(1，3-噻唑啶-3-基羰基）苯氧基]環丁 基}哌啶； 1- {4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}吡咯啶 -3 -嗣； 2- {4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}異噚唑 © 啶-4-醇； 4-{3-氯-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯 基} -1，4 -噚吖咀； 1-{4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}哌啶- 4-羧醯胺； 1-{反-3-[3-氯-4-(吡咯啶-1-基羰基）苯氧基]環丁基} 峨陡； 4-{2 -氟-4-[(反-3 -哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯 -88- 201010995 基} - 1，4 -噚吖阻； 1 -[反-3-(4-{[2·(甲氧基甲基）吡咯 棊]羰 棊}苯氧 基）環丁基]_啶； _ τ苹酸 ιβ -Γ某）氧基] 4-{2-氯-4-[(反-3-哌啶-1-基瓌』楚 基}-1，4-噚吖阻； 2-{2-氯-4-[(反-3-哌啶-卜基環丁基)氧基]苄醯* 噚唑啶-4-醇； 某1苄醯基} 11 底 1-{3-氟-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧垂J 啶-4-酮； 1-{反-3-[4-(1，3-噻唑啶-3-基羰基）苯氧基]環丁基}峨 啶； 1-{2-氯-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]辛醯基}峨 啶-4-羧醯胺； 1-{4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}咪哩啶 -4 ·嗣； ❹ 1-[反-3-(3-氟-4-{[2-(甲氧基甲基）吡咯啶-1-基]羰基} 苯氧基）環丁基]哌啶； 1-{3-甲氧基-4-[(反-3-哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基} 咪唑啶-4-酮： 4-{4-[(反-3-哌啶-i_基環丁基）氧基]苄醯基卜HDf 吖咀； 4·{2-氯-4-[(反-3·哌啶-1-基環丁基）氧基]苄醯基}味 啉； 1-{反-3-[3-氟-4-(1，3-噻唑啶-3-基羰基）苯氧基]環丁 -89- 201010995 基}哌啶； 4-{4·[(反-3-哌啶-1-基環丁基）硫基]苄醯基}味啉；及 1-{4-[(反-3-哌啶-1·基環丁基）硫基]苄醯基}哌啶-4_ 酮。 21. —種醫藥組成物，包含有效量之如申請專利範圍第1至 20項中任一項之式（I)、式（la)、式（lb)或式（Ic)化合物， 或包含有效量之式（I)、式（la)、式（lb)或式（Ic)化合物， 或其醫藥上可接受之鹽組合醫藥上可接受之稀釋劑或 〇 載劑。 22. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之式（I)、式（la)、 式（lb)或式（Ic)化合物或如申請專利範圍第21項之醫藥 組成物，其係用作爲藥物。 23. 如申請專利範圍第1至20項中任一項之式（I)、式（la)、 式（lb)或式（Ic)化合物或如申請專利範圍第21項之醫藥 組成物，其係用於輕度認知受損、阿茲海默氏病、學習 與記憶障礙、注意力缺乏過動症、巴金森氏病、精神分 © 裂症、失智症、憂繫症、癲癇、癲癇發作、抽搐、睡眠 /醒覺障礙、認知功能異常、發作性睡病、嗜眠、肥胖、 上呼吸道過敏病症、唐氏症、焦慮症、壓力、心血管病 症、發炎 '疼痛障礙特別爲神經病變性疼痛或多發性硬 化症之治療或預防。 2 4.—種合成中間物，其係選自於由下列所組成之組群： 1-[反-3-(4-溴-2-氟苯氧基）環丁基]哌陡； 1-[反-3-(4-溴-2-甲氧基苯氧基）環丁基]哌啶； -90- 201010995 1-[反-3-(4-溴-2-氯苯氧基）環丁基]哌啶； 1-[反-3-(4-溴-3-氟苯氧基）環丁基]哌啶； 1- [反-3-(4-溴-3-氯苯氧基）環丁基]哌啶； 4-·{[反-3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸； 3-氟-4-{[反- 3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸； 3-甲氧基-4-{[反- 3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸； 3-氯-4-{[反-3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸； 2- 氟-4-{[反-3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸；及 〇 2-氯-4-{[反-3-(哌啶-1-基）環丁基]氧基}苯甲酸。
    -91- .201010995 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ^ΙΤΓ 無0 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 201010995
    實例5·組織胺 抗活性及促效活性： H3受體之親和力；反向促效活性、拮 [35S]GTP r S-結合檢定分析人組織胺 H3受體 材料及方法 試劑 試劑及參考化合物屬於分析級，得自多個商業來源。 ' [35η]-Ν-α ·甲基組織胺（80-85 Ci/毫莫耳）及[35S]GTP r S (125OCi/毫莫耳）係購自伯京艾瑪公司（比利時）。細胞培養試 © 劑係購自坎伯瑞斯公司（Cambrex)(比利時）。 試驗化合物及參考化合物溶解於1〇〇% DMSO獲得1 mM備用溶液。檢定分析的DMSO終濃度不超過1 %。 表現未切斷全長（445 AA)人H3組織胺受體之CHO細胞 系例如可得自優洛斯格林公司（Euroscreen S.A.)(比利時）。 細胞培養 細胞係於含 10 %胎牛血清 100 IU/毫升青黴素 (penicillin)，100 微克 / 毫升鏈黴素（streptomycin)，1 %丙酮 ® 酸鈉及400微克/毫升健它黴素（gentamycin)之HAM-F12培 養基生長。細胞於37 °C維持於95 %空氣與5 % CCh組成的 潮濕氣氛。 膜製備 於37 °C於PBS/EDTA 0.02 %培養10分鐘卸下融合的細 胞。細胞懸浮液於l，500xg於4 °C離心10分鐘。九粒於含 2 mM MgCh, 0.3 mM EDTA, ImM EGTA 之 15 mM Tris-Hcl 緩衝液（pH 7.5)(緩衝液A)均化。粗產物均化物於液態氮中 -72- 201010995 冷凍與解凍。然後加入DNAse (1微升/毫升），均化物進一 步於25 °C培養10分鐘然後於40,000xg於4 °C離心25分 鐘。九粒再懸浮於緩衝液A且又於相同條件下洗一次。終 膜九粒以1-3毫克/毫升蛋白質濃度再懸浮於富含12.5 mM MgClz、0.3 mM EDTA、1 mM EGTA 及 250 mM 蔗糖之 7.5 Mm Tris-HCl緩衝液（pH 7.5)，儲存於液態氮中至使用時。 * 結合檢定分析 [3Η]-Ν- α -甲基組織胺結合檢定分析 ® 經由與[3Η]-Ν- α -甲基組織胺競爭，測定化合物對人組 織胺Η3受體之親和力。本結合檢定分析可於任一種1序 列包括人或非人進行。簡言之，表現人Ha組織胺受體之膜 (20-40 微克蛋白質）於含 2 mM MgCl2，0.2 ηΜ [3Η]-Ν - α -甲 基組織胺及遞增濃度之藥物的0.5毫升50 mM Tris-HCl緩 衝液（pH 7.4)於25 °C培養。非特異性結合（NSB)定義爲於 IOmM西歐皮拉邁德（thioperamide)或組織胺存在下觀察得 的殘餘結合。通過預先浸泡於0.1 % PEI之玻璃纖維過濾 膜，藉快速過濾分離與膜結合及未結合的放射性配體。樣 本及過濾膜藉至少6毫升冰冷的50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4)清洗。每個樣本的整個過濾程序不超過10秒。捕捉於 過濾膜上的放射性於Θ計數器中藉液體閃爍計數。 [35S]-GTP r S結合檢定分析 [35s]-gtp rs結合至表現人113組織胺受體之膜的刺激 作用（促效劑）或抑制作用（反向促效劑）係如Lorenzen等人 (Mol· Pharmacol. 1993，44，115-123)所述略有修改進行測 -73- 201010995 定。簡言之，可表現人H3組織胺受體之膜（10-20微克蛋白 質）於 25°C 於含 3 mM MgClz' 50 mM NaCl、1"M GDP、2 微克皂素及遞增濃度之藥物的0.2毫升5 0mM Tris-HCl緩衝 液（pH 7.4)培養。經 15分鐘前培養後，添加 0.2 nM [35S]-GTP r S至樣本。非特異性結合（NSB)係定義爲於100 β M Gpp(NH)p存在下觀察得的殘餘結合。通過玻璃纖維過 • 濾膜，藉快速過濾分離與膜結合及未結合的放射性配體。 樣本及過濾膜藉至少6毫升冰冷的50 mM Tris-HCl緩衝液 ® (pH 7.4)清洗。每個樣本的整個過濾程序不超過10秒。捕 捉於過濾膜上的放射性於0計數器中藉液體閃爍計數。 資料分析 測定 pIC5〇/pKi/pEC5D/pEC5〇INV 分析 原始資料根據如下通用方程式使用XLfitTM(IDBS，英 國）藉非線性迴歸分析 B* MfN + [ ( MAX - MIN ) / (1 ♦ (« 10 x) / (1〇-P>®0)) «Η )) J ¥ 其中： B爲於未經標記的化合物存在下結合的放射性配體 (dpm)， MIN爲觀察得之最小結合（dpm) MAX爲觀察得之最大結合（dpm)， X爲未加標記化合物之濃度（log Μ)， pX5〇(-log Μ)爲獲得50 %最大效果（放射性配體結合之 抑制或剌激）之未加標記化合物濃度。當於與[35Η]-Ν- α -甲 -74 201010995 I 基組織胺之結合硏究中測定化合物對受體之親和力時代表 pic5。：對於刺激[35s]-GTP rs之結合的化合物代表pEC5()(促 效劑）；以及對抑制[35S]-GTP rs之結合的化合物代表 pECsoINV(反向促效劑）。 "H爲希爾（Hill)係數。 pKi可藉應用如下方程式獲得（Cheng及Prusoff，1973， * Biochem. Pharmacol.，22: 3099-3 108): pKi-plC5〇 + log(1+ UKd) ® 式中： PKi爲未加標記化合物之平衡解離常數（-i〇g μ)， L爲放射性配體濃度（ηΜ)， Kd爲放射性配體平衡解離常數（ηΜ) » 根據本發明之式（I)化合物顯示對組織胺Η3受體之 pIC5〇値至少爲7且較佳大於8。 根據本發明之式（I)化合物顯示對組織胺H3受體之 Pec5〇INV値典型大於8。 ® 實例6.拮抗活性：經調整步調的離體天竺鼠腸肌叢- 電場刺激檢定分析 材料及方法 試劑 欲試驗之化合物備用溶液（10_2M)及額外稀釋液係於 DMSO (WNR，比利時魯文）新鮮準備。全部其他試劑 (R(-)-a-甲基組織胺，美皮拉明（mepyramine)、拉尼堤丁 (ranitidine)、普羅普藍諾羅（propranolol)、育亨賓（yohimbine) -75- 201010995 蓋玻片安裝於記錄室內，上方灌注覆蓋生理食鹽水。以電 壓膜片夾模式記錄尾電流。使用參考物質例如E-403 1驗證 觀察得之電流可被已知hERG通道阻斷劑抑制（Zhou，Z.等 人，Biophys. J·，1 9 9 8，7 4，2 3 0 - 2 4 1 ) ° 本發明化合物典型係顯示微弱hERG通道親和力。大 • 致上，式⑴化合物之hERG通道親和力係大於或等於ΙβΜ。 • 實例8.腦Η3受體占據情況 材料及方法 參 試劑 [3Η]-Ν-α:-甲基組織胺（80-85 Ci/毫莫耳）係購自伯京艾 瑪公司（比利時）。用於腦皮質組織結合檢定分析之試劑及 參考化合物屬於分析級且係得自多個商業來源。參考化合 物溶解於100%二甲亞颯（DMSO)，獲得lmM備用溶液。檢 定分析之終DMS0濃度不超過1 %。 動物及處理 涉及動物的實驗程序係根據比利時法律遵照當地動物 @ 實驗倫理委員會的規定進行。使用體重200-300克之年輕 雄SPF史伯格拉力（Sprague-Dawley)大鼠（0FA來源，比利 時IFFA CREDO供應）。動物藉腹內投予途徑接受載媒劑或 試驗化合物。化合物皆係溶解於甲基纖維素（MC) 1 %與 DMSO 5 %之混合物。使用5毫升/千克體重劑量-體積。對 照組接受厘(：1%/01^05%相等劑量-體積。1小時或3小 時後殺死動物。收集終端血樣，快速移出腦。於4 °C於冰 上將腦皮質切片。 -78-
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